KR101292539B1 - 항암제 - Google Patents

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오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

간단한 합성으로, 또한 충분한 항종양활성을 갖는 당-콜레스타놀화합물을 제공한다.
하기 식(1):
Figure 112008018408654-pct00008
로 표시되는 콜레스타놀화합물 또는 그 시클로덱스트린 포접체를 유효성분으로 하는 항암제.
항암제, 콜레스타놀화합물

Description

항암제{ANTITUMOR AGENT}
본 발명은, 당-콜레스타놀화합물을 유효성분으로 하는 의약에 관한 것이다.
콜레스테롤의 B환의 2중결합이 포화된 콜레스타놀에 GlcNAc-Gal-, GlcNAc-Gal-Glc-, Fuc-Gal-, Gal-Glc- 또는 Gal-가 결합된 당-콜레스타놀화합물은, 우수한 항종양활성을 갖는다(특허문헌1, 2 및 3 참조).
이와 같은 당-콜레스타놀화합물은, 항종양의 활성면에서 당사슬부분이 2개 이상인 것이 주체이나, 당사슬의 수가 많은 것은 합성이 복잡해져서 코스트가 높아진다는 문제가 있었다. 한편, 갈락토스만을 당부분에 갖는 화합물도 보고되고 있으나, 활성면에서 만족할 수 있는 것은 아니었다. 또, 당-콜레스타놀화합물은, 대체로 물에 대하여 불용성이라는 문제도 있다.
따라서, 당사슬의 수가 적고, 또 충분한 항암활성을 가지며, 게다가 용해성이 우수한 당-콜레스타놀화합물이 요망되고 있다.
한편, 당사슬부분에 N-아세틸-D-글루코사민(GlcNAc)을 갖는 콜레스타놀화합물은 이미 공지된 화합물이지만(비특허문헌1), 그 생물활성은 아직까지 아무런 보고가 없다.
특허문헌1 : 일본국 특개평11-60592호 공보
특허문헌2 : 일본국 특개2000-191685호 공보
특허문헌3 : 국제공개 제2005/007172호 팜플렛
비특허문헌1 : Studies on steroids. Part CXXXXV. Synthesis of conjugated cholesterol and cholestanols. (1979), 27(8), 1926-31.
본 발명은, 간단한 합성에 의해 충분한 항종양활성을 갖는 당-콜레스타놀화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
당-콜레스타놀화합물은, 당사슬 또는 콜레스타놀 단독으로는 항종양활성이 전혀 확인되지 않으며, 활성발현에는 당-콜레스타놀의 전체 구조가 필요하나, 구조활성의 상관때문에, 당사슬의 수 또는 종류를 유추하는 것은 극히 곤란한 일이었다. 이와 같은 사정에 있어서, 본 발명자들은, 뜻밖에도 GlcNAc만을 당부분에 갖는 하기 식(1)로 나타내는 콜레스타놀화합물이, 암세포에 대하여 강한 증식억제활성을 갖는다는 것을 발견하였다. 또, 상기 콜레스타놀화합물의 시클로덱스트린 포접체나 리포솜화 제제에 있어서는, 불용성이라는 상기 화합물의 결점을 보완할 수가 있기 때문에, 상기의 활성을 발휘하는데 있어서 극히 효과적이라는 것을 발견하였다.
즉, 본 발명은, 이하의 발명에 관한 것이다.
1) 하기 식(1):
Figure 112008018408654-pct00001
로 표시되는 콜레스타놀화합물 또는 그 시클로덱스트린 포접체를 유효성분으로 하는 항암제.
2) 상기 콜레스타놀화합물을 함유하는 리포솜제제.
3) 상기 콜레스타놀화합물의 시클로덱스트린 포접체.
4) 항암제를 제조하기 위한 상기 콜레스타놀화합물 또는 그 시클로덱스트린 포접체의 사용.
5) 상기 콜레스타놀화합물 또는 그 시클로덱스트린 포접체를 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료방법.
본 발명의 콜레스타놀화합물은, 이미 공지되어 있는 화합물(상기 비특허문헌1)이며, 예를 들면, 이하의 방법에 의해 제조할 수가 있다.
Figure 112008018408654-pct00002
즉, 4-메톡시페닐-3,4,6-트리-O-아세틸-2-데옥시-2-프탈이미도-β-D-글루코피라노사이드로부터, 4공정을 통해서 본 발명의 콜레스타놀화합물을 제조할 수가 있다(후기하는 제조예 참조).
또한, 본 발명의 콜레스타놀화합물의 당사슬부분은, GlcNAcβ-인 것이 바람직하며, 따라서, 본 발명의 콜레스타놀화합물로서는, 5-α-콜레스탄-3β-일-2-아세트아미도-2-데옥시-β-D-글루코피라노사이드(1a)가 적합하다.
본 발명의 콜레스타놀화합물은, 시클로덱스트린류 또는 그 유도체에 의해 용이하게 포접화되어, 복합체를 형성할 수가 있다. 시클로덱스트린은, 포접할 게스트분자의 지름, 또는 게스트분자와의 Van der Waals력이나 시클로덱스트린에서 유래하는 하이드록실기와의 수소결합이 관여하고 있다고 여겨지고 있기 때문에, 불용성 화합물이라면 모두 적응될 수 있는 것은 아니나, 본 발명의 콜레스타놀화합물에 대해서는, 양호한 포접복합체가 형성된다.
본 발명의 시클로덱스트린포접체에 있어서의 시클로덱스트린으로서는, α-시클로덱스트린, β-시클로덱스트린, γ-시클로덱스트린 등의 시클로덱스트린류 외 에, 예를 들면, 메틸-β-시클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린, 모노아세틸-β-시클로덱스트린, 2-하이드록시프로필-γ-시클로덱스트린 등의 시클로덱스트린 유도체가 포함된다. 이 중에서, 용해성의 향상이라는 관점에서 보았을 때 2-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린이 적합하다.
이와 같은 시클로덱스트린 포접체는, 예를 들면, 시클로덱스트린류 또는 그 유도체의 적당한 수용액(예를 들면, 20~40%)을 조제하고, 이것에 본 발명의 콜레스타놀화합물을 첨가하여, 교반하는 것에 의해 조제할 수가 있다.
여기서 사용하는 콜레스타놀화합물의 농도는, 콜레스타놀화합물이 시클로덱스트린과 포접체를 형성할 수 있는 농도면 좋으며, 통상적으로 1~50질량%, 바람직하게는 10~30질량% 정도이다.
이와 같이 하여 얻어지는 시클로덱스트린 포접체는, 물에 이용성(易溶性)이기 때문에 생체 내(in vivo)에 있어서 효율적으로 효과를 발휘할 수가 있다. 또, 생체 외(in vitro)의 시험계에 있어서 안정적인 평가를 실시할 수가 있다는 이점도 있다.
또, 본 발명의 콜레스타놀화합물을 리포솜제제로 하는 것에 의해, 보다 효율적으로 작용발현부위에 도달시킬 수가 있게 된다. 또, 생체 외(in vitro)의 시험계에 있어서, 안정적인 평가를 실시할 수도 있다.
이와 같은 리포솜제제는, 본 발명의 콜레스타놀화합물, 막성분 물질 및 지방족 또는 방향족 아민을 함유하는 리포솜인 것이 바람직하다.
리포솜제제 중의 콜레스타놀화합물의 함유량은, 막성분 물질 1몰에 대하여 0.3~2.0몰이며, 0.8~1.5몰인 것이 바람직하다.
막성분 물질로서는, 인 지질을 들 수가 있으며, 예를 들면, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨 및 포스파티딘산 등의 천연 및 합성의 인 지질류 및 이들의 혼합물 외에, 수성 레시틴 등의 가공한 천연 인 지질을 바람직하게 사용할 수가 있다. 보다 바람직하게는, 포스파티딜콜린류의 1α디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC)을 들 수가 있다.
지방족 또는 방향족 아민은, 주로 지질막의 표면을 양전기로 하전시키기 위해서 첨가되는 물질이다. 이와 같은 아민으로서는, 예를 들면, 스테아릴아민, 올레일아민 등의 지방족 아민, 플루오렌에틸아민 등의 방향족 아민을 들 수가 있으며, 특히, 스테아릴아민을 적합하게 사용할 수가 있다.
상기 아민은, 막성분 물질(인지질) 1몰에 대하여, 0.04~0.15몰, 바람직하게는 0.1~0.15몰을 함유하는 것이 바람직하다.
상기 리포솜에는, 그 밖에도 막구조의 안정제로서 콜레스테롤, 지방산, 디아세틸포스페이트 등을 필요에 따라서 첨가하여도 좋다.
막성분을 분산시키는 수용액으로서는, 물, 생리식염수, 각종 완충액, 당류의 수용액 및 이들의 혼합물이 바람직하게 사용된다. 완충액으로서는, 유기계, 무기계에 상관없이 체액수소이온의 농도 부근에서 완충작용을 갖는 완충액이 적합하게 사용되며, 예를 들면, 인산 완충액을 들 수가 있다.
리포솜의 조제는, 특별히 한정되는 것은 아니며 범용의 방법을 사용할 수가 있는바, 예를 들면, 일본국 특개소57-82310호 공보, 동 특개소60-12127호 공보, 동 특개소60-58915호 공보, 동 특개평1-117824호 공보, 동 특개평1-167218호 공보, 동 특개평4-29925호 공보, 동 특개평9-87168호 공보, Methods of Biochemical Analysis(1988) 33, p337 또는 「리포솜」(난코도)에 기재된 방법 등을 따라서 조제할 수가 있다.
이하에, 본 발명 콜레스타놀화합물의 리포솜화의 수순을 기재한다.
우선, 본 발명의 콜레스타놀화합물, 상기 막성분 물질 및 지방족 또는 방향족 아민과 함께 유기용매 및 물을 첨가하여 혼합한 후에, 로터리 에바포레이터(rotary evaporator) 등을 사용하여 유기용매를 완전히 제거하고, 이어서 수분제거를 실시한다.
막성분 물질, 알킬아민 및 콜레스타놀화합물의 혼합비율은, 52:8:20(몰비)을 예시할 수가 있으나, 그와 비슷한 정도의 혼합비율이면 특별히 문제는 없다. 콜레스타놀화합물의 혼합비율이 작은 경우는, 콜레스테롤로 대표되는 막구조 안정제를 필요에 따라서 첨가할 수가 있으나, 그 혼합비율이 높아지면 막구조 안정제의 첨가를 반드시 필요로 하지는 않는다.
유기용매는, 물에 대하여 불용성의 휘발성 유기용매라면 특별히 제한은 없으며, 예를 들면, 클로로포름, 클로로메탄, 벤젠 및 헥산 등을 사용할 수가 있고, 용해성을 고려할 경우는, 에탄올 또는 메탄올 등의 비교적 극성이 높은 유기용매를 적당히 첨가하여 조제한 혼합유기용매를 사용할 수가 있다. 이 혼합유기용매와 물과의 혼합비율은, 균일해지는 비율이라면 특별한 제한은 없다.
또, 수분을 첨가하여 조제한 경우에는, 수분제거 방법으로서는 동결건조법이 극히 일반적으로 사용되나, 이에 한정되는 것은 아니며, 감압 데시케이터중에서 건조하여도 좋다. 수분제거 후, 상술한 분산수용액을 첨가하고, Vortex믹서 등으로 침투시키는 것에 의해 리포솜화가 달성된다.
리포솜의 사이즈를 균일하게 할 경우에는, 예를 들면, 초음파처리, 다공질 멤브렌필터에 의한 압출처리, 고압분사 유화장치에 의한 처리, 혹은 이들을 조합하는 방법에 의해 사이즈의 균일화가 가능하다. 또, 보다 작은 리포솜입자를 얻고자 하는 경우에는, 예를 들면, 초음파처리를 실시하는 시간을 길게 하는 것에 의해 달성할 수가 있다. 또, 리포솜의 입자지름으로서는, 40㎚~300㎚인 것이 바람직하다.
한편, 본 발명의 콜레스타놀화합물을 상기 리포솜제제 이외의 방법으로 사용할 경우에 있어서는, 각종 투여형태에 따라서 여러가지 안정화제를 들 수가 있다.
본 발명의 콜레스타놀화합물, 그 시클로덱스트린 포접체, 상기 콜레스타놀화합물을 함유하는 리포솜제제(이하, 「콜레스타놀화합물 등」이라고도 한다)는, 후기하는 실시예에 나타내는 바와 같이, 당사슬부분에 GlcNAc-Gal- 또는 Gal-을 갖는 콜레스타놀화합물에 비하여 훨씬 강한 세포증식 저해효과를 나타낸다. 따라서, 이들을 유효성분으로서 함유하는 제제는, 암의 예방 또는 치료를 위한 의약으로서 유용하다.
본 발명의 항암제는, 치료부위, 치료목적에 따라서 적의하게 투여형태를 선택할 수가 있으며, 리포솜제제에 있어서는, 그 형상의 안정성을 저해하는 첨가제 등을 사용하지 않는 한, 예를 들면, 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 첩부제 등 어느 것이나 사용할 수가 있으며, 각각 당업자에게 공지 관용의 제제방법에 의해 제 조할 수가 있다.
경구용 고형제제로 조제할 경우에는, 본 발명의 콜레스타놀화합물 등에 부형제, 필요에 따라서 결합제, 붕괴제, 활택제(滑澤劑), 착색제, 교미제(矯味劑), 교취제(矯臭劑) 등을 첨가한 후, 통상적인 방법에 의해 정제, 피복정제, 과립제, 산제(散劑), 캡슐제 등으로 제조할 수가 있다. 그와 같은 첨가제로서는, 당해 분야에서 일반적으로 사용되는 것으로써, 예를 들면, 부형제로서는, 젖당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 미결정 셀룰로스, 규산 등을 예시할 수가 있고, 결합제로서는, 물, 에탄올, 프로판올, 단(單)시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴액, 카르복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 스타치, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셸락, 인산칼슘, 폴리비닐피롤리돈 등을 예시할 수가 있으며, 붕괴제로서는 건조전분, 아르긴산 나트륨, 한천분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 라우릴황산나트륨, 스테아린산 모노글리세리드, 젖당 등을 예시할 수가 있고, 활택제로서는 정제(精製)탈크, 스테아린산염, 붕사, 폴리에틸렌글리콜 등을 예시할 수가 있으며, 교미제로서는, 백당, 등피(橙皮), 구연산, 주석산 등을 예시할 수가 있다.
경구용 액체제제로 조제할 경우에는, 본 발명의 콜레스타놀화합물 등에, 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제 등을 첨가하여 통상적인 방법에 의해 내복액제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 제조할 수가 있다. 이 경우, 교미제로서는 상기에 예시한 것이 바람직하고, 완충제로서는 구연산나트륨 등이, 안정화제로서는 트래거캔스고무, 아라비아고무, 젤라틴 등을 들 수가 있다.
주사제로 조제할 경우에는, 본 발명의 콜레스타놀화합물 등에, pH조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제(等張化劑), 국소마취제 등을 첨가하여, 통상적인 방법에 의해 피하, 근육내 및 정맥내용 주사제를 제조할 수가 있다. 이 경우의 pH조절제 및 완충제로서는 구연산나트륨, 아세트산나트륨, 인산나트륨 등을 들 수가 있다. 안정화제로서는 피로아황산나트륨, EDTA, 티오글리콜산, 티오젖산 등을 들 수가 있다. 국소마취제로서는 염산프로카인, 염산리도카인 등을 들 수가 있다. 등장화제로서는, 염화나트륨, 포도당 등을 예시할 수가 있다.
좌제(坐劑)로 조제할 경우에는, 본 발명의 콜레스타놀화합물 등에, 당업계에서 공지의 제제용 담체, 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 라놀린, 카카오 기름, 지방산 트리글리세라이드 등을, 또한 필요에 따라서 트윈(등록 상표)과 같은 계면활성제 등을 첨가한 후, 통상적인 방법에 의해 제조할 수가 있다.
연고제로 조제할 경우에는, 본 발명의 콜레스타놀화합물 등에, 통상적으로 사용되는 기제(基劑), 안정제, 습윤제, 보존제 등이 필요에 따라서 배합되며, 통상적인 방법에 의해 혼합, 제제화된다. 기제로서는, 유동파라핀, 백색 바셀린, 백색 밀랍, 옥틸도데실알코올, 파라핀 등을 들 수가 있다. 보존제로서는, 파라옥시 안식향산 메틸, 파라옥시 안식향산 에틸, 파라옥시 안식향산 프로필 등을 들 수가 있다.
첩부제로 제조할 경우에는, 통상의 지지체에 상기의 연고, 크림, 겔, 페이스트 등을 통상적인 방법에 의해 도포하면 된다. 지지체로서는, 면, 스테이플 섬유(staple fiber), 화학섬유로 이루어지는 직물, 부직포나 연질 염화비닐, 폴리에 틸렌, 폴리우레탄 등의 필름 또는 발포체 시트가 적당하다.
본 발명의 콜레스타놀화합물 등의 투여량은, 환자의 증상, 체중, 연령, 성별 등에 따라 다르기 때문에 일률적으로 결정할 수는 없으나, 통상적으로 성인 1일당 콜레스타놀화합물(1)로서 약 0.01~200㎎/Kg, 바람직하게는 0.1~50㎎/Kg로 하면 좋으며, 이것을 1일 1회 또는 2~4회 정도로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
이어서, 본 발명을 실시예에 의해 구체적으로 설명한다.
(실시예)
제조예1 . GlcNAc - 콜레스타놀의 제조
(1) 에틸-3,4,6-트리-O-아세틸-2-데옥시-2-프탈이미도-1-티오-β-D-글루코피라노사이드(화합물(2))의 제조
아르곤분위기 하에서, 4-메톡시페닐-3,4,6-트리-O-아세틸-2-데옥시-2-프탈이미도-β-D-글루코피라노사이드(2g, 4.19mmol), 에탄티올(0.40mL, 5.45mmol)의 건조 염화메틸렌(30mL) 용액을 빙냉시키고, 3불화붕소 디에틸에테르착체(3.19mL, 25.14mmol)를 적하한 후, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 빙냉하에서 반응액에 포화 탄산수소나트륨수용액을 첨가하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸-헥산으로부터 재결정시켜 1.62g의 표제의 화합물을 얻었다.
성상: 백색 분말;
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.22(3H,t,J=7.3Hz), 1.86(3H,s), 2.04(3H,s), 2.11(3H,s), 2.61-2.76(2H,m), 3.90(1H,ddd,J=2.4Hz, 4.9Hz, 10.3Hz), 4.18(1H,dd,J=2.2Hz, 12.4Hz), 4.31(1H,dd,J=2.2Hz, 12.4Hz), 4.39(1H,dd,J=10.3Hz, 10.3Hz), 5.18(1H,dd,J=9.2Hz, 10.3Hz), 5.49(1H,d,J=10.3Hz), 5.83(1H,dd,J=9.2Hz, 10.3Hz), 7.74(2H,dd,J=2.4Hz, 5.4Hz), 7.86(2H,dd,J=2.4Hz, 5.4Hz).
(2) 5-α-콜레스탄-3β-일-2-데옥시-2-프탈이미도-3,4,6-트리-O-아세틸-β-D-글루코피라노사이드(화합물(3))의 제조
아르곤분위기 하에서, 상기 (1)에서 얻어진 화합물(2)(400㎎, 0.834mmol), 5-α-콜레스탄-3β-올(389mg, 1.0mmol), 활성화 몰레큘러시브 4A(1.88g)의 혼합물에 건조 염화메틸렌(4.6mL)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반한 후, 트리플루오로메탄술폰산 메틸(0.28mL, 2.48mmol)을 첨가하여 하룻밤 동안 교반하였다. 반응액에 트리에틸아민(1mL)을 첨가하여 30분간 교반한 후, 셀라이트(상품명;celite) 여과하고, 여과 채취물을 염화메틸렌으로 세정하였다. 여과액과 세정액을 모아서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:1, 용량비를 나타냄, 이하 동일)로 정제하여 510㎎의 표제의 화합물을 얻었다.
성상: 백색 분말;
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.51-2.10(55H,m), 3.48-3.56(1H,m), 3.85(1H,ddd,J=2.4Hz, 4.9Hz, 10.3Hz), 4.15(1H,dd,J=2.2Hz, 12.2Hz), 4.26-4.34(3H,m), 5.15(1H,dd,J=8.9Hz, 10.0Hz), 5.46(1H,d,J=8.4Hz), 5.77(1H,dd,J=8.9Hz, 10.8Hz), 7.74(2H,dd,J=2.4Hz, 5.4Hz), 7.86(2H,dd,J=2.4Hz, 5.4Hz).
(3) 5-α-콜레스탄-3β-일-2-아세트아미도-2-데옥시-3,4,6-트리-O-아세틸-β-D-글루코피라노사이드(화합물(4))의 제조
상기 (2)에서 얻어진 화합물(3)(510㎎, 0.633mmol)의 1-부타놀(5.0mL) 현탁액에 에틸렌디아민(5.0mL)을 첨가하여 120℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에서 증류 제거하고, 잔사에 피리딘(5mL), 무수 아세트산(5mL), 4-디메틸아미노피리딘(촉매량)을 첨가하여 하룻밤 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에서 증류 제거하고, 잔사를 아세트산에틸에 용해시켜서 1M 염산수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정한 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:4)로 정제하여 250㎎의 표제의 화합물을 얻었다.
성상: 백색 분말;
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.55-2.07(58H,m), 3.52-3.72(3H,m), 4.10(1H,dd,J=2.2Hz, 11.3Hz), 4.26(1H,dd,J=2.2Hz, 12.2Hz), 4.86(1H,d,J=8.4Hz), 5.03(1H,dd,J=9.7Hz, 9.7Hz), 5.35-5.43(2H,m).
(4) 5-α-콜레스탄-3β-일-2-아세트아미도-2-데옥시-β-D-글루코피라노사이드(화합물(1a))의 제조
상기 (3)에서 얻어진 화합물(4)(250㎎, 0.348mmol)의 메탄올(5.0mL), 염화메 틸렌(5.0mL) 혼합용액에 28% 나트륨메톡시드메탄올용액(0.07mL, 0.363mmol)을 첨가하여 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 앰버리스트(Amberlyst) 15를 첨가하여 반응액을 중화시킨 후, 여과하고, 여과액을 감압하에서 증류 제거하고, 잔사를 메탄올에 현탁시켜서 불용물을 여과 채취하고, 메탄올로 세정하고, 건조시켜 159㎎의 표제의 화합물을 얻었다.
성상: 백색 분말;
1H-NMR(DMSO-d6+D20)δ: 0.62-1.94(49H,m), 2.99-3.05(2H,m), 3.22-3.50(4H,m), 3.66(1H,d,J=11.6Hz), 4.40(1H,d,J=7.6Hz), 7.64(1H,d,J=8.4Hz).
실시예1 . 리포솜 및 시클로덱스트린 포접체의 제조
GlcNAc-콜레스타놀(화합물(1a)) 및 콜레스타놀은, 20μmol/mL(클로로포름/메탄올=5/1, v/v에 용해)를 출발물질로서 사용하였다.
(1) 리포솜제제의 제조
1α 디팔미토일포스파티딜콜린, 스테아릴아민 및 당-콜레스타놀을 52/8/20(몰비)의 비율로 700μl이 되도록 혼합하고, 이어서 유기용매(클로로포름/메탄올=2/1, V/V) 300μl 및 증류수 1mL을 첨가하여 혼합하였다. 그 후, 로터리 에바포레이터(rotary evaporator)로 유기용매를 완전히 제거한 후, 동결 건조조작을 실시하여 수분을 완전히 제거하였다. 상기 동결 건조품은, PBS 1mL중에 용해시키고, 초음파처리(15W, 15분)를 실시하는 것에 의해 리포솜을 입자지름 40~300㎚ 정도로 균일화하여, 실시예2에 제공하였다.
(2) 시클로덱스트린 포접체의 제조
하이드록시프로필 β 시클로덱스트린의 20% 수용액을 조제하고, GlcNAc-콜레스타놀을 첨가하여, 교반·혼합하는 것에 의해 시클로덱스트린과 GlcNAc-콜레스타놀 포접체를 제조하였다. GlcNAc-콜레스타놀은 불용성이기 때문에, 교반하여 가용화하는 것에 의해 양호한 포접체가 형성되는 것을 확인할 수가 있다.
실시예2 . GlcNAc - 콜레스타놀에 의한 세포증식 저해효과
배양 암세포주(HT-29(human))를 96홀 플레이트에, 1×104 cells/100μl/well이 되도록 파종한 후, 실시예1에서 조제한 GlcNAc-콜레스타놀화합물의 리포솜제제 및 스클로덱스트린 포접체를 첨가하여, 3일간 37℃에서 인큐베이터로 배양하였다. 그 후, MTT에세이를 실시하고 세포수를 결정하였다. 또한, 증식억제율은 이하의 식에 따라서 측정하고 결과를 표 1에 나타낸다.
그 결과, GlcNAc-콜레스타놀은, 강한 세포증식 저해효과를 나타내었다.
Figure 112008018408654-pct00003
여기서, 처리세포에 있어서의 OD는 450㎚, 미처리 세포에 있어서의 OD는 650㎚으로 측정하였다(MTT에세이에 의함).
Figure 112008018408654-pct00004
본 발명의 콜레스타놀화합물은, 우수한 항종양작용을 가지며, 종래의 당-콜레스타놀에 비하여 간단하게 합성할 수 있기 때문에, 암의 예방 또는 치료를 위한 의약품으로서 유용하다. 또, 상기 화합물의 시클로덱스트린 포접체나 리포솜제제는, 용해성이 우수해서 항암활성을 발휘하는데 극히 효과적이다.

Claims (6)

  1. 하기 식(1):
    Figure 112008018408654-pct00005
    로 나타내는 콜레스타놀화합물 또는 그 시클로덱스트린 포접체를 유효성분으로 하는 항암제.
  2. 제1항에 있어서, 리포솜제제인 항암제.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 시클로덱스트린 포접체가, 2-하이드록시프로필-β-시클로덱스트린의 포접체인 항암제.
  5. 하기 식(1):
    Figure 112013008549688-pct00006
    로 나타내는 콜레스타놀화합물 또는 그 시클로덱스트린 포접체를 항암제를 제조하기 위하여 사용하는 방법.
  6. 삭제
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