PT2404608E - Derivado de colestanol para utilização combinada - Google Patents

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PT2404608E
PT2404608E PT98410525T PT09841052T PT2404608E PT 2404608 E PT2404608 E PT 2404608E PT 98410525 T PT98410525 T PT 98410525T PT 09841052 T PT09841052 T PT 09841052T PT 2404608 E PT2404608 E PT 2404608E
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PT
Portugal
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cancer
cddp
agent
mice
cyclodextrin
Prior art date
Application number
PT98410525T
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English (en)
Inventor
Shin Yazawa
Toyo Nishimura
Takayuki Asao
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Univ Gunma Nat Univ Corp
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Description

DESCRIÇÃO "Derivado de colestanol para utilização combinada"
Campo da invenção A presente invenção refere-se a um agente quimioterapêutico para o cancro (aqui adiante referido como um "agente quimioterapêutico para o cancro") e, mais particularmente, a um agente quimioterapêutico para o cancro que emprega um derivado de colestanol e um agente anticanceroso em combinação.
Estado da Técnica
Até ao presente foram desenvolvidos e classificados com base na estrutura, mecanismo de ação, etc., uma variedade de agentes anticancerosos utilizados em quimioterapia para o cancro, que é um modo de terapia do cancro. Contudo, a eficácia destes agentes anticancerosos empregues como agentes únicos é insatisfatória. No seu lugar, nos anos recentes tem sido predominantemente realizada uma terapia com múltiplos fármacos empregando uma pluralidade de agentes anticancerosos, tendo em vista a supressão de efeitos secundários adversos, e a eficácia da terapia com múltiplos fármacos tem sido reconhecida.
Nestas circunstâncias, são desejados tanto o desenvolvimento de nova quimioterapia anticancerosa de combinação, que tem menos efeitos secundários adversos e maior eficácia do que as quimioterapias convencionais, como o desenvolvimento de novos agentes quimioterapêuticos para utilização na quimioterapia.
Entretanto, verificou-se anteriormente que um derivado de colestanol, em que uma cadeia de açúcar tal como GlcNAc-Gal-, GlcNAc-Gal-Glc-, Fuc-Gal-, Gal-Glc-, Gal- ou GlcNAc- está ligada a colestanol (o composto em que a ligação dupla no anel B do colesterol está saturada), tem excelente atividade antitumoral (Documentos de Patente 1 a 4).
Contudo, não houve relatório de casos em que os supramencionados derivados de colestanol e outro agente anticanceroso sejam empregues em combinação. 0 pedido de patente europeia n.1 2 09 718 009.5 (publicado como WO 2009/110235 e EP 2 251 014 AI após a data de apresentação da presente patente) descreve a utilização combinada de um derivado de colestanol e um agente anticanceroso. O irinotecano como agente anticanceroso não é mencionado.
Divulgação da Invenção Problemas a Resolver pela Invenção
Assim, a presente invenção é dirigida a proporcionar um agente quimioterapêutico para o cancro que tem menos efeitos secundários e eficácia excelente.
Meios para Resolver os Problemas
Tendo em conta o exposto, os presentes inventores realizaram extensos estudos, e verificaram que pode ser obtido um efeito anticanceroso extraordinariamente potenciado através do emprego, em combinação, de um derivado de colestanol representado pela fórmula (1) ou um seu composto de inclusão de ciclodextrina e um agente quimioterapêutico conhecido (agente anticanceroso), e desse modo a utilização combinada destes agentes farmacêuticos na quimioterapia do cancro é muito útil.
Deste modo, a presente invenção é dirigida ao que segue em (D a (14) . 1
Um agente quimioterapêutico para o cancro 2 compreendendo, em combinação, um derivado de colestanol representado pela fórmula (1) :
(em que G representa GlcNAc-Gal- ou GlcNAc-) ou um seu composto de inclusão de ciclodextrina, e Irinotecano como agente anticanceroso. (2) Um agente quimioterapêutico para o cancro de acordo com (1), que é um agente de combinação. (3) Um agente quimioterapêutico para o cancro de acordo com (1) acima, que está na forma de um kit incluindo um fármaco contendo um derivado de colestanol e um fármaco contendo um agente anticanceroso. (4) Um agente quimioterapêutico para o cancro de acordo com (3) acima, em que o fármaco contendo um derivado de colestanol é uma formulação lipossómica. (5) Utilização, em combinação, de um derivado de colestanol representado pela fórmula (1):
(em que G representa GlcNAc-Gal- ou GlcNAc-) ou um seu composto de inclusão de ciclodextrina e Irinotecano como agente anticanceroso, para a produção de um agente quimioterapêutico para o cancro.
Efeitos da Invenção
Através do emprego do agente quimioterapêutico para o cancro e da quimioterapia do cancro de acordo com a presente invenção, podem ser realizados com segurança e maior eficácia, a prevenção e o tratamento do cancro.
Breve Descrição dos Desenhos A Fig. 1-A é um gráfico que mostra os efeitos inibidores da proliferação celular de um agente anticanceroso (CDDP ou L-OHP), GC-CD, e do agente anticanceroso + GC-CD, sobre células do cólon 26; A Fig. 1-B é um gráfico que mostra os efeitos inibidores da proliferação celular de um agente anticanceroso (5-FU, PTX, DTX, ou CPT), GC-CD, e do agente anticanceroso + GC-CD, sobre células do cólon 26; A Fig. 1—C é um gráfico que mostra os efeitos inibidores da proliferação celular de CPA, GC-CD e CPA + GC-CD sobre células do cólon 26; A Fig. 2 é um gráfico que mostra os efeitos inibidores da proliferação celular de CDDP, GC-CD e CDDP + GC-CD, sobre células MKN45, células NCIH226 ou células colo201; A Fig. 3 é um gráfico que mostra os efeitos inibidores da proliferação celular de CDDP, GGC-CD e CDDP + GGC-CD, sobre células colon26, células MKN45, células NCIH226 ou células colo201; A Fig. 4 é um gráfico que mostra o efeito antitumoral da administração única de CDDP, GC-CD e CDDP + GC-CD, contra a disseminação peritoneal causada por células colon26 inoculadas intraperitonealmente em ratinhos; A Fig. 5 é um gráfico que mostra o efeito antitumoral da administração múltipla de CDDP, GC-CD e CDDP + GC-CD, contra a disseminação peritoneal causada por células colon26 inoculadas intraperitonealmente em ratinhos; A Fig. 6 é um gráfico que mostra o efeito antitumoral da administração única, retardada, de CDDP, GC-CD e CDDP + GC-CD, contra a disseminação peritoneal causada por células colon26 inoculadas intraperitonealmente em ratinhos, após confirmação de disseminação peritoneal no mesotélio de ratinhos; A Fig. 7 é um gráfico que mostra a taxa de sobrevivência de ratinhos nos quais foram inoculadas intraperitonealmente células colon26, após administração única de CDDP, GC-CD ou CDDP + GC-CD (administração única de CDDP e administração dupla de GC-CD, respetivamente); A Fig. 8 é um gráfico que mostra o efeito de supressão ou redução do crescimento tumoral em que células colon26 foram inoculadas subcutaneamente em ratinhos, após administração única de CDDP, GGC-CD ou CDDP + GGC-CD ; e A Fig. 9 é um gráfico que mostra o efeito de inibição de metástase de células colon26 para o pulmão, após administração única de CDDP, GC-CD, GGC-CD, CDDP + GC-CD e CDDP + GGC-CD.
Descrição Detalhada de Concretizações Preferidas
Os derivados de colestanol específicos representados pela fórmula (1) e empregues na presente invenção são todos compostos conhecidos.
Entre os derivados de colestanol que são representados pela fórmula (1) e em que G é GlcNAc-Gal-, G é preferivelmente GlcNAc 1,3-Gal - ou GlcNAc 1,4-Gal
Entre os derivados de colestanol (1) em que G é GlcNAc-, G é preferivelmente GlcNAc -.
Destes, são preferidas espécies em que G é GlcNAc 1^-4 Gal - e GlcNAc
Os supramencionados derivados de colestanol podem ser produzidos através de um método, por exemplo, divulgado nos supramencionados Documento de Patentes 1-4 ou um método similar. 0 derivado de colestanol representado por (1) forma prontamente um complexo de inclusão com uma ciclodextrina ou um seu derivado. Assim, o derivado de colestanol empregue na presente invenção pode ser um seu composto de inclusão de ciclodextrina. Na formação destes compostos de inclusão, têm que ser tidas em consideração a dimensão da molécula-hóspede que vai ser incluída, a interação de Van der Waals entre a molécula-hóspede e ciclodextrina e a ligação de hidrogénio entre os grupos hidroxilo da ciclodextrina e a molécula-hóspede. Portanto, compostos-hóspedes insolúveis nem sempre formam os correspondentes compostos de inclusão. Contudo, o derivado de colestanol da presente invenção pode formar bons complexos de inclusão com ciclodextrina.
Os exemplos da ciclodextrina que forma o composto de inclusão de ciclodextrina da presente invenção incluem ciclodextrinas tais como -ciclodextrina, -ciclodextrina e -ciclodextrina; e derivados de ciclodextrina tais como metil--ciclodextrina, 2-hidroxipropil- -ciclodextrina, monoacetil--ciclodextrina e 2-hidroxipropil- -ciclodextrina. Destes, prefere-se a 2-hidroxipropil- -ciclodextrina para obter uma solubilidade melhorada. 0 composto de inclusão de ciclodextrina pode ser preparado através de, por exemplo, o procedimento seguinte: prepara-se uma solução aquosa de uma ciclodextrina ou de um seu derivado possuindo uma concentração apropriada (e.g., 20 a 40%), e adiciona-se o derivado de colestanol da presente invenção à solução aquosa, seguindo-se agitação da mistura resultante. Não é imposta nenhuma limitação particular à concentração da solução do derivado de colestanol (1), desde que o derivado de colestanol possa formar um composto de inclusão com ciclodextrina. Geralmente, a concentração é de cerca de 1 a cerca de 50% em massa, preferivelmente de cerca de 10 a cerca de 30% em massa. O composto de inclusão de ciclodextrina assim produzido é altamente solúvel em água e, portanto, exibe eficazmente o efeito do hóspede in vivo. Outra vantagem do composto de inclusão de ciclodextrina é assegurar resultados consistentes de testes in vitro.
Alternativamente, o derivado de colestanol (1) pode ser preparado numa formulação lipossómica, pelo que o derivado de colestanol pode ser mais eficazmente entregue no local de expressão da ação. Outra vantagem do composto de inclusão de ciclodextrina é assegurar resultados consistentes de testes in vitro.
Preferivelmente, a formulação lipossómica inclui o derivado de colestanol da presente invenção, um componente de membrana e uma amina alifática ou aromática. 0 teor do derivado de colestanol na formulação lipossómica é preferivelmente de 0,3 a 2,0 mol, mais preferivelmente de 0,8 a 1,5 mol, relativamente a 1 mol do componente da membrana. O componente da membrana pode ser um fosfolipido. Os exemplos específicos de fosfolípidos empregues preferivelmente incluem fosfolípidos naturais e sintéticos tais como fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, tostatidilserina, fosfatidilinositol e ácido fosdatidico; suas misturas; e fosfolípidos naturais modificados tais como lecitina aquosa. Os exemplos de espécies mais preferidas incluem fosfatidilcolina (1 -dipalmitoílfosfatidilcolina (DPPC)). A amina alifática ou aromática é empregue principalmente para carregar positivamente a superfície da membrana lipídica. Os exemplos destas aminas incluem aminas alifáticas tais como estearilamina e oleilamina; e aminas aromáticas tais como fluorenetilamina. Entre estes, é empregue com particular preferência estearilamina.
Preferivelmente, a amina está contida numa quantidade de 0,04 a 0,15 mol, mais preferivelmente de 0,1 a 0,15 mol, em relação a 1 mol de componente da membrana (fosfolipido).
Em adição aos componentes supramencionados, se necessário, o lipossoma pode ainda conter um estabilizante da estrutura da membrana tal como colesterol, ácido gordo, fosfato de diacetilo, etc. A solução aquosa que se emprega para a dispersão do componente da membrana é preferivelmente água, solução salina fisiológica, tampão, solução aquosa de açúcar, ou uma sua mistura. Pode ser utilizado um tampão orgânico ou um inorgânico, desde que o tampão tenha ação tamponante na vizinhança da concentração do ião de hidrogénio do fluido corporal. Os exemplos destes tampões incluem um tampão de fosfato. Não é imposta nenhuma limitação particular ao método de preparação da formulação lipossómica, e podem ser selecionados métodos geralmente empregues. Os exemplos do método que se pode empregar incluem métodos divulgados em JP-A-1982-82310, JP-A-1985-12127, JP-A-1985-58915, JP-A-1989-117824, JP-A-1989-167218, JP-A-1992-29925 e JP-A-1997-87168; um método divulgado em Methods of Biochemical Anallysis (1988) 33, p.337; ou um método divulgado em "Liposome" (publicado por Nankodo).
Aqui, o agente anticanceroso que é utilizado em combinação com o derivado de colestanol representado pela fórmula (1) ou um seu composto de inclusão de ciclodextrina, é Irinotecano (CPT-II). Adicionalmente, podem ser utilizados outros agentes quimioterapêuticos do cancro conhecidos. São empregues preferivelmente agentes terapêuticos padrão que foram estabelecidos em relação ao cancro de terapia alvo.
Os exemplos específicos incluem agentes alquilantes tais como Ciclofosfamida, Ifosfamida, Melfalano (L-PAM), Bussulfano e Carboquiona; antagonistas do metabolismo tais como 6-Mercaptopurina (6-MP), Metotrexato (MTX), 5-Fluorouracilo (5-FU) , Tegafur, Enocitabina (BHAC) e compostos de Pemetrexed (pemetrexed, MTA), etc.); antibióticos carcinostáticos tais como Actinomicina D, Daunorrubicina, Bleomicina, Peplomicina, Mitomicina C, Aclarrubicina e Neocarzinostatina (NCS); alcaloides de plantas tais como Vincristina, Vindesina, Vinblastina, agentes anticancerosos de taxano (Taxotere (Docetaxel) e Taxol (Paclitaxel, TXL), etc.); e compostos de platina tais como Cisplatina (CDDP), Carboplatina e Oxaliplatina (L-OHP). Estes agentes anticancerosos podem ser utilizados individualmente ou em combinações de duas ou mais espécies.
Como mostrado nos Exemplos que adiante se descrevem, quando o derivado de colestanol representado pela fórmula (1), ou um seu composto de inclusão de ciclodextrina, é utilizado em combinação com um agente anticanceroso, a proliferação de células cancerosas de vários tipos é fortemente suprimida, em comparação com o caso da administração de apenas cada um dos agentes. Portanto, esta quimioterapia combinada pode melhorar drasticamente a eficácia terapêutica e a mitigação de efeitos secundários adversos, e um produto farmacêutico contendo estes ingredientes é um agente quimioterapêutico útil para o cancro. Não é imposta nenhuma limitação particular ao cancro que pode ser eficazmente tratado por administração do agente quimioterapêutico para o cancro da presente invenção. Os exemplos do cancro alvo incluem tumores malignos tais como cancro gástrico, cancro do intestino grosso, cancro pancreático, cancro do útero, cancro ovariano, cancro do pulmão, cancro da vesícula biliar, cancro esofágico, cancro do fígado, cancro da mama, mesotelioma e cancro prostático. A forma do agente quimioterapêutico para o cancro da presente invenção pode ser um agente de combinação em que os ingredientes supramencionados são misturados numa proporção apropriada, cada um numa quantidade eficaz, para formar uma forma de dosagem única (tipo formulação única), ou podem estar num kit que consiste na forma de dosagem respetiva dos ingredientes supramencionados, cada uma formada independentemente incluindo cada quantidade eficaz, e que permite que as formas de dosagem sejam administradas simultaneamente ou separadamente com intervalos (tipo formulação dupla).
Similarmente às formulações farmacêuticas genéricas, não é imposta nenhuma limitação particular à forma de dosagem da formulação acima descrita, e a forma pode ser qualquer forma sólida tal como um comprimido, forma líquida tal como uma injeção, pó seco que se dissolve antes da utilização, etc. Não é imposta nenhuma limitação particular à via de administração da formulação, e uma via apropriada pode ser determinada dependendo da forma de dosagem dos agentes. Por exemplo, uma solução para injeção pode ser administrada por via intravenosa, intramuscular, subcutânea, intradérmica ou interperitoneal, e uma forma sólida pode ser administrada por via oral ou entérica. A formulação pode ser preparada através de um método conhecido na técnica. Todos os transportadores farmaceuticamente aceitáveis (excipientes ou diluentes tais como um enchimento, um agente avolumante e um aglutinante) geralmente empregues na técnica podem também ser empregues.
Por exemplo, uma forma sólida perorai pode ser preparada através da mistura dos ingredientes farmacêuticos da presente invenção com um excipiente, e com um aglutinante opcional, um desintegrante, um lubrificante, um corante, um agente aromatizante, um desodorizante, etc., e conformação da mistura em comprimidos, comprimidos revestidos, grânulos, pós, cápsulas, etc. através de um método conhecido na técnica. Estes aditivos podem ser os que são geralmente empregues na técnica. Os exemplos dos excipientes incluem lactose, sacarose, cloreto de sódio, glucose, amido, carbonato de cálcio, caulino, celulose microcristalina e ácido silicico. Os exemplos do aglutinante incluem água, etanol, propanol, xarope simples, glucose liquida, amido liquido, gelatina liquida, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropil-amido, metilcelulose, etilcelulose, goma-laca, fosfato de cálcio e polivinilpirrolidona. Os exemplos do desintegrante incluem amido seco, alginato de sódio, pós de ágar, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de cálcio, laurilsulfato de sódio, estearato de monoglicerilo e lactose. Os exemplos do lubrificante incluem talco purificado, sais estearato, bórax e polietilenoglicol. Os exemplos do agente aromatizante incluem sacarose, casca de laranja, ácido cítrico e ácido tartárico.
Uma formulação líquida oral pode ser preparada por mistura dos ingredientes farmacêuticos da presente invenção com um agente aromatizante, um tampão, um estabilizante, um desodorizante, etc., e conformação da mistura num agente líquido interno, xarope, elixir, etc. através de um método conhecido na técnica. 0 agente aromatizante empregue na preparação pode ser qualquer dos membros supramencionados. Os exemplos do tampão incluem citrato de sódio. Os exemplos do estabilizante incluem goma adragante, goma-arábica e gelatina.
As soluções para injeção podem ser preparadas por mistura dos ingredientes farmacêuticos da presente invenção com aditivos tais como um regulador do pH, um tampão, um estabilizante, um agente de tonicidade e um agente anestésico local, etc., e conformação da mistura através de um método conhecido na técnica, para desse modo proporcionar líquidos para injeção subcutânea, intramuscular e intravenosa. Os exemplos do regulador de pH e do tampão incluem citrato de sódio, EDTA, ácido tioglicólico e ácido tioláctico. Os exemplos do anestésico local incluem cloridrato de procaina e cloridrato de lidocaina. Os exemplos do agente de tonicidade incluem cloreto de sódio e glucose.
Supositórios, podem ser preparados por mistura dos ingredientes farmacêuticos da presente invenção com um transportador para formulação conhecido na técnica tal como polietilenoglicol, lanolina, manteiga de cacau e triglicéridos de ácidos gordos, e com um tensioativo opcional tal como Tween (marca registada), e conformação da mistura em supositórios através de um método conhecido na técnica.
Unguentos, podem ser preparados por mistura dos ingredientes farmacêuticos da presente invenção com aditivos opcionais geralmente empregues na técnica tais como uma base, um estabilizante, um humidificante e um conservante, e conformação da mistura em unguentos através de um método conhecido na técnica. Os exemplos da base incluem parafina liquida, vaselina branca, cera branca de abelhas, álcool octildodecilico e parafina. Os exemplos dos conservantes incluem p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de etilo e p-hidroxibenzoato de propilo.
Cataplasmas, podem ser preparadas aplicando o supramencionado unguento, creme, gel, pomada, etc. num suporte genericamente empregue, através de um método de rotina.
Os exemplos de suportes apropriados incluem tecidos tecidos e não tecidos feitos de algodão, fibra natural ou fibra química, e filme e folha de espuma feita de cloreto de vinilo mole, polietileno, poliuretano, etc.
Genericamente, a formulação é preferivelmente preparada de modo a ter um teor do derivado de colestanol e um teor do agente anticanceroso de 0, 0001 a 80% em peso (como ingrediente eficaz) .
Quando o agente quimioterapêutico para o cancro da presente invenção é proporcionado sob a forma de um kit, o kit pode ser desenhado para embalar independentemente a respetiva forma de dosagem incluindo separadamente o derivado de colestanol representado pela fórmula (1) ou um seu composto de inclusão de ciclodextrina e um agente anticanceroso, cada um preparado da maneira anterior, e para ser utilizada cada formulação farmacêutica separadamente a partir da embalagem respetiva correspondente antes da utilização. Alternativamente, cada formulação farmacêutica pode ser mantida numa embalagem adequada para cada tempo da administração combinada. A dose do agente quimioterapêutico para o cancro da presente invenção varia dependendo do peso corporal, da idade, sexo, sintomas, de um paciente disso necessitado, da via e da frequência de administração a um paciente disso necessitado, etc. Genericamente, por exemplo, a dose diária para um adulto é de cerca de 0,1 a 30 mg/kg do derivado de colestanol (1), preferivelmente 3 a 10 mg/kg. A dose do agente anticanceroso pode estar dentro de uma gama estabelecida em relação ao agente, ou pode ser inferior a essa gama. Não é imposta nenhuma limitação à frequência de administração, e o agente pode ser administrado uma ou várias vezes por dia. Prefere-se a administração única por dia. Quando é utilizado o kit, cada formulação incluindo ingredientes farmacêuticos separados pode ser administrada simultaneamente ou intermitentemente. A presente invenção será de seguida descrita com mais detalhe por meio de exemplos, que não devem ser entendidos como limitantes da invenção.
Os exemplos 2 a 6 são exemplos de referência.
Exemplos Exemplo 1
Efeito da adição de fármacos sobre a inibição da proliferação de células cancerosas
Inocularam-se células colon26 (derivadas de cancro do cólon de ratinho) numa placa de 96 poços (lxlO4 células/50 pL, meio 10%FCS-RPMI/poço), e incubaram-se a 37°C durante 16 horas.
Adicionou-se a cada poço, um agente anticanceroso bem conhecido (Cisplatina (abreviada para "CDDP"), Oxaliplatina (abreviada para "L-OHP"), Fluorouracilo (5-FU), Paclitaxel (TXL; abreviado para "PTX"), Docetaxel (TXT; abreviado para "DTX"), Irinotecano (CPT-11; abreviado para "CPT"), ou Ciclofosfamida (abreviada para "CPA")) e/ou um composto de inclusão de ciclodextrina (abreviado para "GC-CD") de um derivado de colestanol em que G na fórmula (1) é GlcNAc - (abreviado para "GC") (diluição múltiplas vezes com meio FCS (-) :concentração final: <500 μΜ, 50 pL) , seguindo-se incubação a 37 °C durante dois dias. Preparou-se GC-CD de acordo com um método divulgado no Exemplo 1(2) do Documento de Patente 4. Especificamente, preparou-se uma solução aquosa a 40% de hidroxipropil- -ciclodextrina, e adicionou-se GC à solução, seguindo-se mistura com agitação (80°C durante 30 minutos), para desse modo preparar GC-CD.
Como controlo, empregaram-se poços aos quais apenas foi adicionado meio FCS(-). Realizou-se a contagem de viáveis através de um kit de contagem de células (produto de Dojin).
Calculou-se a taxa de inibição da proliferação celular (IPC) (%) através da equação seguinte. A Fig. 1 (Fig. 1-A, 1-B e 1—C) mostra os resultados.
Exemplo 2
Efeito de inibição da proliferação de várias células cancerosas O procedimento do Exemplo 1 foi repetido, exceto que as células colon26 foram alteradas para MKN45 (derivadas de cancro gástrico humano), NCIH226 (derivadas de cancro do pulmão humano) e Colo201 (derivadas de cancro do cólon humano). A taxa de IPC (%) foi determinada de maneira similar. A Fig. 2 mostra os resultados.
No Exemplo 2, foi também utilizado um composto de inclusão de ciclodextrina (abreviada para "GGC-CD") de um derivado de colestanol em que G na fórmula (1) é GlcNAc lr^al - (abreviado para "GGC"). O GGC-CD foi produzido de maneira similar ao método de produção de GC-CD supramencionado, exceto alterando o composto de colestanol para GGC. Foi determinada a taxa de IPC em relação às células cancerosas. A Fig. 3 mostra os resultados.
Exemplo 3
Efeito da adição de fármacos sobre a inibição da proliferação de células cancerosas in vivo
Nos Exemplos que se seguem empregaram-se ratinhos Balb/c (6 semanas de idade, fêmeas) como animais de teste. (1) Inocularam-se intraperitonealmente nos ratinhos (dia 0) células colon26 (lxlO4 células/ratinho) . No dia seguinte à inoculação (dia 1), ajustou-se o CDDP e/ou o GC-CD com solução salina fisiológica (solução salina normal Otsuka) para uma concentração de interesse, e administrou-se intraperitonealmente o CDDP, o GC-CD ou CDDP + GC-CD (500 pL) aos ratinhos, seguindo-se a criação. No dia 19, dissecaram-se os ratinhos, e pesou-se o mesentério e o grande epiploo. Ao grupo de controlo foi administrada apenas solução salina fisiológica (500 pL) (n=10; 10 ratinhos/grupo). A Fig. 4 mostra os resultados. (2) Inocularam-se intraperitonealmente nos ratinhos (dia 0) células colon26 (lxlO4 células/ratinho). No dia 1, no dia 2, no dia 3, no dia 6, no dia 7 e no dia 8, ajustou-se o CDDP e/ou o GC-CD com solução salina fisiológica (solução salina normal Otsuka) para uma concentração de interesse, e administrou-se intraperitonealmente o CDDP, o GC-CD ou CDDP + GC-CD (500 pL) aos ratinhos, seguindo-se a criação. No dia 21, dissecaram-se os ratinhos, e pesou-se o mesentério e o grande epiploo. Ao grupo de controlo foi administrada apenas solução salina fisiológica (500 pL) (n=10; 10 ratinhos/grupo). A Fig. 5 mostra os resultados. (3) Inocularam-se intraperitonealmente nos ratinhos (dia 0) células colon26 (lxlO4 células/ratinho) . No dia 7, ajustou-se o CDDP e/ou o GC-CD com solução salina fisiológica (solução salina normal Otsuka) para uma concentração de interesse, e administrou-se intraperitonealmente o CDDP, o GC- CD ou CDDP + GC-CD (500 pL) aos ratinhos, seguindo a criação. No dia 18, dissecaram-se os ratinhos, e pesou-se o mesentério e o grande epiploo. Ao grupo de controlo foi administrada apenas solução salina fisiológica (500 pL) (n=10; 10 ratinhos/grupo). A Fig. 6 mostra os resultados.
Exemplo 4
Efeito antitumoral por adição de fármacos
Empregaram-se ratinhos Balb/c (6 semanas de idade, fêmeas) como animais de teste. Inocularam-se intraperitonealmente células colon26 (lxlO4 células/ratinho) nos ratinhos (dia 0) . No dia 2 e/ou no dia 3, ajustou-se o CDDP e/ou o GC-CD com solução salina fisiológica (solução salina normal Otsuka) para uma concentração de interesse, e administrou-se intraperitonealmente o CDDP, o GC-CD ou CDDP + GC-CD (500 pL) aos ratinhos (veja-se a legenda da Fig. 7 quanto ao horário de administração), seguindo-se a criação. Contou-se a duração da sobrevivência (dias) até ao dia 43. Para o grupo de controlo foi administrada apenas solução salina fisiológica (500 pL) (n=10; 10 ratinhos/grupo). A Fig. 7 mostra os resultados.
Exemplo 5
Efeito antitumoral por adição de fármacos
Empregaram-se ratinhos Balb/c (6 semanas de idade, fêmeas) como animais de teste. Inocularam-se subcutaneamente nos ratinhos (dia 0) células colon26 (5*104 células/ratinho). Após confirmação de que a dimensão do tumor tinha atingido cerca de 4 mm (dia 7 a 10 após a inoculação), ajustou-se o CDDP e/ou o GGC-CD com solução salina fisiológica (solução salina normal Otsuka) para uma concentração de interesse, e administrou-se o CDDP, o GGC-CD ou CDDP + GGC-CD (200 pL) aos ratinhos através da veia da cauda, seguindo-se a criação. Monitorizou-se a alteração na dimensão do tumor em função do tempo até ao dia 21, e determinou-se o correspondente volume tumoral. Para o grupo de controlo foi administrada apenas solução salina fisiológica (200 pL) (n=7; 7 ratinhos/grupo). A Fig. 8 mostra os resultados.
Exemplo 6
Efeito inibidor da metástase de cancros pela adição de fármacos
Empregaram-se ratinhos Balb/c (6 semanas de idade, fêmeas) como animais de teste. Inocularam-se intraperitonealmente nos ratinhos (dia 0) células colon26 (5*104 células/ratinho). Imediatamente após a inoculação, ajustou-se o CDDP e/ou o GC-CD ou o GGC-CD com solução salina fisiológica (solução salina normal Otsuka) para uma concentração de interesse, e administrou-se aos ratinhos o CDDP, o GC-CD (ou GGC-CD) ou CDDP + GC-CD (ou GGC-CD) (200 pL) através da veia da cauda, seguindo-se a criação. No dia 14, dissecaram-se os ratinhos, e contaram-se os nódulos tumorais nos pulmões. Ao grupo de controlo, não foi administrada nenhuma substância (n=10; 10 ratinhos/grupo). A Fig. 9 mostra os resultados.
Como aqui descrito acima, através do emprego, em combinação, do derivado de colestanol da presente invenção, ou de um seu composto de inclusão de ciclodextrina, e de um agente anticanceroso, é fortemente inibida a proliferação de várias células cancerosas, e pode ser obtido um efeito sinérgico e/ou um efeito de potenciação da ação antitumoral de um agente anticanceroso conhecido.
Lisboa, 2015-06-15

Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Agente quimioterapêutico para o cancro compreendendo, em combinação, um derivado de colestanol representado pela fórmula (1) :
    (em que G representa GlcNAc- ou GlcNAc-Gal-) ou um seu composto de inclusão de ciclodextrina, e Irinotecano como agente anticanceroso.
  2. 2. Agente quimioterapêutico para o cancro de acordo com a reivindicação 1, que é um agente de combinação.
  3. 3. Agente quimioterapêutico para o cancro de acordo com a reivindicação 1, que está na forma de um kit incluindo um fármaco contendo um derivado de colestanol e um fármaco contendo um agente anticanceroso.
  4. 4. Agente quimioterapêutico para o cancro de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o fármaco contendo um derivado de colestanol é uma formulação lipossómica.
  5. 5. Utilização, em combinação, de um derivado de colestanol representado pela fórmula (1):
    (em que G representa GlcNAc- ou GlcNAc-Gal-) ou um seu composto de inclusão de ciclodextrina e Irinotecano como agente anticanceroso, para a produção de um agente quimioterapêutico para o cancro. Lisboa, 2015-06-15
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