RU2410389C2 - Противоопухолевое средство - Google Patents
Противоопухолевое средство Download PDFInfo
- Publication number
- RU2410389C2 RU2410389C2 RU2008112676/04A RU2008112676A RU2410389C2 RU 2410389 C2 RU2410389 C2 RU 2410389C2 RU 2008112676/04 A RU2008112676/04 A RU 2008112676/04A RU 2008112676 A RU2008112676 A RU 2008112676A RU 2410389 C2 RU2410389 C2 RU 2410389C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- cholestanol
- cyclodextrin
- sugar
- inclusion complex
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
- A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
Описано сахар-холестанольное соединение, которое может быть легко синтезировано и которое проявляет достаточную противоопухолевую активность. Противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента холестанольное соединение, представляемое следующей формулой (I):
или циклодекстринового комплекса включения, содержащего данное соединение. 5 н. и 1 з.п.ф-лы, 1 табл.
Description
Область техники
Данное изобретение относится к лекарственному средству, содержащему сахар-холестаноловое соединение в виде активного ингредиента.
Предпосылки создания изобретения
Сахар-холестаноловое соединение, в котором GlсNАс-Gаl-, GlсNАс-Gаl-Glс-, Fuс-Gаl-, Gаl-Glс- или Gаl- связаны с холестанолом, имеющим насыщенную углерод-углеродную двойную связь в кольце холестерина, проявляет превосходную противоопухолевую активность (см. патентные документы 1, 2 и 3).
Большинство таких сахар-холестаноловых соединений, содержащих, по меньшей мере, две группы из цепей сахаров, проявляет противоопухолевую активность. Однако для этих соединений необходим сложный процесс синтеза, и стоимость производства становится выше по мере того, как увеличивается число групп, представленных цепями сахаров. Между тем к настоящему времени сообщалось о сахар-холестаноловом соединении, имеющем галактозу в качестве единственного сахарного остатка, но его активность была все еще неудовлетворительной. Кроме того, в отношении этих сахар-холестаноловых соединений существовала та же самая проблема, из-за которой они обычно не растворимы в воде.
Таким образом существует растущая потребность в отношении нового сахар-холестанолового соединения, которое имеет небольшое число групп сахаров с короткой цепью и которое проявляет достаточную противораковую активность и превосходную растворимость в воде.
Холестанольное соединение, имеющее N-ацетил-D-глюкозамин (GlсNАс) в качестве группы из сахарной цепи, является известным соединением (см. непатентный документ 1), но не было сообщений о его биологической активности.
[Патентный документ 1] JР-А-11-60592;
[Патентный документ 2] JР-А-2000-191685;
[Патентный документ 3] WО-2005/007172, пояснительная статья;
[Непатентный документ 1] Исследования по стероидам. Часть СХХХХV. Синтез конъюгированного холестерина и холестанолов. (1979), 27 (8), 1926-31.
Описание изобретения
Проблемы, решаемые данным изобретением
Объект данного изобретения состоит в получении сахар-холестанолового соединения, которое может быть легко синтезировано и которое проявляет достаточную противоопухолевую активность.
Средства решения проблем
В сахар-холестаноле противоопухолевой активностью не обладает как его часть из сахарной цепи, так и холестанольная часть в целом, поэтому структура сахар-холестанол в целом существенна для проявления противоопухолевой активности. Но было чрезвычайно трудно сделать вывод о числе или виде групп из цепей сахаров по структуре. В таких обстоятельствах было обнаружено, что холестанольное соединение, представляемое описанной ниже формулой (1), которая имеет GlсNАс в качестве единственной группы из сахара, проявляет сильную подавляющую активность против роста раковых клеток. Обнаружено, что для холестанольного соединения, когда оно находится в форме комплекса включения с циклодекстрином или липосомного препарата, может быть преодолен недостаток, связанный с нерастворимостью, и что это соединение значительно более эффективно в отношении вышеуказанной активности.
Соответственно, данное изобретение представляет следующее.
1) Противораковое соединение, содержащее в качестве активного ингредиента холестанольное соединение, представляемое следующей формулой (1):
[Ф1]
или комплекс включения с циклодекстрином, содержащий данное соединение.
2) Липосомную композицию, содержащую холестанольное соединение.
3) Циклодекстриновый комплекс включения, содержащий холестанольное соединение.
4) Применение холестанольного соединения или циклодекстринового комплекса включения, содержащего данное соединение, для производства противоракового средства.
5) Способ профилактики или лечения рака, отличающийся введением холестанольного соединения или циклодекстринового комплекса включения, содержащего данное соединение.
Эффекты данного соединения
Холестанольное соединение данного изобретения проявляет превосходное противоопухолевое действие и его можно легко синтезировать по сравнению со случаем обычного сахар-холестанольного соединения. Поэтому холестанольное соединение данного изобретения пригодно в качестве лекарственного средства для профилактики и лечения рака. Циклодекстриновый комплекс включения или липосомная композиция, содержащие холестанольное соединение, проявляют превосходную растворимость в воде и заметно эффективны в том, что данное соединение проявляет противораковую активность.
Наилучший способ осуществления изобретения
Холестанольное соединение данного изобретения, которое является известным соединением (см. непатентный документ 1), может быть получено, например, следующим способом.
[Ф2]
В частности, холестанольное соединение данного изобретения может быть получено из 4-метоксифенил-3,4,6-три-о-ацетил-2-деокси-2-фталимидо-β-D-глюкопиранозида посредством четырех стадий (см. описанный ниже пример получения).
Группой из цепи сахара холестанольного соединения данного изобретения предпочтительно является GlсNАсβ-. Поэтому холестанольным соединением данного изобретения предпочтительно является 5-α-холестан-3β-ил-2-ацетамидо-2-деокси-β-D-глюкопиранозид (1а).
Холестанольное соединение данного изобретения может быть легко включено в циклодекстриновое соединение или его производное с образованием комплекса. Нет необходимости адаптировать циклодекстрин ко всем нерастворимым соединениям, так как полагают, что на образование циклодекстринового комплекса включения влияет размер принимаемой молекулы, которую нужно включить, взаимодействие Ван-дер-Ваальса между принимаемой молекулой и циклодекстрином или водородная связь между принимаемой молекулой и циклодекстрином. Однако циклодекстрин может образовывать хороший комплекс включения с холестанольным соединением данного изобретения.
Примеры циклодекстрина, используемого для образования циклодекстринового комплекса включения данного изобретения, включают циклодекстриновые соединения, такие как α-циклодекстрин, β-циклодекстрин и γ-циклодекстрин; и циклодекстриновые производные, такие как метил-β-циклодекстрин, 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин, моноацетил-β-циклодекстрин и 2-гидроксипропил-γ-циклодекстрин. Из них 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин является предпочтительным для получения улучшенной растворимости.
Образование циклодекстринового комплекса включения может быть получено посредством, например, следующей процедуры: готовят соответствующий водный раствор (например, 20-40%) циклодекстринового соединения или его производного и к водному раствору добавляют холестанольное соединение данного изобретения с последующим перемешиванием полученной смеси.
Не налагается конкретного ограничения на количество холестанольного соединения, которое нужно добавить, при условии, что холестанольное соединение может образовывать комплекс включения с циклодекстрином. Количество обычно составляет от 1 до 50 масс.%, предпочтительно, от примерно 10 до примерно 30 масс.%.
Образованный таким образом циклодекстриновый комплекс включения легко растворим в воде и поэтому эффективно проявляет свое действие in vivo. Циклодекстриновый комплекс включения обладает тем преимуществом, что его можно достоверно оценить в системе для испытания in vitro.
Липосомная композиция, получаемая из холестанольного соединения данного изобретения, может быть эффективно доставлена в место, где действие соединения должно проявиться. Липосомная композиция может быть также достоверно оценена в системе для испытания in vitro.
Липосомная композиция предпочтительно содержит холестанольное соединение данного изобретения, компонент, образующий оболочку, алифатический или ароматический амин.
Количество холестанольного соединения, заключенного в липосомной композиции, составляет от 0,3 до 2,0 моль, предпочтительно от 0,8 до 1,5 моль на 1 моль компонента, образующего оболочку.
Примеры компонента, образующего оболочку, включают фосфолипиды. Фосфолипиды, которые предпочтительно используют, включают природные и синтезированные фосфолипиды, такие как фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин, фосфатидилинозитол и фосфатидную кислоту; смеси этих фосфолипидов и обработанные природные фосфолипиды, такие как водный раствор лецитина. Более предпочтительно, когда используют 1α-дипальмитоилфосфатидилхолин (ДПФХ), который является фосфатидилхолиновым соединением.
Алифатический или ароматический амин обычно добавляют для положительного заряда на поверхности липидной оболочки. Примеры амина, который нужно добавлять, включают алифатические амины, такие как стеариламин и олеиламин; ароматические амины, такие как фторэтиламин. В частности, предпочтительно используют стеариламин.
Количество амина, включенного в липосомную композицию, составляет 0,04-0,15 моль, предпочтительно от 0,1 до 0,15 моль на 1 моль компонента, образующего мембрану (фосфолипид).
Если необходимо, липосомная композиция может содержать, кроме названных выше компонентов, стабилизатор структуры мембраны, такой как холестерин, жирную кислоту или диацетилфосфат.
Водный раствор, используемый для диспергирования образующего оболочку компонента, является предпочтительно водой, физиологическим раствором, буфером, водным раствором сахара или их смесью. Буфер, который можно использовать, предпочтительно, является органическим или неорганическим буфером, обладающим буферным действием вблизи концентрации ионов водорода, присутствующей в жидкостях организма. Например, можно использовать фосфатный буфер.
Не налагается конкретных ограничений на способ получения липосомной композиции, и данная композиция может быть получена посредством обычно применяемого метода. Например, липосомная композиция может быть получена посредством способа, описанного в JР-А-57-82310, JР-А-60-12127, JР-А-60-58915, JР-А-1-117824, JР-А-1-167218, JР-А-4-29925 или JР-А-9-87168, способом, описанным в Methods of Biochemical Analysis (1988) 33, p. 337, или способом, описанным в “Liposome” (Nankodo).
Далее будет описан способ получения липосомной композиции из холестанольного соединения данного изобретения.
Сначала добавляют органический растворитель и воду и перемешивают с холестанольным соединением данного изобретения, любым из вышеназванных компонентов оболочки, алифатическим или ароматическим амином, а затем органический растворитель полностью удаляют с помощью роторного испарителя или подобного аппарата с последующим удалением воды.
Пропорции смешивания компонента оболочки, алкиламина и холестанольного соединения могут составлять, например, 52:8:20 (в моль). Однако, поскольку пропорции смешивания незначительно отклоняются от этого, особых проблем возникать не должно. Когда пропорция смешивания холестанольного соединения является низкой, если необходимо, можно добавить стабилизатор структуры мембраны, такой как холестерин. Однако, когда пропорция смешивания холестанольного соединения является высокой, добавление такого стабилизатора структуры мембраны не является необходимым.
Не налагается конкретного ограничения в отношении органического растворителя, который нужно применить, при условии, что он является летучим органическим растворителем, не растворимым в воде. Примеры органического растворителя, который можно использовать, включают хлороформ, хлорметан, бензол и гексан. По соображениям растворимости к такому не растворимому в воде растворителю может быть соответственно добавлен органический растворитель, обладающий относительно высокой полярностью (например, этанол или метанол), и может использоваться полученная таким образом смесь органических растворителей. Не налагается конкретного ограничения на пропорции смешивания смеси органических растворителей и воды при условии, что получается однородная смесь растворителей.
В случае, когда добавляют воду для получения липосомной композиции, удаление воды обычно осуществляют сублимационной сушкой. Однако удаление воды нет необходимости выполнять посредством сублимационной сушки, а можно осуществить с помощью эксикатора при пониженном давлении. После удаления воды добавляют вышеназванный водный раствор для диспергирования с последующим взбалтыванием, например, на вихревой мешалке с образованием тем самым липосомной композиции.
Липосомы, имеющие одинаковый размер частиц, могут быть получены посредством, например, ультразвуковой обработки, обработки экструзией с помощью пористого мембранного фильтра, обработки с помощью аппарата для эмульгирования с инжекцией при высоком давлении или путем комбинации таких обработок. Более мелкие липосомные частицы могут быть получены, например, при осуществлении ультразвуковой обработки в течение длительного периода времени. Размер частиц липосом предпочтительно составляет от 40 до 300 нм.
Холестанольное соединение данного изобретения можно использовать в форме, в дополнение к вышеназванной липосомной композиции, разных стабилизированных композиций, а стабилизированная форма изменяется в зависимости от лекарственной формы, которая должна использоваться.
Как описано ниже, в примерах холестанольное соединение данного изобретения, циклодекстриновый комплекс включения, содержащий холестанольное соединение, и липосомная композиция, содержащие холестанольное соединение (здесь далее они могут вместе называться «холестанольным соединением, и т.д.»), проявляют значительно более сильное действие подавления клеточной пролиферации по сравнению со случаем холестанольного соединения, имеющего группу из сахарной цепи, образованной из GlсNАс-Gаl или Gаl-. Поэтому композиция, содержащая в качестве активного ингредиента холестанольное соединение данного изобретения, пригодна в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения рака.
Лекарственная форма противоракового средства данного изобретения может быть соответственно определена в зависимости от места лечения или терапевтической цели. При условии, что не применяется добавка, мешающая стабильности формы липосомной композиции, противораковое средство может быть в любой дозированной форме, например в форме перорального продукта, в форме инъекции, суппозитория, мази, пластыря, каждая из которых может быть получена обычным способом изготовления лекарственной формы, известным специалисту в данной области.
Пероральный твердый продукт (например, таблетка, покрытая оболочкой таблетка, гранула, порошок или капсула) может быть получен путем добавления к холестанольному соединению и т.д. данного изобретения, наполнителя и, если необходимо, такой добавки, как связывающее вещество, дезинтегрирующее вещество, лубрикант, красящее вещество, ароматическое вещество или устраняющее неприятный запах вещество с последующей, обычно, переработкой. Добавкой, которую нужно использовать, может быть добавка, которую обычно используют в данной области. Примеры наполнителя включают лактозу, сахарозу, хлорид натрия, глюкозу, крахмал карбонат кальция, каолин, микрокристаллическую целлюлозу и кремниевую кислоту. Примеры связывающего вещества включают воду, этанол, пропанол, простой сироп, раствор глюкозы, раствор крахмала, раствор желатина, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилкрахмал, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, шеллак, фосфат кальция и поливинилпирролидон. Примеры дезинтегрирующего средства включают сухой крахмал, альгинат натрия, порошок агара, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, лаурилсульфат натрия, стеарат моноглицерида и лактозу. Примеры лубрикантов включают очищенный тальк, соли стеариновой кислоты, буру и полиэтиленгликоль. Примеры ароматизаторов включают сахарозу, цедру апельсинов, лимонную кислоту и виннокаменную кислоту.
Пероральный жидкий продукт (например, пероральный раствор, сироп или эликсир) может быть получен путем добавления к холестанольному соединению и т.д. данного изобретения ароматизатора, буфера, стабилизатора, устраняющего неприятный запах вещества или т.п. с последующей обычной переработкой. Ароматизирующее вещество, которое можно применять для этого препарата, может быть любым из названных выше. Примеры буфера включают цитрат натрия. Примеры стабилизатора включают трагакантовую камедь, аравийскую камедь и желатин.
Инъекционное средство (например, для подкожных инъекций, внутримышечных инъекций, внутривенных инъекций) может быть получено путем добавления к холестанольному соединению и т.д. данного изобретения, регулирующего рН средства, буфера, стабилизатора, ионизирующего средства, местного анестетика и тому подобного с последующей обычно обработкой. Примеры регулирующего рН вещества и буфера, используемого для такого средства, включают цитрат натрия, ацетат натрия и фосфат натрия. Примеры стабилизатора включают пиросульфит, ЭДТА, тиогликолевую кислоту и тиомолочную кислоту. Примеры местного анестетика включают прокаина гидрохлорид и лидокаина гидрохлорид. Примеры изотонизирующего средства включают хлорид натрия и глюкозу.
Суппозитории могут быть получены добавлением к холестанольному соединению и т.д. данного изобретения основы (носителя) для лекарственного средства, известной специалисту в данной области, такой как полиэтиленгликоль, ланолин, масло-какао или триглицерид жирной кислоты, и если необходимо, поверхностно-активного вещества, такого как Твин (зарегистрированная торговая марка), с последующей обычной переработкой.
Мазь получают путем смешивания холестанольного соединения и т.д. данного изобретения с, если необходимо, обычно применяемой добавкой, такой как основа, стабилизатор, смягчающее средство или консервант, посредством обычной методики. Примеры основания включают жидкий парафин, белый вазелин, белый пчелиный воск, октилдодециловый спирт и парафин. Примеры консерванта включают метил-п-гидроксибензоат, этил-п-гидроксибензоат и пропил-п-гидроксибензоат.
Пластырь может быть получен путем нанесения на обычно используемый носитель вышеназванной мази и крема, геля, пасты и тому подобного. Примеры соответствующих носителей включают тканые материалы и нетканые материалы, созданные из хлопка, штапельного волокна и химического волокна; и пленочные и пенистые листы, изготовленные из мягкого винилхлорида, полиэтилена и полиуретана.
Доза холестанольного соединения и т.д. данного изобретения меняется в зависимости от симптомов, массы тела, возраста, пола и т.д. пациента, нуждающегося в нем. Суточная доза холестанольного соединения и т.д. для взрослого обычно составляет примерно от 0,01 до примерно 200 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 50 мг/кг, в пересчете на холестанольное соединение (1). Предпочтительно, суточную дозу вводят один раз в сутки или раздельным образом (за 2-4 раза в сутки).
Данное изобретение будет затем описано более подробно путем примеров.
Примеры
Пример получения 1. Получение GlсNАс-холестанола
(1) Получение этил-3,4,6-три-О-ацетил-2-деокси-2-фталимидо-1-тио-β-D-глюкопиранозида (соединение (2))
В атмосфере аргона охлаждали льдом раствор 4-метоксифенил-3,4,6-три-О-ацетил-2-дезокси-2-фталимидо-β-D-глюкопиранозида (2 г, 4,19 моль) и этантиол (0,40 мл, 5,45 ммоль) в осушенном метиленхлориде (30 мл) и по каплям добавляли комплекс трифторида бора-диэтилового эфира (3,19 мл, 25,14 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. К полученной реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при охлаждении льдом, и полученный органический слой сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли посредством выпаривания при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывали из этилацетата-гексана с получением тем самым выхода 1,62 г указанного в заголовке соединения.
Форма: белый порошок;
1Н-ЯМР(СDСl3) δ: 1,22 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,86 (3H, с), 2,04 (3H, с), 2,11 (3H, с), 2,61-2,76 (2H, м), 3,90 (1H, ддд, J=2,4 Гц, 4,9 Гц, 10,3 Гц), 4,18 (1H, дд, J=2,2 Гц, 12,4 Гц), 4,31 (1H, дд, J=2,2 Гц, 12,4 Гц), 4,39 (1H, дд, J=10,3 Гц, 10,3 Гц), 5,18 (1H, дд, J=9,2 Гц, 10,3 Гц), 5,49 (1H, д, J=10,3 Гц), 5,83 (1H, дд, J=9,2 Гц, 10,3 Гц), 7,74 (2H, дд, J=2,4 Гц, 5,4 Гц), 7,86 (2H, дд, J=2,4 Гц, 5,4 Гц).
(2) Получение 5-α-холестан-3β-ил-2-деокси-2-фталимидо-3,4,6-три-О-ацетил-β-D-глюкопиранозида (соединение (3))
В атмосфере аргона осушенный этиленхлорид (4,6 мл) добавляли к смеси соединения (2), полученного в (1) выше (400 мг, 0,834 ммоль), 5-α-холестан-3β-ола (389 мг, 1,0 ммоль), и активированных молекулярных сит 4А (1,88 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение одного часа. Затем к полученной смеси добавляли метилтрифторметансульфонат (0,28 мл, 2,48 ммоль) с последующим перемешиванием в течение ночи. К полученной реакционной смеси добавляли триэтиламин (1 мл) с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Затем полученную смесь подвергали фильтрованию через целит и фильтрат промывали дихлорметаном. Растворитель из смеси фильтрата и промывающей жидкости удаляли выпариванием, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 3:1 (по объему), то же самое необходимо применять и далее) с получением тем самым выхода 510 мг указанного в заголовке соединения.
Форма: белый порошок.
1Н-ЯМР(СDСl3) δ: 0,51-2,10 (55H, м), 3,48-3,56 (1H, м), 3,85 (1H, ддд, J=2,4 Гц, 4,9 Гц, 10,3 Гц), 4,15 (1H, дд, J=2,2 Гц, 12,2 Гц), 4,26-4,34 (3H, м), 5,15 (1H, дд, J=8,9 Гц, 10,0 Гц), 5,46 (1H, д, J=8,4 Гц), 5,77 (1H, дд, J=8,9 Гц, 10,8 Гц), 7,74 (2H, дд, J=2,4 Гц, 5,4 Гц), 7,86 (2H, дд, J=2,4 Гц, 5,4 Гц).
(3) Получение 5-α-холестан-3β-ил-2-ацетамидо-2-деокси-3,4,6-три-О-ацетил-β-D-глюкопиранозида (соединение (4))
Этилендиамин (5,0 мл) добавляли к суспензии соединения (3), полученного во (2) выше (510 мг, 0,633 ммоль) в 1-бутаноле (5,0 мл), и полученную смесь перемешивали при 120°С в течение ночи. Растворитель удаляли из реакционной смеси путем выпаривания при пониженном давлении, и остаток смешивали с пиридином (5 мл), уксусным ангидридом (5 мл) и 4-диметиламинопиридином (каталитическое количество) с последующим перемешиванием в течение ночи. Растворитель удаляли из реакционной смеси путем выпаривания при пониженном давлении, и остаток растворяли в этилацетате. Полученный раствор промывали 1 М водным раствором соляной кислоты, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором соли, а затем полученный органический слой сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:4) с получением тем самым выхода 250 мг указанного в заголовке соединения.
Форма: белый порошок;
1Н-ЯМР(СDСl3) δ: 0,55-2,07 (58H, м), 3,52-3,72 (3H, м), 4,10 (1H, дд, J=2,2 Гц, 11,3 Гц), 4,26 (1H, дд, J=2,2 Гц, 12,2 Гц), 4,86 (1H, д, J=8,4 Гц), 5,03 (1H, дд, J=9,7 Гц, 9,7 Гц), 5,35-5,43 (2H, м).
(4) Получение 5-α-холестан-3β-ил-2-ацетамидо-2-деокси-β-D-глюкопиранозида (соединение (1а))
28% метанольный раствор метоксида натрия (0,07 мл, 0,363 ммоль) добавляли к раствору соединения (4), полученного в (3), выше (250 мг, 0,348 ммоль) в смеси метанола (5,0 мл) и метиленхлорида (5,0 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Полученную реакционную смесь нейтрализовали с помощью Amberlist 15, а затем реакционную смесь подвергали фильтрованию. Растворитель удаляли из фильтрата выпариванием при пониженном давлении и остаток суспендировали в метаноле. Нерастворимые вещества, полученные фильтрованием, промывали метанолом, а затем сушили с получением тем самым выхода 159 мг указанного в заголовке соединения.
Форма: белый порошок;
1Н ЯМР (ДМСО-d6+D20) δ: 0,62-1,94 (49H, м), 2,99-3,05 (2H, м), 3,22-3,50 (4H, м), 3,66 (1H, д, J=11,6 Гц), 4,40 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,64 (1H, д, J=8,4 Гц).
Пример 1. Получение липосомной композиции и циклодекстринового комплекса включения
В качестве исходного материала используют 20 мкмоль/мл раствора каждого из GlсNАс-холестанола (соединение (1а)) и холестанола (растворенного в хлороформе/метаноле = 5/1 (об./об.).
(1) Получение липосомной композиции
1α-Дипальмитоилфосфатидилхолин, стеариламин и сахар-холестанол смешивали в пропорциях 52/8/20 (в моль) так, чтобы получить общее количество, равное 700 мкл, а затем добавляли органический растворитель (хлороформ/метанол = 2/1 (об/об)) (300 мкл) и дистиллированную воду (1 мл) и смешивали с полученной смесью. Затем органический растворитель полностью удаляли с помощью роторного испарителя, и полученный продукт подвергали лиофилизации с полным тем самым удалением воды. Лиофилизированный продукт растворяли в ФБР (РВS) (1 мл) с последующей обработкой ультразвуком (15 Вт, 15 мин) и с образованием таким образом липосом, имеющих однородный размер частиц, от примерно 40 до примерно 300 нм. Образованные таким образом липосомы использовали в примере 2.
(2) Получение циклодекстринового комплекса включения
Получали 20% водный гидроксипропил-β-циклодекстриновый раствор и к раствору добавляли GlсNАс-холестанол с последующим перемешиванием/смешиванием с образованием таким образом комплекса включения циклодекстрина с GlсNАс-холестанолом. Образование хорошого комплекса включения подтверждается тем наблюдением, что GlсNАс-холестанол (т.е. нерастворимое соединение) становится растворимым при перемешивании.
Пример 2. Подавляющее действие GlсNАс-холестанола на пролиферацию клеток
Культивированной линией раковых клеток (НТ-29 (человеческие)) засевали 96-луночную планшету (1×104 клеток/100 мкл/лунку), а затем в 96-луночную планшету добавляли липосомную композицию, содержащую GlсNАс-холестанольное соединение, или циклодекстриновый комплекс включения, полученную в примере 1, с последующей инкубацией при 37°С в течение трех дней. Затем выполняли исследование с МТТ и определяли число клеток. Процент подавления пролиферации клеток получали путем использования представленной ниже формулы. Результаты показаны в таблице.
В результате GlсNАс-холестанол проявлял сильное подавляющее пролиферацию действие.
[Е1]
Процент подавления пролиферации клеток (Процент ППК) (%)=(1-ОП обработанных клеток/ОП необработанных клеток)×100
ОП обработанных клеток и ОП необработанных клеток определяли при 450 нм и 650 нм соответственно (в соответствии с исследованием с МТТ).
Подавляющее действие сахар-холестанола на пролиферацию клеток | ||
Сахар-холестанол1 | Форма | ППК50 (мкМ)2 |
GlсNАсGаlСhоl | Липосомная композиция | 10,2 |
GlсNАсСhоl | Липосомная композиция | 10,4 |
GаlСhоl | Липосомная композиция | 12,7 |
Сhоl | Липосомная композиция | 354,3 |
GlсNАсGаlСhоl | Циклодекстриновый комплекс включения |
15,9 |
GlсNАсСhоl | Циклодекстриновый комплекс включения |
8,8 |
GаlСhоl | Циклодекстриновый комплекс включения |
37,4 |
Сhоl | Циклодекстриновый комплекс включения |
>1000 |
1GlсNАсGаlСhоl: GlсNАсβ1, 3Gаlβ-холестанол GlсNАсСhоl: GlсNАсβ-холестанол GаlСhоl: Gаlβ-холестанол Сhоl: холестанол 2Концентрация, необходимая для получения 50% ППК |
Claims (6)
2. Липосомная композиция, содержащая холестанольное соединение формулы (1), которое описано в п.1.
3. Циклодекстриновый комплекс включения, содержащий холестанольное соединение формулы (1), которое описано в п.1.
4. Комплекс включения по п.3, причем циклодекстрин является 2-гидроксипропил-β-циклодекстрином.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005-255517 | 2005-09-02 | ||
JP2005255517 | 2005-09-02 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2008112676A RU2008112676A (ru) | 2009-10-10 |
RU2410389C2 true RU2410389C2 (ru) | 2011-01-27 |
Family
ID=37808952
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2008112676/04A RU2410389C2 (ru) | 2005-09-02 | 2006-09-01 | Противоопухолевое средство |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7968116B2 (ru) |
EP (1) | EP1921086B1 (ru) |
JP (1) | JP5011113B2 (ru) |
KR (1) | KR101292539B1 (ru) |
CN (1) | CN101253192B (ru) |
AR (1) | AR057793A1 (ru) |
AU (1) | AU2006285678B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0615196A2 (ru) |
CA (1) | CA2621377C (ru) |
CY (1) | CY1115196T1 (ru) |
DK (1) | DK1921086T3 (ru) |
ES (1) | ES2459767T3 (ru) |
HK (1) | HK1115140A1 (ru) |
HR (1) | HRP20140439T1 (ru) |
IL (1) | IL189752A (ru) |
MY (1) | MY155903A (ru) |
NO (1) | NO20081125L (ru) |
PL (1) | PL1921086T3 (ru) |
PT (1) | PT1921086E (ru) |
RU (1) | RU2410389C2 (ru) |
SI (1) | SI1921086T1 (ru) |
TW (1) | TWI373473B (ru) |
WO (1) | WO2007026869A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200802813B (ru) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013134398A1 (en) * | 2012-03-06 | 2013-09-12 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Procaspase combination therapy for glioblastoma |
RU2544455C1 (ru) * | 2013-12-30 | 2015-03-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научный центр колопроктологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ закрытой геморроидэктомии с гофрирующим швом |
US9399035B2 (en) | 2012-03-06 | 2016-07-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Procaspase 3 activation by combination therapy |
US9592229B2 (en) | 2012-03-02 | 2017-03-14 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Potent anticancer activity via dual compound activation |
RU2673885C1 (ru) * | 2014-12-17 | 2018-12-03 | Ли ФУ | Полиацилированные производные 20(r)-гинзенозида rg3, их получение и применение |
RU2784317C1 (ru) * | 2022-06-06 | 2022-11-23 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Пермский федеральный исследовательский центр Уральского отделения Российской академии наук (ПФИЦ УрО РАН) | Метиловый эфир 24-дибром-4-оксо-2-циано-3,23-динорлуп-28-овой кислоты, проявляющий цитотоксическую активность |
US11510919B2 (en) | 2017-11-17 | 2022-11-29 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Cancer therapy by degrading dual MEK signaling |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ300722B6 (cs) * | 2006-09-27 | 2009-07-22 | Univerzita Karlova v Praze, Prírodovedecká fakulta | Zpusob prípravy inkluzního komplexu pentacyklických a tetracyklických terpenoidu a farmaceutického prostredku obsahujícího tento inkluzní komplex, inkluzní komplex pentacyklického nebo tetracyklického terpenoidu a farmaceutický prostredek obsahující |
TWI492759B (zh) | 2008-03-05 | 2015-07-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | 膽甾烷醇衍生物之併用用途 |
DK2404608T3 (en) * | 2009-03-04 | 2015-04-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | CHOLESTANOLDERIVAT for combined use |
EP2415464B1 (en) | 2009-03-30 | 2017-05-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for producing liposome composition |
SI2415470T1 (sl) | 2009-03-30 | 2016-12-30 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Liposomski sestavek |
CN103349948B (zh) * | 2013-06-21 | 2015-05-27 | 江南大学 | 一种植物甾烷醇微胶囊化方法 |
US11083705B2 (en) | 2019-07-26 | 2021-08-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treating tumor |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS572300A (en) * | 1980-06-09 | 1982-01-07 | Tetsuo Suami | Novel nitrosourea derivative |
SE8902235D0 (sv) * | 1989-06-20 | 1989-06-20 | Haessle Ab | Novel cyclodextrin inclusion complexes |
JP4105258B2 (ja) * | 1997-08-19 | 2008-06-25 | 大塚製薬株式会社 | コレスタノール化合物及びこれを含有する医薬 |
JPH11160592A (ja) | 1997-11-28 | 1999-06-18 | Hitachi Cable Ltd | 光ファイバケーブル用スペーサ |
JP4351314B2 (ja) * | 1998-12-24 | 2009-10-28 | 大塚製薬株式会社 | コレスタノール化合物及びこれを含有する医薬 |
EP1647277A4 (en) * | 2003-07-17 | 2011-09-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | LIPOSOME CONTAINING GLYCOSIDE |
DE602004011574T2 (de) * | 2003-12-18 | 2009-01-29 | Unibioscreen S.A. | Glycosylierte steroidderivate mit antimigratorischer wirkung |
JP2005225822A (ja) * | 2004-02-13 | 2005-08-25 | Konica Minolta Medical & Graphic Inc | リポソーム含有x線造影剤 |
KR100603814B1 (ko) * | 2004-03-11 | 2006-07-25 | 바이오스펙트럼 주식회사 | 나노리포좀 조성물 |
-
2006
- 2006-08-23 TW TW095131026A patent/TWI373473B/zh not_active IP Right Cessation
- 2006-09-01 WO PCT/JP2006/317316 patent/WO2007026869A1/ja active Application Filing
- 2006-09-01 BR BRPI0615196-5A patent/BRPI0615196A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-09-01 CN CN2006800314977A patent/CN101253192B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2006-09-01 AR ARP060103846A patent/AR057793A1/es unknown
- 2006-09-01 ZA ZA200802813A patent/ZA200802813B/xx unknown
- 2006-09-01 PL PL06797258T patent/PL1921086T3/pl unknown
- 2006-09-01 CA CA2621377A patent/CA2621377C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-09-01 ES ES06797258.8T patent/ES2459767T3/es active Active
- 2006-09-01 US US11/997,579 patent/US7968116B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-09-01 JP JP2007533352A patent/JP5011113B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-09-01 EP EP06797258.8A patent/EP1921086B1/en active Active
- 2006-09-01 AU AU2006285678A patent/AU2006285678B2/en not_active Ceased
- 2006-09-01 RU RU2008112676/04A patent/RU2410389C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-09-01 SI SI200631773T patent/SI1921086T1/sl unknown
- 2006-09-01 DK DK06797258.8T patent/DK1921086T3/da active
- 2006-09-01 PT PT67972588T patent/PT1921086E/pt unknown
- 2006-09-01 KR KR1020087006194A patent/KR101292539B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-09-01 MY MYPI20080147A patent/MY155903A/en unknown
-
2008
- 2008-02-25 IL IL189752A patent/IL189752A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-03-04 NO NO20081125A patent/NO20081125L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-10-02 HK HK08111037.4A patent/HK1115140A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-05-15 HR HRP20140439TT patent/HRP20140439T1/hr unknown
- 2014-06-20 CY CY20141100450T patent/CY1115196T1/el unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Pharm. Bulletin, 1979, 27, №8, p.1926-1931. * |
Cited By (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9592229B2 (en) | 2012-03-02 | 2017-03-14 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Potent anticancer activity via dual compound activation |
US10085978B2 (en) | 2012-03-06 | 2018-10-02 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Procaspase combination therapy for glioblastoma |
US11833147B2 (en) | 2012-03-06 | 2023-12-05 | Vanquish Oncology, Inc. | Procaspase 3 activation by combination therapy |
US9421202B2 (en) | 2012-03-06 | 2016-08-23 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Procaspase combination therapy for glioblastoma |
US10085977B2 (en) | 2012-03-06 | 2018-10-02 | The Board Of Trustees Of The Univerity Of Illinois | Procaspase 3 activation by combination therapy |
WO2013134398A1 (en) * | 2012-03-06 | 2013-09-12 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Procaspase combination therapy for glioblastoma |
US11844798B2 (en) | 2012-03-06 | 2023-12-19 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Procaspase combination therapy for glioblastoma |
US9399035B2 (en) | 2012-03-06 | 2016-07-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Procaspase 3 activation by combination therapy |
US10874666B2 (en) | 2012-03-06 | 2020-12-29 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Procaspase combination therapy for glioblastoma |
US10888560B2 (en) | 2012-03-06 | 2021-01-12 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Procaspase 3 activation by combination therapy |
RU2544455C1 (ru) * | 2013-12-30 | 2015-03-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научный центр колопроктологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ закрытой геморроидэктомии с гофрирующим швом |
RU2695380C1 (ru) * | 2014-12-17 | 2019-07-23 | Ли ФУ | Полиацилированные производные 20(r)-гинзенозида rg3, их получение и применение |
RU2673885C1 (ru) * | 2014-12-17 | 2018-12-03 | Ли ФУ | Полиацилированные производные 20(r)-гинзенозида rg3, их получение и применение |
US11510919B2 (en) | 2017-11-17 | 2022-11-29 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Cancer therapy by degrading dual MEK signaling |
RU2784317C1 (ru) * | 2022-06-06 | 2022-11-23 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Пермский федеральный исследовательский центр Уральского отделения Российской академии наук (ПФИЦ УрО РАН) | Метиловый эфир 24-дибром-4-оксо-2-циано-3,23-динорлуп-28-овой кислоты, проявляющий цитотоксическую активность |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1921086B1 (en) | 2014-04-16 |
AU2006285678A1 (en) | 2007-03-08 |
BRPI0615196A2 (pt) | 2011-05-10 |
IL189752A (en) | 2013-07-31 |
AU2006285678B2 (en) | 2012-01-19 |
NO20081125L (no) | 2008-05-16 |
KR20080043838A (ko) | 2008-05-19 |
SI1921086T1 (sl) | 2014-05-30 |
US20100292176A1 (en) | 2010-11-18 |
RU2008112676A (ru) | 2009-10-10 |
WO2007026869A1 (ja) | 2007-03-08 |
AR057793A1 (es) | 2007-12-19 |
TWI373473B (en) | 2012-10-01 |
DK1921086T3 (da) | 2014-05-05 |
PL1921086T3 (pl) | 2014-09-30 |
ES2459767T3 (es) | 2014-05-12 |
PT1921086E (pt) | 2014-04-29 |
EP1921086A4 (en) | 2012-07-25 |
KR101292539B1 (ko) | 2013-08-20 |
TW200738744A (en) | 2007-10-16 |
ZA200802813B (en) | 2009-10-28 |
EP1921086A1 (en) | 2008-05-14 |
US7968116B2 (en) | 2011-06-28 |
CN101253192A (zh) | 2008-08-27 |
HRP20140439T1 (hr) | 2014-06-20 |
CN101253192B (zh) | 2011-05-04 |
MY155903A (en) | 2015-12-15 |
JPWO2007026869A1 (ja) | 2009-03-12 |
CY1115196T1 (el) | 2017-01-04 |
JP5011113B2 (ja) | 2012-08-29 |
CA2621377A1 (en) | 2007-03-08 |
HK1115140A1 (en) | 2008-11-21 |
CA2621377C (en) | 2013-10-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2410389C2 (ru) | Противоопухолевое средство | |
US4529561A (en) | Method for producing liposomes in selected size range | |
EP0036676A1 (en) | Method of making uniformly sized liposomes and liposomes so made | |
JP5295277B2 (ja) | 配糖体含有リポソーム | |
CZ291098B6 (cs) | Cytostatika modifikovaná uhlohydráty, léčiva tyto látky obsahující a jejich pouľití | |
US20070021380A1 (en) | Novel drug delivery compositions | |
JPH11504937A (ja) | ジアルキルチアクミシン化合物 | |
JP4643009B2 (ja) | 癌治療のための新規化合物 | |
EP0873347A2 (fr) | Nouveaux derives amines de 2", 3" didesoxyglycosides d'epipodophyllotoxine, leur procede de preparation, leur utilisation comme medicament et leur utilisation destinee aux traitements anticancereux | |
MX2008003047A (es) | Agente antitumoral. | |
KR100423102B1 (ko) | 항암활성을 가지는 파이토스핑고신 유도체 | |
KR20040051958A (ko) | 폴리에틸렌글리콜 결합 스핑고지질 유도체 | |
JPS6019716A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
JPH04364121A (ja) | リポソーム製剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160902 |