WO2007026869A1 - 抗癌剤 - Google Patents

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cholestanol
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cholestano
sugar
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Shin Yazawa
Touyou Nishimura
Takashi Nakagawa
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Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane

Definitions

  • the present invention relates to a medicament comprising a sugar-cholestanoyl complex as an active ingredient.
  • Such a sugar-cholestano-louis compound is mainly composed mainly of two or more sugar chains than antitumor activity.
  • the problem is that the number of sugar chains is large, the synthesis is complicated and the cost is high. There was.
  • a compound having only galactose in the sugar moiety has been reported, it was not satisfactory from the viewpoint of activity.
  • sugar-cholestano-louis compound is generally insoluble in water.
  • Non-patent Document 1 a cholestano-louie compound having N-acetylyl D-darcosamine (GlcNAc) in the sugar chain is a known compound (Non-patent Document 1), but no biological activity has been reported so far. Not.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 11-60592
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 2000-191685
  • Patent Document 3 International Publication No. 2005Z007172 Pamphlet
  • Non-Patent Document 1 Studies on steroids. Part CXXXXV. Synthesis of conjugated cholesterol and cholestanols. (1979), 27 (8), 1926— 31.
  • An object of the present invention is to provide a sugar-cholestanol compound having a simple synthesis and sufficient antitumor activity. Means for solving the problem
  • the sugar-cholestanoyl complex does not show any antitumor activity when sugar chain or cholestanol alone is used, and the entire structure of sugar-cholestanol is required for the expression of activity. It was extremely difficult to estimate the number or type of sugar chains.
  • the present inventors have unexpectedly found that a cholestanol compound represented by the following formula (1) having only GlcNAc in the sugar moiety has a strong growth inhibitory activity against cancer cells.
  • the cyclodextrin inclusion complex and ribosome preparation of the cholestanoic compound can compensate for the disadvantage of the compound that it is insoluble, and is extremely effective in exhibiting the above activity. I found out.
  • the present invention relates to the following inventions.
  • An anticancer agent comprising as an active ingredient a cholestano-louis compound represented by the formula:
  • a method for preventing or treating cancer which comprises administering the above-mentioned cholestanoic compound or a cyclodextrin inclusion body thereof.
  • the cholestano-Ilou compound of the present invention has an excellent antitumor action and is a conventional sugar-cholesta. Since it can be synthesized more easily than nord, it is useful as a pharmaceutical for cancer prevention or treatment.
  • the cyclodextrin inclusion body and ribosome preparation of the compound are excellent in solubility and extremely effective in exhibiting anticancer activity.
  • the cholestanoic compound of the present invention is a known compound (Non-patent Document 1) and can be produced, for example, by the following method.
  • the cholestanol compound of the present invention can be produced in 4 steps from 4-methoxyphenyl-1,3,4,6 tri-O-acetyl-1-deoxy-2-phthalimide-13 D-darcobilanoside (described later). See production example).
  • the sugar chain portion of the cholestanol compound of the present invention is preferably GlcNAc ⁇ . Therefore, as the cholestanol compound of the present invention, 5 a-cholestan 3 j8-yl —2— Acetamide-2-deoxy 13-D-darcobilanoside (la) is preferred.
  • the cholestano-louis compound of the present invention can be easily included by cyclodextrins or derivatives thereof to form a complex. Cyclodextrins are believed to be involved in the diameter of the guest molecule to be included or the hydrogen bond with the van der Waals cacyclodextrin-derived hydroxyl group with the guest molecule. Although it is not all applicable, a good inclusion complex is formed with the cholestanol compound of the present invention.
  • cyclodextrin in the cyclodextrin inclusion body of the present invention OC-cyclo
  • 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin is preferred from the viewpoint of improving solubility.
  • cyclodextrin inclusion bodies for example, an appropriate aqueous solution (for example, 20 to 40%) of cyclodextrins or derivatives thereof is prepared, and the cholestano-louis compound of the present invention is added thereto, It can be prepared from a kite.
  • the concentration of the cholestanol compound used here is usually 1 to 50% by mass, preferably about 10 to 30% by mass as long as the cholestanol compound can form an inclusion body with cyclodextrin. is there.
  • the cyclodextrin inclusion body obtained in this way is readily soluble in water, it can effectively exert its effect in vivo. There is also an advantage that stable evaluation can be performed in an in vitro test system.
  • the cholestanoic complex of the present invention can reach the site of action more efficiently by using a ribosome preparation.
  • Such a ribosome preparation is preferably a ribosome containing the cholestanoly synthesized compound of the present invention, a membrane component substance and an aliphatic or aromatic amine.
  • the content of cholestanoyl compounds in ribosome preparations is 1 mol of membrane component substance.
  • membrane component substances include phospholipids, for example, natural and synthetic phospholipids such as phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylinositol and phosphatidic acid, and mixtures thereof, as well as aqueous solutions.
  • phospholipids for example, natural and synthetic phospholipids such as phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylinositol and phosphatidic acid, and mixtures thereof, as well as aqueous solutions.
  • Processed natural phospholipids such as lecithin can be preferably used. More preferably include 1 alpha dipalmitoylphosphatidylcholine of phosphatidyl Rukorin compound (DPPC).
  • An aliphatic or aromatic amine is a substance added mainly to positively charge the surface of the lipid membrane.
  • examples of such amines include stearylamine and oleylamine.
  • Aromatic amines such as aliphatic amines and fluorene ethylamine can be mentioned, and stearylamine can be particularly preferably used.
  • the amine is preferably contained in an amount of 0.04 to 0.15 mol, preferably 0.1 to 0.15 mol, relative to 1 mol of the membrane component substance (phospholipid).
  • Cholesterol, fatty acid, diacetyl phosphate and the like may be added to the ribosome, if necessary, as a membrane structure stabilizer.
  • aqueous solution in which the membrane component is dispersed water, physiological saline, various buffers, aqueous solutions of saccharides, and mixtures thereof are preferably used.
  • a buffer solution having a buffering action in the vicinity of the body fluid hydrogen ion concentration is preferably used regardless of whether it is organic or indefinite, and examples thereof include a phosphate buffer solution.
  • the preparation of ribosome is not particularly limited, and a general-purpose method can be used.
  • JP-A-57-82310, JP-A-60-12127, JP-A-60-58915 Publication, JP-A-1-117824, JP-A-1-167218, JP-A-4-29925, JP-A-9-87168, Methods of Biochemical Analysis (19 88) 33, p337 or “ribosome” You can follow the method described in (Nan Edo). The procedure for ribosomeization of the cholestano-louis compound of the present invention is shown below.
  • the mixing ratio of the membrane component substance, the alkylamine and the cholestanoyl compound is a force that can exemplify 52: 8: 20 (molar ratio).
  • a membrane structure stabilizer typified by cholesterol can be added as necessary.
  • the stability of the membrane structure stabilizer is not necessarily increased. No need to add.
  • the organic solvent is not particularly limited as long as it is a volatile organic solvent insoluble in water.
  • chloroform, chloromethane, benzene, hexane and the like can be used.
  • a mixed organic solvent prepared by appropriately adding a relatively polar organic solvent such as ethanol or methanol can be used. Mixing of the mixed organic solvent and water The ratio is not particularly limited as long as it is a uniform ratio.
  • the lyophilization method is very commonly used as the water removal method, but the method is not limited to this, and drying may be performed in a vacuum desiccator. After removing the water, the above-mentioned aqueous dispersion is added and permeated with a Vortex mixer or the like to achieve liposome formation.
  • ribosomes are made uniform, for example, ultrasonic treatment, extrusion treatment of a porous membrane filter, treatment with a high-pressure jet emulsification apparatus, or a combination thereof can be used to make the sizes uniform.
  • ultrasonic treatment extrusion treatment of a porous membrane filter, treatment with a high-pressure jet emulsification apparatus, or a combination thereof
  • it can be achieved by, for example, increasing the sonication time.
  • the particle size of the liposome is 40 ⁇ ! ⁇ 300nm is preferred!
  • cholestanol compound of the present invention has cyclodextrin clathrate, and a ribosome preparation containing the cholestanol compound (hereinafter also referred to as "cholestanoyl compound etc.") are shown in the examples below.
  • the cell growth inhibitory effect is much stronger than that of a cholestano-Iroly compound having GlcN Ac-Gal- or Gal- in the sugar chain part. Therefore, a preparation containing these as active ingredients is useful as a medicament for preventing or treating cancer.
  • the dosage form can be appropriately selected depending on the treatment site and the purpose of treatment, and in liposome preparations, for example, oral preparations, as long as there are no additives that impair the stability of the shape, etc.
  • liposome preparations for example, oral preparations, as long as there are no additives that impair the stability of the shape, etc.
  • Any of injections, suppositories, ointments, patches and the like can be used, each of which can be produced by a conventional formulation method known to those skilled in the art.
  • an excipient When preparing an oral solid preparation, an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a corrigent, a corrigent and the like are added to the cholestanol compound of the present invention as necessary. Thereafter, tablets, coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced by conventional methods. Such additives may be those commonly used in the art.
  • excipients include lactose, sucrose, sodium chloride sodium salt, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, fine Crystalline cellulose, silicic acid, etc.
  • binders such as water, ethanol, propanol, simple lip, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, hydroxy.
  • lubricants include purified talc, stearate, borax, polyethylene glycol, etc.
  • flavoring agents include sucrose, orange peel, citrate, tartaric acid, etc. It can be illustrated.
  • a mouth cream, a buffer, a stabilizer, a flavoring agent and the like are added to the cholestanol compound of the present invention and the like.
  • Etc. can be manufactured.
  • the corrigent those mentioned above can be used.
  • the buffer include sodium quenate
  • examples of the stabilizer include tragacanth, gum arabic, and gelatin.
  • a pH regulator, buffer, stabilizer, isotonic agent, local anesthetic, etc. are added to the cholestanol compound of the present invention, and subcutaneous, Internal and intravenous injections can be manufactured.
  • the pH adjuster and buffer in this case include sodium citrate, sodium acetate, sodium phosphate and the like.
  • the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, and thiolactic acid.
  • topical epilepsy include pro-in hydrochloride and lidocaine hydrochloride.
  • isotonic agents include sodium chloride and glucose.
  • the cholestanoic compound of the present invention and the like are further added to a pharmaceutical carrier known in the art, such as polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid tridalylide, and the like. If necessary, after adding a surfactant such as Tween (registered trademark), it can be produced by a conventional method.
  • a pharmaceutical carrier known in the art, such as polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid tridalylide, and the like.
  • a surfactant such as Tween (registered trademark)
  • the ointment, cream, gel, paste, etc. on a normal support May be applied by a conventional method.
  • the support cotton, suf, woven fabric having chemical fiber strength, non-woven fabric, soft chlorinated chloride, polyethylene, polyurethane film or foam sheet is suitable.
  • the dose of the cholestanol compound of the present invention varies depending on the symptom, weight, age, sex, etc. of the patient and cannot be generally determined, but is usually as a cholestanol compound (1) per day for an adult. About 0.01 to 200 mgZKg, preferably about 0.1 to 50 mgZKg, it is preferable to administer this once a day or divided into 2 to 4 times.
  • Ethylenediamine (5. OmL) was added to 1-butanol (5. OmL) suspension of compound (3) (510 mg, 0.633 mmol) obtained in (2), and the mixture was stirred at 120 ° C overnight.
  • the reaction mixture was evaporated under reduced pressure, and pyridine (5 mL), acetic anhydride (5 mL) and 4-dimethylaminopyridine (catalytic amount) were added to the residue and stirred overnight.
  • the reaction mixture was evaporated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with 1M aqueous hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated brine, the organic layer was dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • a cyclodextrin and GlcNAc-cholestanol clathrate was prepared by preparing a 20% aqueous solution of hydroxypropyl cyclodextrin, adding GlcNAc-cholestanol, and stirring and mixing. Since GlcNAc-cholestanol is insoluble, it can be confirmed that a good clathrate is formed by dissolving it by stirring. [0049]
  • Example 2 Cell growth inhibitory effect of GlcNAc-cholestanol
  • a cultured cancer cell line (HT-29 (human) was seeded in a 96-well plate to 1 ⁇ 10 4 cells / 100 ⁇ 1 Zwell, and then prepared in Example 1 The compound ribosome preparation and cyclodextrin inclusion complex were added and incubated at 37 ° C for 3 days. Thereafter, MTT assay was performed to determine the number of cells. The growth inhibition rate was determined according to the following formula. The results are shown in Table 1.
  • GlcNAc-cholestanol showed a strong cell growth inhibitory effect.
  • CPI rate 1 ⁇ 0 0 ⁇ D in untreated cells
  • the OD in the treated cells was measured at 450 nm, and the OD in the untreated cells was measured at 650 nm (according to MTT Atsey).
  • GlcNAcGalChol GlcNAc 0 1, 3Gal 0 Cholestano
  • GlcNAcChol GlcNAc 3 Cholestanol

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Abstract

　簡便な合成で且つ十分な抗腫瘍活性を有する糖－コレスタノール化合物を提供する。 　下記式（１）： で表されるコレスタノール化合物又はそのシクロデキストリン包接体を有効成分とする抗癌剤。

Description

明 細 書
抗癌剤
技術分野
[0001] 本発明は、糖ーコレスタノ一ルイ匕合物を有効成分とする医薬に関する。
背景技術
[0002] コレステロールの B環の二重結合が飽和されたコレスタノールに GlcNAc— Gal—、 GlcNAc— Gal—Glc—、 Fuc— Gal—、 Gal— Glc—又は Gal—が結合した糖ーコレ スタノール化合物は、優れた抗腫瘍活性を有する (特許文献 1、 2及び 3参照)。
[0003] 斯カる糖一コレスタノ一ルイ匕合物は、抗腫瘍活性より糖鎖部分が 2個以上のものが 主体である力 糖鎖数が多いことは合成が複雑となりコストがかかるという問題があつ た。一方、ガラクトースのみを糖部分に有する化合物も報告されているが、活性面か ら満足行くものではな力つた。また、糖一コレスタノ一ルイ匕合物は、総じて水に対して 不溶性であると ヽぅ問題もある。
[0004] 従って、糖鎖数が少なぐ且つ十分な抗癌活性を有し、さらに溶解性に優れた糖— コレスタノール化合物が望まれて 、た。
[0005] 一方、糖鎖部分に N—ァセチルー D—ダルコサミン（GlcNAc)を持つコレスタノ一 ルイ匕合物は既知化合物であるが (非特許文献 1)、その生物活性はこれまでに何ら報 告されていない。
特許文献 1：特開平 11― 60592号公報
特許文献 2 :特開 2000— 191685号公報
特許文献 3：国際公開第 2005Z007172号パンフレット
非特許文献 1： Studies on steroids. Part CXXXXV. Synthesis of conjug ated cholesterol and cholestanols. (1979) , 27 (8) , 1926— 31.
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明は、簡便な合成で且つ十分な抗腫瘍活性を有する糖ーコレスタノール化合 物を提供することを目的とする。 課題を解決するための手段
[0007] 糖ーコレスタノ一ルイ匕合物は、糖鎖又はコレスタノール単独では全く抗腫瘍活性は 認められず、活性発現には糖—コレスタノールの全体構造が必要であるが、構造活 性相関から、糖鎖の数又は種類を類推するのは極めて困難であった。しかるところ、 本発明者らは、意外にも、 GlcNAcのみを糖部分に有する下記式（1)で表されるコレ スタノール化合物が、癌細胞に対し強い増殖抑制活性を有することを見出した。また 、当該コレスタノ一ルイ匕合物のシクロデキストリン包接体やリボソーム化製剤にぉ 、て は、不溶性であるという当該化合物の欠点を補うことができ、上記活性を発揮する上 で極めて効果的であることを見出した。
[0008] すなわち、本発明は、以下の発明に係るものである。
1)下記式（1) :
[0009] [化 1]
Figure imgf000003_0001
[0010] で表されるコレスタノ一ルイ匕合物又はそのシクロデキストリン包接体を有効成分とする 抗癌剤。
2)上記コレスタノ一ルイ匕合物を含有するリボソーム製剤。
3)上記コレスタノ一ルイ匕合物のシクロデキストリン包接体。
4)抗癌剤を製造するための上記コレスタノ一ルイ匕合物又はそのシクロデキストリン 包接体の使用。
5)上記コレスタノ一ルイ匕合物又はそのシクロデキストリン包接体を投与することを特 徴とする癌の予防又は治療方法。
発明の効果
[0011] 本発明のコレスタノ一ルイ匕合物は、優れた抗腫瘍作用を有し、従来の糖—コレスタ ノールに比べ簡便に合成できることから、癌の予防又は治療のための医薬品として 有用である。また、当該化合物のシクロデキストリン包接体やリボソーム製剤は、溶解 性に優れ、抗癌活性を発揮する上で極めて効果的である。
発明を実施するための最良の形態
[0012] 本発明のコレスタノ一ルイ匕合物は、既知化合物（前記非特許文献 1)であり、例えば 以下の方法により製造することができる。
[0013] [化 2]
Figure imgf000004_0001
[0014] すなわち、 4—メトキシフエ-ル一 3, 4, 6 トリ一 O ァセチル一 2 デォキシ一 2 ーフタルイミドー 13 D—ダルコビラノシドより、 4工程で本発明のコレスタノール化合 物を製造することができる (後記製造例参照)。
[0015] 尚、本発明のコレスタノール化合物の糖鎖部分は、 GlcNAc β一であるのが好まし く、従って、本発明のコレスタノール化合物としては、 5 aーコレスタンー3 j8—ィル —2—ァセトアミドー 2—デォキシ一 13—D—ダルコビラノシド（la)が好適である。
[0016] 本発明のコレスタノ一ルイ匕合物は、シクロデキストリン類又はその誘導体により容易 に包接ィ匕され、複合体を形成することができる。シクロデキストリンは、包接すべきゲ スト分子の径、又はゲスト分子との Van der Waalsカゃシクロデキストリン由来ヒドロ キシル基との水素結合が関与していると考えられているため、不溶性ィ匕合物ならす ベて適応できるものではないが、本発明のコレスタノール化合物については、良好な 包接複合体が形成される。
本発明のシクロデキストリン包接体におけるシクロデキストリンとしては、 OC—シクロ デキストリン、 j8—シクロデキストリン、 γ—シクロデキストリン等のシクロデキストリン類 の他、例えばメチル一 13—シクロデキストリン、 2—ヒドロキシプロピル一 β—シクロデ キストリン、モノァセチル一 β—シクロデキストリン、 2—ヒドロキシプロピル一 γ—シク ロデキストリン等のシクロデキストリン誘導体が包含される。このうち、溶解性向上の点 から、 2—ヒドロキシプロピル— β—シクロデキストリンが好適である。
[0017] 斯カるシクロデキストリン包接体は、例えばシクロデキストリン類又はその誘導体の 適当な水溶液 (例えば 20〜40%)を調製し、これに本発明のコレスタノ一ルイ匕合物 を添加し、携枠すること〖こより調製することができる。
[0018] ここで用いるコレスタノール化合物の濃度は、コレスタノール化合物がシクロデキスト リンと包接体を形成できる濃度であればよぐ通常 1〜50質量％、好適には 10〜30 質量％程度である。
[0019] 斯くして得られるシクロデキストリン包接体は、水に易溶性であることから生体内に おいて効率的に効果を発揮できる。また、インビトロの試験系において安定した評価 を行うことができるという利点もある。
[0020] また、本発明のコレスタノ一ルイ匕合物は、リボソーム製剤とすることにより、より効率 的に作用発現部位に到達させることが可能となる。また、インビトロの試験系において
、安定した評価を行うことも可能である。
斯カるリボソーム製剤は、本発明のコレスタノ一ルイ匕合物、膜成分物質及び脂肪族 又は芳香族ァミンを含有するリボソームであるのが好ましい。
リボソーム製剤中のコレスタノ一ルイ匕合物の含有量は、膜成分物質 1モルに対して
、 0. 3〜2. 0モノレ、好ましく ίま 0. 8〜1. 5モノレであるの力望まし!/ヽ。
[0021] 膜成分物質としては、リン脂質が挙げられ、例えばホスファチジルコリン、ホスファチ ジルエタノールァミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール及びホスファ チジン酸等の天然及び合成のリン脂質類並びにこれらの混合物の他、水性レシチン 等の加工した天然リン脂質を好ましく用いることができる。より好適には、ホスファチジ ルコリン類の 1 αジパルミトイルフォスファチジルコリン（DPPC)が挙げられる。
[0022] 脂肪族又は芳香族ァミンは、主として脂質膜の表面を正に荷電させるために添加さ れる物質である。斯カるァミンとしては、例えばステアリルァミン、ォレイルァミン等の 脂肪族ァミン、フルオレンェチルァミン等の芳香族ァミンが挙げられ、特にステアリル アミンを好適に用いることができる。
当該アミンは、膜成分物質 (リン脂質） 1モルに対して、 0. 04〜0. 15モル、好ましく は 0. 1〜0. 15モル含有するのが好ましい。
[0023] 当該リボソームには、この他にも膜構造の安定剤としてコレステロール、脂肪酸、ジ ァセチルホスフェート等を必要に応じて添カ卩してもよ 、。
[0024] 膜成分を分散させる水溶液としては、水、生理食塩水、各種緩衝液、糖類の水溶 液及びこれらの混合物が好ましく用いられる。緩衝液としては、有機系、無期系問わ ず体液水素イオン濃度付近に緩衝作用を有する緩衝液が好適に用いられ、例えばリ ン酸緩衝液を挙げることができる。
[0025] リボソームの調製は、特に限定されるものではなく汎用の方法が使用できるが、例 えば特開昭 57— 82310号公報、特開昭 60— 12127号公報、特開昭 60— 58915 号公報、特開平 1—117824号公報、特開平 1— 167218号公報、特開平 4— 2992 5号公報、特開平 9— 87168号公報、 Methods of Biochemical Analysis (19 88) 33, p337 或いは「リボソーム」（南江堂）に記載の方法等に従うことができる。 以下に、本発明コレスタノ一ルイ匕合物のリボソーム化の手順を示す。
[0026] まず、本発明のコレスタノ一ルイ匕合物、上記膜成分物質及び脂肪族又は芳香族ァ ミンと共に有機溶媒及び水を加え混合した後、ロータリーェヴアポレーター等を用い 完全に有機溶媒を除去し、次いで水分除去を行なう。
[0027] 膜成分物質、アルキルアミン及びコレスタノ一ルイ匕合物の混合比率は、 52： 8： 20 ( モル比）を例示できる力 その近辺の混合比率であれば特に問題はない。コレスタノ 一ルイ匕合物の混合比率が小さ ヽ場合は、コレステロールに代表される膜構造安定剤 を必要に応じて添加することができるが、該混合比率が高くなれば必ずしも膜構造の 安定剤の添加を必要とはしな 、。
[0028] 有機溶媒は、水に対し不溶性の揮発性有機溶媒であれば特に制限はなぐ例えば クロ口ホルム、クロルメタン、ベンゼン及びへキサン等を用いることができ、溶解性を考 慮する場合は、エタノール或いはメタノール等の比較的極性の高 ヽ有機溶媒を適宜 添加調製した混合有機溶媒を使用することができる。該混合有機溶媒と水との混合 比率は、均一になる比率であれば、特に制限はない。
[0029] また、水分を添加調製した場合は、水分除去法としては凍結乾燥法がごく一般に 用いられる力 これに限定されるものではなぐ減圧デシケーター中で乾燥してもよい 。水分除去後、前述分散水溶液を添加し、 Vortexミキサー等で浸透することによりリ ポソーム化が達成される。
[0030] リボソームのサイズを揃える場合は、例えば超音波処理、多孔質メンブレンフィルタ 一に対する押出し処理、高圧噴射乳化装置による処理、或いはこれらを組み合わせ ることによってサイズの均一化が可能である。また、より小さいリボソーム粒子を得たい 場合は、たとえば超音波処理時間を長くすることにより達成することができる。また、リ ポソームの粒子径としては、 40ηπ！〜 300nmであることが好まし!/、。
一方、本発明コレスタノール化合物を上記リボソーム製剤以外の方法で使用する場 合として、各種投与形態に応じて様々な安定化剤を挙げることができる。
[0031] 本発明のコレスタノール化合物、そのシクロデキストリン包接体、当該コレスタノール 化合物を含有するリボソーム製剤（以下、「コレスタノ一ルイ匕合物等」ともいう）は、後 記実施例に示すように、糖鎖部分に GlcN Ac— Gal—又は Gal—を有するコレスタノ 一ルイ匕合物に比べて遥かに強い細胞増殖阻害効果を示す。従って、これらを有効 成分として含有する製剤は、癌の予防又は治療のための医薬として有用である。 本発明の抗癌剤は、治療部位、治療目的に応じて適宜投与形体を選択でき、リポ ソーム製剤においては、その形状の安定性を損う添加剤等の使用がない限り、例え ば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれをも用いることができ、各々 当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
[0032] 経口用固形製剤を調製する場合は、本発明のコレスタノール化合物等に賦形剤、 必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常 法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。その ような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されるものでよぐ例えば、賦形剤と しては、乳糖、白糖、塩ィ匕ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、 微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シ 口ップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキ シプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレスターチ、メチノレセノレロース、ェチノレセノレ口 ース、シヱラック、リン酸カルシウム、ポリビュルピロリドン等を、崩壊剤としては乾燥デ ンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウ リル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等を、滑沢剤としては精製タルク 、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、矯味剤としては白糖、橙皮、 クェン酸、酒石酸等を例示できる。
[0033] 経口用液体製剤を調製する場合は、本発明のコレスタノール化合物等に、矯味剤 、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシ ル剤等を製造することができる。この場合矯味剤としては上記に挙げられたもので良 ぐ緩衝剤としてはクェン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム 、ゼラチン等が挙げられる。
[0034] 注射剤を調製する場合は、本発明のコレスタノール化合物等に、 pH調節剤、緩衝 剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静 脈内用注射剤を製造することができる。この場合の pH調節剤及び緩衝剤としてはク ェン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては ピロ亜硫酸ナトリウム、 EDTA、チォグリコール酸、チォ乳酸等が挙げられる。局所麻 酔剤としては塩酸プロ力イン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩 化ナトリウム、ブドウ糖等が例示できる。
[0035] 坐剤を調製する場合は、本発明のコレスタノ一ルイ匕合物等に、当業界において公 知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリダリ セライド等を、更に必要に応じてツイーン (登録商標）のような界面活性剤等を加えた 後、常法により製造することができる。
[0036] 軟膏剤を調製する場合は、本発明のコレスタノ一ルイ匕合物等に、通常使用される基 剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化さ れる。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オタチルドデシル アルコール、ノ《ラフィン等が挙げられる。保存剤としては、ノ ラオキシ安息香酸メチル 、パラォキシ安息香酸ェチル、パラォキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
[0037] 貼付剤を製造する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等 を常法により塗布すれば良い。支持体としては、綿、スフ、化学繊維力もなる織布、不 織布や軟質塩化ビュル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルム或いは発泡体シート が適当である。
[0038] 本発明のコレスタノ一ルイ匕合物等の投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等 によって異なり、一概には決定できないが、通常成人 1日あたりコレスタノール化合物 (1)として約 0. 01〜200mgZKg、好適〖こは 0. l〜50mgZKgとすれば良ぐこれ を 1日一回又は 2〜4回程度に分けて投与するのが好ま 、。
次に、本発明を実施例により具体的に説明する。
実施例
[0039] 製造例 1 GlcNAc コレスタノールの製造
(1)ェチル 3, 4, 6 トリ— O ァセチル— 2 デォキシ— 2 フタルイミド— 1— チォー β D—ダルコビラノシド (化合物（2) )の製造
アルゴン雰囲気下、 4—メトキシフエ-ルー 3, 4, 6 トリ— Ο ァセチルー 2 デォ キシ一 2 フタノレイミドー 13— D—ダルコビラノシド（2g, 4. 19mmol)、エタンチォ一 ル（0. 40mL, 5. 45mmol)の乾燥塩化メチレン（30mL)溶液を氷冷し， 3フッ化ホ ゥ素ジェチルエーテル錯体（3. 19mL, 25. 14mmol)を滴下後室温で終夜攪拌し た。氷冷下反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を硫酸ナトリウム で乾燥、溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸ェチルーへキサン力 再結晶して 1. 62g の標題化合物を得た。
[0040] 性状：白色粉末；
'H-NMR (CDC1 ) δ : 1. 22 (3Η, t, J = 7. 3Hz) , 1. 86 (3H, s) , 2. 04 (3H
3
, s) , 2. 11 (3H, s) , 2. 61 - 2. 76 (2H, m) , 3. 90 (1H, ddd, J = 2. 4Hz, 4. 9 Hz, 10. 3Hz) , 4. 18 (1H, dd, J = 2. 2Hz, 12. 4Hz) , 4. 31 (1H, dd, J = 2. 2 Hz, 12. 4Hz) , 4. 39 (1H, dd, J= 10. 3Hz, 10. 3Hz) , 5. 18 (1H, dd, J = 9. 2Hz, 10. 3Hz) , 5. 49 (1H, d, J= 10. 3Hz) , 5. 83 (1H, dd, J = 9. 2Hz, 10. 3Hz) , 7. 74 (2H, dd, J = 2. 4Hz, 5. 4Hz) , 7. 86 (2H, dd, J = 2. 4Hz, 5. 4H z) .
[0041] (2) 5— a コレスタン一 3 j8—イノレー 2 デォキシ一 2 フタノレイミドー 3, 4, 6 ト リ— O ァセチル— β—D—ダルコビラノシド (化合物（3))の製造
アルゴン雰囲気下、（1)で得られた化合物（2) (400mg, 0.834mmol)、 5— a コレスタン一 3j8 オール（389mg, 1. Ommol)、活性化モレキュラーシーブス 4A( 1. 88g)の混合物に乾燥塩化メチレン (4.6mL)を加え室温で 1時間攪拌したのち、 トリフルォロメタンスルホン酸メチル（0. 28mL, 2.48mmol)をカ卩ぇ終夜攪拌した。 反応液にトリェチルァミン（lmL)を加え 30分攪拌の後、セライト濾過し、濾取物を塩 ィ匕メチレンで洗浄した。濾液と洗浄液をあわせて溶媒を留去し、残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =3:1、容量比を示す。以下同じ)で精 製し 5 lOmgの標題ィ匕合物を得た。
[0042] 性状：白色粉末；
— NMR(CDC1 ) δ :0. 51-2. 10(55H, m), 3.48— 3. 56(1H, m), 3.8
3
5(1H, ddd, J = 2.4Hz, 4. 9Hz, 10. 3Hz), 4. 15 (1H, dd, J = 2. 2Hz, 12. 2 Hz), 4. 26-4. 34 (3H, m), 5. 15(1H, dd, J = 8. 9Hz, 10. OHz), 5.46(1 H, d, J=8.4Hz), 5. 77(1H, dd, J = 8. 9Hz, 10.8Hz), 7. 74 (2H, dd, J = 2 .4Hz, 5.4Hz), 7. 86 (2H, dd, J = 2.4Hz, 5.4Hz) .
[0043] (3)5— a コレスタン一 3 j8—イノレー 2 ァセトアミドー 2 デォキシ一 3, 4, 6 トリ —O ァセチルー β—D—ダルコビラノシド (化合物（4))の製造
(2)で得られた化合物（3) (510mg, 0.633mmol)の 1ーブタノール（5. OmL)懸 濁液にエチレンジァミン（5. OmL)を加え 120°Cで終夜攪拌した。反応液を減圧下 留去し、残渣にピリジン（5mL)、無水酢酸（5mL)、 4ージメチルァミノピリジン (触媒 量)を加え終夜攪拌した。反応液を減圧下留去し、残渣を酢酸ェチルに溶カゝして 1M 塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、有機層を硫酸 ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ へキサン：酢酸ェチル = 1： 4)で精製し 250mgの標題ィ匕合物を得た。
[0044] 性状：白色粉末；
— NMR(CDC1 ) δ :0. 55-2.07(58H, m), 3. 52— 3. 72 (3H, m), 4. 1
3
0(1H, dd, J = 2. 2Hz, 11. 3Hz), 4. 26 (1H, dd, J = 2. 2Hz, 12. 2Hz), 4.8 6(1H, d, J = 8.4Hz), 5.03(1H, dd, J = 9. 7Hz, 9. 7Hz), 5. 35— 5.43(2 H, m).
[0045] (4)5- a—コレスタン一 3 j8—ィノレ一 2—ァセトアミド一 2—デォキシ一 13— D—グ ルコビラノシド (ィ匕合物（la) )の製造
(3)で得られた化合物（4) (250mg, 0. 348mmol)のメタノール（5. OmL)、塩ィ匕 メチレン（5. OmL)混合溶液に 28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液（0. 07mL, 0 . 363mmol)を加え室温で終夜攪拌した。アンバーリスト 15をカ卩ぇ反応液を中和後、 濾過、濾液を減圧下留去し、残渣をメタノールに懸濁、不溶物を濾取、メタノールで 洗浄、乾燥し 159mgの標題ィ匕合物を得た。
[0046] 性状：白色粉末；
— NMR(DMSO— d +D ) δ :0. 62—1. 94(49H, m), 2. 99— 3. 05(2
6 20
Η, m), 3. 22-3. 50 (4Η, m), 3. 66(1H, d, J=ll. 6Hz), 4.40(1H, d, J = 7. 6Hz), 7. 64 (1H, d, J = 8. 4Hz) .
[0047] 実施例 1 リボソーム及びシクロデキストリン包接体の製造
GlcNAc -コレスタノール（化合物（ 1 a) )及びコレスタノールは、 20 μ mol/mL (ク ロロホルム Zメタノール = 5Z1, vZvに溶解)を出発物質として用いた。
(1)リボソーム製剤の作製
1 αジパルミトイルフォスファチジルコリン、ステアリルアミン及び糖一コレスタノール を 52Ζ8Ζ20 (モル比）の割合で 700 μ 1となるように混合し、次 、で有機溶媒 (クロ口 ホルム Ζメタノール =2Zl, VZV)300 1及び蒸留水 lmLを添加混合した。その 後、ロータリーェヴアポレーターにて有機溶媒を完全に除去した後、凍結乾燥操作を 行ない、水分を完全に除去した。該凍結乾燥品は、 PBSlmL中に溶解し、超音波処 理（15W, 15分）を行なうことによりリボソームを粒子径 40〜300nm程度に均一化し 、実施例 2に供した。
[0048] (2)シクロデキストリン包接体の作製
ヒドロキシプロピル シクロデキストリンの 20%水溶液を調製し、 GlcNAc—コレスタ ノールを添カ卩し、攪拌 '混合することによりシクロデキストリンと GlcNAc—コレスタノ一 ル包接体を作製した。 GlcNAc—コレスタノールは不溶性のため攪拌することにより 可溶ィ匕することにより良好な包接体が形成されていることが確認できる。 [0049] 実施例 2 GlcNAc—コレスタノールによる細胞増殖阻害効果
培養癌細胞株（HT— 29 (human) )を 96穴プレートに、 1 X 104 cells/100 ^ 1 Zwellとなるように幡種した後、実施例 1にて調製した GlcNAc -コレスタノ一ルイ匕合 物のリボソーム製剤及びシクロデキストリン包接体を添カ卩し、 3日間 37°Cにてインキュ ペートした。その後、 MTTアツセィを行ない細胞数を決定した。なお、増殖抑制率は 以下の式に従って求めた。結果を表 1に示す。
その結果、 GlcNAc—コレスタノールは、強い細胞増殖阻害効果を示した。
[0050] [数 1] 処理細胞における O D
細胞増殖阻害率 （CPI率） ( ) = 1― 0 0 未処理細胞における〇D
[0051] ここで、処理細胞における ODは 450nm、未処理細胞における ODは 650nmにて 測定した (MTTアツセィによる)。
[0052] [表 1] 糖鎖コレス夕ノールの細胞増殖抑制効果
Figure imgf000012_0001
1 ) GlcNAcGalChol： GlcNAc 0 1, 3Gal 0コレスタノ
GlcNAcChol： GlcNAc )3コレスタノ一ル，
Gal Choi： Gal /3コレスタノール，
Choi：コレス夕ノール
2 ) 50%CPIに必要な濃度。

Claims

請求の範囲
下記式（1)
Figure imgf000013_0001
で表されるコレスタノ一ルイ匕合物又はそのシクロテキストリン包接体を有効成分とする 抗癌剤。
[2] 請求項 1記載のコレスタノール化合物を含有するリボソーム製剤。
[3] 請求項 1記載のコレスタノ一ルイ匕合物のシクロデキストリン包接体。
[4] シクロデキストリンが、 2—ヒドロキシプロピル βーシクロデキストリンである請求項
3記載の包接体。
[5] 抗癌剤を製造するための下記式（1)：
[化 2]
Figure imgf000013_0002
で表されるコレスタノ一ルイ匕合物又はそのシクロテキストリン包接体の使用。
下記式（1) :
[化 3]
Figure imgf000014_0001
で表されるコレスタノ一ルイ匕合物又はそのシクロデキストリン包接体を投与することを 特徴とする癌の予防又は治療方法。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009110235A1 (ja) 2008-03-05 2009-09-11 大塚製薬株式会社 コレスタノール誘導体の併用用途
JP2010504921A (ja) * 2006-09-27 2010-02-18 ウニヴェルジタ カルロヴァ ウ プラゼ，プリーロドヴェデカー ファクルタ 水不溶性の五環性テルペノイドおよび四環性テルペノイドの可溶性処方物の調製方法、五環性テルペノイドまたは四環性テルペノイドの可溶性処方物、およびこの可溶性処方物を含んだ薬学的組成物
WO2010100686A1 (ja) 2009-03-04 2010-09-10 大塚製薬株式会社 コレスタノール誘導体の併用用途
WO2010113983A1 (ja) * 2009-03-30 2010-10-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 リポソーム組成物の製造方法
US11071713B2 (en) 2009-03-30 2021-07-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. Liposome composition
US11083705B2 (en) 2019-07-26 2021-08-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumor
US12029724B2 (en) 2016-04-28 2024-07-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for inhibiting tumor growth

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9592229B2 (en) 2012-03-02 2017-03-14 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Potent anticancer activity via dual compound activation
WO2013134407A2 (en) 2012-03-06 2013-09-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Procaspase 3 activation by combination therapy
DK2822546T3 (en) * 2012-03-06 2017-10-30 The Board Of Trustees Of The Univ Of Illionis PROCASPACE COMBINATION THERAPY FOR CANCER TREATMENT
CN103349948B (zh) * 2013-06-21 2015-05-27 江南大学 一种植物甾烷醇微胶囊化方法
RU2544455C1 (ru) * 2013-12-30 2015-03-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научный центр колопроктологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ закрытой геморроидэктомии с гофрирующим швом
CN105753923B (zh) * 2014-12-17 2017-09-29 富力 20(R)‑人参皂苷Rg3多酰基化衍生物、制备及其应用
MX2020004991A (es) 2017-11-17 2022-02-10 Univ Illinois Terapia oncológica mediante la degradación de la señalización dual de mek.

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS572300A (en) * 1980-06-09 1982-01-07 Tetsuo Suami Novel nitrosourea derivative
JPH1160592A (ja) * 1997-08-19 1999-03-02 Nippon Koutai Kenkyusho:Kk コレスタノール化合物及びこれを含有する医薬
JP2000191685A (ja) * 1998-12-24 2000-07-11 Nippon Koutai Kenkyusho:Kk コレスタノール化合物及びこれを含有する医薬

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8902235D0 (sv) * 1989-06-20 1989-06-20 Haessle Ab Novel cyclodextrin inclusion complexes
JPH11160592A (ja) 1997-11-28 1999-06-18 Hitachi Cable Ltd 光ファイバケーブル用スペーサ
US7465753B2 (en) 2003-07-17 2008-12-16 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Glycoside-containing liposome
EP1709063B1 (en) * 2003-12-18 2008-01-23 Unibioscreen S.A. Glycosylated steroid derivatives with anti-migratory activity
JP2005225822A (ja) * 2004-02-13 2005-08-25 Konica Minolta Medical & Graphic Inc リポソーム含有ｘ線造影剤
KR100603814B1 (ko) * 2004-03-11 2006-07-25 바이오스펙트럼 주식회사 나노리포좀 조성물

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS572300A (en) * 1980-06-09 1982-01-07 Tetsuo Suami Novel nitrosourea derivative
JPH1160592A (ja) * 1997-08-19 1999-03-02 Nippon Koutai Kenkyusho:Kk コレスタノール化合物及びこれを含有する医薬
JP2000191685A (ja) * 1998-12-24 2000-07-11 Nippon Koutai Kenkyusho:Kk コレスタノール化合物及びこれを含有する医薬

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GOTO J. ET AL.: "Studies on steroids. Part CXXXXV. Synthesis of conjugated cholesterol and cholestanols", CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 27, no. 8, 1979, pages 1926 - 1931, XP003008785 *
See also references of EP1921086A4 *

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010504921A (ja) * 2006-09-27 2010-02-18 ウニヴェルジタ カルロヴァ ウ プラゼ，プリーロドヴェデカー ファクルタ 水不溶性の五環性テルペノイドおよび四環性テルペノイドの可溶性処方物の調製方法、五環性テルペノイドまたは四環性テルペノイドの可溶性処方物、およびこの可溶性処方物を含んだ薬学的組成物
WO2009110235A1 (ja) 2008-03-05 2009-09-11 大塚製薬株式会社 コレスタノール誘導体の併用用途
US8088744B2 (en) 2008-03-05 2012-01-03 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Cholestanol derivative for combined use
RU2492865C2 (ru) * 2008-03-05 2013-09-20 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Комбинированное применение производных холестанола
WO2010100686A1 (ja) 2009-03-04 2010-09-10 大塚製薬株式会社 コレスタノール誘導体の併用用途
WO2010113983A1 (ja) * 2009-03-30 2010-10-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 リポソーム組成物の製造方法
US9968583B2 (en) 2009-03-30 2018-05-15 Eisai R & D Management Co., Ltd. Method of manufacture of liposome composition
US11071713B2 (en) 2009-03-30 2021-07-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. Liposome composition
US12029724B2 (en) 2016-04-28 2024-07-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for inhibiting tumor growth
US11083705B2 (en) 2019-07-26 2021-08-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumor
US12036204B2 (en) 2019-07-26 2024-07-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumor

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