JP6187942B2 - 二重複合活性化による強力な抗癌活性 - Google Patents
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Description
(a)式(I):
[式中、RはH又はMeである。]
の化合物と、
(b)化合物PAC−1:
と、
(c)薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤又は担体と、
を含む組成物を提供する。一実施形態において、式(I)のRはHである。他の実施形態において、式(I)のRはMeである。担体は水を含み得、任意選択で、緩衝液、シクロデキストリン又はそれらの組み合わせをさらに含み得る。特定の一実施形態において、シクロデキストリンは2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。
[式中、RはH又はMeである。]
の化合物の活性を増強する方法であって、癌細胞を、式(I)の化合物と有効活性化量のPAC−1:
との組み合わせと接触させるステップを含み、PAC−1は癌細胞に対する式(I)の化合物の活性を増強する、方法を提供する。
[式中、RはH又はMeである。]
の化合物及び有効量の化合物PAC−1:
と接触させるステップを含み、アポトーシスはそれにより癌細胞において誘導される、方法を提供する。癌細胞は、式(I)の化合物及びPAC−1と同時に接触させることができる。あるいは、癌細胞をPAC−1と接触させる前に癌細胞を式(I)の化合物と接触させることができ、また、癌細胞を式(I)の化合物と接触させる前に癌細胞をPAC−1と接触させることができる。
[式中、RはH又はMeである。]
の化合物及び有効量の化合物PAC−1:
を同時又は逐次に投与するステップを含み、癌は乳癌、白血病又はリンパ腫である、方法を提供する。式(I)の化合物及び化合物PAC−1は同時に投与することができる。他の実施形態において、式(I)の化合物及び化合物のPAC−1は逐次に投与することができる。一部の実施形態において、式(I)の化合物は化合物PAC−1の前に投与される。他の実施形態において、式(I)の化合物は化合物PAC−1の後に投与される。
本発明の実施形態は例えば下記実施形態1〜21を含む。下記実施形態1〜21における式(I)及びPAC−1の構造は前述の通りである。
実施形態1:
(a)式(I)の化合物と、
(b)化合物PAC−1と、
(c)薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤又は担体と、
を含む組成物。
実施形態2:
式(I)のRはHである、実施形態1に記載の組成物。
実施形態3:
式(I)のRはMeである、実施形態1に記載の組成物。
実施形態4:
担体は水を含み、任意選択で、緩衝液、シクロデキストリン又はそれらの組み合わせをさらに含む、実施形態1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
実施形態5:
シクロデキストリンは2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、実施形態4に記載の組成物。
実施形態6:
癌細胞の成長又は増殖を抑制する方法であって、癌細胞を有効量の実施形態1に記載の組成物と接触させ、それにより癌細胞の成長又は増殖を抑制するステップを含む方法。
実施形態7:
癌細胞は、肛門癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、胃癌、頭頸部癌、白血病、肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、悪性リンパ腫、神経芽細胞腫、眼癌、骨原性癌、卵巣癌、前立腺癌、腎癌、黒色腫、軟部肉腫、甲状腺癌、又はウィルムス腫瘍の細胞である、実施形態6に記載の方法。
実施形態8:
癌細胞は乳癌細胞、白血病細胞又はリンパ腫細胞である、実施形態6に記載の方法。
実施形態9:
プロカスパーゼ−3をカスパーゼ−3に活性化する方法であって、プロカスパーゼ−3を実施形態1〜5のいずれか一項に記載の組成物と接触させるステップを含む方法。
実施形態10:
前記接触はインビトロでの接触である、実施形態9に記載の方法。
実施形態11:
前記接触はインビボでの接触である、実施形態9に記載の方法。
実施形態12:
式(I)の化合物の活性を増強する方法であって、
癌細胞を、式(I)の化合物と有効活性化量のPAC−1との組み合わせと接触させるステップを含み、
前記PAC−1は癌細胞に対する式(I)の化合物の活性を増強する、
方法。
実施形態13:
癌細胞におけるアポトーシスを誘導する方法であって、
癌細胞を、有効量の式(I)の化合物及び有効量の化合物PAC−1と接触させるステップを含み、
アポトーシスはそれにより癌細胞において誘導される、
方法。
実施形態14:
癌細胞を式(I)の化合物及びPAC−1と同時に接触させる、実施形態13に記載の方法。
実施形態15:
癌細胞をPAC−1と接触させる前に癌細胞を式(I)の化合物と接触させる、実施形態13に記載の方法。
実施形態16:
癌細胞を式(I)の化合物と接触させる前に癌細胞をPAC−1と接触させる、実施形態13に記載の方法。
実施形態17:
処置の必要な患者における癌を処置する方法であって、
患者に、治療有効量の式(I)の化合物及び有効量の化合物PAC−1を同時又は逐次に投与するステップを含み、
癌は乳癌、白血病又はリンパ腫である、
方法。
実施形態18:
式(I)の化合物及び化合物PAC−1は同時に投与される、実施形態17に記載の方法。
実施形態19:
式(I)の化合物及び化合物PAC−1は逐次に投与される、実施形態17に記載の方法。
実施形態20:
式(I)の化合物は化合物PAC−1の前に投与される、実施形態19に記載の方法。
実施形態21:
式(I)の化合物は化合物PAC−1の後に投与される、実施形態19に記載の方法。
Figure1に示されたPAC−1(2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−N−[(2−ヒドロキシ−3−プロパ−2−エニル−フェニル)メチリデンアミノ]アセトアミド)は癌性細胞におけるアポトーシスを選択的に誘導する。PAC−1の製造方法は米国特許出願公開第2012/0040995号(Hergenrother et al.)に開示されている。
本発明は、癌細胞におけるアポトーシスを選択的に誘導する方法であって、癌細胞のプロカスパーゼ−3分子を修飾可能な化合物の組み合わせを癌細胞に投与するステップを含み、化合物の組み合わせはPAC−1及び式(I)の化合物(例えば、化合物1541又は化合物1541B)である、方法を提供する。また、癌細胞におけるアポトーシスを選択的に誘導する方法であって、癌細胞のプロカスパーゼ−3分子を修飾可能な化合物の組み合わせを癌細胞に投与するステップを含み、化合物の組み合わせはPAC−1及び式(I)の化合物(例えば、化合物1541又は化合物1541B)であり、癌細胞は処置の必要な患者体におけるものである、方法を提供する。
本明細書において、記載された用語は以下の意味を有する。本明細書で使用されている他のすべての用語及びフレーズは、当業者が理解し得るそれらの通常の意味を有する。そのような通常の意味は、専門用語辞典(例えば、Hawley’s Condensed Chemical Dictionary 14th Edition, by R.J.Lewis, John Wiley & Sons,New York,N.Y.,2001)を参照することによって得ることができる。
本明細書に記載の化合物を使用して、例えば、該化合物を薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤又は担体と組み合わせることによって、治療用医薬組成物を製造することができる。化合物は、塩又は溶媒和物の形態で担体に添加することができる。例えば、化合物が安定な非毒性の酸又は塩基の塩を形成するのに十分に塩基性又は酸性である場合、塩としての化合物の投与は適切であり得る。薬学的に許容可能な塩の例は、生理学的に許容可能な陰イオンを形成する酸と共に形成される有機酸付加塩であり、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、及びβ−グリセロリン酸塩である。さらに、適切な無機塩、例えば、塩酸塩、ハロゲン化物、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、及び炭酸塩の塩も形成され得る。
以下の製剤は、本明細書に記載の組み合わせ化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物(以下「化合物X」という。)を治療的又は予防的に投与するために使用され得る代表的な医薬剤形を示す。
化合物X 200.0
ラクトース 77.5
ポビドン 15.0
クロスカルメロースナトリウム 12.0
微結晶性セルロース 92.5
ステアリン酸マグネシウム 3.0
400.0
化合物X 120.0
微結晶性セルロース 410.0
デンプン 50.0
デンプングリコール酸ナトリウム 15.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
600.0
化合物X 110.0
コロイド状二酸化ケイ素 1.5
ラクトース 465.5
α化デンプン 120.0
ステアリン酸マグネシウム 3.0
700.0
化合物X 1.0
二塩基性リン酸水素ナトリウム 12.0
一塩基性リン酸ナトリウム 0.7
塩化ナトリウム 4.5
1.0N水酸化ナトリウム溶液 q.s.(7.0〜7.5にpH調整)
注射用蒸留水 q.s.ad 1mL
化合物X 10.0
一塩基性リン酸ナトリウム 0.3
二塩基性リン酸ナトリウム 1.1
ポリエチレングリコール400 200.0
0.1N水酸化ナトリウム溶液 q.s.(7.0〜7.5にpH調整)
注射用蒸留水 q.s.ad 1mL
化合物X 20
オレイン酸 10
トリクロロモノフルオロメタン 5000
ジクロロジフルオロメタン 10000
ジクロロテトラフルオロエタン 5000
Claims (24)
- 癌細胞は、肛門癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、胃癌、頭頸部癌、白血病、肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、悪性リンパ腫、神経芽細胞腫、眼癌、骨原性癌、卵巣癌、前立腺癌、腎癌、黒色腫、軟部肉腫、甲状腺癌、又はウィルムス腫瘍の細胞である、請求項1に記載の組成物。
- 癌細胞は乳癌細胞、白血病細胞又はリンパ腫細胞である、請求項1又は2に記載の組成物。
- 癌は、肛門癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、胃癌、頭頸部癌、白血病、肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、悪性リンパ腫、神経芽細胞腫、眼癌、骨原性癌、卵巣癌、前立腺癌、腎癌、黒色腫、軟部肉腫、甲状腺癌、又はウィルムス腫瘍である、請求項4に記載の組成物。
- 癌は乳癌、白血病又はリンパ腫である、請求項4又は5に記載の組成物。
- 前記接触はインビトロでの接触である、請求項7に記載の組成物。
- 前記接触はインビボでの接触である、請求項7に記載の組成物。
- 式(I)のRはHである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- 式(I)のRはMeである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- 担体は水を含み、任意選択で、緩衝液、シクロデキストリン又はそれらの組み合わせをさらに含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 担体はシクロデキストリンを含み、シクロデキストリンは2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項12に記載の組成物。
- 癌細胞が式(I)の化合物及びPAC−1と同時に接触するように用いられる、請求項15に記載の剤。
- 癌細胞がPAC−1と接触する前に癌細胞が式(I)の化合物と接触するように用いられる、請求項15に記載の剤。
- 癌細胞が式(I)の化合物と接触する前に癌細胞がPAC−1と接触するように用いられる、請求項15に記載の剤。
- 癌細胞は、肛門癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、胃癌、頭頸部癌、白血病、肺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、悪性リンパ腫、神経芽細胞腫、眼癌、骨原性癌、卵巣癌、前立腺癌、腎癌、黒色腫、軟部肉腫、甲状腺癌、又はウィルムス腫瘍の細胞である、請求項14〜18のいずれか一項に記載の剤。
- 式(I)の化合物及び化合物PAC−1が同時に投与されるように用いられる、請求項20に記載の剤。
- 式(I)の化合物及び化合物PAC−1が逐次に投与されるように用いられる、請求項20に記載の剤。
- 式(I)の化合物が化合物PAC−1の前に投与されるように用いられる、請求項22に記載の剤。
- 式(I)の化合物が化合物PAC−1の後に投与されるように用いられる、請求項22に記載の剤。
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