JPH11504937A - ジアルキルチアクミシン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 次式（Ｉ）を有する抗菌化合物、該化合物を含む医薬組成物、及び、該化合物を投与することによる細菌感染症と大腸炎の治療方法。

Description

【発明の詳細な説明】 ジアルキルチアクミシン化合物 技術分野 本発明は、チアクミシン抗生物質から誘導されるアルキル化抗生物質化合物、 該化合物の調製に有用な方法、該化合物を含む医薬組成物、及び、細菌感染症を 治療するための該化合物の使用とに係わる。発明の背景 広範囲のグラム陽性菌及び他の細菌に対して活性である幾つかの抗生物質が、 世界中の土壌サンプルから単離した微生物種によって生産されることが知られて いる。しかし、向上した活性を示し、向上した又は特異的な効力スペクトルを有 し、及び／又は、患者に投与した際により一層望ましい薬物動力学的特性を有す る新たな抗菌物質が、現在も求められ続けている。調査研究のアプローチの１つ は、抗生物質の抗菌特性を向上させるために抗生物質を誘導体化することを含む 。 抗菌物質に関連した大腸炎又は他の院内感染大腸炎の場合には、長期治癒率の 改善をもたらす抗菌物質、即ち、一般的に使用される薬剤（例えば、バンコマイ シン、又は、メトロニダゾ ル）の場合に頻繁に認められる再発の発生を低減させる抗菌物質が、特に求めら れている。抗生物質治療によって正常な胃腸内微生物叢が抑制された時に生じる 可能性がある、抗生物質に関連した大腸炎は、微生物Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ が原因であることが多い。従って、本発明の目的は、特にＣ ｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ に対して活性であると同時に正常な微生物叢の一部又は全 体の再形成を可能にする抗菌物質を提供することである。発明の要約 Ｄａｃｔｌｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ ａｕｒａｎｔｉａｃｕｍ ｓｕｂｓｐ． ｈａｍｄｅｎｅｎｓｉｓ ｓｕｂｓｐ．ｎｏｖ．の発酵ブイヨンと菌糸体とか ら単離した抗生物質であるチアクミシン類（tiacumicins）の化学修飾によって 、新規の抗菌物質を得ることが可能であることが、現在では発見されている。チ アクミシン抗生物質は米国特許第４，９１８，１７４号（１９９０年４月１７日 付けで付与され、本明細書に引例として組み入れている）に開示されており、こ の抗生物質は、化合物チアクミシンＡ、チアクミンシンＢ、チアクミシンＣ、チ アクミシンＤ、チアクミシンＥ、及び、チアクミシンＦを含む。 上記チアクミシンの誘導体である本発明の化合物は、嫌気的条件下でＷｉｌｋｉ ｎｓ−Ｃｈａｌｇｒｅｎ寒天を使用した検定で評価した場合に様々な細菌性病原 体（特に、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）に対してインビトロ活性を有することが発 見されている。従って、これらの化合物が哺乳動物における細菌感染症の治療に 有効であり、特に特定の大腸炎症例に有効であることが期待できる。 従って、本発明の一側面では、次式を有する化合物とその医薬上許容可能なプ ロドラッグとが開示される： 前式中で、Ｒが、次式の置換基であり、 （式中、Ｒ³¹、Ｒ³²、及び、Ｒ³³が互いに無関係に水素とＣ₁−Ｃ₄アルカノイ ルとから選択される） Ｒ¹が水素又はヒドロキシであり、及び Ｒ²が、水素、又は、次式の置換基である： （式中、Ｒ⁴¹及びＲ⁴²のどちらか一方が水素であり、その他方が、次式： （式中、Ｒ⁵の各々が低級アルキルである）の遊離基である）。 本発明の別の側面では、医薬上許容可能な担体と組み合わせて治療有効量の本 発明の化合物を含む医薬組成物が開示される。 本発明の更に別の側面では、グラム陽性細菌感染症、特に、病原体Ｃｌｏｓｔ ｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ によって引き起こされるこうした感染症の治 療を必要とする患者に対して治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む 、上記患者における上記感染症を治療するための方法が開示される。 本発明の更に別の側面では、大腸炎の治療を必要とする患者に対して治療有効 量の本発明の化合物を投与することを含む、上記患者における大腸炎の治療のた めの方法が開示される。 本発明の更に別の側面では、（ａ）発酵培地からチアクミシンを単離する段階 と、（ｂ）沈殿等の方法によってチアクミシ ンを精製する段階と、（ｃ）チアクミシンの３″′位と５″′位をアルキル化す る段階を含む、本発明の化合物を調製するためのプロセスが開示される。図面の簡単な説明 次の通りの添付図面を参照して、以下の本発明の説明をより容易に理解するこ とが可能だろう。 図１は、３″′，５″′−ジ−Ｏ−メチルチアクミシンＢのメタノールｄ₄中 の水素核磁気共鳴スペクトルである。 図２は、３″′，５″′−ジ−Ｏ−メチルチアクミシンＢのメタノールｄ₄中 の炭素核磁気共鳴スペクトルである。 図３は、３″′，５″′−ジ−Ｏ−メチルチアクミシンＢ（ニート）の赤外ス ペクトル（顕微鏡取得）である。発明の詳細な説明 本発明の化合物の好ましい化合物の例は、次式を有する化合物とその医薬上許 容可能な任意のプロドラッグである。 本発明の化合物の中で特に好ましいものは、前式中のＲ⁵がメチル又はエチルで ある化合物であり、最も好ましいものは、前式中のＲ⁵がメチルである化合物で ある。 本発明の化合物の代表例は、次のチアクミシン誘導体とその医薬上許容可能な プロドラッグである。 ３″′，５″′−ジ−Ｏ−メチルチアクミシンＢ、 ３″′，５″′−ジ−Ｏ−メチルチアクミシンＣ、 ３″′，５″′−ジ−Ｏ−メチルチアクミシンＤ、 ３″′，５″′−ジ−Ｏ−メチルチアクミシンＥ、 ３″′，５″′−ジ−Ｏ−メチルチアクミシンＦ、 ３″′，５″′−ジ−Ｏ−エチルチアクミシンＢ、 ３″′，５″′−ジ−Ｏ−エチルチアクミシンＣ、 ３″′，５″′−ジ−Ｏ−エチルチアクミシンＤ、 ３″′，５″′−ジ−Ｏ−エチルチアクミシンＥ、及び、 ３″′，５″′−ジ−Ｏ−エチルチアクミシンＦ。 これらの化合物の中で、本発明の化合物として最も好ましいものは、次の構造 式を有する化合物３″′，５″′−ジ−Ｏ−メチルチアクミシンＢであり、 本発明を実施する最善の形態であると考えられる。 本明細書全般と添付クレームとにおいて使用する場合に、次の術語は次の特定 の意味を有する。 本明細書で使用する場合の術語「アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピ ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペン チル、ヘキシル、ヘプチル等を非限定的に含む、１個から１２個の炭素原子を有 する一価の直鎖又は枝分れ鎖炭化水素基を意味する。 本明細書で使用する場合の術語「アルカノイル」は、アセチル、プロピオニル 、イソブチリル等を非限定的に含む、式中のＲ″が水素又は上記定義の通りのア ルキル基である式「−Ｃ（Ｏ）Ｒ″」の一価の基を意味する。 本明細書で使用する場合の術語「Ｃ₁−Ｃ₄アルカノイル」は、式中のＲ″が水 素又は１個から３個の炭素原子を有するアルキル基である上記定義の通りのアル カノイル基を意味する。 本明細書で使用する場合の術語「低級アルキル」は、１個から６個の炭素原子 を有する上記定義の通りのアルキル基を意味する。 本明細書で使用する場合の術語「医薬上許容可能なプロドラッグ」は、適切な 医学的判断の範囲内で、不要な毒性、刺激作用、アレルギー反応等なしに人間及 び哺乳動物の組織に接触させて使用するのに適しており、適度な利益／リスク率 に見合っ ており、その意図した使用に効果的である、本発明の化合物のプロドラッグ、及 び、可能な場合には、本発明の化合物の双性イオン形態を意味する。術語「プロ ドラッグ」は、（例えば血液中での加水分解によって）迅速にインビボで変換さ れ前式の親化合物をもたらす化合物を意味する。プロドラッグに関する包括的な 説明は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ ，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓと、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃ ｈｅ編，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄ ｅｓｉｇｎ ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉ ａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７とに記載されて おり、これら両方の説明内容を本明細書に引例として組み入れている。 場合に応じて、本発明の化合物の誘導体のプロドラッグを任意の適切な方法に よって調製することが可能である。そのプロドラッグ部分がアミノ酸又はペプチ ド官能性である本発明の化合物の場合には、従来通りの縮合方法（例えば、アジ ド法、混合酸無水物法、ＤＣＣ（ジシクロヘキシル−カルボジイミド） 法、活性エステル法（ｐ−ニトロフェニルエステル法、Ｎ−ヒドロキシ−コハク 酸イミドエステル法、シアノメチルエステル法等）、Ｗｏｏｄｗａｒｄ試薬Ｋ法 、ＤＣＣ−ＨＯＢＴ（１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール）法等によって、ア ミノ基をアミノ酸及びペプチドと縮合させることが可能である。アミノ酸縮合反 応の古典的方法は、Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ，Ｙ．Ｓ．Ｋｌａｕｓｎｅｒ及びＭ． Ａ．Ｏｎｄｅｔｔｉ，Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅ ｄｉｔｉｏｎ，ＮＹ，１９７６に説明されている。 不斉中心が本発明の化合物中に存在することも可能である。特に明記しない限 り、本発明は様々な立体異性体とその混合物を含むことを意図している。従って 、結合が非立体特異的に示される時には常に、両方の向きを含むことが意図され ている。 上記治療又はその他の治療に使用する場合には、治療有効量の本発明の化合物 の１つを、純粋な形態で、又は、そうした形態が存在する場合には、医薬上許容 可能な塩、エステル、もしくは、プロドラッグの形態で使用することが可能であ る。或いは、本発明の化合物を、１つ以上の医薬上許容可能な賦形剤と組み合わ せて、当該化合物を含む医薬組成物として投与するこ とが可能である。本発明の化合物の「治療有効量」は、いずれかの医学的治療に 適用可能な適度な利益／リスク比で、標的とする疾病を治療するのに十分な量の 本発明の化合物を意味する。しかし、本発明の化合物及び組成物の一日合計使用 量は、担当医師によって適切な医学的判断の範囲内で決定されるだろうというこ とを理解されたい。個々の患者に対する個別的な治療有効用量レベルは、治療す べき疾病、その疾病の重症度、使用する特定化合物の活性、使用する組成物の種 類、患者の年齢、体重、全般的健康、性別、食餌、投与時間、投与経路、使用す る特定化合物の排出速度、治療継続期間、使用する特定の化合物に組み合わせて 又は同時に使用する薬剤、及び、医学分野で公知の他のファクターを含む様々な ファクターによって決定される。例えば、本発明の化合物の用量を、所期治療効 果を得るために必要な用量よりも低いレベルから開始して、所期の効果が得られ るまでその用量を次第に増大させることが、当業で公知である。 人間又は哺乳動物に対して経口投与によって投与される本発明の化合物の合計 一日用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から１００ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲内 であることが可能である。 更に好ましい用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から１０ｍｇ／ｋｇ／日までの範 囲内であることが可能である。必要に応じて有効一日用量を複数の用量に分けて 投与することが可能であり、従って、単一用量の組成物が、一日用量を構成する 量又はその約数の量を含むことが可能である。 本発明の医薬組成物は本発明の化合物と医薬上許容可能な担体又は賦形剤を含 み、この組成物を、経口投与、直腸投与、非経口的投与、槽内投与、膣内投与、 腹腔内投与、局所投与（粉末、軟膏、滴剤によって）、口腔内投与、又は、口内 噴霧もしくは鼻内噴霧投与の形で投与することが可能である。術語「医薬上許容 可能な担体」は、任意のタイプの、無毒性固体、半固体もしくは液体の充填剤、 希釈剤、カプセル封入材料、又は、製剤補助剤を意味する。本明細書で使用する 場合の術語「非経口的」は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、及び、関 節腔内における注射又は注入を意味する。 非経口注射のための本発明の医薬組成物は、医薬上許容可能な無菌の非水性溶 液又は水性分散液、懸濁液、乳濁液、及び、使用直前に注射可能な無菌溶液又は 分散液の形に再構成するための無菌粉末を含む。適切な水性又は非水性の担体、 希釈剤、 溶媒又はビヒクルは、水、エタノール、多価アルコール（例えば、グリセロール 、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、カルボキシメチルセル ロース及びそれらの適切な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、注射可能有 機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含む。例えば、レシチンのような被 覆材料の使用によって、分散液の場合には所期粒径の維持によって、及び、界面 活性剤の使用によって、適正な流動性を維持することが可能である。 こうした組成物は更に、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び、分散剤のようなアジ ュバントを含むことも可能である。様々な抗菌剤と抗かび剤（例えば、パラベン 、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等）を含むことによって、微生物の 作用の防止を確かなものにすることが可能である。更に、糖、塩化ナトリウム等 のような等張剤を含むことも望ましいだろう。吸収を延長させる薬剤（例えば、 モノステアリン酸アルミニウム、及び、ゼラチン）を含むことによって、注射可 能医薬形態の吸収持続時間の延長を実現することも可能である。 場合によっては、薬剤の効果を長時間持続させるために、皮下注射又は筋肉内 注射からのその薬剤の吸収を減速することが 望ましい。これは、低水溶性の結晶質又は非晶質材料の液体懸濁液を使用するこ とによって実現することが可能である。この場合には、当該薬剤の吸収速度はそ の溶解速度に依存し、一方、その溶解速度は結晶サイズと結晶形態とに依存する だろう。或いは、薬剤を油性ビヒクル中に溶解又は懸濁させることによって、非 経口投与薬剤形態の吸収を遅延させる。 生物分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中に薬剤のマ イクロカプセル化マトリックスを形成することによって、注射可能なデポ剤形態 を調製することが可能である。薬剤のポリマーに対する比率と、使用するポリマ ーの性質とによって、薬剤の放出速度を調節することが可能である。他の生物分 解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）とポリ（無水物）を含む。体組織 適合性のマイクロエマルジョン又はリポソームの中に薬剤を捕捉することによっ て、注射可能デポ剤製剤を調製することも可能である。 例えば、細菌保持フィルター（bacterial-retaining filter）を通して濾過す ることによって、又は、使用直前に無菌水又は他の無菌注射可能媒質中に溶解又 は分散することが可能な無菌固体組成物の形態で滅菌剤を混和することによって 、注射可能 製剤を滅菌することが可能である。 経口投与用の固体調剤形態は、カプセル、錠剤、ピル、粉末、及び、顆粒を含 む。こうした固体調剤形態では、活性化合物を、少なくとも１つの不活性の医薬 上許容可能な賦形剤又は担体（例えば、クエン酸ナトリウム、もしくは、リン酸 二ナトリウム）、並びに／又は、ａ）充填剤もしくは増量剤（例えば、デンプン 、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び、ケイ酸）、ｂ） 結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリ ビニルピロリドン、スクロース、及び、アラビアゴム）、ｃ）保湿剤（humectan ts）（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、 ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び、 炭酸ナトリウム）、ｅ）溶液抑制剤（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（ 例えば、第四級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（wetting agents）（例えば 、セチルアルコール、及び、モノステアリン酸グリセロール）、ｈ）吸収剤（例 えば、カオリン、及び、ベントナイトクレー）、ｉ）潤滑剤（例えば、タルク、 ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコ ール、 及び、ラウリル硫酸ナトリウム）、及び、これらの混合物と混合する。カプセル 、錠剤、及び、ピルの場合には、調剤形態が更に緩衝剤も含む。 類似のタイプの固体組成物を、ラクトース又は乳糖のような賦形剤と高分子量 ポリエチレングリコール等を使用する軟質充填ゼラチンカプセル及び硬質充填ゼ ラチンカプセル中において充填剤として使用することも可能である。 錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、及び、顆粒のような固体調剤形態を、医薬製 剤分野で公知である腸溶性被覆又は他の被覆のような被覆及びシェルを使用して 調製することが可能である。こうした固体調剤形態は、随意に、乳白剤を含むこ とが可能であり、更には、活性成分を脳経路の特定の部分においてだけ又はその 部分において優先的に（随意に、徐放の形で）放出する組成物であることも可能 である。使用可能な包埋組成物の例は、ポリマー物質とワックスを含む。 活性化合物は、場合に応じて１つ以上の上記賦形剤と組み合わせたマイクロカ プセル封入形態であることも可能である。 経口投与用の液体調剤形態は、医薬上許容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロ ップ、及び、エリキシル剤を含む。上記活性 化合物に加えて、この液体調剤形態は、当業で一般的に使用される不活性希釈剤 （例えば、水、又は、他の溶媒）、可溶化剤、及び、乳化剤（例えば、エチルア ルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコ ール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール 、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽 油、オリーブ油、ひまし油、ゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリル アルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、及び、こ れらの混合物）を含むことが可能である。 不活性希釈剤の他に、上記経口組成物は、更に、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、 甘味料、香味料、及び、香料を含むことも可能である。 懸濁液は、上記活性成分に加えて、例えばエトキシル化イソステアリルアルコ ール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロ ース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント、並びに、 これらの混合物のような懸濁化剤を含むことも可能である。 局所投与は、皮膚又は粘膜（肺及び目の表面を含む）に対す る投与を含む。吸入のための組成物を含む局所投与のための組成物は、加圧した 又は非加圧の乾燥粉末として調製することも可能である。非加圧の粉末組成物で は、微粉砕形態の活性成分を、例えば直径１００マイクロメートルまでの粒径を 有する粒子から構成される、より大きな粒径の医薬上許容可能な不活性担体との 混合物の形で使用することも可能である。適した不活性担体はラクトースのよう な糖を含む。活性成分の９５重量％以上の粒子が０．０１マイクロメートルから １０マイクロメートルまでの範囲内の有効粒径を有することが望ましい。 或いは、上記組成物が加圧され、圧縮気体（例えば、窒素、又は、液化ガスプ ロペラント）を含むことが可能である。液化プロペラント媒質と（実際には）組 成物全体とが、活性成分がその中に実質的に溶解しないようなものであることが 好ましい。加圧組成物は、界面活性剤を含むことも可能である。界面活性剤は、 液体又は固体の非イオン界面活性剤であるか、又は、固体アニオン界面活性剤で あることが可能である。固体アニオン界面活性剤をナトリウム塩の形で使用する ことが好ましい。 直腸投与又は膣内投与のための組成物は、適切な無刺激性賦形剤又は担体（例 えば、室温では固体であるが体温では液体で あり、従って直脳腔内又は膣腔内で溶融し活性化合物を放出する、カカオ脂、ポ リエチレングリコール、又は、坐剤ワックス）と本発明の化合物とを混合するこ とによって調製することが可能な坐薬であることが好ましい。 本発明の化合物は、更に、リポソームの形態で投与されることが可能である。 当業で公知のように、リポソームは一般的にリン脂質又は他の脂質物質から得ら れる。リポソームは、水性媒質中に分散した一重層又は多重層の水和液晶によっ て形成される。リポソームを形成することが可能な無毒の生理的に許容可能で代 謝可能な脂質を使用することが可能である。リポソーム形態の上記組成物は、本 発明の化合物に加えて、安定化剤、保存剤、賦形剤等を含むことが可能である。 好ましい脂質は、合成及び天然のリン脂質とホスファチジルコリン（レシチン） である。リポソームを形成するための方法は当業で公知である。例えば、Ｐｒｅ ｓｃｏｔｔ編，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍ ｅ ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１ ９７６，ｐ．３３等を参照されたい。 本発明の化合物を、次の通りの１つ以上のプロセスを使用し て調製することが可能である。開始材料として使用するチアクミシンは、上記で 引用した米国特許第４，９１８，１７４号に開示されている通りに発酵によって 得ることが可能である。チアクミシンを当業者に公知の様々な方法によってアル キル化することが可能であるが、しかし、アルキル化のためには、高純度の開始 材料と選択的アルキル化に適した方法とが必要である。 チアクミシンの精製を、溶液からの沈殿によって行うことが可能である。未精 製材料を最初に適切な有機溶媒中に溶解し、その後で、適切な有機助溶媒（co-s olvent）を加えることによって精製形態で沈殿させる。適切な有機溶媒は、ハロ ゲン化アルキル溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン等）と極性アル キル溶媒（例えば、メタノール、酢酸エチル、アセトン等）を含む。適した助溶 媒はエーテルと非極性アルカンを含む。ジアゾメタン、硫酸ジメチル、臭化エチ ル、硫酸ジエチル、ヨウ化メチル等を使用して精製チアクミシンを容易にアルキ ル化することが可能である。例えば、ジアゾメタンは、様々な公知の方法で生成 することが可能であり、好ましいアルキル化剤である。 本発明の化合物の調製を下記のスキームＩとスキームＩＩと に示す。スキームＩでは、式１の化合物（例えば、チアクミシンＢ、チアクミシ ンＣ、チアクミシンＥ、又は、チアクミシンＦ）を、芳香族フェノール環上で選 択的にアルキル化し、式２の化合物を得ることが可能である。（チアクミシンＤ を同様の仕方でアルキル化することが可能である。）スキームＩＩでは、チアク ミシンＢ（３）をエーテル中でジアゾメタンで処理し、３″′，５″′−ジ−Ｏ −メチルチアクミシンＢ（４）を得ることが可能である。 本発明の化合物とプロセスと使用は、本発明を例示するが本発明の範囲を限定 しない下記の実施例によって、より適切に理解されるだろう。下記の説明と本明 細書全体の両方において、関連文献の引用内容を本明細書に引例として組み入れ ることを意図している。実施例１ チアクミシンＢの精製 チアクミシンＢ（発酵によって得た）０．６１ｇ（０．５７８ｍｍｏｌ）を塩 化メチレン２ｍＬ中に溶解した。その結果得た暗琥珀色の溶液を、室温のヘキサ ン撹拌溶液１５ｍＬに滴状に加えた。この添加の完了後に、混合物を沸点の直前 まで加温し、その後で室温に冷えるままにし、それによってチアクミシンＢの沈 殿が生じた。精製材料を濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄し、薄褐色の固体 １５８ｍｇを得た。ｍ．ｐ．１０６−１１０℃（分解）。プロトンＮＭＲはその 構造式に一致していた。実施例２ ３″′，５″′−ジ−Ｏ−メチルチアクミシンＢ チル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンスルホンアミド）２．５ｇを、６０−６５℃ に加温した、水４ｍＬとエタノール５ｍＬとの中に水酸化カリウム２．５ｇを溶 解した溶液に加えることと、（ｂ）留出物を回収することによって、ジアゾメタ ン溶液を調製した。その後で、ジアゾメタン留出物４．５ｍＬを、外界温度の塩 化メチレン４．５ｍＬ中に溶解した実施例１で得られた化合物１５８ｍｇの溶液 に加えた。１５分間撹拌した後に、その溶液を窒素で通気し、減圧下で濃縮し、 標題化合物４１０ｍｇを褐色の固体として得た。ｍ．ｐ．１０１−１０７℃(分 解)。本明細書の図１から図３に示すプロトンＮＭＲ、炭素ＮＭＲ、及び、赤外 スペクトルは、その構造式に一致していた。実施例３ 好気性細菌及び不偏性細菌に対する抗生物質活性のインビトロ検定 好気性細菌及び不偏性細菌に対する本発明の化合物の一次スクリーニングのた めに、最小阻害濃度（ＭＩＣ）を次の寒天希釈法によって決定した。試験化合物 の一連の２倍希釈液を脳−心臓浸出物寒天（brain heart infusion agar）に加 えた。試験対象である各々の微生物のスポット１つ当たり約１０⁴個の 微生物を寒天平板に接種した。この接種した寒天平板を約２０時間３７℃でイン キュベートした。可視的増殖を阻害した試験化合物の最小濃度（μｇ／ｍＬ単位 ）としてＭＩＣを決定した。表１に示すデータは、正常な胃腸内微生物叢中に一 般的に発見される２つの細菌であるＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ とＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅに対する、本発明の化合 物であるジ−Ｏ−メチルチアクミシンＢの活性が、開始材料であるチアクミシン Ｂのその活性よりもかなり低いことを示している。 実施例４ 嫌気性細菌に対する抗生物質活性のインビトロ検定 Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍのような嫌気性細菌に対する本発明の化合物の一次ス クリーニングのために、最小阻害濃度（ＭＩＣ）を次の寒天希釈法によって決定 した。試験化合物の一連の２倍希釈液をＷｉｌｋｉｎｓ−Ｃｈａｌｇｒｅｎ寒天 に加えた。試験対象である各々の微生物のスポット１つ当たり約１０⁵個の微生 物を寒天平板に接種した。この接種した寒天平板を約４８時間３７℃でインキュ ベートした。可視的増殖を阻害した試験化合物の最小濃度（μｇ／ｍＬ単位）と してＭＩＣを決定した。表２に示すデータは、本発明の化合物であるジ−Ｏ−メ チルチアクミシンＢが、嫌気性病原体、特にＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ種に対して 著しく高い活性を有することを示している。 実施例５ 偽膜性（pseudomembranous）Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ誘発 大腸炎に対するインビボ活性 本発明の化合物の１つであるジ−Ｏ−メチルチアクミシンＢを次のようにイン ビボハムスターモデルで試験した。連続７日間に亙って（１日目から７日目まで ）シプロフロキサシン（２００ｍｇ／ｋｇ／日）で経口処置を行うことによって 、３２匹のハムスターにＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅの感染を 生じさせた。（シプロフロキサシンによる正常な胃腸内微生物叢の抑制によって 、薬剤耐性Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅを優勢にした。）５匹の追加のハムスターを 非感染対照グループとして隔離した。 感染した動物を、（ａ）１０匹の非処置動物、（ｂ）バンコマイシンで処置し た１５匹の動物（８日目から１４日目まで、各々の５匹に対して、別々に２０ｍ ｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、及び、１ｍｇ／ｋｇ／日の経口投与を行っ た）、及び、（ｃ）実施例２の化合物で処置した１０匹の動物（８日目から１４ 日目まで、各々の５匹に対して、別々に１０ｍｇ／ｋｇ／日、及び、１ｍｇ／ｋ ｇ／日の経口投与を行った）からな る３つのグループに分割した。試験動物を、（ａ）体重（感染ハムスターは有意 な体重損失を示す）、及び、（ｂ）死亡率（２０日目までの死亡率）に関して調 査した。 上記表３に示される試験結果は、試験化合物であるジ−Ｏ−メチルチアクミシ ンＢによって抗生物質関連大腸炎を効果的に治療することが可能であることを実 証している。非処置対照動物の場合には、感染動物の死亡率は９０％であり、こ れらの動物の大半では水気の多い下痢が急速に起こり、約２０日で死亡した。バ ンコマイシン１ｍｇ／ｋｇで処置した動物は、バンコマイシン１０ｍｇ／ｋｇ又 は２０ｍｇ／ｋｇで処置した動物よりも早く死亡した。全体的に見て、バンコマ イシンで処置したハムスターの大部分は１７日目から２２日目までの間に死亡し た。一方、実施例２の化合物による処置は、非処置感染対照ハムスターとバンコ マイシン処置ハムスターの各々の生存率よりも高い生存率に結びついた。 感染ハムスターは、一般的に、急性疾患状態にある間に体重の有意な減少を呈 し、生存動物は、回復後に正常な速度で体重を増したが、その体重は、依然とし て非感染対照動物の体重よりも劣っていた。実施例２の化合物１ｍｇ／ｋｇで処 置したハムスターは、非感染対照動物の体重に近い体重を維持した。 上記の詳細な説明とそれに伴う実施例とが単に本発明を例示するものであり、 本発明の範囲を限定するものと見なされてはならないということ、及び、本発明 の範囲は添付クレームとその同等物とによってだけ定義されるということを理解 されたい。上記で示した実施様態に対する様々な変形と変更が当業者には明らか であろうし、本発明の思想と範囲を逸脱することなくこうした変形と変更を行う ことが可能である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 次式を有する化合物とその医薬上許容可能なプロドラッグ： ［式中、Ｒが、次式： （式中、Ｒ³¹、Ｒ³²、及び、Ｒ³³が互いに無関係に水素とＣ₁−Ｃ₄アルカノイル から成るグループから選択される）の置換 基であり、 Ｒ¹が、水素とヒドロキシから成るグループから選択され、 及び Ｒ²が、水素と次式の置換基から成るグループから選択され： （ここで、Ｒ⁴¹及びＲ⁴²のどちらか一方が水素であり、その他方が次式の遊離 基である： （ここで、Ｒ⁵の各々が低級アルキルである））］。 ２． 以下の化合物群から成るグループから選択される請求項１に記載の化合物 、又はその医薬上許容可能なプロドラッグ： ３． 式中のＲ⁵がメチルとエチルから成るグループから選択される請求項１又 は２に記載の化合物。 ４． 化合物３″′，５″′−ジ−Ｏ−メチルチアクミシンＢ又はその医薬上許 容可能なプロドラッグ。 ５． 医薬上許容可能な担体と組み合わせて治療有効量の請求項１に記載の化合 物を含む医薬組成物。 ６． 医薬上許容可能な担体と組み合わせて治療有効量の請求項３に記載の化合 物を含む医薬組成物。 ７． 細菌感染症の治療を必要とする患者に対して治療有効量の請求項１から３ のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、細菌感染症の治療を必要とす る前記患者において細菌感染症を治療するための方法。 ８． 大腸炎の治療を必要とする患者に対して治療有効量の請求項１から３のい ずれかに記載の化合物を投与することを含む、大腸炎の治療を必要とする前記患 者において大腸炎を治療するための方法。 ９． Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅによって引き起こされる感 染症の治療を必要とする患者に対して治療有効量の請求項１から３のいずれかに 記載の化合物を投与するこ とを含む、前記感染症の治療を必要とする前記患者において前記感染症を治療す るための方法。