RU2519186C2 - Производное соединение холестанола для комбинированного применения - Google Patents

Производное соединение холестанола для комбинированного применения Download PDF

Info

Publication number
RU2519186C2
RU2519186C2 RU2011140172/15A RU2011140172A RU2519186C2 RU 2519186 C2 RU2519186 C2 RU 2519186C2 RU 2011140172/15 A RU2011140172/15 A RU 2011140172/15A RU 2011140172 A RU2011140172 A RU 2011140172A RU 2519186 C2 RU2519186 C2 RU 2519186C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cancer
cholestanol
agent
glcnac
derivative
Prior art date
Application number
RU2011140172/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011140172A (ru
Inventor
Син ЯДЗАВА
Тойо НИСИМУРА
Такаюки АСАО
Original Assignee
Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд.
Нэшнл Юниверсити Корпорейшн Гунма Юниверсити
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/JP2009/000985 external-priority patent/WO2009110235A1/ja
Application filed by Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд., Нэшнл Юниверсити Корпорейшн Гунма Юниверсити filed Critical Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of RU2011140172A publication Critical patent/RU2011140172A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2519186C2 publication Critical patent/RU2519186C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J17/005—Glycosides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой противораковое химиотерапевтическое средство, содержащее в комбинации производное холестанола, представленное формулой (1),
Figure 00000001
где G представляет собой GlcNAc-Gal- или GlcNAc-, или его циклодекстриновое соединение включения и иринотекан. Противораковое химиотерапевтическое средство имеет превосходную эффективность и меньшие побочные действия. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 6 пр., 9 ил.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к химиотерапевтическому средству против рака (упоминаемому далее как "противораковое химиотерапевтическое средство"), а более конкретно к противораковому химиотерапевтическому средству, включающему в комбинации производное соединение холестанола и противораковое средство.
Уровень техники
Множество противораковых средств, используемых в химиотерапии против рака, которая представляет собой один из методов лечения рака, до настоящего времени разрабатывали и классифицировали на основании структуры, механизма действия и т.д. Однако эффективность такого противоракового средства, применяемого в виде единственного средства, является неудовлетворительной. Вместо этого, в последние годы проводили мультилекарственную терапию с применением большого количества противораковых средств преимущественно с точки зрения ослабления неблагоприятных побочных эффектов, и эффективность мультилекарственной терапии была признана.
При таких обстоятельствах необходимы как разработка новой противораковой комбинированной химиотерапии, которая имеет меньшее неблагоприятное побочное действие и более высокую эффективность, чем общепризнанные способы химиотерапии, так и разработка новых химиотерапевтических средств для использования в химиотерапии.
Между тем, ранее было обнаружено, что производное соединение холестанола, у которого сахарная цепь, такая как GlcNAc-Gal-, GlcNAc-Gal-Glc-, Fuc-Gal-, Gal-Glc-, Gal- или GlcNAc-, связана с холестанолом (соединение, у которого насыщена двойная связь в кольце B холестерина), обладает превосходной противоопухолевой активностью (патентные документы с 1 по 4).
Однако не сообщалось о фактах, когда упомянутые выше производные соединения холестанола и еще одно противораковое средство применяют в комбинации.
[Патентный документ 1] JP-A-2000-191685
[Патентный документ 2] JP-A-1999-60592
[Патентный документ 3] WO 2005/007172 (публикация)
[Патентный документ 4] WO 2007/026869 (публикация)
Раскрытие изобретения
Проблемы, которые должны быть решены с помощью изобретения
Таким образом, настоящее изобретение направлено на предоставление противоракового химиотерапевтического средства, которое обладает меньшими побочными эффектами и превосходной эффективностью.
Средства для решения проблем
Принимая во внимание вышеизложенное, авторы настоящего изобретения провели всесторонние исследования и обнаружили, что значительно усиленный противораковый эффект может быть достигнут посредством применения, в комбинации, производного соединения холестанола, представленного формулой (1), или его циклодекстринового соединения включения и известного химиотерапевтического средства (противоракового средства), и, таким образом, комбинированное применение данных фармацевтических средств в противораковой химиотерапии является очень полезным.
Соответственно, настоящее изобретение направлено на следующие пункты с (1) по (14).
(1) Противораковое химиотерапевтическое средство, содержащее, в комбинации, производное соединение холестанола, представленное формулой (1):
Figure 00000001
(в которой G представляет GlcNAc-Gal-, GlcNAc-Gal-Glc-, Fuc-Gal-, Gal-Glc-, Gal- или GlcNAc-) или его циклодекстриновое соединение включения и противораковое средство.
(2) Противораковое химиотерапевтическое средство согласно абзацу (1) выше, при этом в формуле (1) G представляет собой GlcNAc-Gal- или GlcNAc-.
(3) Противораковое химиотерапевтическое средство согласно абзацу (1) или (2) выше, при этом противораковым средством является одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из таксанового противоракового средства, противоракового средства платинового комплекса, соединения пеметрекседа и фторурацила.
(4) Противораковое химиотерапевтическое средство согласно абзацу (3) выше, при этом противораковым средством является одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из паклитаксела, доцетаксела, пеметрекседа, 5-FU, цисплатина, оксалиплатина, циклофосфамида и тринотекана.
(5) Противораковое химиотерапевтическое средство согласно абзацу (1) или (2) выше, при этом противораковым средством является одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из таксанового противоракового средства, соединения пеметрекседа и фторурацила.
(6) Противораковое химиотерапевтическое средство согласно абзацу (5) выше, при этом противораковым средством является одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из паклитаксела, доцетаксела, пеметрекседа, 5-FU, циклофосфамида и иринотекана.
(7) Противораковое химиотерапевтическое средство согласно любому из абзацев с (1) по (6) выше, которое представляет собой многокомпонентное средство.
(8) Противораковое химиотерапевтическое средство согласно любому из абзацев с (1) по (6) выше, которое находится в форме набора, включающего лекарственное средство, содержащее в своем составе производное соединение холестанола и лекарственное средство, содержащее в своем составе противораковое средство.
(9) Противораковое химиотерапевтическое средство согласно абзацу (8) выше, при этом лекарственное средство, содержащее в своем составе производное соединение холестанола, представляет собой липосомальную композицию.
(10) Применение в комбинации производного соединения холестанола, представленного формулой (1):
Figure 00000001
(в которой G представляет GlcNAc-Gal-, GlcNAc-Gal-Glc-, Fuc-Gal-, Gal-Glc-, Gal- или GlcNAc-) или его циклодекстриновое соединение включения и противораковое средство, для получения противоракового химиотерапевтического средства.
(11) Применение согласно абзацу (10) выше, при этом противораковым средством является одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из таксанового противоракового средства, соединения пеметрекседа и фторурацила.
(12) Применение согласно абзацу (11) выше, при этом противораковым средством является одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из паклитаксела, доцетаксела, пеметрекседа, 5-FU, циклофосфамида и иринотекана.
(13) Противораковая химиотерапия, отличающаяся тем, что она включает введение в комбинации производного соединения холестанола, представленного формулой (1):
Figure 00000001
(в которой G представляет GlcNAc-Gal-, GlcNAc-Gal-Glc-, Fuc-Gal-, Gal-Glc-, Gal- или GlcNAc-) или его циклодекстринового соединения включения и противоракового средства нуждающемуся в этом пациенту.
(14) Противораковая химиотерапия согласно абзацу (13) выше, при этом производное соединение холестанола или его циклодекстриновое соединение включения и противораковое средство вводят нуждающемуся в этом пациенту одновременно или по отдельности с промежутками.
Результаты изобретения
Посредством применения противоракового химиотерапевтического средства и противораковой химиотерапии согласно настоящему изобретению, предупреждение и лечение рака можно осуществлять безопасно и с более высокой эффективностью.
Краткое описание чертежей
Фиг.1-A представляет собой диаграмму, показывающую ингибирующие действия на клеточную пролиферацию противоракового средства (CDDP или L-OHP), GC-CD и противоракового средства + GC-CD на клетках colon26;
Фиг.1-B представляет собой диаграмму, показывающую ингибирующие действия на клеточную пролиферацию противоракового средства (5-FU, PTX, DTX, или CPT), GC-CD и противоракового средства + GC-CD на клетках colon26;
Фиг.1-C представляет собой диаграмму, показывающую ингибирующие действия на клеточную пролиферацию CPA, GC-CD и CPA+GC-CD на клетках colon26;
Фиг.2 представляет собой диаграмму, показывающую ингибирующие действия на клеточную пролиферацию CDDP, GC-CD и CDDP+GC-CD на клетках MKN45, клетках NCIH226 или клетках colo201;
Фиг.3 представляет собой диаграмму, показывающую ингибирующие действия на клеточную пролиферацию CDDP, GGC-CD и CDDP+GGC-CD на клетках colon26, клетках MKN45, клетках NCIH226 или клетках colo201;
Фиг.4 представляет собой диаграмму, показывающую противоопухолевое действие единственного введения CDDP, GC-CD и CDDP+GC-CD против перитонеальной диссеминации, вызванной клетками colon26, интраперитонеально инокулированными мышам;
Фиг.5 представляет собой диаграмму, показывающую противоопухолевое действие множественного введения CDDP, GC-CD и CDDP+GC-CD против перитонеальной диссеминации, вызванной клетками colon26, интраперитонеально инокулированными мышам;
Фиг.6 представляет собой диаграмму, показывающую противоопухолевое действие единственного, отсроченного введения CDDP, GC-CD и CDDP+GC-CD против перитонеальной диссеминации, вызванной клетками colon26, интраперитонеально инокулированными мышам, после подтверждения перитонеальной диссеминации на мезотелии мышей;
Фиг.7 представляет собой диаграмму, показывающую коэффициент выживаемости мышей, которым интраперитонеально инокулировали клетки colon26, при единственном введении CDDP, GC-CD или CDDP+GC-CD (единственном введении CDDP и двойном введении GC-CD соответственно);
Фиг.8 представляет собой диаграмму, показывающую результат ослабления или уменьшения роста опухоли, в которую клетки colon26 подкожно инокулировали мышам, при единственном введении CDDP, GGC-CD или CDDP+GGC-CD; а
Фиг.9 представляет собой диаграмму, показывающую результат подавления метастаза клеток colon26 в легкие, при единственном введении CDDP, GC-CD, GGC-CD, CDDP+GC-CD и CDDP+GGC-CD.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления
Все специфические производные соединения холестанола, представленные формулой (1) и используемые в настоящем изобретении, являются известными соединениями.
Среди производных соединений холестанола, которые представлены формулой (1) и в которых G представляет собой GlcNAc-Gal-, G предпочтительно представляет собой GlcNAcβ1,3-Galβ- или GlcNAcβ1,4-Galβ-. Среди производных соединений (1) холестанола, в которых G представляет собой GlcNAc-Gal-Glc-, G предпочтительно представляет собой GlcNAcβ1,3-Galβ1,4-Glc-. Среди производных соединений (1) холестанола, в которых G представляет собой Fuc-Gal-, G предпочтительно представляет собой Fucαl,3Gal-. Среди производных соединений (1) холестанола, в которых G представляет собой Gal-Glc-, G предпочтительно представляет собой Galβ1,4Glcβ-. Среди производных соединений (1) холестанола, в которых G представляет собой Gal-, G предпочтительно представляет собой Galβ-. Среди производных соединений (1) холестанола, в которых G представляет собой GlcNAc-, G предпочтительно представляет собой GlcNAcβ-.
Из них вещества, в которых G представляет собой GlcNAc-Gal- и GlcNAc-, являются более предпочтительными, при этом вещества, в которых G представляет собой GlcNAcβ1,4-Galβ- и GlcNAcβ- являются еще более предпочтительными.
Упомянутые выше производные соединения холестанола могут быть получены с помощью способа, например, раскрытого в упомянутых выше патентных документах 1-4, или аналогичного способа.
Производное соединение холестанола, представленное формулой (1), легко образует комплекс включения с циклодекстрином или его производным соединением. Таким образом, производное соединение холестанола, используемое в настоящем изобретении, может представлять собой его циклодекстриновое соединение включения. При образовании подобных соединений включения необходимо принимать в расчет размер гостевой молекулы, подлежащей включению, ван-дер-ваальсово взаимодействие между гостевой молекулой и циклодекстрином и водородную связь между гидроксильными группами циклодекстрина и гостевой молекулой. Вследствие этого нерастворимые гостевые соединения не всегда образуют соответствующие соединения включения. Однако производное соединение холестанола настоящего изобретения может образовывать подходящие комплексы включения с циклодекстрином.
Примеры циклодекстрина, образующего циклодекстриновое соединение включения настоящего изобретения, включают такие циклодекстрины, как α-циклодекстрин, β-циклодекстрин и γ-циклодекстрин; и циклодекстриновые производные соединения, такие как метил-β-циклодекстрин, 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин, моноацетил-β-циклодекстрин и 2-гидроксипропил-γ-циклодекстрин. Из них для получения улучшенной растворимости предпочтительным является 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин.
Циклодекстриновое соединение включения может быть получено, например, с помощью следующей методики: получают водный раствор циклодекстрина или его производное соединение, имеющее соответствующую концентрацию (например, от 20 до 40%), и к водному раствору добавляют производное соединение холестанола настоящего изобретения, с последующим встряхиванием полученной в результате смеси.
На концентрацию раствора производного соединения холестанола (1) не накладывают никакого особого ограничения, при условии, что производное соединение холестанола может образовывать соединение включения с циклодекстрином. В большинстве случаев, концентрация составляет от приблизительно 1 до приблизительно 50 масс.%, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 30 масс.%.
Полученное таким образом циклодекстриновое соединение включения является сильно водорастворимым, и, вследствие этого, эффективно демонстрирует действие гостевой молекулы in vivo. Еще одно преимущество циклодекстринового соединения включения состоит в обеспечении непротиворечивых результатов испытаний in vitro.
В качестве альтернативы, производное соединение холестанола (1) может быть получено в виде липосомальной композиции, посредством чего производное соединение холестанола может быть более эффективно доставлено до участка экспрессии действия. Еще одно преимущество циклодекстринового соединения включения состоит в обеспечении непротиворечивых результатов испытаний in vitro.
Предпочтительно, липосомальная композиция включает производное соединение холестанола настоящего изобретения, мембранный компонент и алифатический или ароматический амин. Содержание производного соединения холестанола в липосомальной композиции составляет предпочтительно от 0,3 до 2,0 моль, более предпочтительно 0,8 до 1,5 моль относительно 1 моль мембранного компонента.
Мембранным компонентом может быть фосфолипид. Конкретные примеры предпочтительно используемых фосфолипидов включают натуральные и синтетические фосфолипиды, такие как фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин, фосфатидилинозитол и фосфатидная кислота; их смеси; и модифицированные натуральные фосфолипиды, такие как водный лецитин. Примеры более предпочтительных веществ включают фосфатидилхолин (1α-дипалмитоилфосфатидилхолин (DPPC)).
Алифатический или ароматический амин используют главным образом для положительной зарядки поверхности липидной мембраны. Примеры подобных аминов включают алифатические амины, такие как стеариламин и олеиламин; и ароматические амины, такие как флуоренилэтиламин. Среди них стеариламин используют особенно предпочтительно.
Предпочтительно амин содержится в количестве, равном от 0,04 до 0,15 моль, более предпочтительно от 0,1 до 0,15 моль, относительно 1 моль мембранного компонента (фосфолипида).
В дополнение к упомянутым выше компонентам, при необходимости липосома может дополнительно содержать в своем составе стабилизатор мембранных структур, такой как холестерин, жирная кислота, диацетилфосфат и т.д.
Водным раствором, использующимся для диспергирования мембранного компонента, предпочтительно является вода, физиологический раствор, буфер, водный раствор сахара или их смесь. Может быть использован либо органический, либо неорганический буфер при условии, что буфер обладает буферным действием в условиях концентрации ионов водорода человеческого организма. Примеры подобных буферов включают фосфатный буфер.
Никакое особое ограничение не накладывается на способ получения липосомальной композиции, и могут быть выбраны широко используемые способы. Примеры способа, который может быть использован, включают способы, раскрытые в JP-A-1982-82310, JP-A-1985-12127, JP-A-1985-58915, JP-A-1989-117824, JP-A-1989-167218, JP-A-1992-29925 и JP-A-1997-87168; способ, раскрытый в способах биохимического анализа (1988) 33, p.337; или способ, раскрытый в "Liposome" (опубликованной Nankodo).
Никакое особое ограничение не накладывается на противораковое средство, которое используют в комбинации с производным соединением холестанола, представленного формулой (1) или его циклодекстриновым соединением включения, и могут быть использованы известные противораковые химиотерапевтические средства. Предпочтительно используют стандартные терапевтические средства, которые были приняты в соответствии с таргентной терапией рака.
Конкретные примеры включают алкилирующие агенты, такие как циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан (L-PAM), бусульфан и карбохинон; антагонисты метаболизма, такие как 6-меркаптопурин (6-MP), метотрексат (MTX), 5-Фторурацил (5-FU), тегафур, эноцитабин (BHAC) и соединения пеметрекседа (пеметрексед, MTA) и т.д.); карциностатические антибиотики, такие как актиномицин D, даунорубицин, блеомицин, пепломицин, митомицин C, акларубицин и неокарциностатин (NCS); растительные алкалоиды, такие как винкристин, виндезин, винбластин, таксановые противораковые средства (таксотер (доцетаксел) и таксол (паклитаксел, TXL) и т.д.) и иринотекан (CPT-11); и платиновые соединения, такие как цисплатин (CDDP), карбоплатин и оксалиплатин (L-OHP). Данные противораковые средства могут быть использованы по отдельности или в комбинации двух или более веществ.
Как показано в примерах, описанных далее, когда производное соединение холестанола, представленное формулой (1), или его циклодекстриновое соединение включения используют в комбинации с противораковым средством, пролиферация раковых клеток различных типов сильно угнетается по сравнению со случаем введения только одного средства. Вследствие этого данная комбинированная химиотерапия может радикально усиливать терапевтическую эффективность и уменьшение неблагоприятных побочных эффектов, а фармацевтические продукт, содержащий в своем составе данные ингредиенты, представляет собой полезное противораковое химиотерапевтическое средство.
Никакое особое ограничение не накладывается на рак, который можно эффективно лечить посредством введения противоракового химиотерапевтического средства в соответствии с настоящим изобретением. Примеры рака-мишени включают злокачественные опухоли, такие как рак желудка, рак толстой кишки, рак поджелудочной железы, рак матки, рак яичников, рак легких, рак желчного пузыря, рак пищевода, рак печени, рак молочной железы, мезотелиома и рак простаты.
Формой противоракового химиотерапевтического средства настоящего изобретения может являться многокомпонентное средство, в котором упомянутые выше ингредиенты перемешивают в соответствующем соотношении, каждый в эффективном количестве, для образования лекарственной формы однократного применения (тип единой готовой формы), или может являться набор, который состоит из соответствующей лекарственной формы упомянутых выше ингредиентов, каждый из которых образован независимо, причем каждый включает эффективное количество, и который предоставляет возможность введения лекарственных форм одновременно или по отдельности с промежутками (тип двойной готовой формы).
Аналогично общим фармацевтическим готовым формам, никакое особое ограничение не накладывается на лекарственную форму описанной выше готовой формы, и форма может быть любой из твердой формы, такой как таблетка, жидкой формы, такой как инъекционный раствор, сухой порошок, растворяемый перед применением, и т.д.
Никакие особые ограничения не накладываются на способ введения готовой формы, и соответствующий способ может быть определен в зависимости от лекарственной формы средств. Например, инъекционный раствор может быть введен внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутрикожно или интраперитонеально, а твердая форма может быть введена перорально или энтерально.
Готовая форма может быть получена с помощью способа, известного в данной области. Также могут быть использованы все фармацевтически приемлемые носители (эксципиенты или разбавители, такие как наполнитель, объемообразующий агент и связующее вещество), используемые в большинстве случаев в данной области.
Например, пероральная твердая форма может быть получена посредством перемешивания ингредиентов лекарственного средства настоящего изобретения с эксципиентом и с необязательным связующим веществом, разрыхлителем, смазочным веществом, красителем, ароматическим средством, отдушкой и т.д. и формирования смеси в таблетки, таблетки с покрытием, гранулы, порошок, капсулы и т.д. с помощью способа, известного в данной области. Данными добавками могут быть добавки, используемые в большинстве случаев в данной области. Примеры эксципиента включают лактозу, сукрозу, натрия хлорид, глюкозу, крахмал, кальция карбонат, каолин, микрокристаллическую целлюлозу и кремниевую кислоту. Примеры связующего вещества включают воду, этанол, пропанол, простой сироп, жидкую глюкозу, жидкий крахмал, жидкий желатин, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилкрахмал, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, шеллак, кальция фосфат и поливинилпирролидон. Примеры разрыхлителя включают сухой крахмал, натрия альгинат, агаровый порошок, натрия гидрокарбонат, кальция карбонат, натрия лаурилсульфат, моноглицерилстеарат и лактозу. Примеры смазочных веществ включают очищенный тальк, стеаратные соли, боракс и полиэтиленгликоль. Примеры ароматического средства включают сахарозу, апельсиновую цедру, лимонную кислоту и винную кислоту.
Пероральная жидкая готовая форма может быть получена посредством перемешивания ингредиентов лекарственного средства настоящего изобретения с ароматическим средством, буфером, стабилизатором, отдушкой и т.д. и формирования смеси во внутреннее жидкое средство, сироп, эликсир и т.д. с помощью способа, известного в данной области. Ароматическим средством, используемым при получении, может быть любой из упомянутых выше элементов. Примеры буфера включают натрия цитрат. Примеры стабилизатора включают трагант, гуммиарабик и желатин.
Инъекционные растворы могут быть получены посредством перемешивания ингредиентов лекарственного средства настоящего изобретения с добавками, такими как регулятор pH, буфер, стабилизатор, средство, регулирующее тоничность, и местное анестетическое средство и т.д. и формирования смеси с помощью способа, известного в данной области, для предоставления за счет этого подкожной, внутримышечной и внутривенной инъекционных жидкостей. Примеры регулятора pH и буфера включают натрия цитрат, ЭДТК, тиогликолевую кислоту и тиомолочную кислоту. Примеры местного анестетического средства включают прокаина гидрохлорид и лидокаина гидрохлорид. Примеры средства, регулирующего тоничность включают натрия хлорид и глюкозу.
Суппозитории могут быть получены посредством перемешивания ингредиентов лекарственного средства настоящего изобретения с носителем для готовой формы, известным в данной области, таким как полиэтиленгликоль, ланолин, масло какао и триглицерид жирной кислоты и с необязательным поверхностно-активным веществом, таким как Tween (зарегистрированная торговая марка), и формирования смеси в суппозитории с помощью способа, известного в данной области.
Мази могут быть получены посредством перемешивания ингредиентов лекарственного средства настоящего изобретения с необязательными добавками, используемыми в большинстве случаев в данной области, такими как основа, стабилизатор, увлажняющий компонент и консервант, и формирования смеси в мази с помощью способа, известного в данной области. Примеры основы включают жидкий парафин, медицинский вазелин, осветленный пчелиный воск, октилдодециловый спирт и парафин. Примеры консерванта включают метил-p-гидроксибензоат, этил-p-гидроксибензоат и пропил-p-гидроксибензоат.
Катаплазмы могут быть получены посредством нанесения упомянутых выше мази, крема, геля, пасты и т.д. на используемую в большинстве случаев подложку с помощью обычного способа. Примеры соответствующих подложек включают тканый и нетканый материал, изготовленный из хлопка, штапельного волокна или искусственного волокна, и пленку и пенопласт, изготовленный из мягкого винилхлорида, полиэтилена, полиуретана и т.д.
В большинстве случаев, готовую форму предпочтительно получают для того, чтобы иметь содержание производного соединения холестанола и содержание противоракового средства, равное от 0,0001 до 80 масс.% (в виде эффективного ингредиента).
Когда противораковое химиотерапевтическое средство в соответствии с настоящим изобретением предоставлено в виде набора, набор может быть выполнен с возможностью независимой упаковки соответствующей лекарственной формы, включающей отдельно производное соединение холестанола, представленное формулой (1), или его циклодекстриновое соединение включения и противораковое средство, каждое из которых было получено приведенным выше способом, и использования каждой фармацевтической готовой формы, взятой отдельно из надлежащей соответствующей упаковки перед применением. В качестве альтернативы, каждая фармацевтическая готовая форма может содержаться в упаковке, применяемой каждый раз при комбинированном введении.
Доза противоракового химиотерапевтического средства настоящего изобретения варьирует в зависимости от массы тела, возраста, пола, симптомов у нуждающегося в этом пациента, способа и частоты введения нуждающемуся в этом пациенту и т.д. В большинстве случаев, например, ежедневная доза для взрослого составляет приблизительно от 0,1 до 30 мг/кг в виде производного соединения холестанола (1), предпочтительно от 3 до 10 мг/кг. Доза противоракового средства может попадать в пределы диапазона, установленного относительно средства, или может быть ниже, чем этот диапазон. Никакие особые ограничения не накладываются на частоту введения, и средство может быть введено один раз или несколько раз в день. Предпочтительным является единственное введение в день. При использовании набора, каждая готовая форма, включающая отдельные ингредиенты лекарственного средства, может быть введена одновременно или с перерывами.
Далее, настоящее изобретение будет описано более подробно с помощью примеров, которые не должны трактоваться как ограничение изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Действие добавления лекарственного средства на подавление пролиферации раковых клеток
Клетки colon26 (полученные из рака толстой кишки мыши) инокулировали на 96-луночный планшет (1×104 клеток/50 мкл, 10%FCS-RPMI среда/лунка) и инкубировали при 37°C на протяжении 16 часов. В каждую лунку добавляли хорошо известное противораковое средство (цисплатин (сокращенно "CDDP"), оксалиплатин (сокращенно "L-OHP"), фторурацил (5-FU), паклитаксел (TXL; сокращенно "PTX"), доцетаксел (TXT; сокращенно "DTX"), иринотекан (CPT-11; сокращенно "CPT") или циклофосфамид (сокращенно "CPA")) и/или циклодекстриновое соединение включения (сокращенно "GC-CD") производного соединения холестанола, в которых G в формуле (1) обозначает GlcNAcβ- (сокращенно "GC"), (многократное разбавление FCS(-)-среда: итоговая концентрация: ≤500 мкм, 50 мкл), с последующим инкубированием при 37°C на протяжении двух дней. GC-CD получали в соответствии со способом, раскрытым в примере 1(2) патентного документа 4. Конкретно, получали 40% водный раствор гидроксипропил-β-циклодекстрина, и к раствору добавляли GC с последующим перемешиванием с встряхиванием (80°C в течение 30 минут) для получения за счет этого GC-CD.
В качестве контроля использовали лунки, в которые была добавлена только FCS(-)-среда. Определение количества жизнеспособных клеток выполняли посредством набора для подсчета клеток (продукт Dojin).
Скорость (%) подавления клеточной пролиферации (CPI) рассчитывали с помощью следующего уравнения. Фиг.1 (фиг.1-A, 1-B и 1-C) показывает результаты.
Скорость CPI (%)=(1- обработанные клетки OD450-650/необработанные клетки OD450-650)×100
Figure 00000002
Пример 2
Действие подавления пролиферации различных раковых клеток
Повторяли процедуру примера 1 за исключением того, что клетки colon26 заменили на MKN45 (полученные из рака желудочно-кишечного тракта человека), NCIH226 (полученные из рака легких человека) и Colo201 (полученных из рака толстой кишки человека). Скорость CPI (%) определяли аналогичным способом. Фиг.2 показывает результаты.
В примере 2 также использовали циклодекстриновое соединение включения (сокращенно "GGC-CD") производного соединения холестанола, в котором G в формуле (1) обозначает GlcNAcβ1,4-Galβ- (сокращенно "GGC"). GGC-CD получали способом, аналогичным упомянутому выше способу получения GC-CD, за исключением того, что соединение холестанола заменили на GGC. Определяли скорость CPI по отношению раковых клеток. Фиг.3 показывает результаты.
Пример 3
Действие добавления лекарственного средства на подавление пролиферации раковых клеток in vivo
В следующих примерах в качестве испытуемых животных использовали мышей Balb/c (возраст 6 недель, самки).
(1) Клетки colon26 (1×104 клеток/мышь) интраперитонеально инокулировали мышам (0 день). На следующий день после инокуляции (1 день) CDDP и/или GC-CD регулировали физиологическим раствором (изотонический раствор Otsuka) до интересующей концентрации, и мышам интраперитонеально вводили CDDP, GC-CD или CDDP+GC-CD (500 мкл) с последующим выращиванием. На 19 день мышей вскрывали и измеряли массу брыжейки и большого сальника. Контрольной группе (n=10; 10 мышей/группе) вводили только физиологический раствор (500 мкл).
Фиг.4 показывает результаты.
(2) Клетки colon26 (1×104 клеток/мышь) интраперитонеально инокулировали мышам (0 день). На 1 день, 2 день, 3 день, 6 день, 7 день и 8 день CDDP и/или GC-CD регулировали физиологическим раствором (изотонический раствор Otsuka) до интересующей концентрации, и мышам интраперитонеально вводили CDDP, GC-CD или CDDP+GC-CD (500 мкл) с последующим выращиванием. На 21 день мышей вскрывали и измеряли массу брыжейки и большого сальника. Контрольной группе (n=10; 10 мышей/группе) вводили только физиологический раствор (500 мкл).
Фиг.5 показывает результаты.
(3) Клетки colon26 (1×104 клеток/мышь) интраперитонеально инокулировали мышам (0 день). На 7 день, CDDP и/или GC-CD регулировали физиологическим раствором (изотонический раствор Otsuka) до интересующей концентрации, и мышам интраперитонеально вводили CDDP, GC-CD или CDDP+GC-CD (500 мкл) с последующим выращиванием. На 18 день мышей вскрывали и измеряли массу брыжейки и большого сальника. Контрольной группе (n=10; 10 мышей/группе) вводили только физиологический раствор (500 мкл).
Фиг.6 показывает результаты.
Пример 4
Противоопухолевое действие с помощью добавления лекарственного средства
В качестве испытуемых животных использовали мышей Balb/c (возраст 6 недель, самки). Клетки colon26 (1×104 клеток/мышь) интраперитонеально инокулировали мышам (0 день). На 2 день и/или 3 день CDDP и/или GC-CD регулировали физиологическим раствором (изотонический раствор Otsuka) до интересующей концентрации, и мышам интраперитонеально вводили CDDP, GC-CD или CDDP+GC-CD (500 мкл) (см. легенду фиг.7 для графика введения) с последующим выращиванием. Продолжительность выживания (дни) подсчитывали до 43 дня. Контрольной группе (n=10; 10 мыши/группа) вводили только физиологический раствор (500 мкл).
Фиг.7 показывает результаты.
Пример 5
Противоопухолевое действие с помощью добавления лекарственного средства
В качестве испытуемых животных использовали мышей Balb/c (возраст 6 недель, самки). Клетки colon26 (5×104 клеток/мышь) подкожно инокулировали мышам (0 день). После подтверждения, что размер опухоли достиг приблизительно 4 мм (7-10 день после инокуляции), CDDP и/или GGC-CD регулировали физиологическим раствором (изотонический раствор Otsuka) до интересующей концентрации и мышам через хвостовую вену вводили CDDP, GGC-CD или CDDP+GGC-CD (200 мкл) с последующим выращиванием. Отслеживали зависимое от времени изменение размера опухоли до 21 дня и определяли соответствующий объем опухоли. Контрольной группе (n=7; 7 мыши/группа) вводили только физиологический раствор (200 мкл).
Фиг.8 показывает результаты.
Пример 6
Действие подавления ракового метастазирования за счет добавления лекарственного средства
В качестве испытуемых животных использовали мышей Balb/c (возраст 6 недель, самки). Клетки colon26 (5×104 клеток/мышь) интраперитонеально инокулировали мышам (0 день). Непосредственно после инокуляции CDDP и/или GC-CD или GGC-CD регулировали физиологическим раствором (изотонический раствор Otsuka) до интересующей концентрации и мышам через хвостовую вену вводили CDDP, GC-CD (или GGC-CD), или CDDP+GC-CD (или GGC-CD) (200 мкл) с последующим выращиванием. На 14 день мышей разрезали и подсчитывали опухолевые узелки в легких. Контрольной группе (n=10; 10 мыши/группа) вещество не вводили.
Фиг.9 показывает результаты.
Как описано выше в данной заявке, посредством применения в комбинации производного соединения холестанола настоящего изобретения или его циклодекстринового соединения включения и противоракового средства пролиферация различных раковых клеток сильно подавляется, и может быть получен синергичный эффект и/или эффект усиления противоопухолевого действия известного противоракового средства.

Claims (7)

1. Противораковое химиотерапевтическое средство, содержащее в комбинации производное соединение холестанола, представленное формулой (1):
Figure 00000003

в которой G представляет GlcNAc-Gal- или GlcNAc-, или его циклодекстриновое соединение включения и противораковое средство, представляющее собой иринотекан.
2. Противораковое химиотерапевтическое средство по п.1, которое представляет собой многокомпонентное средство.
3. Противораковое химиотерапевтическое средство по п.1, которое находится в форме набора, включающего лекарственное средство, содержащее в своем составе производное соединение холестанола и лекарственное средство, содержащее противораковое средство.
4. Противораковое химиотерапевтическое средство по любому из пп.1-3, в котором лекарственное средство, содержащее производное соединение холестанола, представляет собой липосомальную композицию.
5. Применение в комбинации производного соединения холестанола, представленного формулой (1):
Figure 00000004

в которой G представляет GlcNAc-Gal- или GlcNAc-, или его циклодекстринового соединения включения и противоракового средства, представляющего собой иринотекан, для получения противоракового химиотерапевтического средства.
6. Способ лечения рака, включающий введение в комбинации производного соединения холестанола, представленного формулой (1):
Figure 00000005

в которой G представляет GlcNAc-Gal- или GlcNAc-, или его циклодекстринового соединения включения и противоракового средства, представляющего собой иринотекан, нуждающемуся в этом пациенту.
7. Способ по п.6, в котором производное соединение холестанола или его циклодекстриновое соединение включения и противораковое средство вводят нуждающемуся в этом пациенту одновременно или по отдельности и с перерывами.
RU2011140172/15A 2009-03-04 2009-09-03 Производное соединение холестанола для комбинированного применения RU2519186C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP2009/000985 WO2009110235A1 (ja) 2008-03-05 2009-03-04 コレスタノール誘導体の併用用途
JPPCT/JP2009/000985 2009-03-04
PCT/JP2009/004353 WO2010100686A1 (ja) 2009-03-04 2009-09-03 コレスタノール誘導体の併用用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011140172A RU2011140172A (ru) 2013-04-10
RU2519186C2 true RU2519186C2 (ru) 2014-06-10

Family

ID=42710286

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011140172/15A RU2519186C2 (ru) 2009-03-04 2009-09-03 Производное соединение холестанола для комбинированного применения

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP2404608B1 (ru)
KR (1) KR20110122682A (ru)
AU (1) AU2009341417A1 (ru)
CA (1) CA2754075A1 (ru)
CY (1) CY1116340T1 (ru)
DK (1) DK2404608T3 (ru)
ES (1) ES2534800T3 (ru)
HK (1) HK1160019A1 (ru)
IL (1) IL214319A (ru)
MX (1) MX2011009291A (ru)
NZ (1) NZ594996A (ru)
PL (1) PL2404608T3 (ru)
PT (1) PT2404608E (ru)
RU (1) RU2519186C2 (ru)
SI (1) SI2404608T1 (ru)
TW (1) TWI461199B (ru)
WO (1) WO2010100686A1 (ru)
ZA (1) ZA201105529B (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI678213B (zh) * 2015-07-22 2019-12-01 美商史倍壯製藥公司 用於長春新鹼硫酸鹽脂質體注射之即可使用的調配物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2240793C1 (ru) * 2003-12-02 2004-11-27 Лимонов Виктор Львович Противоопухолевое средство
EP1921086A1 (en) * 2005-09-02 2008-05-14 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor agent

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5782310A (en) 1980-11-11 1982-05-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd Production of liposome preparation
JPS6012127A (ja) 1983-06-30 1985-01-22 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd リポソ−ムの製法
JPS6058915A (ja) 1983-09-12 1985-04-05 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 薬物含有脂質小胞体製剤
JPH0610131B2 (ja) 1987-10-30 1994-02-09 テルモ株式会社 リポソームの製法
JPH01167218A (ja) 1987-12-22 1989-06-30 Sumitomo Electric Ind Ltd 超電導薄膜の作製方法
JPH082780B2 (ja) 1990-05-28 1996-01-17 テルモ株式会社 リポソームの製法
JP3831958B2 (ja) 1995-09-20 2006-10-11 日本油脂株式会社 リポソーム用混合脂質及びリポソーム分散液
JP4105258B2 (ja) 1997-08-19 2008-06-25 大塚製薬株式会社 コレスタノール化合物及びこれを含有する医薬
JP4351314B2 (ja) 1998-12-24 2009-10-28 大塚製薬株式会社 コレスタノール化合物及びこれを含有する医薬
AU2004257509B2 (en) 2003-07-17 2008-12-18 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Glycoside-containing liposome
EP1753512B1 (en) * 2004-05-28 2008-07-09 Nycomed GmbH Tetrahydropyridothiophenes
TWI492759B (zh) * 2008-03-05 2015-07-21 Otsuka Pharma Co Ltd 膽甾烷醇衍生物之併用用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2240793C1 (ru) * 2003-12-02 2004-11-27 Лимонов Виктор Львович Противоопухолевое средство
EP1921086A1 (en) * 2005-09-02 2008-05-14 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Antitumor agent

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201105529B (en) 2012-09-26
EP2404608A1 (en) 2012-01-11
ES2534800T3 (es) 2015-04-29
PL2404608T3 (pl) 2015-08-31
TWI461199B (zh) 2014-11-21
IL214319A (en) 2015-08-31
TW201032812A (en) 2010-09-16
EP2404608B1 (en) 2015-04-01
KR20110122682A (ko) 2011-11-10
IL214319A0 (en) 2011-09-27
WO2010100686A1 (ja) 2010-09-10
MX2011009291A (es) 2011-09-30
PT2404608E (pt) 2015-07-21
EP2404608A4 (en) 2013-05-22
SI2404608T1 (sl) 2015-06-30
HK1160019A1 (en) 2012-08-10
DK2404608T3 (en) 2015-04-27
CY1116340T1 (el) 2017-02-08
RU2011140172A (ru) 2013-04-10
AU2009341417A1 (en) 2011-09-22
NZ594996A (en) 2014-02-28
CA2754075A1 (en) 2010-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2786754B1 (en) Combination therapy with a mitotic inhibitor
US20220265592A1 (en) Use of bipolar trans carotenoids with chemotherapy and radiotherapy for treatment of cancer
US20150374730A1 (en) Cholestanol derivative for combined use
EP3151864B1 (en) Combination therapy comprising a liposomal prodrug of mitomycin c and radiotherapy
RU2519186C2 (ru) Производное соединение холестанола для комбинированного применения
JP5480241B2 (ja) コレスタノール誘導体の併用用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20160904