JPH04364121A - リポソーム製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明はリポソーム製剤、さら
に詳しくは負電荷を有するコレステロール誘導体をリポ
ソーム膜構成成分として含有し、塩基性薬物を包埋した
リポソーム製剤に関するものであり、医療の分野で利用
される。

【０００２】

【従来の技術】塩基性薬物、特にアドリアマイシンは抗
腫瘍薬として汎用されているが、生理的ｐＨにおいて正
電荷を有しているために細胞やミトコンドリア等の膜構
成成分、殊に負に荷電しているリン脂質と結合し、これ
が一因となって蓄積的な心臓毒性を呈し、従ってその使
用量が制限され、またアドリアマイシンは生体組織との
親和性が高く、静脈内に投与しても血中から速やかに消
失するという問題点があった。

【０００３】このような問題点を解決する手段として、
リポソーム膜構成成分の中に生理的ｐＨにおいて負電荷
を有する酸性糖脂質であるサルファタイドや、硫酸基を
有する糖脂質、殊にサルファタイドを添加したアドリア
マイシン包埋リポソーム製剤が提案されている（特開昭
６２−１２９２２１号，特開昭６３−１１２５１２号）
。一方、アドリアマイシンのリポソーム製剤において、
硫酸コレステロールおよびコレステロールヘミスクシナ
ートのような負電荷を有するステロール類を、リポソー
ム膜構成成分として用いることが知られている（国際公
開番号：ＷＯ８８／０９１６８）。

【０００４】

【発明が解決すべき課題】上記のサルファタイドをリポ
ソーム膜構成成分の中に添加したリポソーム製剤は、ア
ドリアマイシンの包含率が高く、アドリアマイシンを単
独で投与した場合に比べて血中濃度を長時間に亘って高
く維持し、かつ心臓への集積が少ないので心毒性を軽減
し得るという効果を奏する。しかしながら、サルファタ
イドは化学的な合成法が今だ確立されておらず、動物例
えばウシの脳から抽出・精製して得られるものである。 そのため純品が得られにくく、また抽出・精製に手間が
かかり、市販品を利用する場合にはきわめて高価であり
、これらの成分をリポソーム膜構成成分として含有する
リポソーム製剤を工業的に大量生産できないという問題
点があった。

【０００５】

【課題を解決するための手段】この発明の発明者らは、
合成が容易で、安価なリポソーム膜構成成分を鋭意検討
した結果、一般式：Ｒ−ＣＯ−Ａ１（式中、Ｒはコレス
テロールの残基、Ａ１はアミノ酸の残基をそれぞれ意味
する）および一般式：Ｒ−Ａ２（式中、Ｒはコレステロ
ールの残基、Ａ２は脂肪酸の残基をそれぞれ意味する）
で示される負電荷を有するコレステロール誘導体がサル
ファタイドと同等の効果を有していることを見出した。

【０００６】すなわち負電荷を有するこれらのコレステ
ロール誘導体をリポソーム膜構成成分として含有し、塩
基性薬物、殊にアドリアマイシンを包埋したリポソーム
製剤が、アドリアマイシンの包含率が高く、生体に投与
した際にアドリアマイシンの血中濃度を長時間に亘って
高く維持し、さらに心臓への分布も少なく全身毒性を軽
減できることを見出してこの発明を完成した。

【０００７】この明細書において、コレステロール残基
とは、コレステロールの３位のヒドロキシ基から水素原
子を除いた基を、アミノ酸の残基とは、アミノ酸のアミ
ノ基部分から水素原子１個を除いた基を、脂肪酸の残基
とは脂肪酸の炭化水素部分から水素原子１個を除いた基
をそれぞれ意味する。

【０００８】アミノ酸としては脂肪族アミノ酸が好まし
く、その中でもモノアミノモノカルボン酸（例えばグリ
シン、アラニンなど）およびモノアミノジカルボン酸（
例えばアスパラギン酸、グルタミン酸など）がさらに好
ましい。

【０００９】脂肪酸としては炭素数２〜７の低級脂肪酸
（例えばプロピオン酸、酪酸など）が好ましい。

【００１０】一般式：Ｒ−ＣＯ−Ａ１（式中、Ｒおよび
Ａ１はそれぞれ前と同じ意味）で示されるコレステロー
ル誘導体としては、例えばＮ−（コレスト−５−エン−
３β−オキシカルボニル）グリシン、Ｎ−（コレスト−
５−エン−３β−オキシカルボニル）グリシルグリシン
、Ｎ−（コレスト−５−エン−３β−オキシカルボニル
）グリシルグリシルグリシン、Ｎ−（コレスト−５−エ
ン−３β−オキシカルボニル）−β−アラニン、Ｎ−（
コレスト−５−エン−３β−オキシカルボニル）−６−
アミノ−ｎ−カプロン酸、Ｎ−（コレスト−５−エン−
３β−オキシカルボニル）−４−アミノメチル安息香酸
、Ｎ−（コレスト−５−エン−３β−オキシカルボニル
）−４−アミノフェニル酢酸、Ｎ−（コレスト−５−エ
ン−３β−オキシカルボニル）−β−アラニル−β−ア
ラニン、Ｎ−（コレスト−５−エン−３β−オキシカル
ボニル）−β−アラニル−β−アラニル−β−アラニン
、Ｎ−（コレスト−５−エン−３β−オキシカルボニル
）−β−アラニル−グリシン、Ｎ−（コレスト−５−エ
ン−３β−オキシカルボニル）フェニルアラニン、Ｎ−
（コレスト−５−エン−３β−オキシカルボニル）アス
パラギン酸などが挙げられる。

【００１１】また一般式：Ｒ−Ａ２（式中、ＲおよびＡ
２はそれぞれ前と同じ意味）で示されるコレステロール
誘導体としては、例えばコレスト−５−エン−３β−オ
キシ酢酸、コレスト−５−エン−３β−オキシプロピオ
ン酸、コレスト−５−エン−３β−オキシ酪酸などが挙
げられる。

【００１２】これらのコレステロール誘導体のうち、一
般式：Ｒ−ＣＯ−Ａ１（式中、ＲおよびＡ１はそれぞれ
前と同じ意味）で示されるコレステロール誘導体は、例
えばコレステロールの３位のヒドロキシ基における反応
性誘導体とアミノ酸化合物とを反応させることにより製
造することができる。

【００１３】コレステロールの３位のヒドロキシ基にお
ける反応性誘導体としては、例えばヒドロキシ基がハロ
ホルミルオキシ（例えばクロロホルミルオキシなど）な
どの酸残基に変換された化合物を挙げることができる。 この反応は通常、メタノール、エタノール、アセトン、
ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチ
レン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル
、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンのような慣
用の溶媒中で行なわれるが、反応に悪影響を及ぼさない
溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中でも行なうこと
ができる。これらの慣用の溶媒は水と混合して使用して
もよい。この反応はまた、アルカリ金属炭酸水素塩（例
えば炭酸水素ナトリウムなど）、トリ（低級）アルキル
アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン
等）、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ
，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等のような無
機塩基または有機塩基の存在下に行なってもよい。反応
温度は特に限定されず、通常は冷却下または常温で反応
が行なわれる。

【００１４】また一般式：Ｒ−Ａ２（式中、ＲおよびＡ
２はそれれ前と同じ意味）で示されるコレステロール誘
導体は、オーストラリアン・ジャーナル・オブ・ケミス
トリー（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ）２４，１４３〜１５
１（１９７１）に記載の方法に従って製造することがで
きる。

【００１５】この発明のリポソーム製剤において、リポ
ソーム中に包埋される塩基性薬物としては、例えばアド
リアマイシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、マイ
トマイシンＣ、シタラビン、硫酸ビンクリスチン、硫酸
ビンブラスチンなどの抗腫瘍薬物、塩酸リンコマイシン
、硫酸ゲンタマイシン、塩酸ドキシサイクリンなどの抗
生物質、塩酸エチレフリン、塩酸プロプラノロール、塩
酸リドカイン、塩酸ヒドララジンなどの循環器官用薬、
臭化プリフィニウム、臭化ブチルスコポラミンなどの鎮
けい薬などが挙げられる。

【００１６】この発明のリポソーム製剤を製造する場合
に、上記コレステロール誘導体とともにリポソーム膜構
成成分として使用されるリン脂質には、ホスファチジル
コリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチ
ジルイノシトール、ホスファチジルセリン、スフィンゴ
ミエリン等の卵黄、大豆その他動物組織に由来するもの
、これらの混合物である卵黄レシチンまたは大豆レシチ
ンまたはジパルミトイルレシチン、ジステアロイルレシ
チン等の合成レシチン等が挙げられる。

【００１７】この発明のリポソーム製剤を製造する場合
、コレステロール誘導体と塩基性薬物は等モル程度添加
することが望ましい。また、リポソーム膜構成成分中の
コレステロール誘導体とリン脂質の構成モル比は、包埋
される塩基性薬物の種類、含量などによって異なるが、
好ましくは１：１０００〜１：１である。さらにコレス
テロール誘導体は２種類以上添加してもよい。

【００１８】この発明のリポソーム製剤には、コレステ
ロール誘導体およびリン脂質のほかに通常の添加物、例
えばコレステロール、ジセチルホスフェートあるいはα
−トコフェロールなどを適宜添加してもよい。

【００１９】この発明のリポソーム製剤は公知の方法に
より製造することができる。すなわち、アドリアマイシ
ンなどの塩基性薬物とコレステロール誘導体、リン脂質
、添加物などのリポソーム膜構成成分とをクロロホルム
、メタノール、エタノール等の適当な溶媒に溶解し、こ
れを適当な容器に入れ溶媒を減圧下に留去し、次に界面
活性剤（例えばコール酸ナトリウム等）および水溶液（
例えばリン酸緩衝生理食塩水等）を添加し、振盪、可溶
化した後、界面活性剤除去装置を用いてこの溶液から界
面活性剤を除去して製造することができる。また、上記
リポソーム膜構成成分をクロロホルム、エタノール等の
有機溶媒に溶解し、これを適当な容器に入れ、溶媒を減
圧下に留去し、薄膜を容器内面に形成させた後に、アド
リアマイシンなどの塩基性薬物の水溶液を入れ、振盪す
るかあるいは超音波処理して製造することもできる。 あるいは上記リポソーム膜構成成分及びアドリアマイシ
ンなどの塩基性薬物をクロロホルム、エタノール、メタ
ノール等の有機溶媒に溶解し、これを適当な容器に入れ
、溶媒を減圧下に留去し、薄膜を容器内面に形成させた
後にリン酸緩衝液を入れ、振盪するかあるいは超音波処
理をして製造することもできる。さらにエーテル注入法
などの慣用の方法によっても製造することができ、この
発明のリポソーム製剤の製造法は特に限定されない。

【００２０】このようにして製造されたこの発明のリポ
ソーム製剤は、例えば注射投与（例えば静脈注射、筋肉
内注射、腫瘍内注射等）、経口投与、直腸投与等により
生体内に投与される。

【００２１】

【効果】以下、この発明の効果を試験例により説明する
。 試験例１ 試験法 後記実施例１−５および参考例１において、透析前と透
析後のリポソーム懸濁液をそれぞれエクノールで希釈し
、アドリアマイシン量を高速液体クロマトグラフィー（
ＵＶ２５４ｎｍ）により測定し、次式により包含率を算
出した。 試験結果 この発明のリポソーム製剤では、参考例１のリポソーム
製剤（コレステロール誘導体無添加）に比べて、アドリ
アマイシンの包含率が高いことがわかる。

【００２２】試験例２ 試験法 体重３０〜３５ｇの雄性ＩＣＲマウスを用い、アドリア
マイシン生理食塩水溶液（濃度：２ｍｇ／ｍｌ）および
後記実施例１で得られるリポソーム製剤を、それぞれア
ドリアマイシンとして２０ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇと
なるように尾静脈より投与して、一定時間後に心臓を摘
出した。心臓を生理食塩水で洗浄し、キャンサー・ケモ
セラピー・レポーツ（Ｃａｎｃｅｒ　　Ｃｈｅｍｏｔｈ
ｅｒ，Ｒｅｐ．）（１９７０），５４（２），８９−９
４に準じてアドリアマイシン分布量を測定した。試験結
果（ｎ＝３、平均±標準誤差）この発明のリポソーム製
剤を投与した場合には、水溶液投与の場合に比べて、ア
ドリアマイシンの心臓への分布が抑制されることがわか
る。

【００２３】試験例３ 試験法 体重２９０−３２０ｇの雄性ＳＤ系ラットを用い、アド
リアマイシン生理食塩水溶液（濃度：２ｍｇ／ｍｌ）お
よび後記実施例１〜４で得られるリポソーム製剤をそれ
ぞれアドリアマイシンとして１〜４ｍｇ／ｋｇとなるよ
うに大腿静脈より投与して、各時点に鎖骨下静脈より採
血した。全血０．２ｍｌを用い、キャンサー・ケモセラ
ピー・レポーツ（Ｃａｎｃｅｒ　　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ
．Ｒｅｐ．）（１９７０）５４（２），８９−９４に準
じてアドリアマイシン血中濃度を測定した。 （ｎ＝２−４、平均±標準誤差）この発明のリポソーム
製剤を投与した場合には、水溶液投与の場合に比べて、
アドリアマイシンの高い血中濃度が持続することがわか
る。

【００２４】試験例４ 試験法 体重３０〜３５ｇの雄性ＩＣＲマウスを用い、アドリア
マイシン生理食塩水溶液（濃度：２ｍｇ／ｍｌ）および
後記実施例１で得られるリポソーム製剤を、いずれもア
ドリアマイシンとして３２ｍｇ／ｋｇとなるように尾静
脈より投与し、１４日目のマウスの生存率および体重変
化を観察し、アドリアマイシンを投与していないコント
ロールのマウスと比較した。 試験結果 アドリアマイシン水溶液投与後１４日目でマウスの生存
率は３０％（１０例中３例）、体重は投与前の８５．２
％に減少したのに対して、この発明のリポソーム製剤を
投与後１４日目ではマウスの生存率は８９％（９例中８
例）、体重は投与前の９６．２％と減少の割合が少なく
、全身毒性が軽減されていることがわかる。

【００２５】参考例１ アドリアマイシン３７．５μｍｏｌｅを含有するメタノ
ール溶液１０．９ｍｌをコルベンに分取し、エバポレー
ターにより有機溶媒を留去した。これに更に、卵黄レシ
チン２２５．２μｍｏｌｅおよびコレステロール１５０
μｍｏｌｅを含有するクロロホルム溶液１４．４ｍｌを
コルベンに加え、エバポレーターによりクロロホルムを
留去した。これに０．０１Ｍリン酸緩衝生理食塩液１０
ｍｌを添加後振盪し、リポソーム懸濁液を得た。得られ
たリポソーム懸濁液をポリカーボネート・メンブラン（
３．０、１．０、０．８、０．６および０．４μｍ）に
より逐次濾過した後、リポソームに包埋されなかったア
ドリアマイシンを０．００１Ｍリン酸緩衝生理食塩液中
で４℃で４８〜７２時間透析することにより除いて、ア
ドリアマイシン包埋リポソーム製剤を得る。

【００２６】

【実施例】以下、製造例および実施例により、この発明
をさらに詳細に説明する。

【００２７】製造例１ グリシン（１．５０ｇ）の水（１００ｍｌ）懸濁液中に
トリエチルアミン（４．０４ｇ）を加える。得られる透
明な溶液にジオキサン（２００ｍｌ）およびクロロ義酸
コレステロール（８．９８ｇ）を０℃で加え、その混合
物を３時間攪拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残
渣に１Ｎ塩酸（２３ｍｌ）およびクロロホルム（１００
ｍｌ）を加える。有機層を分離し、水で洗浄し硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を留去し粗結晶を得、次いで
エタノールで洗浄したのち濾取して白色結晶のＮ−（コ
レスト−５−エン−３β−オキシカルボニル）グリシン
（６．６４ｇ）を得る。 融点：１７５−１７７℃（分解） ＩＲ（ヌジョール）：３３２０，１７５０，１６６５，
１５７０ｃｍ−１

【００２８】製造例２ グリシルグリシン（０．１５ｇ）の水（２０ｍｌ）懸濁
液中に、炭酸水素ナトリウム（０．１６８ｇ）およびテ
トラヒドロフラン（２０ｍｌ）を加える。得られる透明
な溶液にテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）およびクロロ
義酸コレステロール（０．８９８ｇ）を０℃で加え、そ
の混合物を１時間攪拌する。反応混合物を減圧下で濃縮
し、残渣にメタノール（１０ｍｌ）およびクロロホルム
（１０ｍｌ）を加える。濾過により透明な溶液を得る。 溶媒を留去し粗結晶（０．９８ｇ）を得、次いでシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製して白色粉末のＮ−
（コレスト−５−エン−３β−オキシカルボニル）グリ
シルグリシン（０．５ｇ）を得る。 融点：２２３−２２５℃（分解）

【００２９】製造例３ グリシルグリシン（０．１５ｇ）のかわりにグリシルグ
リシルグリシン（０．２２ｇ）を用いて、製造例２と同
様にして、Ｎ−（コレスト−５−エン−３β−オキシカ
ルボニル）グリシルグリシルグリシンの白色粉末（０．
４１ｇ）を得る。 融点：２３５−２３９℃（分解）

【００３０】製造例４ Ｐ−アミノメチル安息香酸（３０３ｍｇ）のテトラヒド
ロフラン（５ｍｌ）および水（２０ｍｌ）混液中に炭酸
水素ナトリウム（１６８ｍｇ）を加える。テトラヒドロ
フラン（２０ｍｌ）とクロロ義酸コレステロール（８９
８ｍｇ）をその溶液に０℃で加え、混合物を３時間攪拌
する。反応性混合物を減圧下に濃縮し、残渣に１Ｎ塩酸
（３０ｍｌ）およびクロロホルム（３０ｍｌ）を加える
。有機層を分離し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去して粗結晶を得、それをエタノールで洗
浄し、濾取してＮ−（コレスト−５−エン−３β−オキ
シカルボニル）−４−アミノメチル安息香酸（５００ｍ
ｇ）を白色固体として得る 融点：１７５〜１７７℃（分解）

【００３１】製造例５ Ｐ−アミノメチル安息香酸のかわりにＰ−アミノフェニ
ル酢酸を用いて、製造例４と同様にして以下の化合物を
得る。 Ｎ−（コレスト−５−エン−３β−オキシカルボニル）
−４−アミノフェニル酢酸（９０７ｍｇ）融点：１７０
〜１７２℃（分解）

【００３２】製造例６ β−アラニン（５６ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（
８４ｍｇ）の水（１０ｍｌ）溶液にテトラヒドロフラン
（２０ｍｌ）およびクロロ義酸コレステロール（４４９
ｍｇ）を０℃で加え混合物を１時間攪拌する。反応混合
物を減圧下で濃縮し、残渣に０．１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）
およびクロロホルム（４０ｍｌ）を加える。有機層を分
離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を留去して粗生成物を得、これをクロロホルムに溶
解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ）
に付す。クロロホルムおよびメタノールの混合液で溶出
して白色粉末のＮ−（コレスト−５−エン−３β−オキ
シカルボニル）−β−アラニン（１８７ｍｇ）を得る。 融点：１２７−１３０℃ ＩＲ（クロロホルム）：３４５０，１７０５ｃｍ−１

【
００３３】製造例７ ６−アミノ−ｎ−カプロン酸（１３１ｍｇ）および炭酸
水素ナトリウム（８４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１
０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の混液にテトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）とクロロ義酸コレステロール（４４９ｍｇ
）を０℃で加え、以下製造例６と同様にして、白色粉末
のＮ−（コレスト−５−エン−３β−オキシカルボニル
）−６−アミノ−ｎ−カプロン酸（１２６ｍｇ）を得る
。 ＩＲ（クロロホルム）：３４４０，１７００ｃｍ−１

【
００３４】 製造例８オーストラリアン・ジャーナル・オブ・ケミス
トリー（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ）２４，１４３−１５
１（１９７１）に記載の方法に従って、コレスト−５−
エン−３β−オキシ酢酸（６６７ｍｇ）を得る融点：１
６０℃

【００３５】実施例１ アドリアマイシン３７．５μｍｏｌｅを含有するメタノ
ール溶液１０．９ｍｌおよびＮ−（コレスト−５−エン
−３β−オキシカルボニル）グリシン３７．５μｍｏｌ
ｅを含有するクロロホルム／メタノール溶液２５．９ｍ
ｌをコルベンに分取し、エバポレーターにより有機溶媒
を留去した。これに更に卵黄レシチン２２５．２μｍｏ
ｌｅおよびコレステロール１５０μｍｏｌｅを含有する
クロロホルム溶液１４．４ｍｌをコルベンに加え、エバ
ポレーターによりクロロホルムを留去した。次いで、０
．０１Ｍリン酸緩衝生理食塩液１０ｍｌを添加後振盪し
、リポソーム懸濁液を得た。得られたリポソーム懸濁液
をポリカーボネート・メンブラン（３．０、１．０、０
．８、０．６および０．４μｍ）により逐次濾過した後
、リポソームに包埋されなかったアドリアマイシンを０
．００１Ｍリン酸緩衝生理食塩液中４℃で４８−７２時
間透析することにより除いて、アドリアマイシン包埋リ
ポソーム製剤を得る。

【００３６】実施例２ 実施例１のＮ−（コレスト−５−エン−３β−オキシカ
ルボニル）グリシン３７．５μｍｏｌｅのかわりにＮ−
（コレスト−５−エン−３β−オキシカルボニル）グリ
シルグリシン３７．５μｍｏｌｅを用いて、実施例１と
同様にしてアドリアマイシン包埋リポソーム製剤を得る
。

【００３７】実施例３ 実施例１のＮ−（コレスト−５−エン−３β−オキシカ
ルボニル）グリシン３７．５μｍｏｌｅのかわりに、Ｎ
−（コレスト−５−エン−３β−オキシカルボニル）グ
リシルグリシルグリシン３７．５μｍｏｌｅを用いて、
実施例１と同様にしてアドリアマイシン包埋リポソーム
製剤を得る。

【００３８】実施例４ 実施例１のＮ−（コレスト−５−エン−３β−オキシカ
ルボニル）グリシン３７．５μｍｏｌｅのかわりに、Ｎ
−（コレスト−５−エン−３β−オキシカルボニル）−
４−アミノメチル安息香酸３７．５μｍｏｌｅを用いて
、実施例１と同様にしてアドリアマイシン包埋リポソー
ム製剤を得る。

【００３９】実施例５ 実施例１のＮ−（コレスト−５−エン−３β−オキシカ
ルボニル）グリシン３７．５μｍｏｌｅのかわりに、Ｎ
−（コレスト−５−エン−３β−オキシカルボニル）−
４−アミノフェニル酢酸３７．５μｍｏｌｅを用いて、
実施例１と同様にしてアドリアマイシン包埋リポソーム
製剤を得る。

【００４０】実施例６ 実施例１のアドリアマイシン３７．５μｍｏｌｅおよび
Ｎ−（コレスト−５−エン−３β−オキシカルボニル）
グリシン３７．５μｍｏｌｅのかわりに、塩酸リンコマ
イシン５０μｍｏｌｅおよびＮ−（コレスト−５−エン
−３β−オキシカルボニル）−β−アラニン５０μｍｏ
ｌｅをそれぞれ用いて、実施例１と同様にして塩酸リン
コマイシン包埋リポソーム製剤を得る。

【００４１】実施例７ 実施例１のアドリアマイシン３７．５μｍｏｌｅおよび
Ｎ−（コレスト−５−エン−３β−オキシカルボニル）
グリシン３７．５μｍｏｌｅのかわりに、塩酸リドカイ
ン１０μｍｏｌｅおよびＮ−（コレスト−５−エン−３
βーオキシカルボニル）−６−アミノ−ｎ−カプロン酸
１０μｍｏｌｅをそれぞれ用いて、実施例１と同様にし
て塩酸リドカイン包埋リポソーム製剤を得る。

【００４２】実施例８ 実施例１のアドリアマイシン３７．５μｍｏｌｅおよび
Ｎ−（コレスト−５−エン−３β−オキシカルボニル）
グリシン３７．５μｍｏｌｅのかわりに、臭化プリフィ
ニウム１０μｍｏｌｅおよびコレスト−５−エン−３β
−オキシ酢酸１０μｍｏｌｅをそれぞれ用いて、実施例
１と同様にして臭化プリフィニウム包埋リポソーム製剤
を得る。

【００４３】実施例９ 実施例１のＮ−（コレスト−５−エン−３β−オキシカ
ルボニル）グリシン３７．５μｍｏｌｅのかわりに、Ｎ
−（コレスト−５−エン−３β−オキシカルボニル）−
β−アラニン３７．５μｍｏｌｅを用いて、実施例１と
同様にしてアドリアマイシン包埋リポソーム製剤を得る
。

【００４４】実施例１０ 実施例１のＮ−（コレスト−５−エン−３β−オキシカ
ルボニル）グリシン３７．５μｍｏｌｅのかわりに、Ｎ
−（コレスト−５−エン−３β−オキシカルボニル）−
６−アミノ−ｎ−カプロン酸３７．５μｍｏｌｅを用い
て、実施例１と同様にしてアドリアマイシン包埋リポソ
ーム製剤を得る。

【００４５】実施例１１ 実施例１のＮ−（コレスト−５−エン−３β−オキシカ
ルボニル）グリシン３７．５μｍｏｌｅのかわりに、コ
レスト−５−エン−３β−オキシ酢酸３７．５μｍｏｌ
ｅを用いて、実施例１と同様にしてアドリアマイシン包
埋リポソーム製剤を得る。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式 Ｒ−ＣＯ−Ａ１ ［式中、Ｒはコレステロールの残基、Ａ１はアミノ酸の
   残基をそれぞれ意味する］で示される負電荷を有するコ
   レステロール誘導体をリポソーム膜構成成分として含有
   し、塩基性薬物を包埋することを特徴とするリポソーム
   製剤。
2. 【請求項２】　　−般式 Ｒ−Ａ２ ［式中、Ｒはコレステロールの残基、Ａ２は脂肪酸の残
   基をそれぞれ意味する］で示される負電荷を有するコレ
   ステロール誘導体をリポソーム膜構成成分として含有し
   、塩基性薬物を包埋することを特徴とするリポソーム製
   剤。
3. 【請求項３】　　塩基性薬物が塩基性抗腫瘍薬物である
   請求項１または２に記載のリポソーム製剤。
4. 【請求項４】　　塩基性抗腫瘍薬物がアドリアマイシン
   である請求項３に記載のリポソーム製剤。