TWI461199B - 膽甾烷醇衍生物之併用用途 - Google Patents

膽甾烷醇衍生物之併用用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI461199B
TWI461199B TW098129920A TW98129920A TWI461199B TW I461199 B TWI461199 B TW I461199B TW 098129920 A TW098129920 A TW 098129920A TW 98129920 A TW98129920 A TW 98129920A TW I461199 B TWI461199 B TW I461199B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
cancer
chemotherapeutic agent
derivative
cancer chemotherapeutic
day
Prior art date
Application number
TW098129920A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201032812A (en
Inventor
Shin Yazawa
Toyo Nishimura
Takayuki Asao
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Univ Gunma Nat Univ Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/JP2009/000985 external-priority patent/WO2009110235A1/ja
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd, Univ Gunma Nat Univ Corp filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of TW201032812A publication Critical patent/TW201032812A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI461199B publication Critical patent/TWI461199B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J17/005—Glycosides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

膽甾烷醇衍生物之併用用途
本發明係關於一種癌化學治療劑，更詳細而言，係關於一種將膽甾烷醇衍生物與抗癌劑併用而成之癌化學治療劑。
對於用於作為癌治療之一環的化學療法之抗癌劑，業者正在進行各種研究開發，可根據其結構及作用機制等加以分類。但是，使用單劑之有效性並不滿意，而且由於與副作用的關係，因此近年來以將複數個抗癌劑併用之多劑併用療法作為主體，並對其治療效果進行評價。
因此，迫切期望開發出超過先前之化學療法、進而具有減輕副作用及更優異之有效性的新併用化學療法及用於其之化學治療劑。
另一方面發現，使膽甾烷醇B環之雙鍵飽和的膽甾烷醇上鍵結有GlcNAc-Gal-、GlcNAc-Gal-Glc-、Fuc-Gal-、Gal-Glc-、Gal-、GlcNAc-等糖鏈之膽甾烷醇化合物具有優異的抗腫瘤活性(專利文獻1～4)。
然而，完全未報告將該化合物與其他抗癌劑併用之例。
[專利文獻1]日本專利特開2000-191685號公報
[專利文獻2]日本專利特開平11-60592號公報
[專利文獻3]國際公開第2005/007172號案
[專利文獻4]國際公開第2007/026869號案
本發明提供一種減輕副作用並且發揮優異的有效性之癌化學治療劑。
本發明者們鑒於上述課題進行了研究，結果發現，若將以下述式(1)所表示之膽甾烷醇衍生物或其環糊精包藏體與公知之化學治療劑(抗癌劑)組合使用，則顯著增強抗癌效果，該藥劑之併用作為癌化學療法而極為有用。
即，本發明係關於以下之1)~13)。
1)一種癌化學治療劑，其係將以下述通式(1)所表示的膽甾烷醇衍生物或其環糊精包藏體與抗癌劑組合而成：
[化1]
[式中，G表示GlcNAc-Gal-、GlcNAc-Gal-Glc-、Fuc-Gal-、Gal-Glc-、Gal-或者GlcNAc-。]。
2)如上述1)之癌化學治療劑，其中通式(1)中G為GlcNAc-Gal-或者GlcNAc-。
3)如上述1)或2)之癌化學治療劑，其中抗癌劑為選自由紫杉烷(taxane)系抗癌劑、鉑錯合物抗癌劑、愛寧達(pemetrexed)化合物及氟尿嘧啶(fluorouracil)所組成群中之1種以上者。
4)如上述3)之癌化學治療劑，其中抗癌劑為選自由紫杉醇(paclitaxel)、歐洲紫杉醇(docetaxel)、愛寧達、5-FU、順鉑、草酸鉑(oxaliplatin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)及伊立替康(Irinotecan)所組成群中之1種以上者。
5)如上述1)或2)之癌化學治療劑，其中抗癌劑為選自由紫杉烷系抗癌劑、愛寧達化合物及氟尿嘧啶所组成群中之1種以上者。
6)如上述5)之癌化學治療劑，其中抗癌劑為選自由紫杉醇、歐洲紫杉醇、愛寧達、5-FU、環磷醯胺及伊立替康所组成群中之1種以上者。
7)如上述1)至6)中任一項之癌化學治療劑，其為調配劑。
8)如上述1)至6)中任一項之癌化學治療劑，其為包含含有膽甾烷醇衍生物而成的藥劑與含有抗癌劑而成的藥劑之套組。
9)如上述8)之癌化學治療劑，其中含有膽甾烷醇衍生物而成之藥劑為脂質體(liposome)製劑。
10)一種以下述通式(1)所表示的膽甾烷醇衍生物或其環糊精包藏體與抗癌劑之組合之用途：
[化2]
[式中，G表示GlcNAc-Gal-、GlcNAc-Gal-Glc-、Fuc-Gal-、Gal-Glc-、Gal-或者GlcNAc-。]；其係用於製造癌化學治療劑者。
11)如上述10)之用途，其中抗癌劑為選自由紫杉烷系抗癌劑、愛寧達化合物及氟尿嘧啶所组成群中之1種以上者。
12)如上述11)之用途，其中抗癌劑為選自由紫杉醇、歐洲紫杉醇、愛寧達、5-FU、環磷醯胺及伊立替康所组成群中之1種以上者。
13)如上述1)之癌化學治療劑，其係同時投予或者間隔時間分別投予膽甾烷醇衍生物或其環糊精包藏體與抗癌劑者。
若使用本發明之癌化學治療劑及癌化學療法，則可進行安全、更有效率的癌之預防或治療。
本發明所使用之膽甾烷醇衍生物(1)為任意之公知化合物。
該膽甾烷醇衍生物(1)中，G為GlcNAc-Gal-者，較好的是GlcNAcβ1,3-Galβ-或者GlcNAcβ1,4-Galβ-；G為GlcNAc-Gal-Glc-者，較好的是GlcNAcβ1,3-Galβ1,4-Glc-；G為Fuc-Gal-者，較好的是Fucα1,3Gal-；G為Gal-Glc-者，較好的是Galβ1,4Glcβ-；G為Gal-者，較好的是Galβ-；G為GlcNAc-者，較好的是GlcNAcβ-。
其中，進而較好的是G為GlcNAc-Gal-、GlcNAc-者，更好的是G為GlcNAcβ1,4-Galβ-、GlcNAcβ-者。
上述膽甾烷醇衍生物例如可藉由上述專利文獻1~4中所記載之方法或依據其之方法而製造。
利用環糊精類或其衍生物而容易將膽甾烷醇衍生物(1)包藏，從而形成複合體，因此於本發明中，作為膽甾烷醇衍生物，可使用該環糊精包藏體。一般認為環糊精參與了應包藏之客體分子的直徑、或者與客體分子間之凡得瓦(Van der Waals)力或與源自環糊精之羥基的氫鍵，因此若為不溶性化合物，則並不完全適應，但對於本發明之膽甾烷醇衍生物而言，則可形成良好的包藏複合體。
本發明之環糊精包藏體中之環糊精，包含α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精等環糊精類，此外亦包含例如甲基-β-環糊精、2-羥丙基-β-環糊精、單乙醯基-β-環糊精、2-羥丙基-γ-環糊精等環糊精衍生物。其中，就提昇溶解性之方面而言，較好的是2-羥丙基-β-環糊精。
該環糊精包藏體例如可藉由以下方法製備：製備環糊精類或其衍生物之適當的水溶液(例如20~40%)，於該水溶液中添加本發明之膽甾烷醇衍生物並攪拌。
至於此處所使用之膽甾烷醇衍生物(1)的濃度，為膽甾烷醇衍生物與環糊精可形成包藏體之濃度即可，通常為1~50質量%，較好的是10~30質量%左右。
如此獲得之環糊精包藏體易溶於水，故於生物體內可有效率地發揮效果。又，亦有在體外試驗系統中可進行穩定的評價之優點。
又，膽甾烷醇衍生物(1)可藉由製成脂質體製劑而更有效率地到達作用表現部位。又，於體外試驗系統中，亦可進行穩定的評價。
該脂質體製劑較好的是含有本發明之膽甾烷醇衍生物、膜成分物質以及脂肪族或芳香族胺之脂質體。
至於脂質體製劑中之膽甾烷醇衍生物之含量，相對於膜成分物質1莫耳，較理想的是0.3~2.0莫耳，較好的是0.8~1.5莫耳。
作為膜成分物質，可舉出磷脂質，例如可較好地使用：磷脂醯膽鹼(phosphatidylcholine)、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸(phosphatidylserine)、磷脂醯肌醇(phosphatidylinositol)及磷脂酸(phosphatidic acid)等天然及合成之磷脂質類以及該等之混合物，此外可較好地使用水性卵磷脂等經加工之天然磷脂質。進而較好的是可舉出磷脂醯膽鹼類之1α二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)。
脂肪族或芳香族胺主要是為了使脂質膜之表面帶正電荷而添加之物質。作為該胺，例如可舉出：硬脂胺、油胺等脂肪族胺；茀乙胺等脂肪族胺，特別好的是使用硬脂胺。
相對於膜成分物質(磷脂質)1莫耳，該胺之含量較好的是0.04~0.15莫耳，更好的是0.1~0.15莫耳。
除此以外，根據需要亦可於該脂質體中添加膽固醇、脂肪酸、二乙醯基磷酸酯等作為膜結構之穩定劑。
作為使膜成分分散之水溶液，較好的是使用水、生理食鹽水、各種緩衝液、糖類之水溶液及該等之混合物。作為緩衝液，無論是有機系還是無機系，均可較好地使用在體液氫離子濃度附近具有緩衝作用之緩衝液，例如可舉出磷酸緩衝液。
脂質體之製備並無特別限定，可使用通用之方法，例如可依照日本專利特開昭57-82310號公報、日本專利特開昭60-12127號公報、日本專利特開昭60-58915號公報、日本專利特開平1-117824號公報、日本專利特開平1-167218號公報、日本專利特開平4-29925號公報、日本專利特開平9-87168號公報、Methods of Biochemical Analysis(1988)33,p337或者「脂質體」(南江堂)中所記載之方法等。
與膽甾烷醇衍生物(1)或其環糊精包藏體組合使用之抗癌劑，可使用已知為癌化學治療劑之各種抗癌劑，可較好地使用在作為治療對象之癌中被確定的標準治療藥。
具體可舉出：環磷醯胺(Cyclophosphamide)、依弗醯胺(Ifosfamide)、美法侖(Melphalan，L-PAM)、白消安(Busulfan)、卡波醌(Carboquone)等烷化劑；6-巰基嘌呤(6-Mercaptopurine，6-MP)、甲胺喋呤(Methotrexate，MTX)、5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil，5-FU)、替加氟(Tegafur)、依諾他濱(Enocitabine，BHAC)、愛寧達化合物(愛寧達，Pemetrexed，MTA)等代謝拮抗劑；放線菌素D(Actinomycin D)、道諾黴素(Daunorubicin)、博萊黴素(Bleomycin)、培洛黴素(Peplomycin)、絲裂黴素C(Mitomycin C)、阿柔比星(Aclarubicin)、新抑癌素(Neocarzinostatin，NCS)等抗癌性抗生物質；長春新鹼(Vincristine)、長春地辛(Vindesine)、長春鹼(Vinblastine)、紫杉烷系抗癌劑(剋癌易(Taxotere)(Docetaxel，歐洲紫杉醇)、泰素(Taxol)(Paclitaxel,TXL，紫杉醇等)、伊立替康(Irinotecan，CPT-11)等植物生物鹼；順鉑(Cisplatin,CDDP)、卡鉑(Carboplatin)、草酸鉑(Oxaliplatin,L-OHP)等鉑化合物等，可使用該等中之1種或者將2種以上組合使用。
若將膽甾烷醇衍生物(1)或其環糊精包藏體與抗癌劑併用，則如下述實施例所示，與單獨投予各物質時相比，可更強力地抑制各種癌細胞之增殖。因此，將該等組合之化學療法，可提昇有效性及減輕副作用而極為有用，含有該等之醫藥品可用作癌化學治療劑。
藉由應用本發明之癌化學治療劑而可有效治療之癌，並無限制，特別是可舉出：胃癌、大腸癌、胰腺癌、子宮癌、卵巢癌、肺癌、膽囊癌、食道癌、肝癌、乳腺癌、間皮瘤(mesothelioma)、前列腺癌等惡性腫瘤。
本發明之癌化學治療劑作為調配劑，可為以適當的調配比將各自有效量的上述各成分製成一個劑型者(1劑型形態)，亦可為將含有各自有效量的上述各成分之藥劑單獨製劑化、所得製劑可同時使用或者間隔時間分別使用之套組(2劑型形態)。
上述製劑之劑型與普通的醫藥製劑同樣並無特別限定，可為錠劑等固形製劑或注射劑等液劑、乾燥粉末等用時溶解劑中之任意者。
該製劑之投予形態亦無限定，根據劑型經由適當的路徑進行投予即可，例如注射劑可採用靜脈內、肌肉內、皮下、皮內腹腔內投予，固形製劑可採用經口、經腸投予。
各製劑之製備可依照常用方法進行，此時可使用之製劑載體，亦可使用所有慣用之填充劑、增量劑、黏合劑等賦形劑或稀釋劑。
例如，於製備經口用固形製劑之情形時，可於本發明之藥效成分中加入賦形劑，根據需要加入黏合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味劑、矯臭劑等，然後藉由常用方法製造錠劑、包衣錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。作為此種添加劑，可為該領域中通常所使用者，例如，作為賦形劑，可舉出：乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、微晶纖維素、矽酸等；作為黏合劑，可舉出：水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、澱粉液、明膠液、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基澱粉、甲基纖維素、乙基纖維素、蟲膠、磷酸鈣、聚乙烯吡咯啶酮等；作為崩解劑，可舉出：乾燥澱粉、海藻酸鈉、瓊脂粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、乳糖等；作為潤滑劑，可舉出：精製滑石粉，硬脂酸鹽、硼砂、聚乙二醇等；作為矯味劑，可舉出：白糖、橙皮、檸檬酸、酒石酸等。
於製備經口用液體製劑之情形時，可於本發明之藥效成分中加入矯味劑、緩衝劑、穩定劑、矯臭劑等，並藉由常用方法製造內服液劑、糖漿劑、酏劑等。作為此時之矯味劑，可為上述所舉出者；作為緩衝劑，可舉出檸檬酸鈉等；作為穩定劑，可舉出：黃蓍膠、阿拉伯膠、明膠等。
於製備注射劑之情形時，可於本發明之藥效成分中添加pH值調節劑、緩衝劑、穩定劑、等張劑、局部麻醉劑等，並藉由常用方法製造皮下、肌肉內及靜脈內注射劑。作為此時之pH值調節劑及緩衝劑，可舉出：檸檬酸鈉、EDTA、巰乙酸(thioglycolic acid)、硫代乳酸(thiolactic acid)等。作為局部麻醉劑，可舉出：鹽酸普羅卡因(procaine hydrochloride)、鹽酸利多卡因(lidocaine hydrochloride)等。作為等張劑，可舉出：氯化鈉、葡萄糖等。
於製備栓劑之情形時，可於本發明之藥效成分中加入公知之製劑用載體例如聚乙二醇、羊毛脂、可可脂、脂肪酸三甘油酯等，進而根據需要加入如Tween(註冊商標)之界面活性劑等，然後藉由常用方法進行製造。
於製備軟膏劑之情形時，根據需要於本發明之藥效成分中調配通常所使用之基質、穩定劑、濕潤劑、防腐劑等，並藉由常用方法進行混合而製劑化。作為基質，可舉出：液態石蠟、白凡士林、白蜂蠟、辛基十二醇、石蠟等。作為防腐劑，可舉出：對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯等。
於製造貼劑之情形時，藉由常用方法將上述軟膏、乳霜、凝膠、糊劑等塗佈於通常的支持體上即可。作為支持體，以由棉、紡絲、化學纖維所構成之織布、不織布，或軟質氯乙烯、聚乙烯、聚胺基甲酸酯等膜或發泡體片為宜。
再者，至於上述製劑中之膽甾烷醇衍生物及抗癌劑之調配量，通常較好的是製備成製劑中的有效成分量達到0.0001~80重量%之製劑形態。
於將本發明之癌化學治療劑製成套組之情形時，可設計成：將含有如上所述經製劑化的膽甾烷醇衍生物(1)或其環糊精包藏體與抗癌劑而成之藥劑分別單獨地進行包裝，在投予時自各包裝體中取出各醫藥品製劑後使用。又，亦可以適於每1次的併用投予之形態，預先將各醫藥品製劑進行包裝。
本發明之癌化學治療劑之投予量因患者之體重、年齡、性別、症狀、投予形態及投予次數等而異，通常對於成人而言，作為膽甾烷醇衍生物(1)，可舉出成人每人每日約為0.1~30mg/kg，較好的是3~10mg/kg之範圍；至於抗癌劑，可舉出已確定的其等之各投予量或者低於其之用量。
投予次數並無特別限定，可一日投予1次或者分數次進行投予，較好的是一日投予1次。又，於製成套組之情形時，亦可分別同時投予或者間隔時間投予單獨的製劑。
以下，舉出實施例以更詳細地說明本發明，但本發明並不限定於該等實施例。
[實施例] 實施例1 　添加藥劑對癌細胞增殖之抑制效果
將Colon26細胞(源自小白鼠大腸癌)播種於96孔中(1×104 cells/50μl，10%FCS-RPMI培養基/孔)，於37℃下培養16小時。將公知之抗癌劑(順鉑(簡稱為「CDDP」)、草酸鉑(簡稱為「L-OHP」)、氟尿嘧啶(5-FU)、紫杉醇(TXL；簡稱為「PTX」)、歐洲紫杉醇(TXT；簡稱為「DTX」)、伊立替康(CPT-11；簡稱為「CPT」)、或環磷醯胺(簡稱為「CPA」))及/或於式(1)中G為GlcNAcβ-之膽甾烷醇衍生物(簡稱為「GC」)的環糊精包藏體(簡稱為「GC-CD」)添加於各孔中(以FCS(-)-培養基進行倍數稀釋：終濃度為500μM以下，50μl)，於37℃下培養2日。再者，GC-CD係依照上述專利文獻4之實施例1之(2)中所記載的方法而製造。即，製備羥丙基-β-環糊精之水溶液(40%)，並添加GC，再進行攪拌、混合(80℃、30分鐘)而製作GC-CD。
又，準備僅加入FCS(-)-培養基而成者作為對照。以Cell counting kit(Dojin)測定活細胞。
利用下式求得細胞增殖抑制率(Cell proliferation inhibition(CPI)rate)(%)。結果示於圖1(圖1-A、圖1-B、圖1-C)。
[數1]
實施例2 　對各種癌細胞增殖之抑制效果
將實施例1之Colon26細胞變更為MKN45(源自人類胃癌)、NCIH226(源自人類肺癌)及Colo201(源自人類腸癌)，其餘以與實施例1同樣之方式進行實驗，並測定細胞增殖抑制率(%)。結果示於圖2。
又，使用式(1)中G為GlcNAcβ1,4-Galβ-之化合物(簡稱為「GGC」)的環糊精包藏體(除了將膽甾烷醇化合物變更為GCC以外，其餘以與上述GC-CD的製造方法同樣之方式而製造；簡稱為「GGC-CD」)，來作為膽甾烷醇衍生物，測定此時對上述癌細胞之細胞增殖抑制率，結果示於圖3。
實施例3 　添加藥劑對生物體內癌細胞增殖之抑制效果
於以下實施例中，使用Balb/c小白鼠(6週齡、雌性)作為對象動物。
(1)以1×104 cells/隻將Colon26細胞接種至腹腔內(0日)。於接種後第1日，以生理食鹽水(大塚生食注)分別對CDDP及/或GC-CD進行濃度調整，於腹腔內投予500μl，在此狀態下繼續飼養。於接種後第19日進行解剖，測定其腸繫膜及胃繫膜(omental)重量。於對照群中，僅投予500μl生理食鹽水。(n=10；各群10隻)
結果示於圖4。
(2)以1×104 cells/隻將Colon26細胞接種至腹腔內(0日)。於接種後第1日、第2日、第3日、第6日、第7日及第8日，以生理食鹽水(大塚生食注)分別對CDDP及/或GC-CD進行濃度調整，於腹腔內投予500μl，在此狀態下繼續飼養。於接種後第21日進行解剖，測定其腸繫膜及胃繫膜重量。於對照群中僅投予500μl生理食鹽水。(n=10；各群10隻)
結果示於圖5。
(3)以1×104 cells/隻將Colon26細胞接種至腹腔內(0日)。於接種後第7日，以生理食鹽水(大塚生食注)分別對CDDP及/或GC-CD進行濃度調整，於腹腔內投予500μl，在此狀態下繼續飼養。於接種後第18日進行解剖，測定其腸繫膜及胃繫膜重量。於對照群中僅投予500μl生理食鹽水。(n=10；各群10隻)
結果示於圖6。
實施例4 　添加藥劑所產生之抗腫瘤效果
使用Balb/c小白鼠(6週齡、雌性)作為對象動物。以1×104 cells/隻將Colon26細胞接種至腹腔內(0日)。於接種後第2日及/或第3日(投予日程參照圖7之圖例)，以生理食鹽水(大塚生食注)分別對CDDP及/或GC-CD進行濃度調整，於腹腔內投予500μl，在此狀態下繼續飼養，對直至接種後第43日為止的生存日數進行比較。於對照群中僅投予500μl生理食鹽水。(n=10；各群10隻)
結果示於圖7。
實施例5 　添加藥劑所產生之抗腫瘤效果
使用Balb/c小白鼠(6週齡、雌性)作為對象動物。藉由皮下注射以5×104 cells/隻投予Colon26細胞(0日)。確認腫瘤直徑達到4mm左右(接種後第7日~第10日)，以生理食鹽水(大塚生食注)分別對CDDP及/或GGC-CD進行濃度調整，尾靜脈投予200μl，在此狀態下繼續飼養，經時測定直至接種後第21日為止的腫瘤直徑，並求得腫瘤體積。於對照群中，僅投予200μl生理食鹽水。(n=7；各群7隻)
結果示於圖8。
實施例6 　添加藥劑所產生之癌轉移抑制效果
使用Balb/c小白鼠(6週齡、雌性)作為對象動物。以5×104 cells/隻將Colon26細胞投予至腹腔內(0日)。接種後，以生理食鹽水(大塚生食注)分別對CDDP及/或GC-CD或者GGC-CD進行濃度調整，尾靜脈投予200μl，在此狀態下繼續飼養，於接種後第14日進行解剖，測定肺腫瘤結節數。於對照群中皆未進行投予。(n=10；各群10隻)
結果示於圖9。
由以上所述可知，若將本發明之膽甾烷醇衍生物或其環糊精包藏體與抗癌劑併用，則可強力抑制各種癌細胞之增殖，從而可獲得乘數效果及/或已知抗癌劑之抗癌作用的增強效果。
圖1-A係表示在抗癌劑(CDDP、L-OHP)及GC-CD單獨使用或併用下對Colon26細胞之增殖抑制效果之圖。
圖1-B係表示在抗癌劑(5-FU、PTX、DTX、CPT)及GC-CD單獨使用或併用下對Colon26細胞之增殖抑制效果之圖。
圖1-C係表示在CPA及GC-CD單獨使用或併用下對Colon26細胞之增殖抑制效果之圖。
圖2係表示在CDDP及GC-CD單獨使用或併用下對MKN45細胞、NCIH226細胞及colo201細胞之增殖抑制效果之圖。
圖3係表示在CDDP及GGC-CD單獨使用或併用下對Colon26細胞、MKN45細胞、NCIH226細胞及colo201細胞之增殖抑制效果之圖。
圖4係表示在CDDP及GC-CD單獨使用或併用之單次投予下對小白鼠腹膜播種中的Colon26之增殖抑制效果之圖。
圖5係表示在CDDP及GC-CD單獨使用或併用之複數次投予下對小白鼠腹膜播種中的Colon26之增殖抑制效果之圖。
圖6係表示藉由腹腔內接種之癌細胞而確認腹膜播種後，在CDDP及GC-CD單獨使用或併用之單次投予下對小白鼠腹膜播種中的Colon26之增殖抑制效果之圖。
圖7係表示在CDDP及GC-CD單獨使用或併用投予下Colon26小白鼠腹膜播種之小白鼠生存率之圖。
圖8係表示在CDDP及GGC-CD單獨使用或併用之單次投予下小白鼠皮下投予中抑制Colon26的癌體積增加或縮小癌體積之效果之圖。
圖9係表示在CDDP及GC-CD或者GGC-CD單獨使用或併用之單次投予下之Colon26的肺轉移抑制效果之圖。
(無元件符號說明)

Claims (7)

  1. 一種癌化學治療劑，其係將以下述通式(1)所表示的膽甾烷醇衍生物或其環糊精包藏體與伊立替康組合而成： [式中，G表示GlcNAc-Gal-或GlcNAc-]。
  2. 如請求項1之癌化學治療劑，其為調配劑。
  3. 如請求項2之癌化學治療劑，其中調配劑中之膽甾烷醇衍生物為脂質體製劑。
  4. 如請求項1之癌化學治療劑，其為包含含有膽甾烷醇衍生物而成的藥劑與含有伊立替康而成的藥劑之套組。
  5. 如請求項4之癌化學治療劑，其中含有膽甾烷醇衍生物而成之藥劑為脂質體製劑。
  6. 一種以下述通式(1)所表示的膽甾烷醇衍生物或其環糊精包藏體與伊立替康之組合之用途， [式中，G表示GlcNAc-Gal-或GlcNAc-]；其係用於製造癌化學治療劑者。
  7. 如請求項1之癌化學治療劑，其係同時投予或者間隔時間分別投予膽甾烷醇衍生物或其環糊精包藏體與伊立替康者。
TW098129920A 2009-03-04 2009-09-04 膽甾烷醇衍生物之併用用途 TWI461199B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP2009/000985 WO2009110235A1 (ja) 2008-03-05 2009-03-04 コレスタノール誘導体の併用用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201032812A TW201032812A (en) 2010-09-16
TWI461199B true TWI461199B (zh) 2014-11-21

Family

ID=42710286

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW098129920A TWI461199B (zh) 2009-03-04 2009-09-04 膽甾烷醇衍生物之併用用途

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP2404608B1 (zh)
KR (1) KR20110122682A (zh)
AU (1) AU2009341417A1 (zh)
CA (1) CA2754075A1 (zh)
CY (1) CY1116340T1 (zh)
DK (1) DK2404608T3 (zh)
ES (1) ES2534800T3 (zh)
HK (1) HK1160019A1 (zh)
IL (1) IL214319A (zh)
MX (1) MX2011009291A (zh)
NZ (1) NZ594996A (zh)
PL (1) PL2404608T3 (zh)
PT (1) PT2404608E (zh)
RU (1) RU2519186C2 (zh)
SI (1) SI2404608T1 (zh)
TW (1) TWI461199B (zh)
WO (1) WO2010100686A1 (zh)
ZA (1) ZA201105529B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI678213B (zh) 2015-07-22 2019-12-01 美商史倍壯製藥公司 用於長春新鹼硫酸鹽脂質體注射之即可使用的調配物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005007172A1 (ja) * 2003-07-17 2005-01-27 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 配糖体含有リポソーム
WO2005118071A2 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Altana Pharma Ag Tetrahydropyridothiophenes
CN101253192A (zh) * 2005-09-02 2008-08-27 大塚制药株式会社 抗癌剂

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5782310A (en) 1980-11-11 1982-05-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd Production of liposome preparation
JPS6012127A (ja) 1983-06-30 1985-01-22 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd リポソ−ムの製法
JPS6058915A (ja) 1983-09-12 1985-04-05 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 薬物含有脂質小胞体製剤
JPH0610131B2 (ja) 1987-10-30 1994-02-09 テルモ株式会社 リポソームの製法
JPH01167218A (ja) 1987-12-22 1989-06-30 Sumitomo Electric Ind Ltd 超電導薄膜の作製方法
JPH082780B2 (ja) 1990-05-28 1996-01-17 テルモ株式会社 リポソームの製法
JP3831958B2 (ja) 1995-09-20 2006-10-11 日本油脂株式会社 リポソーム用混合脂質及びリポソーム分散液
JP4105258B2 (ja) 1997-08-19 2008-06-25 大塚製薬株式会社 コレスタノール化合物及びこれを含有する医薬
JP4351314B2 (ja) 1998-12-24 2009-10-28 大塚製薬株式会社 コレスタノール化合物及びこれを含有する医薬
RU2240793C1 (ru) * 2003-12-02 2004-11-27 Лимонов Виктор Львович Противоопухолевое средство
TWI492759B (zh) * 2008-03-05 2015-07-21 Otsuka Pharma Co Ltd 膽甾烷醇衍生物之併用用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005007172A1 (ja) * 2003-07-17 2005-01-27 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 配糖体含有リポソーム
WO2005118071A2 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Altana Pharma Ag Tetrahydropyridothiophenes
CN101253192A (zh) * 2005-09-02 2008-08-27 大塚制药株式会社 抗癌剂

Also Published As

Publication number Publication date
CY1116340T1 (el) 2017-02-08
ES2534800T3 (es) 2015-04-29
EP2404608A4 (en) 2013-05-22
EP2404608B1 (en) 2015-04-01
RU2519186C2 (ru) 2014-06-10
IL214319A0 (en) 2011-09-27
PT2404608E (pt) 2015-07-21
KR20110122682A (ko) 2011-11-10
HK1160019A1 (zh) 2012-08-10
MX2011009291A (es) 2011-09-30
IL214319A (en) 2015-08-31
WO2010100686A1 (ja) 2010-09-10
NZ594996A (en) 2014-02-28
DK2404608T3 (en) 2015-04-27
ZA201105529B (en) 2012-09-26
RU2011140172A (ru) 2013-04-10
CA2754075A1 (en) 2010-09-10
EP2404608A1 (en) 2012-01-11
SI2404608T1 (sl) 2015-06-30
AU2009341417A1 (en) 2011-09-22
PL2404608T3 (pl) 2015-08-31
TW201032812A (en) 2010-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI654975B (zh) 卡巴利他索（ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ）之新穎抗腫瘤用途
US20150374730A1 (en) Cholestanol derivative for combined use
Eckardt et al. A phase II trial of DaunoXome, liposome-encapsulated daunorubicin, in patients with metastatic adenocarcinoma of the colon
TWI461199B (zh) 膽甾烷醇衍生物之併用用途
US11833149B2 (en) Pulse dosing regimen and methods of treatment
JP5480241B2 (ja) コレスタノール誘導体の併用用途
JP6894516B2 (ja) 血管遮断剤として有用なベンゾフェノンチアゾール誘導体およびトポイソメラーゼ抑制剤を含む癌の予防または治療用薬学的調合物
WO2017164887A1 (en) Pulse dosing regimen and methods for treatment
TW201236686A (en) Tegafur-containing composition for single daily and alternate-day dosing

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees