WO2010100686A1 - コレスタノール誘導体の併用用途 - Google Patents

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WO2010100686A1
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anticancer
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伸 矢澤
東洋 西村
浅尾　高行
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大塚製薬株式会社
国立大学法人群馬大学
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    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane

Definitions

  • the present invention relates to a cancer chemotherapeutic agent, and more particularly to a cancer chemotherapeutic agent comprising a combination of a cholestanol derivative and an anticancer agent.
  • the present invention relates to providing a cancer chemotherapeutic agent with reduced side effects and exhibiting excellent efficacy.
  • G represents GlcNAc-Gal-, GlcNAc-Gal-Glc-, Fuc-Gal-, Gal-Glc-, Gal- or GlcNAc-.
  • a cancer chemotherapeutic agent comprising a combination of a cholestanol derivative represented by the above or a cyclodextrin inclusion body thereof and an anticancer agent. 2) The cancer chemotherapeutic agent according to 1) above, wherein, in the general formula (1), G is GlcNAc-Gal- or GlcNAc-.
  • the anticancer agent is one or more selected from the group consisting of paclitaxel, docetaxel, pemetrexed, 5-FU, cisplatin, oxaliplatin, cyclophosphamide, and irinotecan.
  • the cancer chemotherapeutic agent according to any one of 1) to 6) above which is a kit comprising a drug comprising a cholestanol derivative and a drug comprising an anticancer agent.
  • G represents GlcNAc-Gal-, GlcNAc-Gal-Glc-, Fuc-Gal-, Gal-Glc-, Gal- or GlcNAc-.
  • G represents GlcNAc-Gal-, GlcNAc-Gal-Glc-, Fuc-Gal-, Gal-Glc-, Gal- or GlcNAc-.
  • a combination of an anticancer agent and a cholestanol derivative represented by the formula: 11) Use of said 10) whose anticancer agent is 1 or more types selected from the group which consists of a taxane type anticancer agent, a pemetrexed compound, and fluorouracil.
  • the anticancer agent is one or more selected from the group consisting of paclitaxel, docetaxel, pemetrexed, 5-FU, cyclophosphamide and irinotecan. 13) The following general formula (1):
  • G represents GlcNAc-Gal-, GlcNAc-Gal-Glc-, Fuc-Gal-, Gal-Glc-, Gal- or GlcNAc-.
  • a cancer chemotherapy comprising administering a cholestanol derivative represented by the above or a cyclodextrin inclusion body thereof in combination with an anticancer agent. 14) The cancer chemotherapy according to the above 13), wherein the cholestanol derivative or a cyclodextrin inclusion body thereof and the anticancer agent are administered simultaneously or separately at intervals.
  • cancer chemotherapeutic agent and cancer chemotherapy of the present invention are used, it is possible to prevent or treat cancer safely and more efficiently.
  • inoculation by the cancer cell inoculated intraperitoneally Graph showing survival rate of mice in colon 26 mouse peritoneal dissemination after administration of CDDP and GC-CD alone or in combination.
  • the cholestanol derivative (1) used in the present invention is a known compound.
  • GlcNAc-Gal- are preferably GlcNAc ⁇ 1,3-Gal ⁇ - or GlcNAc ⁇ 1,4-Gal ⁇ -, and those in which GlcNAc-Gal-Glc- are present.
  • GlcNAc ⁇ 1,3-Gal ⁇ 1,4-Glc- preferably Fuc-Gal-, preferably Fuc ⁇ 1,3Gal-, and preferably Gal-Glc-, preferably Gal ⁇ 1,4Glc ⁇ -
  • those that are Gal- are preferably Gal ⁇ - and those that are GlcNAc- are preferably GlcNAc ⁇ -.
  • the cholestanol derivative can be produced, for example, by the method described in Patent Documents 1-4 or a method analogous thereto.
  • the cyclodextrin inclusion body can be used as a cholestanol derivative in the present invention.
  • Cyclodextrin is considered to be involved in the diameter of the guest molecule to be included, or the Van der Waals force with the guest molecule and the hydrogen bond with the cyclodextrin-derived hydroxyl group. Although it is not a thing, a favorable inclusion complex is formed about the cholestanol derivative of this invention.
  • Examples of the cyclodextrin in the cyclodextrin inclusion body of the present invention include cyclodextrins such as ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, and ⁇ -cyclodextrin, as well as methyl- ⁇ -cyclodextrin, 2-hydroxypropyl- ⁇ , and the like. Cyclodextrin derivatives such as cyclodextrin, monoacetyl- ⁇ -cyclodextrin, 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin are included. Of these, 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin is preferred from the viewpoint of improving solubility.
  • Such a cyclodextrin inclusion body is prepared, for example, by preparing a suitable aqueous solution (for example, 20 to 40%) of cyclodextrins or a derivative thereof, adding the cholestanol derivative of the present invention to this, and stirring. Can do.
  • the concentration of the cholestanol derivative (1) used here may be a concentration at which the cholestanol derivative can form an inclusion body with cyclodextrin, and is usually about 1 to 50% by mass, preferably about 10 to 30% by mass. .
  • the cyclodextrin clathrate thus obtained can be effectively soluble in water since it is readily soluble in water. There is also an advantage that stable evaluation can be performed in an in vitro test system.
  • the cholestanol derivative (1) can reach the site of action more efficiently by using a liposome preparation. It is also possible to perform stable evaluation in an in vitro test system.
  • a liposome preparation is preferably a liposome containing the cholestanol derivative of the present invention, a membrane component substance and an aliphatic or aromatic amine.
  • the content of the cholestanol derivative in the liposome preparation is desirably 0.3 to 2.0 mol, preferably 0.8 to 1.5 mol, with respect to 1 mol of the membrane component substance.
  • membrane component substances include phospholipids, and natural and synthetic phospholipids such as phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylinositol and phosphatidic acid, and mixtures thereof, as well as processed natural such as aqueous lecithin.
  • Phospholipids can be preferably used. More preferable examples include 1 ⁇ dipalmitoyl phosphatidylcholine (DPPC), which is a phosphatidylcholine.
  • DPPC dipalmitoyl phosphatidylcholine
  • An aliphatic or aromatic amine is a substance added mainly to positively charge the surface of the lipid membrane.
  • examples of such amines include aliphatic amines such as stearylamine and oleylamine, and aromatic amines such as fluoreneethylamine, and stearylamine can be particularly preferably used.
  • the amine is contained in an amount of 0.04 to 0.15 mol, preferably 0.1 to 0.15 mol, relative to 1 mol of the membrane component substance (phospholipid).
  • cholesterol may be added to the liposome as needed as a stabilizer of the membrane structure.
  • aqueous solution in which the membrane component is dispersed water, physiological saline, various buffer solutions, saccharide aqueous solutions and mixtures thereof are preferably used.
  • a buffer solution having a buffering action in the vicinity of the body fluid hydrogen ion concentration is preferably used regardless of whether it is organic or inorganic, and examples thereof include a phosphate buffer.
  • the preparation of the liposome is not particularly limited, and a general method can be used.
  • a general method can be used.
  • anticancer agent used in combination with the cholestanol derivative (1) or its cyclodextrin inclusion body various anticancer agents known as cancer chemotherapeutic agents can be used, and a standard established in cancers to be treated.
  • a therapeutic agent can be suitably used.
  • alkylating agents such as cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan, L-PAM, busulfan, carboquinone, etc .; 6-mercaptopurine (6- Mercaptopurine, 6-MP), methotrexate (MTX), 5-fluorouracil (5-FU), tegafur, enocitabine (Enocitabine, BHAC), pemetrexed compound (pemetrexed, MT, etc.)
  • Antimetabolite Actinomycin D, Daunorubicin, Bleomycin, Peplomycin, Mitomycin C, Aclarubicin, Neocarzinostatin, NCS Anticancer antibiotics such as; Vincristine, Vindesine, Vinblastine, Taxane anticancer drugs (Taxotere (Docetaxel, Docetaxel), Taxol (Paclitaxel, TXL, Paclitaxel), etc.), Irinotecan, CPT-11, etc .; Examples
  • the cholestanol derivative (1) or its cyclodextrin inclusion body is used in combination with an anticancer agent, the proliferation of various cancer cells is strongly suppressed as compared with the case where each is administered alone, as shown in the Examples below. Therefore, the chemotherapy which combined these can improve effectiveness and reduction of a side effect, and is very useful, and the pharmaceutical containing these is useful as a cancer chemotherapeutic agent.
  • Cancers that can be effectively treated by the application of the cancer chemotherapeutic agent of the present invention are not limited, but particularly gastric cancer, colon cancer, pancreatic cancer, uterine cancer, ovarian cancer, lung cancer, gallbladder cancer, esophageal cancer, Examples include malignant tumors such as liver cancer, breast cancer, mesothelioma, and prostate cancer.
  • cancer chemotherapeutic agent of the present invention is formulated into a single dosage form (one-drug form) at an appropriate blending ratio, each effective amount of each of the above components as a combination drug. It may be a kit (two-dose form) in which a drug containing an amount is formulated separately, and can be used separately at the same time or at intervals.
  • the dosage form of the above preparation is not particularly limited, as is the case with general pharmaceutical preparations, and may be any of solid preparations such as tablets, liquids such as injections, and on-the-fly solubilizing agents such as dry powders.
  • the dosage form of such a preparation is not limited, and may be administered by an appropriate route according to the dosage form.
  • an injection is administered intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intradermally, or intraperitoneally. Can be administered orally or enterally.
  • Each preparation can be prepared according to a conventional method, and all fillers, fillers, and other excipients or diluents commonly used as a preparation carrier can be used.
  • a preparation carrier for example, when preparing an oral solid preparation, after adding an excipient, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a colorant, a corrigent, a corrigent and the like to the medicinal component of the present invention, Tablets, coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced by conventional methods. Such additives may be those commonly used in the art.
  • excipients include lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, silicic acid As a binder, water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl starch, methylcellulose, ethylcellulose, shellac, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc.
  • Disintegrants include dry starch, sodium alginate, agar powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, lactose, etc., and purified talc and stearate as lubricants Borax, polyethylene glycol, etc., as the corrigent may be mentioned sucrose, orange peel, citric acid, tartaric acid and the like.
  • liquid preparations syrups, elixirs, etc.
  • a corrigent, buffer, stabilizer, flavor, etc. to the medicinal ingredients of the present invention.
  • the flavoring agent may be those listed above
  • examples of the buffering agent include sodium citrate
  • examples of the stabilizer include tragacanth, gum arabic, and gelatin.
  • a pH adjuster When preparing an injection, add a pH adjuster, buffer, stabilizer, tonicity agent, local anesthetic, etc. to the medicinal component of the present invention, and inject subcutaneously, intramuscularly and intravenously by conventional methods.
  • Agent can be produced.
  • examples of the pH adjuster and buffer include sodium citrate, EDTA, thioglycolic acid, and thiolactic acid.
  • examples of local anesthetics include procaine hydrochloride and lidocaine hydrochloride.
  • the isotonizing agent include sodium chloride and glucose.
  • the medicinal component of the present invention is added to a known pharmaceutical carrier such as polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglyceride, and the like, and an interface such as Tween (registered trademark) as necessary. After adding an activator etc., it can manufacture by a conventional method.
  • bases, stabilizers, wetting agents, preservatives and the like that are usually used for the medicinal components of the present invention are blended as necessary, and mixed and formulated by conventional methods.
  • the base include liquid paraffin, white petrolatum, white beeswax, octyldodecyl alcohol, paraffin and the like.
  • the preservative include methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, and propyl paraoxybenzoate.
  • the ointment, cream, gel, paste or the like may be applied to a normal support by a conventional method.
  • a woven fabric, nonwoven fabric, soft vinyl chloride, polyethylene, polyurethane film or foam sheet made of cotton, suf, chemical fiber is suitable.
  • the amount of the cholestanol derivative and the anticancer agent in the preparation is generally preferably prepared in a preparation form in which the amount of the active ingredient is 0.0001 to 80% by weight in the preparation.
  • the cancer chemotherapeutic agent of the present invention When used as a kit, the cholestanol derivative (1) formulated as described above or its cyclodextrin inclusion complex and a drug containing an anticancer agent are separately packaged and administered. Sometimes it can be designed to take and use each pharmaceutical formulation from each package. Each pharmaceutical preparation can also be packaged in a form suitable for each combined administration.
  • the dose of the cancer chemotherapeutic agent of the present invention varies depending on the patient's weight, age, sex, symptom, dosage form, number of administrations, etc., but is usually an adult a day as a cholestanol derivative (1).
  • the range is about 0.1 to 30 mg / kg, preferably 3 to 10 mg / kg per person, and the anticancer agents include their respective established doses or lower doses.
  • the frequency of administration is not particularly limited, and can be administered once a day or divided into several times, but is preferably administered once a day. Moreover, when it is set as a kit, you may administer each single formulation simultaneously or at intervals.
  • Example 1 Effect of Addition of Drug on Inhibition of Cancer Cell Growth
  • Colon 26 cells (derived from mouse colon cancer) were seeded in 96-wells (1 ⁇ 10 4 cells / 50 ⁇ l, 10% FCS-RPMI medium / well) at 37 ° C. for 16 hours. Cultured.
  • CDDP cisplatin
  • L-OHP oxaliplatin
  • PTX paclitaxel
  • TXT docetaxel
  • CPT-11 Irinotecan
  • CPT-CD cyclophosphamide
  • GC Cyclodextrin inclusion complex
  • FCS ⁇ -medium: final concentration of 500 ⁇ M or less, 50 ⁇ l
  • GC-CD was produced according to the method described in Example 1 (2) of Patent Document 4. That is, it was prepared by preparing an aqueous solution (40%) of hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, adding GC, stirring and mixing (80 ° C., 30 minutes). In addition, a control to which only FCS ( ⁇ )-medium was added was prepared as a control. Viable cells were measured with a cell counting kit (Dojin). The cell proliferation inhibition (CPI) rate (%) was determined by the following formula. The results are shown in FIG. 1 (FIGS. 1-A, 1-B, 1-C).
  • Example 2 Growth Inhibitory Effect of Various Cancer Cells
  • the experiment was conducted in the same manner as in Example 1 except that the colon 26 cells in Example 1 were changed to MKN45 (derived from human stomach cancer), NCIH226 (derived from human lung cancer) and Colo201 (derived from human colon cancer).
  • the CPI rate (%) was measured.
  • the results are shown in FIG. Further, as the cholestanol derivative, the above-mentioned GC except that the cyclodextrin inclusion compound of the compound (abbreviated as “GGC”) in which G is GlcNAc ⁇ 1,4-Gal ⁇ - in the formula (1) (the cholestanol compound is changed to GCC)
  • FIG. 3 shows the results of measuring the CPI rate for the above cancer cells in the case of using the same method as that for CD production (abbreviated as “GGC-CD”).
  • Example 3 Effect of drug addition on cancer cell growth inhibition in vivo
  • Balb / c mice (6 weeks old, female) were used as target animals.
  • Colon 26 cells were inoculated intraperitoneally at 1 ⁇ 10 4 cells / animal (day 0).
  • physiological saline (Otsuka raw infusion)
  • 500 ⁇ l was intraperitoneally administered, and the breeding was continued.
  • the animals were dissected 19 days after the inoculation, and their mesentery and omentum weights were measured.
  • 500 ⁇ l of physiological saline alone was administered.
  • N 10; 10 in each group
  • the results are shown in FIG.
  • Colon 26 cells were inoculated intraperitoneally at 1 ⁇ 10 4 cells / animal (day 0).
  • concentration of CDDP and / or GC-CD was adjusted with physiological saline (Otsuka raw food injection), 500 ⁇ l was intraperitoneally administered, and the breeding was continued.
  • the animals were dissected 18 days after the inoculation, and the mesentery and body net weight were measured.

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Abstract

　副作用が軽減され且つ優れた有効性を発揮する癌化学療法剤の提供。　下記一般式（１）［式中、Ｇは、ＧｌｃＮＡｃ－Ｇａｌ－、ＧｌｃＮＡｃ－Ｇａｌ－Ｇｌｃ－、Ｆｕｃ－Ｇａｌ－、Ｇａｌ－Ｇｌｃ－、Ｇａｌ－又はＧｌｃＮＡｃ－を示す。］ で表されるコレスタノール誘導体又はそのシクロデキストリン包接体と抗癌剤とを組み合わせてなる癌化学療法剤。

Description

コレスタノール誘導体の併用用途
　本発明は癌化学療法剤、より詳しくはコレスタノール誘導体と抗癌剤とを併用してなる癌化学療法剤に関する。
　癌治療の一環である化学療法のための抗癌剤は、種々研究開発がなされ、構造・作用機序などにより分類されている。しかし、単剤での有効性は満足されるものではなく、また副作用との関係から、近年、複数の抗癌剤を併用する多剤併用療法が主体とされ、その治療効果が評価されている。
　従って、従来の化学療法をしのぐ、さらなる副作用の軽減とより優れた有効性を有する、新しい併用化学療法及びそのための化学療法剤の開発が要望されている。
　一方、コレステロールのＢ環の二重結合が飽和されたコレスタノールに、ＧｌｃＮＡｃ－Ｇａｌ－、ＧｌｃＮＡｃ－Ｇａｌ－Ｇｌｃ－、Ｆｕｃ－Ｇａｌ－、Ｇａｌ－Ｇｌｃ－、Ｇａｌ－、ＧｌｃＮＡｃ－などの糖鎖が結合したコレスタノール化合物は、優れた抗腫瘍活性を有することが見出されている（特許文献１～４）。
　しかしながら、当該化合物が他の抗癌剤と併用された例は全く報告されていない。
特開２０００－１９１６８５号公報 特開平１１－６０５９２号公報 国際公開第２００５／００７１７２号パンフレット 国際公開第２００７／０２６８６９号パンフレット
　本発明は、副作用が軽減され且つ優れた有効性を発揮する癌化学療法剤を提供することに関する。
　本発明者らは、上記課題に鑑み検討したところ、下記式（１）で表されるコレスタノール誘導体又はそのシクロデキストリン包接体を公知の化学療法剤（抗癌剤）と組み合わせて使用すると、抗癌効果が顕著に増強され、当該薬剤の併用が癌化学療法として極めて有用であることを見出した。
　すなわち、本発明は、以下の１）～１４）に係るものである。
　１）下記一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
［式中、Ｇは、ＧｌｃＮＡｃ－Ｇａｌ－、ＧｌｃＮＡｃ－Ｇａｌ－Ｇｌｃ－、Ｆｕｃ－Ｇａｌ－、Ｇａｌ－Ｇｌｃ－、Ｇａｌ－又はＧｌｃＮＡｃ－を示す。］
で表されるコレスタノール誘導体又はそのシクロデキストリン包接体と抗癌剤とを組み合わせてなる癌化学療法剤。
　２）一般式（１）中、ＧがＧｌｃＮＡｃ－Ｇａｌ－又はＧｌｃＮＡｃ－である前記１）の癌化学療法剤。
　３）抗癌剤が、タキサン系抗癌剤、白金錯体抗癌剤、ペメトレキセド化合物及びフルオロウラシルからなる群より選択される１種以上である前記１）又は２）の癌化学療法剤。
　４）抗癌剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、ペメトレキセド、５－ＦＵ、シスプラチン、オキサリプラチン、サイクロフォスファミド及びイリノテカンからなる群から選択される１種以上である前記３）の癌化学療法剤。
　５）抗癌剤が、タキサン系抗癌剤、ペメトレキセド化合物及びフルオロウラシルからなる群より選択される１種以上である前記１）又は２）の癌化学療法剤。
　６）抗癌剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、ペメトレキセド、５－ＦＵ、サイクロフォスファミド及びイリノテカンからなる群から選択される１種以上である前記５）の癌化学療法剤。
　７）配合剤である前記１）～６）のいずれかの癌化学療法剤。
　８）コレスタノール誘導体を含有してなる薬剤と抗癌剤を含有してなる薬剤からなるキットである前記１）～６）のいずれかの癌化学療法剤。
　９）コレスタノール誘導体を含有してなる薬剤がリポソーム製剤である前記８）の癌化学療法剤。
　１０）癌化学療法剤を製造するための、下記一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
［式中、Ｇは、ＧｌｃＮＡｃ－Ｇａｌ－、ＧｌｃＮＡｃ－Ｇａｌ－Ｇｌｃ－、Ｆｕｃ－Ｇａｌ－、Ｇａｌ－Ｇｌｃ－、Ｇａｌ－又はＧｌｃＮＡｃ－を示す。］
で表されるコレスタノール誘導体又はそのシクロデキストリン包接体と抗癌剤との組み合わせの使用。
　１１）抗癌剤が、タキサン系抗癌剤、ペメトレキセド化合物及びフルオロウラシルからなる群より選択される１種以上である前記１０）の使用。
　１２）抗癌剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、ペメトレキセド、５－ＦＵ、サイクロフォスファミド及びイリノテカンからなる群から選択される１種以上である前記１１）の使用。
　１３）下記一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
［式中、Ｇは、ＧｌｃＮＡｃ－Ｇａｌ－、ＧｌｃＮＡｃ－Ｇａｌ－Ｇｌｃ－、Ｆｕｃ－Ｇａｌ－、Ｇａｌ－Ｇｌｃ－、Ｇａｌ－又はＧｌｃＮＡｃ－を示す。］
で表されるコレスタノール誘導体又はそのシクロデキストリン包接体と抗癌剤とを組み合わせて投与することを特徴とする癌化学療法。
　１４）コレスタノール誘導体又はそのシクロデキストリン包接体と抗癌剤とを同時にあるいは時間を置いて別々に投与する前記１３）の癌化学療法。
　本発明の癌化学療法剤及び癌化学療法を用いれば、安全で、より効率的な癌の予防又は治療が可能となる。
抗癌剤（ＣＤＤＰ、Ｌ－ＯＨＰ）およびＧＣ－ＣＤの単独または併用での、ｃｏｌｏｎ２６細胞に対する増殖抑制効果を示すグラフ 抗癌剤（５－ＦＵ、ＰＴＸ、ＤＴＸ、ＣＰＴ）およびＧＣ－ＣＤの単独または併用での、ｃｏｌｏｎ２６細胞に対する増殖抑制効果を示すグラフ ＣＰＡおよびＧＣ－ＣＤの単独または併用での、ｃｏｌｏｎ２６細胞に対する増殖抑制効果を示すグラフ ＣＤＤＰおよびＧＣ－ＣＤの単独または併用での、ＭＫＮ４５細胞、ＮＣＩＨ２２６細胞及びｃｏｌｏ２０１細胞に対する増殖抑制効果を示すグラフ ＣＤＤＰおよびＧＧＣ－ＣＤの単独または併用での、ｃｏｌｏｎ２６細胞、ＭＫＮ４５細胞、ＮＣＩＨ２２６細胞及びｃｏｌｏ２０１細胞に対する増殖抑制効果を示すグラフ ＣＤＤＰおよびＧＣ－ＣＤの単独または併用による単回投与での、マウス腹膜播種におけるｃｏｌｏｎ２６に対する増殖抑制効果を示すグラフ ＣＤＤＰおよびＧＣ－ＣＤの単独または併用による複数回投与での、マウス腹膜播種におけるｃｏｌｏｎ２６に対する増殖抑制効果を示すグラフ 腹腔内接種した癌細胞による腹膜播種確認後のＣＤＤＰおよびＧＣ－ＣＤの単独または併用による単回投与での、マウス腹膜播種におけるｃｏｌｏｎ２６に対する増殖抑制効果を示すグラフ ＣＤＤＰおよびＧＣ－ＣＤの単独または併用による投与での、ｃｏｌｏｎ２６マウス腹膜播種におけるマウスの生存率を示すグラフ ＣＤＤＰおよびＧＧＣ－ＣＤの単独または併用による単回投与での、マウス皮下投与におけるｃｏｌｏｎ２６の癌体積増加抑制あるいは癌体積縮小効果を示すグラフ ＣＤＤＰおよびＧＣ－ＣＤ或いはＧＧＣ－ＣＤの単独または併用による単回投与での、ｃｏｌｏｎ２６の肺転移抑制効果を示すグラフ
　本発明に用いられるコレスタノール誘導体（１）は、いずれも公知化合物である。
　斯かるコレスタノール誘導体（１）のうち、ＧがＧｌｃＮＡｃ－Ｇａｌ－であるものは、好ましくはＧｌｃＮＡｃβ１，３－Ｇａｌβ－又はＧｌｃＮＡｃβ１，４－Ｇａｌβ－であり、ＧｌｃＮＡｃ－Ｇａｌ－Ｇｌｃ－であるものは、好ましくはＧｌｃＮＡｃβ１，３－Ｇａｌβ１，４－Ｇｌｃ－であり、Ｆｕｃ－Ｇａｌ－であるものは、好ましくはＦｕｃα１，３Ｇａｌ－であり、Ｇａｌ－Ｇｌｃ－であるものは、好ましくはＧａｌβ１，４Ｇｌｃβ－であり、Ｇａｌ－であるものは、好ましくはＧａｌβ－であり、ＧｌｃＮＡｃ－であるものは、好ましくはＧｌｃＮＡｃβ－である。
　このうち、ＧがＧｌｃＮＡｃ－Ｇａｌ－、ＧｌｃＮＡｃ－であるものがより好ましく、ＧｌｃＮＡｃβ１，４－Ｇａｌβ－、ＧｌｃＮＡｃβ－であるものが更に好ましい。
　上記コレスタノール誘導体は、例えば、前記特許文献１－４に記載の方法又はこれに準じる方法により製造することができる。
　コレスタノール誘導体（１）は、シクロデキストリン類又はその誘導体により容易に包接化され、複合体を形成することから、本発明においては、コレスタノール誘導体として当該シクロデキストリン包接体を用いることができる。シクロデキストリンは、包接すべきゲスト分子の径、又はゲスト分子とのＶａｎ　ｄｅｒ　Ｗａａｌｓ力やシクロデキストリン由来ヒドロキシル基との水素結合が関与していると考えられているため、不溶性化合物ならすべて適応できるものではないが、本発明のコレスタノール誘導体については、良好な包接複合体が形成される。
　本発明のシクロデキストリン包接体におけるシクロデキストリンとしては、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン等のシクロデキストリン類の他、例えばメチル－β－シクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、モノアセチル－β－シクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン等のシクロデキストリン誘導体が包含される。このうち、溶解性向上の点から、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンが好適である。
　斯かるシクロデキストリン包接体は、例えばシクロデキストリン類又はその誘導体の適当な水溶液（例えば２０～４０％）を調製し、これに本発明のコレスタノール誘導体を添加し、攪拌することにより調製することができる。
　ここで用いるコレスタノール誘導体（１）の濃度は、コレスタノール誘導体がシクロデキストリンと包接体を形成できる濃度であればよく、通常１～５０質量％、好適には１０～３０質量％程度である。
　斯くして得られるシクロデキストリン包接体は、水に易溶性であることから生体内において効率的に効果を発揮できる。また、インビトロの試験系において安定した評価を行うことができるという利点もある。
　また、コレスタノール誘導体（１）は、リポソーム製剤とすることにより、より効率的に作用発現部位に到達させることが可能となる。また、インビトロの試験系において、安定した評価を行うことも可能である。
　斯かるリポソーム製剤は、本発明のコレスタノール誘導体、膜成分物質及び脂肪族又は芳香族アミンを含有するリポソームであるのが好ましい。
　リポソーム製剤中のコレスタノール誘導体の含有量は、膜成分物質１モルに対して、０．３～２．０モル、好ましくは０．８～１．５モルであるのが望ましい。
　膜成分物質としては、リン脂質が挙げられ、例えばホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール及びホスファチジン酸等の天然及び合成のリン脂質類並びにこれらの混合物の他、水性レシチン等の加工した天然リン脂質を好ましく用いることができる。より好適には、ホスファチジルコリン類の１αジパルミトイルフォスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）が挙げられる。
　脂肪族又は芳香族アミンは、主として脂質膜の表面を正に荷電させるために添加される物質である。斯かるアミンとしては、例えばステアリルアミン、オレイルアミン等の脂肪族アミン、フルオレンエチルアミン等の芳香族アミンが挙げられ、特にステアリルアミンを好適に用いることができる。
　当該アミンは、膜成分物質（リン脂質）１モルに対して、０．０４～０．１５モル、好ましくは０．１～０．１５モル含有するのが好ましい。
　当該リポソームには、この他にも膜構造の安定剤としてコレステロール、脂肪酸、ジアセチルホスフェート等を必要に応じて添加してもよい。
　膜成分を分散させる水溶液としては、水、生理食塩水、各種緩衝液、糖類の水溶液及びこれらの混合物が好ましく用いられる。緩衝液としては、有機系、無機系問わず体液水素イオン濃度付近に緩衝作用を有する緩衝液が好適に用いられ、例えばリン酸緩衝液を挙げることができる。
　リポソームの調製は、特に限定されるものではなく汎用の方法が使用できるが、例えば特開昭５７－８２３１０号公報、特開昭６０－１２１２７号公報、特開昭６０－５８９１５号公報、特開平１－１１７８２４号公報、特開平１－１６７２１８号公報、特開平４－２９９２５号公報、特開平９－８７１６８号公報、Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｎａｌｙｓｉｓ（１９８８）３３，ｐ３３７　或いは「リポソーム」（南江堂）に記載の方法等に従うことができる。
　コレスタノール誘導体（１）又はそのシクロデキストリン包接体と組み合わせて用いられる抗癌剤は、癌化学療法剤として知られている各種の抗癌剤を用いることができ、治療対象である癌において確立されている標準治療薬が好適に使用できる。
　具体的には、サイクロフォスファミド（Cyclophosphamide）、イフォスファミド（Ifosfamide）、メルファラン（Melphalan, Ｌ－ＰＡＭ）、ブスルファン（Busulfan）、カルボキノン（Carboquone）等のアルキル化剤；６－メルカプトプリン（6-Mercaptopurine, ６－ＭＰ）、メトトレキサート（Methotrexate, ＭＴＸ）、５－フルオロウラシル（5-Fluorouracil, ５－ＦＵ）、テガファー（Tegafur）、エノシタビン（Enocitabine, ＢＨＡＣ）、ペメトレキセド化合物（ペメトレキセド，Pemetrexed, ＭＴＡ）等の代謝拮抗剤；アクチノマイシンＤ （Actinomycin D）、ダウノルビシン（Daunorubicin）、ブレオマイシン（Bleomycin）、ペプレオマイシン（Peplomycin）、マイトマイシンＣ（Mitomycin C）、アクラルビシン（Aclarubicin）、ネオカルチノスタチン（Neocarzinostatin, ＮＣＳ）等の抗癌性抗生物質；ビンクリスチン（Vincristine）、ビンデシン（Vindesine）、ビンブラスチン （Vinblastine）、タキサン系抗癌剤（タキソテール（Docetaxel, ドセタキセル）、タキソール（Paclitaxel, ＴＸＬ, パクリタキセル）等）、イリノテカン（Irinotecan，ＣＰＴ-１１）等の植物アルカロイド；シスプラチン（Cisplatin, ＣＤＤＰ）、カルボプラチン（Carboplatin）、オキサリプラチン（Oxaliplatin, Ｌ－ＯＨＰ）等の白金化合物等が挙げられ、これらを１種又は２種以上組み合わせて用いることができる。
　コレスタノール誘導体（１）又はそのシクロデキストリン包接体と抗癌剤を併用すると、後記実施例に示すように、それぞれを単独で投与した場合に比べ、各種癌細胞の増殖が強力に抑制される。従って、これらを組み合わせた化学療法は有効性及び副作用軽減を向上でき極めて有用であり、これらを含有する医薬は、癌化学療法剤として有用である。
　本発明の癌化学療法剤の適用により有効に治療可能な癌は、制限されるものではないが、特に胃癌、大腸癌、膵臓癌、子宮癌、卵巣癌、肺臓癌、胆嚢癌、食道癌、肝臓癌、乳癌、中皮腫、前立腺癌などの悪性腫瘍が挙げられる。
　本発明の癌化学療法剤は、配合剤として、上記各成分それぞれの有効量を適当な配合比において一の剤型に製剤化したもの（１剤型形態）でも、上記各成分のそれぞれの有効量を含有する薬剤を単独に製剤化したものを同時に又は間隔を空けて別々に使用できるようにしたキット（２剤型形態）であってもよい。
　上記製剤の剤形は、一般的医薬製剤と同様、特に限定されず、錠剤等の固形製剤や注射剤等の液剤、乾燥粉末等の用時溶解剤のいずれであってもよい。
　斯かる製剤の投与形態も限定されるものではなく、剤形に応じて適切な経路により投与すればよく、例えば、注射剤は静脈内、筋肉内、皮下、皮内腹腔内投与され、固形製剤は経口、経腸投与され得る。
　各製剤の調製は常法に従って行うことができ、その際用い得る製剤担体としても慣用される充填剤、増量剤、結合剤等の賦形剤乃至希釈剤を全て利用できる。
　例えば、経口用固形製剤を調製する場合は、本発明の薬効成分に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されるものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、矯味剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等を挙げることができる。
　経口用液体製剤を調製する場合は、本発明の薬効成分に、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味剤としては、上記に挙げられたもので良く、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定化剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
　注射剤を調製する場合は、本発明の薬効成分にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等調化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により、皮下、筋肉内及び静脈内注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調節剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等調化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。
　坐剤を調製する場合は、本発明の薬効成分に、公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等を、更に必要に応じてツイーン（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
　軟膏剤を調製する場合は、本発明の薬効成分に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
　貼付剤を製造する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すれば良い。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルム或いは発泡体シートが適当である。
　尚、上記製剤中におけるコレスタノール誘導体及び抗癌剤の配合量は、一般には、製剤中に有効成分量が０．０００１～８０重量％となる製剤形態に調製されるのが好ましい。
　本発明の癌化学療法剤をキットとする場合、以上のごとく製剤化されたコレスタノール誘導体（１）又はそのシクロデキストリン包接体と抗癌剤を含有してなる薬剤をそれぞれ別個にパッケージして、投与時にそれぞれのパッケージから各々の医薬品製剤を取り出して使用するように設計することができる。また、それぞれの医薬品製剤を、１回毎の併用投与に適した形態でパッケージしておくこともできる。
　本発明の癌化学療法剤の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して、コレスタノール誘導体（１）として、一日成人一人当り約０．１～３０ｍｇ／ｋｇ、好適には３～１０ｍｇ／ｋｇの範囲が挙げられ、抗癌剤は、既に確立されているそれらの各投与量或いはそれらより低用量が挙げられる。
　投与回数は、特に限定されず、一日１回或いは数回に分けて投与することができるが、一日１回投与するのが好ましい。また、キットとする場合は、それぞれ単独の製剤を同時に或いは間隔を空けて投与してもよい。
　以下、本発明を更に詳しく説明するため、実施例を挙げるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１　癌細胞の増殖抑制における薬剤添加効果
　ｃｏｌｏｎ２６細胞（マウス大腸癌由来）を、９６穴ウェルに蒔き（１ｘ１０４ ｃｅｌｌｓ／５０μｌ、１０％ＦＣＳ－ＲＰＭＩ ｍｅｄｉｕｍ／ｗｅｌｌ）、３７oＣで１６時間培養した。公知の抗癌剤（シスプラチン（「ＣＤＤＰ」と略す）、オキサリプラチン（「Ｌ－ＯＨＰ」と略す）、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、パクリタキセル（ＴＸＬ；「ＰＴＸ」と略す）、ドセタキセル（ＴＸＴ；「ＤＴＸ」と略す）、イリノテカン（ＣＰＴ-１１；「ＣＰＴ」と略す）、または、サイクロホスファミド（「ＣＰＡ」と略す））および／または式（１）においてＧがＧｌｃＮＡｃβ－であるコレスタノール誘導体（「ＧＣ」と略す）のシクロデキストリン包接体（「ＧＣ－ＣＤ」と略す）を各ウェルに加え（ＦＣＳ（－）－ｍｅｄｉｕｍで倍数希釈：終濃度 ５００μＭ以下、５０μｌ）、３７oＣで２日間培養する。尚、ＧＣ－ＣＤは、前記特許文献４の実施例１の（２）に記載の方法に準じて製造した。すなわち、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンの水溶液（４０％）を調整し、ＧＣを添加して、攪拌・混合（８０℃、３０分）して作製した。
　また、コントロールとして、ＦＣＳ（－）－ｍｅｄｉｕｍのみを加えたものを準備した。Ｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｋｉｔ（Ｄｏｊｉｎ）で生細胞を測定した。
　細胞増殖抑制率（Ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ（ＣＰＩ） ｒａｔｅ）（％）を、次式で求めた。結果を図１（図１－Ａ、図１－Ｂ、図１－Ｃ）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
実施例２　各種癌細胞の増殖抑制効果
　実施例１のｃｏｌｏｎ２６細胞をＭＫＮ４５（ヒト胃癌由来）、ＮＣＩＨ２２６（ヒト肺癌由来）及びＣｏｌｏ２０１（ヒト大腸癌由来）に変えて、実施例１と同様に実験を行い、ＣＰＩ ｒａｔｅ（％）を測定した。結果を図２に示す。
　また、コレスタノール誘導体として、式（１）においてＧがＧｌｃＮＡｃβ１，４－Ｇａｌβ－である化合物（「ＧＧＣ」と略す）のシクロデキストリン包接体（コレスタノール化合物をＧＣＣに変えた以外は、上記ＧＣ－ＣＤの製造方法と同様にして製造した；「ＧＧＣ－ＣＤ」と略す）を用いた場合の、上記癌細胞に対するＣＰＩ ｒａｔｅを測定した結果を図３に示す。
実施例３　生体内での癌細胞増殖抑制における薬剤添加効果
　以下の実施例では、対象動物として、Ｂａｌｂ/ｃマウス（６週齢、メス）を使用した。
（１）Ｃｏｌｏｎ２６細胞を、１ｘ１０４ｃｅｌｌｓ／匹にて腹腔内に接種した（０日）。接種後１日目に、それぞれＣＤＤＰおよび／またはＧＣ－ＣＤを生理的食塩水（大塚生食注）にて濃度調整し、５００μｌを腹腔内投与して、そのまま飼育を続けた。接種後１９日目に解剖し、その腸間膜および大網重量を測定した。コントロール群には、生理的食塩水のみを５００μｌ投与した。（ｎ＝１０；各群１０匹）
　結果を図４に示す。
（２）Ｃｏｌｏｎ２６細胞を、１ｘ１０４ｃｅｌｌｓ／匹にて腹腔内に接種した（０日）。接種後１日、２日、３日、６日、７日および８日目に、それぞれＣＤＤＰおよび／またはＧＣ－ＣＤを生理的食塩水（大塚生食注）にて濃度調整し、５００μｌを腹腔内投与して、そのまま飼育を続けた。接種後２１日目に解剖し、その腸間膜および大網重量を測定した。コントロール群には、生理的食塩水のみを５００μｌ投与した。（ｎ＝１０；各群１０匹）
　結果を図５に示す。
（３）Ｃｏｌｏｎ２６細胞を、１ｘ１０４ｃｅｌｌｓ／匹にて腹腔内に接種した（０日）。接種後７日目に、それぞれＣＤＤＰおよび／またはＧＣ－ＣＤを生理的食塩水（大塚生食注）にて濃度調整し、５００μｌを腹腔内投与して、そのまま飼育を続けた。接種後１８日目に解剖し、その腸間膜および体網重量を測定した。コントロール群には、生理的食塩水のみを５００μｌ投与した。（ｎ＝１０；各群１０匹）
　結果を図６に示す。
実施例４　薬剤添加による抗腫瘍効果
　対象動物として、Ｂａｌｂ/ｃマウス（６週齢、メス）を使用した。Ｃｏｌｏｎ２６細胞を、１ｘ１０４ｃｅｌｌｓ／匹にて腹腔内に接種した（０日）。接種後２日目および／または３日目（投与スケジュールは図７の凡例参照）に、それぞれＣＤＤＰおよび／またはＧＣ－ＣＤを生理的食塩水（大塚生食注）にて濃度調整し、５００μｌを腹腔内投与して、そのまま飼育を続け、接種後４３日目までの生存日数を比較した。コントロール群には、生理的食塩水のみを５００μｌ投与した。（ｎ＝１０；各群１０匹）
　結果を図７に示す。
実施例５　薬剤添加による抗腫瘍効果
　対象動物として、Ｂａｌｂ/ｃマウス（６週齢、メス）を使用した。Ｃｏｌｏｎ２６細胞を、５ｘ１０４ｃｅｌｌｓ／匹にて皮下注射にて投与した（０日）。腫瘍の径が４ｍｍ程度になったことを確認し（接種後７－１０日目）、それぞれＣＤＤＰおよび／またはＧＧＣ－ＣＤを生理的食塩水（大塚生食注）にて濃度調整し、２００μｌを尾静脈投与して、そのまま飼育を続け、接種後２１日目までの腫瘍径を経時的に測定し、体積を求めた。コントロール群には、生理食塩水のみを２００μｌ投与した。（ｎ＝７；各群７匹）
　結果を図８に示す。
実施例６　薬剤添加による癌転移抑制効果
　対象動物として、Ｂａｌｂ/ｃマウス（６週齢、メス）を使用した。Ｃｏｌｏｎ２６細胞を、５ｘ１０４ｃｅｌｌｓ／匹にて腹腔内投与した（０日）。接種後に、それぞれＣＤＤＰおよび／またはＧＣ－ＣＤあるいはＧＧＣ－ＣＤを生理的食塩水（大塚生食注）にて濃度調整し、２００μｌを尾静脈投与して、そのまま飼育を続け、接種後１４日目に解剖し、肺の腫瘍結節数を測定した。コントロール群には、何も投与しなかった。（ｎ＝１０；各群１０匹）
　結果を図９に示す。
　以上のことから、本発明のコレスタノール誘導体又はそのシクロデキストリン包接体と抗癌剤を併用すると、各種癌細胞の増殖が強力に抑制され、相乗効果及び／又は既知抗癌剤の抗癌作用の増強効果が得られることが分かった。

Claims (14)

  1. 　下記一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、Ｇは、ＧｌｃＮＡｃ－Ｇａｌ－、ＧｌｃＮＡｃ－Ｇａｌ－Ｇｌｃ－、Ｆｕｃ－Ｇａｌ－、Ｇａｌ－Ｇｌｃ－、Ｇａｌ－又はＧｌｃＮＡｃ－を示す。］
    で表されるコレスタノール誘導体又はそのシクロデキストリン包接体と抗癌剤とを組み合わせてなる癌化学療法剤。
  2. 　一般式（１）中、ＧがＧｌｃＮＡｃ－Ｇａｌ－又はＧｌｃＮＡｃ－である請求項１記載の癌化学療法剤。
  3. 　抗癌剤が、タキサン系抗癌剤、白金錯体抗癌剤、ペメトレキセド化合物及びフルオロウラシルからなる群より選択される１種以上である請求項１又は２記載の癌化学療法剤。
  4. 　抗癌剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、アリムタ、５－ＦＵ、シスプラチン、オキサリプラチン、サイクロフォスファミド及びイリノテカンからなる群から選択される１種以上である請求項３記載の癌化学療法剤。
  5. 　抗癌剤が、タキサン系抗癌剤、ペメトレキセド化合物及びフルオロウラシルからなる群より選択される１種以上である請求項１又は２記載の癌化学療法剤。
  6. 　抗癌剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、ペメトレキセド、５－ＦＵ、サイクロフォスファミド及びイリノテカンからなる群から選択される１種以上である請求項５記載の使用。
  7. 　配合剤である請求項１～６記載の癌化学療法剤。
  8. 　コレスタノール誘導体を含有してなる薬剤と抗癌剤を含有してなる薬剤からなるキットである請求項１～６記載の癌化学療法剤。
  9. 　コレスタノール誘導体を含有してなる薬剤がリポソーム製剤である請求項８記載の癌化学療法剤。
  10. 　癌化学療法剤を製造するための、下記一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、Ｇは、ＧｌｃＮＡｃ－Ｇａｌ－、ＧｌｃＮＡｃ－Ｇａｌ－Ｇｌｃ－、Ｆｕｃ－Ｇａｌ－、Ｇａｌ－Ｇｌｃ－、Ｇａｌ－又はＧｌｃＮＡｃ－を示す。］
    で表されるコレスタノール誘導体又はそのシクロデキストリン包接体と抗癌剤との組み合わせの使用。
  11. 　抗癌剤が、タキサン系抗癌剤、ペメトレキセド化合物及びフルオロウラシルからなる群より選択される１種以上である請求項１０記載の使用。
  12. 　抗癌剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、ペメトレキセド、５－ＦＵ、サイクロフォスファミド及びイリノテカンからなる群から選択される１種以上である請求項１１記載の使用。
  13. 　下記一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式中、Ｇは、ＧｌｃＮＡｃ－Ｇａｌ－、ＧｌｃＮＡｃ－Ｇａｌ－Ｇｌｃ－、Ｆｕｃ－Ｇａｌ－、Ｇａｌ－Ｇｌｃ－、Ｇａｌ－又はＧｌｃＮＡｃ－を示す。］
    で表されるコレスタノール誘導体又はそのシクロデキストリン包接体と抗癌剤とを組み合わせて投与することを特徴とする癌化学療法。
  14. 　コレスタノール誘導体又はそのシクロデキストリン包接体と抗癌剤とを同時にあるいは時間を置いて別々に投与する請求項１３記載の癌化学療法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017015584A1 (en) * 2015-07-22 2017-01-26 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. A ready-to-use formulation for vincristine sulfate liposome injection

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5782310A (en) 1980-11-11 1982-05-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd Production of liposome preparation
JPS6012127A (ja) 1983-06-30 1985-01-22 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd リポソ−ムの製法
JPS6058915A (ja) 1983-09-12 1985-04-05 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 薬物含有脂質小胞体製剤
JPH01117824A (ja) 1987-10-30 1989-05-10 Terumo Corp リポソームの製法
JPH01167218A (ja) 1987-12-22 1989-06-30 Sumitomo Electric Ind Ltd 超電導薄膜の作製方法
JPH0429925A (ja) 1990-05-28 1992-01-31 Terumo Corp リポソームの製法
JPH0987168A (ja) 1995-09-20 1997-03-31 Nippon Oil & Fats Co Ltd リポソーム用混合脂質及びリポソーム分散液
JPH1160592A (ja) 1997-08-19 1999-03-02 Nippon Koutai Kenkyusho:Kk コレスタノール化合物及びこれを含有する医薬
JP2000191685A (ja) 1998-12-24 2000-07-11 Nippon Koutai Kenkyusho:Kk コレスタノール化合物及びこれを含有する医薬
WO2005007172A1 (ja) 2003-07-17 2005-01-27 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 配糖体含有リポソーム
WO2005118071A2 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Altana Pharma Ag Tetrahydropyridothiophenes
WO2007026869A1 (ja) 2005-09-02 2007-03-08 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 抗癌剤

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2240793C1 (ru) * 2003-12-02 2004-11-27 Лимонов Виктор Львович Противоопухолевое средство
TWI492759B (zh) * 2008-03-05 2015-07-21 Otsuka Pharma Co Ltd 膽甾烷醇衍生物之併用用途

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5782310A (en) 1980-11-11 1982-05-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd Production of liposome preparation
JPS6012127A (ja) 1983-06-30 1985-01-22 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd リポソ−ムの製法
JPS6058915A (ja) 1983-09-12 1985-04-05 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 薬物含有脂質小胞体製剤
JPH01117824A (ja) 1987-10-30 1989-05-10 Terumo Corp リポソームの製法
JPH01167218A (ja) 1987-12-22 1989-06-30 Sumitomo Electric Ind Ltd 超電導薄膜の作製方法
JPH0429925A (ja) 1990-05-28 1992-01-31 Terumo Corp リポソームの製法
JPH0987168A (ja) 1995-09-20 1997-03-31 Nippon Oil & Fats Co Ltd リポソーム用混合脂質及びリポソーム分散液
JPH1160592A (ja) 1997-08-19 1999-03-02 Nippon Koutai Kenkyusho:Kk コレスタノール化合物及びこれを含有する医薬
JP2000191685A (ja) 1998-12-24 2000-07-11 Nippon Koutai Kenkyusho:Kk コレスタノール化合物及びこれを含有する医薬
WO2005007172A1 (ja) 2003-07-17 2005-01-27 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 配糖体含有リポソーム
WO2005118071A2 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Altana Pharma Ag Tetrahydropyridothiophenes
WO2007026869A1 (ja) 2005-09-02 2007-03-08 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 抗癌剤

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
METHODS OF BIOCHEMICAL ANALYSIS, vol. 33, 1988, pages 337
See also references of EP2404608A4

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017015584A1 (en) * 2015-07-22 2017-01-26 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. A ready-to-use formulation for vincristine sulfate liposome injection
US11559486B2 (en) 2015-07-22 2023-01-24 Acrotech Biopharma, LLC Ready-to-use formulation for Vincristine Sulfate Liposome Injection

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