TR201815891T4 - Tiakumisin bileşiği için tedavi rejimi. - Google Patents

Abstract

Bir hastada aşağıdaki gruptan seçilen bir dozaj rejimine göre Clostridium difficile enfeksiyonlarının (CDI) veya Clostridium difficile'yle ilişkili ishal/hastalığın (CDAD) ağız-yoluyla tedavisinde kullanım için, bir tiakumisin bileşiği, bunun bir stereo-izomeri, bir polimorfu veya farmasötik olarak uygun bir solvatı ve tiakumisin bileşiği, bunun bir stereo-izomeri, bir polimorfu veya farmasötik olarak uygun bir solvatını içeren farmasötik bileşim sağlanmaktadır: i. 5 gün süreyle BID 200 mg, ardından 5 gün ara ve sonrasında 10 gün daha günde bir kez 200 mg tiakumisin bileşiği uygulanması ve ii. 5 gün süreyle BID 200 mg, ardından 20 gün süreyle gün aşırı tek bir 200 mg tiakumisin bileşiğinin uygulanması.

Description

TARIFNAME TIAKUMISIN BILESIGI IÇIN TEDAVI REJIMI Mevcut bulus, bir hastada Clostri'dz'um difßci'le enfeksiyonlarinin (CDI) veya Clostrz'di'um dijfîci'le ile iliskili ishal/hastaligin (CDAD) agiz yoluyla tedavisinde kullanim için, bir tiakumisin bilesigi, bunun bir stereo-izomeri, bir polimorfu veya farmasötik olarak uygun bir solvati ile ilgilidir.

BULUS ILE ILGILI BILINEN HUSUSLAR Tiakumisin bilesikleri Actinoplanes familyasina (özellikle Daciylosporangz'um aurantiacum sinifi, hamdenensis alt-türleri) ait çesitli mikroorganizmalarin uygun bir sicaklikta uygun bir besin ortami içinde kültürlenmesi ve çesitli mikroorganizmalara karsi antibiyotik aktivitesine sahip olan bilesiklerin izole edilmesiyle elde edilebilen bir antibiyotik aktivitesine sahip olan dogal olarak olusan bilesiklerdir (tiakumisin A-F; ABD Patenti 4,918,174). Özellikle tiakumisin B ve C'nin günümüzde kullanilan terapötik antibiyotiklere dirençli suslar dahil çesitli Gram-pozitif bakterilere karsi in vitro antibiyotik aktivitesine sahip oldugu ortaya çikmistir. ABD patenti 5,583,115'te, yukarida bahsedilen tiakumisin A-F bilesiklerinin türevleri olan, çesitli bakteriyel patojenlere karsi ve özellikle Clostrz'di'um türlerine karsi in vitro aktiviteye sahip olduklari bulunan dialkiltiakumisin bilesikleri açiklanmaktadir. ABD patenti ,767,096'da, yine tiakumisin A-F bilesiklerinin türevleri olan, bazi bakteriyel patojenlere karsi ve özellikle Clostri'dium türlerine karsi in vitro aktiviteye sahip olduklari bulunan bromotiakumisin bilesikleri açiklanmaktadir.

Kimyasal bakis açisina göre, asagidaki gibi glikosidik olarak bir veya iki istege bagli olarak sübstitüe edilmis seker molekülüne bagli olan bir l8-elemanli makrosiklik halka Formül 1 aerobik fermantasyonuyla elde edilen büyük ölçüde saf R-tiakumisinler türlerine karsi test edildiginde optik olarak saf tiakumisin B S-izomeri ve diger tiakuniisin ile iliskili bilesiklerden sürpriz bir sekilde daha düsük MIC degerleri sergileyen R-tiakumisinler ve özellikle R-tiakumisin B içeren farmasötik bilesimler açiklanmaktadir. metil grubu içermeyen 11 yeni tiakumisin analogu açiklanmaktadir. Bu analoglarin ikisinin gelistirilmis antibakteriyel özelliklere sahip oldugu gösterilmistir. R-tiakumisin B ayrica fidaksomisin (3-[[[6-de0ksi-4-O-(3,S-dikloro-Z-etil-4,6-dihidr0ksibenzoil)-2- O-metil-ß-D-mannopiranosil]0ksi] metil]- l2(R)-[[6-de0ksi-5-C-metil-4-O-(2-metil- l- 0ksopr0pil)-ß-D-likso -heksopiranosil]0ksi]-l l(S)-etil-8(S)-hidr0ksi-l 8(S)-(1(R)- dihidroksibenzoil)-2-O-metil-ß-D-mannopiranosil]oksi]metil]-12-[[6-de0ksi-5-C-metil- bilinmektedir. Closrri'di'um diffîci'le ve çogu stafilokok ve enterokok susuna karsi aktivite ve gram-negatif organizmalara ve mantarlara karsi göz ardi edilebilir aktiviteyle, dar bir antimikrobiyal spektruma sahip olan bir bilesiktir.

Dactylospomngium auranti'acum'un fermantasyonuyla elde edilir ve asagidaki formül Bir in vitro BCS çalismasina göre, fidaksomisin bir BCS (Biyofarmasötik Siniflandirma Sistemi) Sinif IV bilesiktir (düsük çözünürlük, düsük geçirgenlik). Agiz yoluyla uygulandiginda, fidaksomisin bagirsak sisteminden çok az absorbe edilir ve dolayisiyla düsük oranda sistemik yan etkilerle iliskilidir.

Avrupa'da (Dificlir markasiyla) ve ABD'de (Dificin markasiyla) 200 mg fidaksomisin içeren tabletler piyasadan temin edilebilmektedir. Önceden yayinlanmamis olan uluslararasi patent basvurusu PCT/EP2014/OOOO9l'de, stabilize edilmis süspansiyon formülasyonlari hazirlamak için bir köpük önleyici olarak kullanilan ksantan gomu, karagenan, sodyum alginat, guar gomu, suda çözünebilen selüloz (mikrokristalin selüloz ve sodyum karboksimetilselüloz) ve bunlarin karisimlarindan olusan gruptan seçilen bir yardimci maddeyle karisim halinde, bir tiakumisin bilesigi içeren bilesimler açiklanmaktadir.

Fidaksomisin C. dgfîcile ile iliskili ishal veya hastalik (CDAD) olarak da bilinen Clostridi'um dijýîcile enfeksiyonlarinin (CDI) tedavisi ve nüksetmesinin önlenmesi için uygundur. CDI dünya çapinda saglik tesisleri üzerinde önemli bir yüktür (Wiegand P.N., Nathwani D., Wilcox MH. Vd., J. Hosp Infect of 10 April 2012; Ghantoji S.S., olarak antimikrobiyallerin kullaniminin ardindan bagirsak florasinin bilesimi ve fonksiyonundaki degisimler neden olur ve antibiyotikle iliskili ishal (AAD) olarak adlandirilir.

Bir Clostri'di'um difj'îcile enfeksiyonu sindirim sistemini etkileyebilen bir bakteriyel enfeksiyon tipidir. En çok antibiyotik tedavisi gören kisileri etkiler. Bir C. dißîci'le enfeksiyonunun semptomlari orta ila ciddi arasinda degisebilir ve ishal, 38°C'den yüksek sicaklik (ates) ve agrili karin kramplari içerebilir. Bir C. düjîc-ile enfeksiyonu ayrica gaz birikmesinden dolayi ciddi bagirsak sismesi (toksik megakolon) gibi hayati tehlike arz eden komplikasyonlara yol açabilir. C. diffîcile ile iliskili hastalik (CDAD) olarak da bilinen Clostridiuni dgf/îcile enfeksiyonlari (CDI), psödomembranlar olan veya olmayan ciddi kolit vakalari dahil, bu organizma tarafindan üretile toksinlerin neden oldugu çok çesitli ishal hastaliklarini belirtmektedir. AAD görülme orani önemli ölçüde degisir ve hastane salginlari, antimikrobiyal reçete düzenleri ve kisisel duyarlilik dahil, çesitli faktörlerden etkilenir. Antibiyotiklerle tedavi edilen hastaneye yatan hastalarin %10 ila %15'inde AAD ortaya çikacagi hesaplanmaktadir. En önemlisi, bunun iki kati semptom göstermeyen tasiyici olacaktir. Risk faktörlerine zayif bagisiklik durumu, ilerlemis yas, karin ameliyati, komorbidite, antibiyotik tipleri ve uzun süre kullanimi, düsük mide asidi ve uzun süre hastanede yatma dahildir. Örnegin, C. difficile enfeksiyon oranlarinin 2 hafta hastanede kalmadan sonra %10 civarinda oldugu, ancak 4 hafta veya daha uzun süreden sonra %50'ye ulasabildigi rapor edilmektedir (McFarland LV. Epidemiology, risk factors and treatments for antibiotic-associated diarrhea. Dig spektrumlu olanlar - özellikle sefalosporinler, Ilorokinolonlar, genisletilmis kapsamli penisilinler ve klindamisin - en yaygin sorumlulardir (Wistrom J, Norrby SR, Myhre E, vd. Frequency of antibiotic-associated diarrhoea in 2462 antibiotic-treated hospitalized Tedavi seçenekleri sinirlidir ve hastalarin bagirsak mikroflorasi iyilesmesi üzerinde etkiler ve yüksek nüksetme oranlariyla iliskilidir.

Dolayisiyla, gelistirilmis tedavi seçeneklerine ve dozaj rejimlerine ihtiyaç devam etmektedir. Dar antimikrobiyal spektruinuyla birlikte, fidaksomisin ayrica C. dif/îcile'ye karsi uzun süreli bir antibiyotik sonrasi etkiye sahiptir. Hasta için bariz faydasinin yani sira, nüksetmesinin önlenmesi ek C. difficile enfeksiyonu vakalarinin tedavi maliyetini ortadan kaldirir ve kisiler arasi bulasma oranini düsürür. Yetiskinler ve yaslilar (65 yas ve üzeri) için halihazirda önerilen tedavi rejimi 10 gün süreyle günde iki kez (q12h) uygulanan 200 mg'dir.

Bu, CDI için etkili bir tedavidir ve vankomisine kiyasla daha düsük nüksetme oranlariyla iliskilidir. Ancak, bu tedavi/doz uygulama rejimi mikrotlora iyilesmesi için optimize edilineinistir ve vankomisin ve metronidazol için mevcut uygulamaya göre seçilmistir. Hem vankomisin ve hem de metronidazol mikrotlorayi bozar ve dolayisiyla tedavi sona erdirilene kadar iyilesme baslayamaz.

Iki Faz III, randomize, çift-körlü, klinik denemede, fidaksomisin ilk klinik CDI iyilesmesi için vankomisine esdeger, ancak nüksetmenin azaltilmasi ve uzun süreli klinik cevap bakimindan üstün olmustur (Crook vd. (2012), Clin. Infect. Dis. 55 (Ek 2): S93-103).

Faz III klinik denemelerde, fidaksomisin veya vankomisin tedavisinin basarisiz olma riski 10 günün altindaki her tedavi günü için ikiye katlanmistir (T. Louie vd. 22. Avrupa Klinik Mikrobiyoloji ve Bulasici Hastaliklar Kongresinde Asilan Poster, 31 Mart - 3 Nisan 2012, Londra). Fidaksomisinin bagirsak mikroflorasi üzerindeki nispeten düsük etkisi uzun süreli tedavi periyotlari sirasinda bakterilerin daha iyi iyilesmesine olanak saglayabilir, böylece CDI nüksetmesi riskini azaltabilir (TJ. Louie vd. (2012), Clin. denemeler)).

Dolayisiyla C. di'ßicile enfeksiyonlarinin yönetimi %50'nin üzerinde nüksetme yasayan ikinci vakalarla (RDCI) yüksek nüksetme oranlariyla karmasik hale gelmektedir.

Kilavuzlar birden fazla nüksetmenin giderek azalan vankomisinle yönetilmesini önermektedir. Bun yaklasimin basarisiz oldugu hastalar için herhangi bir açik öneri mevcut degildir. Bir yeni seri vaka raporunda (Soriano vd., Exp Rev Antiinf Ther RCDI'si olan hastalara 10 gün süreyle BID veya CDI tedavisinin bir tekrari ve ardindan bir destek olarak lO-günlük bir fidaksomisin rejimi (PID-CH) veya 7 gün süreyle günde 200 mg'lik giderek azalan tedavi ve ardindan 7- 26 gün süreyle uygulanmistir. Hasta kayitlarindan demografik bilgi, CDI geçmisi, tedavi sonuçlari ve semptomsuz geçen süre (SFI) toplanmistir.

Terapinin sonunda semptomlar çözümlendigi ve herhangi bir ek antibiyotige ihtiyaç kalmadigi takdirde, tedavi basarili kabul edilmistir. RCDI, bir önceki nöbetin basarili tedavisinin ardindan CDI semptomlarinin baslamasi seklinde tanimlanmistir. 14 hastaya RCDI için 18 fidaksomisin süreci uygulanmistir (ortalama yas 60, ortalama 4.6 önceden CDI nöbeti, ortalama 2.3 önceden giderek azalan vankomisin süreci). 18 sürecin hepsi basarili tedaviyle sonuçlanmistir (3 FID-TX, 8 PID-CH ve 7 FID-TP süreci). 3 FID-TX sürecinde, 2 RCDI nöbeti olmustur (%66). Antimikrobiyale maruz kalmadan kaynaklanan RCDI çikarildiginda, 8 FID-CH sürecinden sonra 2 RCDI (%25) gözlemlenmis ve 7 FID-TP sürecinin ardindan hiç gözlemlenmemistir. Giderek azalan vankomisinin ardindan ortalama SFI 37 gün olmustur. FID-TX, FID-CH ve FID-TP'nin ardindan ortalama SFl sirasiyla 73, 240 ve 150 gün olmustur. Birden fazla giderek azalan vankomisinin basarisiz oldugu RCDI'li hastalarda fidaksomisin terapisinin ardindan semptomlar çözümlenmistir. 3 rejimin tümü giderek azalan vankomisine kiyasla daha uzun bir SFI saglamistir. Hiçbir hasta FID-TP'nin ardindan RCDI yasamamistir. FID-CH en uzun SFI'ya sahip olmustur, ancak PID-TP ile izleme süresi bu rejim daha yeni beniinsendiginden daha kisa olmustur. Bu sonuçlar RCDI tedavisi için fidaksomisin kullanilmasinin faydali oldugunu göstermektedir. (M.M. Soriano vd.

Abstract .

Bir yetiskin hastada asagidakilerden olusan gruptan seçilen dozaj rejimiyle Clostri'dium di'ßîcile enfeksiyonlarinin (CDI) veya Clostridi'um dgýîcz'le ile iliskili ishal veya hastaligin (CDAD) tedavisi için fidaksomisin kullanimi: a. 20 gün süreyle BID 200 mg fidaksomisin (Latince: bis in die; günde iki kez anlamina gelir) (referans örnegi Model A) 1). 5 gün süreyle BID 200 mg, ardindan 5 gün ara ve daha sonra 5 gün daha BlD 200 mg fidaksomisin (ikili parti) (referans örnegi Model B) Eylül 2013'te ICAAC kongresi sirasinda C.H. Chilton tarafindan belirtilmistir (referans örnegi; C.H. Chilton vd. (2013), J. Antimicrobial Chemotherapy Advance Access Eylül 2013 ve C.H. Chilton Vd., abstract 23rd European Congress of Clinical microbiology & Ancak, tiakumisin bilesikleri için ve özellikle fidaksomisin için etkinlik, bagirsak mikroIlorasi iyilesmesi veya bagirsak mikroflorasi üzerinde daha az etki, nüksetinede azalma ve hastalar için düsük kimyasal yükü düsük maliyetle birlestiren bir modifiye edilmis doz uygulama rejimine hala ihtiyaç vardir.

BULUSUN ÖZETI Detayli arastirmalar gerçeklestirildikten sonra, mevcut bulus sahipleri, asagidakilerden olusan gruptan seçilen bir dozaj rejimine göre, bir hastada Clostri'dium dgýîci'le enfeksiyonlari (CDI) veya Clostri'di'um diffîci'le ile iliskili ishal veya hastaligin agiz yoluyla tedavisinde kullanim için, bir tiakumisin bilesigi, bunun bir stereo-izomeri, bir polimorfu veya farmasötik olarak uygun bir solvatindan bir veya daha fazlasinin yani sira bir tiakumisin bilesigi, bunun bir stereo-izomeri, bir polimorfu veya farmasötik olarak uygun bir solvatindan bir veya daha fazlasini içeren bir farmasötik bilesim saglayabilmistir: i. 5 gün süreyle BID 200 mg, ardindan 5 gün ara ve daha sonra 10 gün daha günde bir kez 200 mg tiakumisin bilesigi ve ii. 5 gün süreyle BID 200 mg, ardindan 20 gün süreyle gün asiri tek bir 200 mg tiakumisin bilesigi.

Bulus sahipleri ayrica, Closrridi'um diffîci'le enfeksiyonlari (CDI) veya Clostri'dium dißîci'le ile iliskili ishal veya hastaligi (CDAD) olan ve bir tiakumisin bilesigi, bunun bir stereo-izomeri, bir polimoriii veya farmasötik olarak uygun bir solvatiyla agiz yoluyla tedavi gören bir hastada loglOcûi/ml cinsinden bagirsak Bifidobakteri popülasyonunu, asagidakilerden olusan gruptan seçilen bir dozaj rejimine göre hastaya tiakumisin bilesiginin agiz yoluyla uygulanmasinda tedaviye baslandiktan sonraki 15-45 gün boyunca tiakumisin bilesiginin uygulanmasindan önceki loglOcfu/ml cinsinden bagirsak Bifidobakteri popülasyonunun %50 ila %90'ina kadar iyilestirmek için bir usul saglamaktadir: i. 5 gün süreyle BID 200 mg, ardindan 5 gün ara ve daha sonra 10 gün daha günde bir kez 200 mg tiakumisin bilesigi uygulanmasi ve ii. 5 gün süreyle BID 200 mg, ardindan 20 gün süreyle gün asiri tek bir 200 mg tiakumisin bilesiginin uygulanmasi.

SEKILLERE YÖNELIK KISA AÇIKLAMA Sekil 1/ 12, Macfarlane vd. tarafindan açiklandigi gibi (Microbial Ecology (1998), 35: 180-187), örnek 1'de kullanilan üç asamali bilesik kesintisiz kültür sistemini temsil etmektedir.

Sekil 2/12, referans örnegi (A ve B) ve örnek 1 (C ve D; tedavi rejimi i ve ii) için tedavi rejimlerinin bir grafiksel temsilini göstermektedir.

Sekil 3/12, referans örnegi (A ve B) için deney tasarimini göstermektedir.

Sekil 4A/12, referans örnegi A için gün cinsinden zamana karsi toplam sayim (elmaslar/dikdörtgenler), spor sayimi (kareler) ve sitotoksin titresinin (üçgenler) bir grafiksel temsilini göstermektedir.

Sekil 48/ 12, referans örnegi A için gün cinsinden zamana karsi anaeroblarin toplam seviyesinin bir grafiksel teinsilini göstermektedir.

Sekil 4C/12, referans örnegi A için gün cinsinden zamana karsi Bakteroidlerin seviyesinin bir grafiksel temsilini göstermektedir.

Sekil 4D/ 12, referans örnegi A için gün cinsinden zamana karsi Bifidobakterilerin seviyesinin bir grafiksel temsilini göstermektedir.

Sekil 4E/ 12, referans örnegi A için gün cinsinden zamana karsi Laktobasil seviyesinin bir grafiksel temsilini göstermektedir.

Sekil 4F/12, referans örnegi A için gün cinsinden zamana karsi Enterokok seviyesinin (üçgenler) bir grafiksel temsilini göstermektedir.

Sekil 4G/ 12, referans örnegi A için gün cinsinden zamana karsi Laktoz fermente edicilerinin seviyesinin (daireler) bir grafiksel temsilini göstermektedir.

Sekil 4H/12, referans örnegi A için gün cinsinden zamana karsi toplam klostridya seviyesinin (çarpilar) bir grafiksel temsilini göstermektedir.

Sekil 41/ 12, referans örnegi A için gün cinsinden zamana karsi fakültatif anaeroblarin seviyesinin (elmaslar/dikdörtgenler) bir grafiksel temsilini göstermektedir.

Sekil 5A/12, referans örnegi B için gün cinsinden zamana karsi toplam sayim (elmaslar/dikdörtgenler), spor sayimi (kareler) ve sitotoksin titresinin (üçgenler) bir grafiksel temsilini göstermektedir.

Sekil 5B/12, referans örnegi B için gün cinsinden zamana karsi anaeroblarin toplam seviyesinin bir grafiksel temsilini göstermektedir.

Sekil 5C/12, referans örnegi B için gün cinsinden zamana karsi Bakteroidlerin seviyesinin bir grafiksel temsilini göstermektedir.

Sekil 5D/12, referans örnegi B için gün cinsinden zamana karsi Bifidobakterilerin seviyesinin bir grafiksel temsilini göstermektedir.

Sekil SE/ 12, referans örnegi B için gün cinsinden zamana karsi Laktobasil seviyesinin bir grafiksel temsilini göstermektedir.

Sekil 5F/ 12, referans örnegi B için gün cinsinden zamana karsi Enterokok seviyesinin (üçgenler) bir grafiksel temsilini göstermektedir.

Sekil 5G/ 12, referans örnegi B için gün cinsinden zamana karsi Laktoz fermente edicilerinin seviyesinin (daireler) bir grafiksel temsilini göstermektedir.

Sekil 5H/12, referans örnegi B için gün cinsinden zamana karsi toplam klostridya seviyesinin (çarpilar) bir grafiksel temsilini göstermektedir.

Sekil 51/12, referans örnegi B için gün cinsinden zamana karsi fakültatif anaeroblarin seviyesinin (elmaslar/dikdörtgenler) bir grafiksel temsilini göstermektedir.

Sekil elde edilen antimikrobiyal konsantrasyonlarinin bir grafiksel temsilini göstermektedir (7 gün süreyle BID 200 mg fidaksomisinden sonra).

Sekil 7A/ 12, güne karsi IVGM'de elde edilen antimikrobiyal konsantrasyonlarinin bir grafiksel temsilini göstermektedir (20 gün süreyle BID 200 mg fidaksomisinden sonra).

Sekil 7B/ 12, güne karsi IVGM'de elde edilen antimikrobiyal konsantrasyonlarinin bir grafiksel temsilini göstermektedir (200 mg fidaksomisin 2x5 partisinden sonra).

Sekil 8A/ 12, örnek 1 (C ve D; tedavi rejimi i ve ii) için deney tasarimini göstermektedir.

Sekil 8B/12, örnek 1 (C ve D; tedavi rejimi i ve ii) için deney tasariminin bir alternatif temsilini göstermektedir.

Sekil 9A/12, örnek C için gün cinsinden zamana karsi toplam sayim (elmaslar/dikdörtgenler), Spor sayimi (kareler) ve sitotoksin titresinin (üçgenler) bir grafiksel temsilini göstermektedir.

Sekil 9B/ 12, örnek C için gün cinsinden zamana karsi anaeroblarin toplam seviyesinin bir grafiksel temsilini göstermektedir.

Sekil 9C/ 12, örnek C için gün cinsinden zamana karsi Bakteroidlerin seviyesinin bir grafiksel temsilini göstermektedir.

Sekil 9D/ 12, örnek C için gün cinsinden zamana karsi Bifidobakterilerin seviyesinin bir grafiksel temsilini göstermektedir.

Sekil 9E/12, örnek C için gün cinsinden zamana karsi Laktobasil seviyesinin bir grafiksel temsilini göstermektedir.

Sekil 9F/12, örnek C için gün cinsinden zamana karsi Enterokok seviyesinin (üçgenler) bir grafiksel temsilini göstermektedir.

Sekil 9G/ 12, örnek C için gün cinsinden zamana karsi Laktoz fermente edicilerinin seviyesinin (daireler) bir grafiksel temsilini göstermektedir.

Sekil 9H/ 12, örnek C için gün cinsinden zamana karsi toplam klostridya seviyesinin (çarpilar) bir grafiksel temsilini göstermektedir.

Sekil 91/12, örnek C için gün cinsinden zamana karsi fakültatif anaeroblarin seviyesinin (elmaslar/dikdörtgenler) bir grafiksel temsilini göstermektedir.

Sekil lOA/12, örnek D için gün cinsinden zamana karsi toplam sayim (elmaslar/dikdörtgenler), Spor sayimi (kareler) ve sitotoksin titresinin (üçgenler) bir grafiksel temsilini göstermektedir.

Sekil 10B/12, örnek D için gün cinsinden zamana karsi anaeroblarin toplam seviyesinin bir grafiksel teinsilini göstermektedir.

Sekil lOC/ 12, örnek D için gün cinsinden zamana karsi Bakteroidlerin seviyesinin bir grafiksel temsilini gösterinektedir.

Sekil lOD/ 12, Örnek D için gün cinsinden zamana karsi Bifidobakterilerin seviyesinin bir grafiksel temsilini göstermektedir.

Sekil 10E/ 12, örnek D için gün cinsinden zamana karsi Laktobasil seviyesinin bir grafiksel temsilini göstermektedir.

Sekil lOF/12, örnek D için gün cinsinden zamana karsi Enterokok seviyesinin (üçgenler) bir grafiksel temsilini göstermektedir.

Sekil IOG/ 12, örnek D için gün cinsinden zamana karsi Laktoz fermente edicilerinin seviyesinin (daireler) bir grafiksel temsilini göstermektedir.

Sekil 10H/ 12, örnek D için gün cinsinden zamana karsi toplam klostridya seviyesinin (çarpilar) bir grafiksel temsilini göstermektedir.

Sekil 101/12, örnek D için gün cinsinden zamana karsi fakültatif anaeroblarin seviyesinin (elmaslar/dikdörtgenler) bir grafiksel temsilini göstermektedir.

Sekil 11A/12, örnek C için güne karsi lVGM'de elde edilen antimikrobiyal konsantrasyonlarinin bir grafiksel temsilini göstermektedir.

Sekil 11B/12, örnek D için güne karsi lVGM'de elde edilen antimikrobiyal konsantrasyonlarinin bir grafiksel temsilini göstermektedir.

Sekil 12A/12, Model C kap 3'teki (doz uygulama rejimi i) ortalama C. di'ßicile PCR ribotip 027 toplam canli sayimlarini (elmaslar/dikdörtgenler) ve spor sayimlarini (logio cfu/mL) (kareler) ve sitotoksin titrelerini (nispi birimler, RU) (üçgenler) göstermektedir.

Yatay noktali çizgi tespit limitini belirtmektedir. A-H harfleri Sekil 8B/12'de gösterilen tedavideki farkli asamalari belirtmektedir.

Sekil 128/12, Model C kap 3'teki (doz uygulama rejimi i) antimikrobiyal konsantrasyonunu (mg/L) göstermektedir.

Sekil 12C/12, Model D kap 3'teki (doz uygulama rejimi ii) ortalama C. dißîcile PCR ribotip 027 toplam canli sayiinlarini (elmaslar/dikdörtgenler) ve spor sayimlarini (logio cfu/mL) (kareler) ve sitotoksin titrelerini (nispi birimler, RU) (üçgenler) göstermektedir.

Yatay noktali çizgi tespit limitini belirtmektedir. A-G harfleri Sekil 8B/12'de gösterilen tedavideki farkli asamalari belirtmektedir.

Sekil l2D/l2, Model D kap 3'teki (doz uygulama rejimi ii) antimikrobiyal konsantrasyonunu (mg/L) göstermektedir.

BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI Mevcut bulus, bir yetiskin hastada asagidakilerden olusan gruptan seçilen bir dozaj rejimine göre Clostri'dium diffîci'le enfeksiyonlarinin (CDI) veya Clostri'di'um dißîcile ile iliskili ishal/hastaligin (CDAD) agiz yoluyla tedavisinde kullanim için, bir tiakumisin bilesigi, bunun bir stereo-izomeri, bir polimorfu veya farmasötik olarak uygun bir15 solvati ile ilgilidir: i. 5 gün süreyle BID 200 mg, ardindan 5 gün ara ve daha sonra 10 gün daha günde bir kez 200 mg tiakumisin bilesigi ve ii. 5 gün süreyle BID 200 mg, ardindan 20 gün süreyle gün asiri tek bir 200 mg tiakumisin bilesigi.

Bir birinci düzenlemede, mevcut bulus, bir hastada 5 gün süreyle BID 200 mg, ardindan gün ara ve daha sonra 10 gün daha günde bir kez 200 mg tiakumisin bilesigi uygulanmasindan olusan bir dozaj rejimine göre Closzridi'um diffici'le enfeksiyonlarinin (CDI) veya Clostri'di'um dißîci'le ile iliskili ishal veya hastaligin (CDAD) agiz yoluyla tedavisinde kullanim için, bir tiakumisin bilesigi, bunun bir stereo-izomeri, bir polimorfu veya farmasötik olarak uygun bir solvati ile ilgilidir.

Bir ikinci düzenlemede, mevcut bulus, bir hastada 5 gün süreyle BID 200 mg, ardindan gün süreyle gün asiri olarak tek bir 200 mg tiakumisin bilesigi uygulanmasini içeren bir dozaj rejimine göre Clostri'di'um diffîcile enfeksiyonlarinin (CDI) veya Clostridi'um dißîcile ile iliskili ishal veya hastaligin (CDAD) agiz yoluyla tedavisinde kullanim için, bir tiakumisin bilesigi, bunun bir stereo-izomeri, bir polimorfu veya farmasötik olarak uygun bir solvati ile ilgilidir.

Bir üçüncü düzenlemede, mevcut bulus, bir hastada 5 gün süreyle BID 200 mg, ardindan 5 gün ara ve daha sonra 10 gün daha günde bir kez 200 mg tiakumisin bilesigi uygulanmasindan olusan bir dozaj rejimine göre Clostri'di'um diffici'le enfeksiyonlarinin (CDI) veya Clostri'di'um dýfîci'le ile iliskili ishal veya hastaligin (CDAD) agiz yoluyla tedavisinde kullanim için, bir tiakumisin bilesigi, bunun bir stereo-izomeri, bir polimorfu veya farmasötik olarak uygun bir solvati ile ilgilidir, burada CDI inatçi CDI veya nükseden CDI'dir.

Bir dördüncü düzenlemede, mevcut bulus, bir hastada 5 gün süreyle BID 200 mg, ardindan 20 gün süreyle gün asiri olarak tek bir 200 mg tiakumisin bilesigi uygulanmasini içeren bir dozaj rejimine göre Clostri'dium dif/îci'le enfeksiyonlarinin (CDI) veya Clostri'di'um diffici'le ile iliskili ishal veya hastaligin (CDAD) agiz yoluyla tedavisinde kullanim için, bir tiakumisin bilesigi, bunun bir stereo-izomeri, bir polimorfu veya farmasötik olarak uygun bir solvati ile ilgilidir, burada CDI inatçi CDI veya nükseden CDl'dir. yapidaki izoinerleri belirtmektedir. Enantiomerler ve diastereomerler stereoizomerlerin örnekleridir. "Enantiomer" terimi birbirinin ayna görüntüsü olan ve birbiriyle çakismayan bir çift molekülden birini belirtmektedir. "Diastereomer" terimi birbirlerinin ayna görüntüsü olmayan stereoizomerleri belirtmektedir. "Rasemat" veya "rasemik karisim" terimi esit mol miktarlarinda iki enantiomerik türden olusan, optik aktiviteye sahip olinayan bir bilesimi belirtmektedir. "R" ve "S" sembolleri bir kiral karbon atomu çevresindeki sübstitüentlerin konfigürasyonunu temsil etmektedir. "R" ve "S" izomerik tanimlayicilari burada bir çekirdek moleküle göre atom konfigürasyonunu belirtmek için kullanilmaktadir ve literatürde tanimlandigi gibi kullanilmasi öngörülmektedir olarak farkli fiziksel özelliklere sahip olan herhangi bir alternatif kristalin formunu kapsanmaktadir. dolayli olarak) bir tiakumisin bilesigi saglayan herhangi bir farmasötik olarak uygun solvat anlamina gelir. Tercihen, solvat bir hidrat, metanol, etanol, propanol veya izopropanol gibi bir alkol içeren bir solvat, etil asetat gibi bir ester içeren bir solvat, metil eter, etil eter veya THF (tetrahidrofuran) gibi bir eter içeren bir solvat veya DMF (dimetilformamid) içeren bir solvattir, bunlarin arasindan bir hidrat veya etanol gibi bir alkol içeren bir solvat daha tercih edilir. Solvati olusturan bir çözücü tercihen farmasötik olarak uygun bir çözücüdür.

Mevcut bulusa göre olan tiakumisin bilesigi bir 18-elemanli makrosiklik glikosid yapisina sahiptir ve burada referans olarak dahil edilen ABD Patenti 4,918,174; açiklanan bir bilesiktir. Tercihen, aktif bilesen tiakumisin A, tiakuinisin B ve bunlarin analoglari, (dialkiltiakumisinler ve bromotiakumisinler), tiakuinisin C, tiakumisin D, tiakumisin E, tiakumisin F ve lipiarmisinden olusan gruptan seçilir. Tüm tiakumisin bilesiklerinin ortak özelligi su içinde çözünmez veya hemen hemen çözünmez olmalari15 olmasina ragmen, aktif bilesen lipiarmisin veya tiakumisin B veya bunun bir stero- izomeri veya bir polimorfudur. En çok tercihen aktif bilesen olarak R-tiakumisin B (tidaksoinisin, OPT-SO veya FAR-101 olarak da bilinir) kullanilir.

Bir baska düzenlemede, mevcut bulus, bir hastada 5 gün süreyle BID 200 mg, ardindan gün ara ve daha sonra 10 gün daha günde bir kez 200 mg tiakumisin bilesigi uygulanmasindan olusan bir dozaj rejimine göre Clostridium difficile enfeksiyonlarinin (CDI) veya Clostri'di'um dgÜICi'le ile iliskili ishal veya hastaligin (CDAD) agiz yoluyla tedavisinde kullanim için, bir tiakumisin bilesigi, bunun bir stereo-izomeri, bir polimorfu veya farmasötik olarak uygun bir solvati ile ilgilidir, burada tiakumisin bilesigi fidaksomisindir.

Yine bir baska düzenlemede, mevcut bulus, bir hastada 5 gün süreyle BID 200 mg, ardindan 20 gün süreyle gün asiri olarak tek bir 200 mg tiakumisin bilesigi uygulanmasindan olusan bir dozaj rejimine göre Clostridi'um diffici'le enfeksiyonlarinin (CDI) veya Clostridi'iim diffici'le ile iliskili ishal veya hastaligin (CDAD) agiz yoluyla tedavisinde kullanim için, bir tiakumisin bilesigi, bunun bir stereo-izomeri, bir polimorfu veya farmasötik olarak uygun bir solvati ile ilgilidir, burada tiakumisin bilesigi Iidaksomisindir.

Yine bir baska düzenlemede, mevcut bulus, bir hastada 5 gün süreyle BID 200 mg, ardindan 5 gün ara ve daha sonra 10 gün daha günde bir kez 200 mg tiakumisin bilesigi uygulanmasindan olusan bir dozaj rejimine göre Clostri'di'um diffici'le enfeksiyonlarinin (CDI) veya Clostri'di'um di'ßîci'le ile iliskili ishal veya hastaligin (CDAD) agiz yoluyla tedavisinde kullanim için, bir tiakumisin bilesigi, bunun bir stereo-izomeri, bir polimorfu veya farmasötik olarak uygun bir solvati ile ilgilidir, burada CDI inatçi CDI veya nükseden CDI'dir ve burada tiakumisin bilesigi tidaksomisindir.

Yine bir baska düzenlemede, mevcut bulus, bir hastada 5 gün süreyle BID 200 mg, ardindan 20 gün süreyle gün asiri olarak tek bir 200 mg tiakumisin bilesigi uygulanmasini içeren bir dozaj rejimine göre Clostri'a'ium difßci'le enfeksiyonlarinin (CDI) veya Clostri'di'um diffîci'le ile iliskili ishal veya hastaligin (CDAD) agiz yoluyla tedavisinde kullanim için, bir tiakumisin bilesigi, bunun bir stereo-izomeri, bir polimorfu veya farmasötik olarak uygun bir solvati ile ilgilidir, burada CDI inatçi CDI veya nükseden CDI'dir ve burada tiakumisin bilesigi fidaksomisindir.15 Bir baska düzenleme, bir hastada asagidakilerden olusan gruptan seçilen bir dozaj rejimine göre Clostri'di'iim diýîcile enfeksiyonlarinin (CDI) veya Clostri'di'um dißîcz'le ile iliskili ishal/hastaligin (CDAD) agiz yoluyla tedavisinde kullanim için, bir tiakumisin bilesigi, bunun bir stereo-izomeri, bir polimorfu veya farmasötik olarak uygun bir solvatini içeren bir farmasötik bilesimdir: i. 5 gün süreyle BID 200 mg, ardindan 5 gün ara ve daha sonra 10 gün daha günde bir kez 200 mg tiakumisin bilesigi uygulanmasi ve ii. 5 gün süreyle BlD 200 mg, ardindan 20 gün süreyle gün asiri tek bir 200 mg tiakumisin bilesiginin uygulanmasi.

Yine bir baska düzenleme, bir hastada asagidakilerden olusan gruptan seçilen bir dozaj rejimine göre Clostri'di'um diýîci'le enfeksiyonlarinin (CDI) veya Clostridi'um di'ßicile ile iliskili ishal/hastaligin (CDAD) agiz yoluyla tedavisinde kullanim için, bir tiakumisin bilesigi, bunun bir stereo-izomeri, bir polimorfu veya farmasötik olarak uygun bir solvatini içeren bir farmasötik bilesim ile ilgilidir: i. 5 gün süreyle BlD 200 mg, ardindan 5 gün ara ve daha sonra 10 gün daha günde bir kez 200 mg tiakumisin bilesigi uygulanmasi ve ii. 5 gün süreyle BID 200 mg, ardindan 20 gün süreyle gün asiri tek bir 200 mg tiakumisin bilesiginin uygulanmasi burada tiakumisin bilesigi fidaksomisindir.

Yine bir baska düzenleme, bir hastada asagidakilerden olusan gruptan seçilen bir dozaj rejimine göre Clostri'di'um dijfficile enfeksiyonlarinin (CDI) veya Clostri'di'um dißîci'le ile iliskili ishal/hastaligin (CDAD) agiz yoluyla tedavisinde kullanim için, bir tiakumisin bilesigi, bunun bir stereo-izomeri, bir polimorfu veya farmasötik olarak uygun bir solvatini içeren bir farmasötik bilesim ile ilgilidir: i. 5 gün süreyle BID 200 mg, ardindan 5 gün ara ve daha sonra 10 gün daha günde bir kez 200 mg tiakumisin bilesigi uygulanmasi ve ii. 5 gün süreyle BID 200 mg, ardindan 20 gün süreyle gün asiri tek bir 200 mg tiakumisin bilesiginin uygulanmasi burada tiakumisin bilesigi fidaksomisindir ve bir ince tabaka kapli tablet içinde uygulanir.

Bulusa göre olan dozaj rejiminde kullanilacak olan bilesimler bir sulu süspansiyon, bir sulu süspansiyon için bir kuru toz, bir sulu süspansiyon için bir kuru granül veya bir dagilabilen tablet, bir kapsül, istege bagli olarak ince tabakayla kapli bir tablet olabilir.

Agiz yoluyla uygulama için tercih edilen bir bilesim bir tablet, özellikle bir ince tabakayla kaplanmis tablettir. Bir baska tercih edilen bilesim bir sulu süspansiyondur.

Sulu süspansiyon oldugu gibi uygulanabilir veya bir sulu süspansiyon için bir kuru toza, bir sulu süspansiyon için bir kum granüle veya bir dagilabilen tablete yeterli bir miktarda su eklenmesiyle hazirlanabilir.

Tablet terimi ayrica dagilabilir tabletler ve efervesan tabletlerin dahil oldugu hizla dagilan tabletleri kapsar.

En yaygin olarak kullanilan tablet hazirlama usulleri dogrudan sikistirma, kuru granüllestirme ve islak granüllestirmedir. Dogrudan sikistirma aktif bilesen(ler) ve yardimci madde(ler) içeren bir karisimin bir tablet presinde sikistirilmasini içerir (L.

Lachman Vd., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3. baski, 1986). Tekdüze bir aktif bilesen(ler) içerigine sahip olan tabletler üretmek için, sikistirilacak olan karisim hem iyi akis ve hem de sikisma özelliklerine sahip olmalidir. Iyi akis özellikleri her zaman karisima kayganlastiricilar, yapisma önleyici maddeler ve akis destekleyiciler gibi uygun yardimci maddeler eklenmesiyle elde edilemez. Dolayisiyla siklikla karisim sikistirma isleminden önce granüllestirilir.

Granüllestirme, toz karisimindan granüller olarak adlandirilan küre benzeri veya düzenli sekilli agregalarin olusturuldugu bir islemdir. Bu, kuru granüllestirme usulleri ve islak granüllestirme usulleriyle gerçeklestirilebilir. Granüllestirme ayrica, sikistirildiginda iyi bir arada durma özellikler olan tabletler saglayan, yetersiz bir arada durma özelligi olan bir toz karisimini agregalara dönüstürmek için kullanilir.

Hizla dagilan tabletler durumunda, istege bagli olarak bir veya daha fazla yardimci madde ile karisim halindeki aktif bilesen(ler) avantajli olarak tatlarini maskelemek için ve/veya isik ve/Veya nemin neden oldugu olasi zararli etkilere karsi koruma için ve bendamustin durumunda agiz mukozasinin aktif bilesigin uyguladigi zararli etkilere karsi korunmasi için bir kaplamayla donatilir. Bu amaçla, bir granül tercihen ayrica asagida belirtildigi gibi hazirlanir ve islenir. granül genel olarak sikma ve/veya sikistirma teknikleriyle (kuru granüllestirme) veya istege bagli olarak içinde bir islak granüllestirme baglayici maddesi çözülen bir sivi kullanilan islak granüllestirme teknikleriyle hazirlanir (Remington's Pharmaceutical ekstrüzyon teknikleri de dahildir. Buna paralel olarak, granül terimi ayrica peletleri, kürecikleri ve ekstrüzyon ürünlerini kapsar, bunlarin arasindan tercihen peletler granül Örnekleri olarak kullanilir.

Bir pelet çapi yaklasik 1.0 - 1.6 mm olan ve belirli bir yogunluga sahip olan, toz karisimlarina farmasötik ekstrüzyon ve kürelestirme islemlerinin uygulanmasiyla hazirlanan bir küçük tanecik olarak tanimlanabilir.

Istege bagli olarak bir veya daha fazla yardimci madde ile karisim halindeki aktif bilesen(ler) avantajli olarak tatlarini maskeleinek için ve/veya isik ve/veya nemin neden oldugu olasi zararli etkilere karsi koruma için ve/veya agiz mukozasinin aktif bilesigin uyguladigi zararli etkilere karsi korunmasi için bir kaplamayla donatilabilir.

Tercihen bulusa göre olan dozaj rejimlerine göre kullanilacak olan dozaj formlari kuru sikistirma teknikleriyle hazirlanir. Uygun teknikler örnegin Remington's Pharmaceutical merdaneyle sikistirma ve dogrudan sikistirma dahildir. Tabletler bu tekniklerle hazirlandiginda, dogrudan sikistirma kullanilmasi daha da avantajlidir.

Mevcut bulusa göre olan tedavi rejimine göre kullanilacak olan dozaj formlari tercihen bir kaplamayla donatilir. Kaplama farkli amaçlara hizmet eder: bilesimde kullanilan aktif bilesenlerin tadini maskeleme görevi görebilirken, ayni zamanda aktif bileseni oksitlenme, parçalanma vb. gibi isik ve/veya nemin olasi zararli etkilerine karsi korur.

Ayrica, kaplama katmani bireyin agiz mukozasinin aktif bilesenin neden oldugu tahribata karsi koruyabilir.

Kaplama katmani dozaj formlarina sprey-kaplama ve mikro-kapsülleme gibi teknikte iyi bilinen tekniklerle uygulanabilir. Tabletler için, bir ince tabaka kaplamasi, bir sakkarid kaplamasi veya bir sikistirma kaplamasi formunda olabilir. Tercihen bir ince tabaka kaplama islemi kullanilir (Remington's Pharmaceutical Science 18. baski, 1990, sayfa 1666). Bir aktif bilesenin hizla dagilan tabletler için bir kaplama uygulanmasini gerektirdigi durumda, ayri ayri granüller uygun sekilde tablet halinde sikistirilmadan önce bir kaplamayla donatilabilir.

Tercihen ayrica bir dolgu maddesi veya seyreltici maddeler içerir. Bu tip uygun bilesiklerin örnekleri sunlardir: - sükroz, fruktoz, sorbitol, ksilitol, maltitol, aspartam, eritritol, izomalt, trehaloz, maltoz, manoz, sorboz, ksiloz, dekstran, dekstrin, pullulan, manitol ve laktozdan olusan gruptan seçilebilen sekerler; - mikrokristalin selüloz veya mikron boyutunda selüloz; nisastasi; - kalsiyum karbonat, sodyum klorür, kalsiyum fosfat, kalsiyum hidrojen fosfat, kalsiyum sülfat, sodyum fosfat, karmeloz potasyum, karmeloz kalsiyum, karmeloz sodyum, sentetik alüminyum silikat, Vb.

En çok tercih edilen mikrokristalin selüloz ve D-manitol, eritritol, izomalt ve trehalozdan olusan gruptan seçilen bir sekerdir. Ancak, çesitli saklama kosullari altinda, fidaksomisin ve ksantan gomu içeren bilesimin stabilitesi bakimindan, mikrokristalin selüloz kullanilmasi tercih edilir. Buna ek olarak, seker içeren bilesimler almamasi gereken belirli hasta gruplari için, mikrokristalin selüloz kullanilmasi avantaj lidir.

Mikrokristalin selüloz miktari mümkün oldugu kadar düsük olmalidir, ancak bu çok Önemli görülmemektedir. Ayni durum bir seker kullanildiginda da geçerlidir.

Granül ayrica bir veya daha fazla dagitici içerebilir, çünkü Iidaksomisinin hem in vitro ve hem de in Vivo durumlarda hizli ve tekdüze bir sekilde dagilmasi önemlidir. Uygun dagitici maddeler sunlardir: misir nisastasi, patates nisastasi, kismen önceden jelatinlestirilmis nisasta, ancak süper dagiticilar olarak adlandirilanlar da kullanilabilir; bunlarin örnekleri ise sunlardir: kroskarmeloz kalsiyum, kroskarmeloz sodyum, krospovidon, sodyum nisasta glikolat, düsük-sübstitüe edilmis hidroksipropilselüloz ve Amberlite IRP 88. Tercih edilen bir dagitici piyasadan Primojel® markasiyla temin edilebilen sodyum nisasta glikolattir. Bu dagiticinin seyrelticiler olarak mikrokristalin15 selüloz veya bir seker içeren bilesimlerde etkili oldugu gösterilmistir. Ayrica, bir granül bilesiininin kolay üretilinesine katki sagladigi gösterilmistir. Istege bagli olarak kismen önceden jelatinlestirilmis nisasta gibi bir ikinci dagitici kullanilabilir.

Bulusa göre olan tedavi rejimine göre kullanilacak olan bilesim tercihen tamponlama maddeleri, koruyucular, aroma maddeleri, tatlandirici maddeler ve viskozite arttirici maddeler gibi yardimci maddelerle karisim halinde bir sulu süspansiyon olabilir. En çok tercih edilen bilesimlerin tiakumisin bilesiklerinin tadini maskelemek için aroma ve tatlandirici maddeler içermesidir.

Tamponlama maddelerinin örnekleri sunlardir: hidroklorik asit, seyreltik hidroklorik asit, süliî'irik asit, adipik asit ve tuzu, sitrik asit ve tuzu, glükonik asit ve tuzu, süksinik asit ve tuzu, askorbik asit ve tuzu, glasiyel asetik asit ve tuzu, asetik asit ve tuzu, tartarik asit ve tuzu, Iiimarik asit ve tuzu, maleik asit ve tuzu, laktik asit ve tuzu, malik asit ve tuzu, fosforik asit ve tuzu, glisin, sodyum hidrojenkarbonat, sodyum karbonat, sodyum hidroksit, magnezyum hidroksit vb. ve bahsedilen maddelerin kombinasyonlari.

Koruyucularin örnekleri sunlardir: benzoik asit ve tuzu, bir edetat asit ve tuzu, salisilik asit ve tuzu, dibütilhidroksitolüen, sorbik asit ve tuzu, bir sodyum dehidroasetat, para- hidroksibenzoik asit ve tuzu, metilparaben, propilparaben, Vb. ve bahsedilen koruyucularin kombinasyonlari.

Aroma maddelerinin örnekleri sunlardir: portakal özü, bir portakal yagi, karamel, kafur, tarçin yagi, bir yesil nane yagi, çilek özü, çikolata özü, bir visne aromasi, turunç yagi, çam/ananas yagi, menta yagi, bir vanilya aromasi, aci öz, bir meyve aromasi, nane Özü, bir aroma karisimi, bir nane aroinasi, mentol, limon tozu, bir limon yagi, bir gül yagi vb. ve bahsedilen aroma maddelerinin kombinasyonlari.

Tatlandirici maddelerin örnekleri sunlardir: sükraloz, aspartam, fruktoz, ksilitol, glisirizinik asit ve tuzu, sakkarin ve tuzu, stevya, sükroz, sorbitol, glükoz, hidrojene maltoz nisasta surubu, maltitol, maltoz vb. ve bahsedilen tatlandirici maddelerin kombinasyonlari.

Viskozite arttirici maddelerin örnekleri sunlardir: selülozlar, örnegin inetilselüloz, etilselüloz, hidroksipropilselüloz, hidroksietilselüloz, hidroksipropilinetilselüloz, karboksimetilselüloz; gomlar, örnegin ksantan gomu, guar gomu, gellan gomu, dekstran, karagenan; polivinilpirolidon; özellikle islenmis mikrokristalin selülozlar, Örnegin suda dagilabilen selülozlar (mikrokristalin selüloz ve sodyum karboksimetilselüloz); ve bahsedilen viskozite arttirici maddelerin kombinasyonlari.

Alternatif olarak, bulusa göre olan tedavi rejimine göre kullanilacak olan ekstra-granül yardimci maddeleriyle karisim halindeki granül dagilabilen tabletlerin hazirlanmasi için kullanilabilir.

Bulusa göre olan her iki dozaj rejimi i ve ii C. di'ffîci'le sayimlarini hizli bir sekilde tespit seviyesinin altina düsürmüstür. Zaman zaman sporlar tespit edilmistir, ancak herhangi bir nükseden vejetatif büyüme veya toksin üretimi isareti gözlemlenmemistir. CDI iyilesmesi önceden incelenmis doz uygulama rejimlerine benzer olmustur. Toplam anaeroblar, Bakteroidler, total Klostridya, Laktobasil, laktoz fermente ediciler ve fakültatif anaeroblar gibi bagirsak mikrotlorasi popülasyonlari üzerindeki fidaksomisin etkileri makul olmustur ve sadece Bitidobakteri ve Enterokok popülasyonlari azalmistir.

Biüdobakteri tespit seviyesinin altina düsmesine ragmen, uygulama öncesi sayimlara yakin seviyelere iyilesmistir, bu da hemen hemen tiakumisin bilesigi ile tedaviden önceki konsantrasyonlar anlamina gelir. Fidaksomisinin önceki modellerde bitidobakteri seviyeleri üzerindeki etkileri, muhtemelen gönüllülerin diski numunelerindeki bitidobakteri türlerinin bilesimindeki varyasyondan dolayi, degisik olmustur. MIC seviyesinin üzerinde, ancak önceki bazi fidaksomisin doz uygulama rejimleriyle (20 mg/L) görülenden daha düsük bir ölçüde, fidaksomisinin kalmaya devam ettigi belirlenmistir (2-5 mg/L). Antimikrobiyalin kalmaya devam etmesi, bagirsak mikroflorasinin iyilesmesine ve dolayisiyla kolonilesme direncinin iyilesmesine izin verirken, CDI sporlarinin daha fazla kötülesmesini önleyebilir.

Dolayisiyla, burada, Clostri'dz'um di'ff'îcile enfeksiyonlari (CDI) veya Clostri'dium dgýîcile ile iliskili ishal veya hastaligi (CDAD) olan ve bir tiakumisin bilesigi, bunun bir stereo-izomeri, bir polimortîi veya farmasötik olarak uygun bir solvatiyla agiz yoluyla tedavi gören bir hastada loglOcfu/ml cinsinden bagirsak Bifidobakteri popülasyonunu, asagidakilerden olusan gruptan seçilen bir dozaj rejimine göre hastaya tiakumisin bilesiginin agiz yoluyla uygulanmasinda tedaviye baslandiktan sonraki 15-45 gün boyunca tiakumisin bilesiginin uygulanmasindan önceki logIOCfu/ml cinsinden bagirsak Bifidobakteri popülasyonunun %50 ila %90'ina kadar iyilestirmek için bir usul açiklanmaktadir: i. 5 gün süreyle BID 200 mg, ardindan 5 gün ara ve daha sonra 10 gün daha günde bir kez 200 mg tiakumisin bilesigi uygulanmasi ve ii. 5 gün süreyle BID 200 mg, ardindan 20 gün süreyle gün asiri tek bir 200 mg tiakumisin bilesiginin uygulanmasi.

Ayrica, Closm'dium dgýîcile enfeksiyonlari (CDI) veya Clostridi'um di'ý'îcile ile iliskili ishal veya hastaligi (CDAD) olan ve bir tiakumisin bilesigi, bunun bir stereo-izomeri, bir polimorfu veya farinasötik olarak uygun bir solvatiyla agiz yoluyla tedavi gören bir hastada loglOcfu/ml cinsinden bagirsak Bifidobakteri popülasyonunu, asagidakilerden olusan gruptan seçilen bir dozaj rejimine göre hastaya tiakumisin bilesiginin agiz yoluyla uygulanmasinda tedaviye baslandiktan sonraki 15-45 gün boyunca tiakumisin bilesiginin uygulanmasindan önceki loglOcfu/ml cinsinden bagirsak Bifidobakteri popülasyonunun %50 ila %90'1na kadar iyilestirmek için bir usul açiklanmaktadir: i. 5 gün süreyle BID 200 mg, ardindan 5 gün ara ve daha sonra 10 gün daha günde bir kez 200 mg tiakumisin bilesigi uygulanmasi ve ii. 5 gün süreyle BID 200 mg, ardindan 20 gün süreyle gün asiri tek bir 200 mg tiakumisin bilesiginin uygulanmasi, burada tiakumisin bilesigi fidaksomisindir. Ayrica, Clostri'di'um di'ßîci'le enfeksiyonlari (CDI) veya Clostridium diffîci'le ile iliskili ishal veya hastaligi (CDAD) olan ve bir tiakumisin bilesigi, bunun bir stereo-izomeri, bir polimorfu veya farmasötik olarak uygun bir solvatiyla agiz yoluyla tedavi gören bir hastada logIOCfu/ml cinsinden bagirsak Bifidobakteri popülasyonunu, asagidakilerden olusan gruptan seçilen bir dozaj rejimine göre hastaya tiakumisin bilesiginin agiz yoluyla uygulanmasinda tedaviye baslandiktan sonraki 15-45 gün boyunca tiakumisin bilesiginin uygulanmasindan önceki loglOcfu/ml cinsinden bagirsak Bifîdobakteri popülasyonunun %50 ila %90'1na kadar iyilestirmek için bir usul açiklanmaktadir: i. 5 gün süreyle BID 200 mg, ardindan 5 gün ara ve daha sonra 10 gün daha günde bir kez 200 mg tiakumisin bilesigi uygulanmasi ve ii. 5 gün süreyle BID 200 mg, ardindan 20 gün süreyle gün asiri tek bir 200 mg tiakumisin bilesiginin uygulanmasi,20 burada tiakumisin bilesigi fidaksomisindir ve hastaya bir ince tabaka kapli formunda uygulanir. Ayrica, Clostridium di'ßîci'le enfeksiyonlari (CDl) veya Clostridium di'ýîcile ile iliskili ishal veya hastaligi (CDAD) olan, 5 gün süreyle BID 200 mg bir tiakumisin bilesigi, bunun bir stereo-izomeri, bir polimorfu veya farmasötik olarak uygun bir solvatini almis olan ve sonuç olarak bir tiakumisin bilesigi konsantrasyonuna sahip olan bir hastada, asagidakilerden olusan gruptan seçilen bir takip dozaj rejimine göre hastaya agiz yoluyla tiakumisin bilesigi uygulayarak, gün 5'te ölçüldügünde %2-7'lik tiakumisin bilesigi konsantrasyonunu korumak için bir usul açiklanmaktadir: i. 5 gün ara ve daha sonra 10 gün daha günde bir kez 200 mg tiakumisin bilesigi ve ii. takip dozaj rejimi tamamlandiktan sonra en az 20 gün, 20 gün süreyle gün asiri olarak tek bir 200 mg tiakumisin bilesigi.

Asagidaki örnekle bulus daha detayli olarak açiklanmaktadir. Teknikte uzman kisilerce anlasilacagi gibi, bu örnekler sadece açiklama amaçlidir ve bulusu sinirlayici olarak kabul edilmemelidir. ÖRNEKLER Referans Örnegi Bir in vitro bagirsak modelinde Clostri'dium diffîcile enfeksivonu (CDI) tedavisi için Uzi_in Süreli Iîdaksomisin diz uv2ulama reiimlerinin karsilastirilmasi Bir dogrulanmis CDI modeli kullanilan uzun (Model A: 20 gün boyunca BID 200 mg) ve kisa süreli (Model B: 5 gün boyunca BID 200 mg, 5 gün boyunca ara ve 5 gün BID 200 mg) fidaksomisin sürecinin etkinligi arastirilmistir. Sonuçlar bu model için mevcuttur (CH. Chilton vd. (2013), J. Antimicrobial Chemotherapy Advance Access Eylül 2013 ve C.H. Chilton vd., 23rd European Congress of Clinical microbiology & (bkz, örnek).

Iki 3-asama11 kemostat bagirsak modeli toplanan diskilarla asilanmistir (n=5). 107 cfu CD ribotip sporu eklenmis ve daha sonra CDI tetiklemek, yani çimlenme ve toksin üretimi için klindamisin (CL, 33.9 mg/L qid, 7 gün) damlatilmistir.

Modeller daha sonra in vivo bagirsak seviyeleri elde etmek için 20 veya 5 gün süreyle fidaksomisin (200 mg/L bd) ile tedavi edilmistir. Kisa süreç modelindeki tedaviden 5 gün sonra, bir baska 5 günlük fidaksomisin partisi uygulanmistir. Çalisma boyunca CD toplam canli sayimlari (TVC), Spor sayimlari (SP), toksin titreleri (CYT) ve bagirsak bakterileri ölçülmüstür. Veriler ayrica 7 gün süreyle verilen FDX sonuçlariyla da SONUÇLAR: CL CD çimlenmesini ve yüksek seviyede toksin üretimini (23 RU) tetiklemistir. Model A'da, CD TVC ve CYT, herhangi bir nüksetme kaniti olmadan, gün 5 ve 7'de (Sekil düsmüstür. Model B'de, CD TVC'ler belirgin bir sekilde düsmüstür (l [4 logio cIiJ/mL), ancak tedavide gün 5'te hala tespit edilebilir seviyede olmustur. Ikinci 5 günlük fidaksomisin partisi TVC ve SP'yi LOD'ye düsürmüstür (Sekil 4/ 12).

Her iki doz uygulama rejimi ~6-8 logio cfu/mL ila LOD'nin altinda bir seviyeye düsen ve iyilesmeyen bitidobakteri disinda, bagirsak florasi üzerinde sinirli etkiye sahip olmustur (Sekil 5/ 12).

Bir in vitro bagirsak modelinde, 5 gün fidaksomisin CD TVC, SP ve CYT'nin azaltilmasinda 20 günlük (veya 7 günlük) fidaksomisinden daha az etkili olmustur, ancak bir baska 5 günlük fidaksomisin partisi etkinligi arttirmistir ve toplamda diger doz uygulama rejimlerine (model B ve model 7) benzer olmustur.

Bagirsak florasi üzerindeki etkiler model A ve model B'de (ve model 7) benzer sekilde makul olmustur. Tek basina 5 günlük fidaksomisin CDI tedavisi için optimum olmayabilir, ancak model A (5 gün + 5 günlük partiler halinde bir doz uygulama rejimi) model B kadar (toplam kapsama süresi uzunlugunu 15 güne uzatan 20 günlük Bir in vitro bagirsak modelinde C. difficile enfeksiyonu tedavisi için uzun süreli doz uygulama reiimlerinin pilot çalismasi Bir dogrulanmis üç asamali bilesik kesintisiz kültür sisteminde (Freeman J, O'Neill FJ,15 Wilcox MH. The effects of cefotaxime and desacetylcefotaxime upon Clostridium difficile proliferation and toxin production in a triple-stage chemostat inodel of the MH. Effects of piperacillin/tazobactam on Clostridium difficile growth and toxin paralel olarak gerçeklestirilmistir. Modeller saglikli gönüllülerden toplanan diski bulamaciyla (anaerobik damitik su içinde %10) asilanmistir (n=5, yas >60 yil). ve V3, olusmustur (Sekil 1/12). Sicaklik (37°C) ve pH yakin-uzak kolonu yansitacak sekilde otomatik olarak kontrol edilmistir. Üç kaptaki kültür pH'si sirasiyla 5.5, 6.2 ve 6.8 olmustur. Her bir fermantör manyetik olarak karistirilmis ve COz atmosferi altinda tutulmustur. Büyüme ortamina sürekli 07_ içermeyen N2 verilmis ve Vl'e peristaltik pompayla beslenmistir. V1 sirayla bir oluk serisi araciligiyla V2 ve V3'e beslenmistir.

Kültür ortami damitik su içinde müteakiben verilenlerden olusmustur (g litre'l): nisasta (BDH Ltd.), 5.0; pektin (narenciye), 2.0; guar gomu, 1.0; musin (domuz midesi tip 111), 4.0; ksilan (yulaf yemi), 2.0; arabinogalaktan (karaçam agaci), 2.0; inülin, 1.0; kazein (BDH Ltd.), 3.0; pepton suyu, 5.0; tripton, 5.0; safra tuzlari No. 3, 0.4; maya ekstrati, olarak 27.1 saatlik bir tutulma süresinde (R) (deney 1) çalistirilmis, ardindan R = 66.7 saate (deney 2) yükseltilmistir. Tutulma süresi seyreltme hizinin tersi olarak hesaplanmistir. Sistem tutulmasi her bir fermantördeki ayri ayri R degerlerinin toplainini teskil eder. Bakterilerin minimum iki katina çikma süreleri 0.693/D seklinde hesaplanmistir, burada D her bir kültür kabi için seyreltme hizidir (h-l). Her bir fermantör bir saglikli, metan üretmeyen donörün bir yeni %10 (a/h) diski bulamacinin 100 ml'si ile asilanmistir. Fermantasyon sistemi 2 hafta dengelenmeye birakildiktan sonra 13.2 ml/saat akis hizinda ortam pompasi baslatilmis (Sistem tutulma süresi 67 saat) ve analiz için malzeme alinmasindan öne duragan hal kosullari olusturmak için her bir tutulma süresinde en az 336 saat çalistirilmistir. Duragan hal kosullari kisa-Zincirli yag asidi (SCFA) olusumunun izlenmesiyle degerlendirilmistir. Her bir duragan halde 48 saat arayla iki numune alinmistir. Bagirsak mikrobiyota popülasyonlari stabilize olduktan sonra, modellere 107 PCR ribotip 027 C. di'ßîcile sporu uygulanmis ve simüle15 edilmis CDI klindamisin damlatilarak ( tetiklenmistir. Yüksek seviyede toksin üretimi gözlemlendiginde, fidaksomisin tedavisine baslanmistir. Model C'ye 5 gün BID 200 mg/L fidaksomisin, ardindan bes gün ara ve daha sonra 10 gün daha günde bir kez 200 mg/L Iidaksomisin damlatilmistir (doz uygulama rejimi i).

Model D'ye 5 gün BID 200 mg/L fidaksomisin, ardindan 20 gün süreyle gün asiri olarak 200 mg/L fidaksomisin dozu damlatilmistir (doz uygulama rejimi ii). Islemden sonra 21 gün süreyle modele baska müdahale yapilmamistir. . Ölçümler: - C. dißîci'le Toplam canli sayimi ve spor sayimi (CFU/ml) - Toksin konsantrasyonu (Vero hücre sitotoksin nötrlestirme analizi) I Seçici kültürle mikroflora bilesimi - Direnç olusmasi - Antimikrobiyal konsantrasyon (biyoanaliz) Her iki giderek azalan doz uygulama rejimi (<3 gün) C. diffici'le canli sayimlarini (~6 logio cfu/mL), spor sayimlarini (~4 logio cfu/mL) ve toksin titrelerini (3 RU) tespit seviyelerinin altina düsürmüstür. Vejetatif hücreler ve toksin deneyin kalani boyunca tespit seviyesinin altinda kalmistir. Sporlar üç model C kabinin hepsinde zaman zaman tespit limitinde tespit edilmistir, ancak model D'de sadece kap 3'te aralikli olarak tespit edilmistir. Fidaksomisin konsantrasyonlari her iki modelde maksimum ~100 mg/L olmustur. Fidaksomisinin kalmaya devam eden aktivitesi model D'de (5 mg/L) (bkz., ve her iki modelde deney süresi boyunca MlC'nin üstünde (0.25 mg/L) kalmistir. Her iki doz uygulama rejiminin bagirsak mikroflorasi üzerindeki etkileri, enterokok (2-5 logio cfu/mL) ve Bifidobakteride (6-8 logio cfu/mL ila tespit limiti) azalmalarla, benzer sekilde sinirli olmustur.

Bifidobakteri popülasyonlari her iki modelde de deneyin sonuna kadar fidaksomisinden öncekilere yakin seviyelere kadar iyilesmistir. . 5 günlük fidaksomisin toksin üretimini sonlandirmak için yeterlidir . ancak, C. diýîcile toplam sayimlarinin ve Sporlarin azaltilmasinda Model A veya model 7'den daha az etkilidir - bununla birlikte, bir ek 5 günlük fidaksomisin partisi C. dijýîcile sayimlarini daha da azaltmistir (model A veya model 7'ye benzer) 0 Uzun süreli doz uygulamaya kiyasla fidaksomisin partisinin bagirsak florasi üzerindeki etkileri benzer sekilde makuldür - Kalmaya devam eden aktif fidaksomisin uzun süreli ve parti halinde doz uygulama rejimlerinde daha yüksektir . Parti halinde doz uygulama rejimi kalmaya devam eden fidaksomisini arttirabilir o Nüksetmeyi en aza indirmek içn en uygun doz uygulamasini belirlemek için ek çalismalar gereklidir Netice: Degerlendirilen her iki giderek azalan doz uygulama rejimi bir in vitro bagirsak modelinde simüle eden CDI'nin hizla çözümlenmesinde etkili olmus ve önceden degerlendirilen standart ve parti halindeki doz uygulama rejimine benzer olmustur.

Antimikrobiyal aktivitenin kalmaya devain ettigi ve C. diffici'le sporu iyilesmesinin bir miktar bastirildigi gözlemlenmistir. Giderek azalan doz uygulama rejimleri, dogal bagirsak mikroflorasinin iyilesmesine izin verirken, uzun periyotlar boyunca C. dißîci'le sporu çimlenmesinin bastirilmasina yardimci olabilir.

ENDÜSTRIYEL UYGULANABILIRLIK Mevcut bulusa göre olan fidaksomisin bilesimleriyle tedavi rejimleri birçok avantaj sergilemektedir.

Tedavi süresi periyodunun 10 günden 20 veya 25 güne uzatilmasi hastalarin kolon mikrotlorasinin iyilesmesi için ek Süre saglar, bu da ek ilaç kullanilmadan müteakip CDI tekrarlanmasi/nüksetmesine karsi kolonizasyon direnci saglar. Dolayisiyla, mevcut bulusa göre olan 20 gün günde iki kez uygulama içeren doz uygulama rejiminin bariz faydasi, C. di'ßîci'le hücreleri, sporlari ve toksininin azaltilmasi bakimindan esdeger etkinlik saglarken, mevcut doza (10 gün boyunca BID 200 mg) göre nüksetme oraninda ek bir azalma saglamasi beklenen sekilde bagirsak florasinin iyilesmesine izin vermesidir, ancak bunu 2 paket yerine standart 10 günlük fidaksomisin tableti paketi (DlFICLlRTM) kullanarak gerçeklestirmesidir.

Dolayisiyla, doz uygulama sikliginm degistirilmesiyle 1 paket fidaksomisin tableti (DIFICLIRTM) kullanilarak elde edilen uzun süreli klinik iyilesmenin yaklasik %l4'ten

Claims (1)

1. ISTEMLER Bir tiakuinisin bilesigi, bunun bir stereo-izomeri, bir polimorfu veya farmasötik olarak uygun bir solvati olup, bir hastada asagidakilerden olusan gruptan seçilen bir dozaj rejimine göre Clostridium difjici'le enfeksiyonlarinin (CDI) veya Clostri'dium di'ßîcile ile iliskili ishal/hastaligin (CDAD) agiz yoluyla tedavisinde kullanima mahsustur: i. 5 gün süreyle BID 200 mg, ardindan 5 gün ara ve daha sonra 10 gün daha günde bir kez 200 mg tiakuinisin bilesigi uygulanmasi ve ii. 5 gün süreyle BID 200 mg, ardindan 20 gün süreyle gün asiri tek bir 200 mg tiakumisin bilesiginin uygulanmasi. Istem l'e göre kullanim için tiakumisin bilesigi olup, özelligi, tiakumisin bilesiginin tiakumisin A, tiakumisin B ve bunlarin analoglari, (dialkiltiakumisinler ve broinotiakumisinler), tiakumisin C, tiakumisin D, tiakumisin E, tiakumisin F ve lipiarmisinden olusan gruptan seçilmesidir. Istem 1-2'nin her birine göre kullanim için tiakumisin bilesigi olup, özelligi, tiakumisin bilesiginin lipiarmisin veya tiakumisin B veya bunlarin bir stereo- izomeri olmasidir. Istem 1-3'ün her birine göre kullanim için tiakumisin bilesigi olup, özelligi, tiakumisin bilesiginin tiakumisin B veya bunun bir polimorfu olmasidir. Istem 'l-4'ün her birine göre kullanim için tiakumisin bilesigi olup, özelligi, tiakumisin bilesiginin R-tiakumisin B (fidaksomisin) olmasidir. Istem l-5'in her birine göre kullaniin için tiakumisin bilesigi olup, özelligi, bir tablet, bir süspansiyon, bir sulu süspansiyon için bir kuru toz, bir sulu süspansiyon için bir kuru granül, bir ince tabaka kapli tablet veya bir dagilabilen tablet kullanilmasidir. Istem l-6'nin her birine göre kullanim için tiakumisin bilesigi olup, özelligi, bir ince tabaka kapli tablet kullanilmasidir. Bir farmasötik bilesim olup, bir hastada asagidakilerden olusan gruptan seçilen bir dozaj rejimine göre Clostri'di'um dg/ýicile enfeksiyonlarinin (CDI) veya15 Clostri'di'um diffîcile ile iliskili ishal/hastaligin (CDAD) agiz yoluyla tedavisinde kullanim için, bir tiakumisin bilesigi, bunun bir stereo-izomeri, bir polimorfu veya farmasötik olarak uygun bir solvatini içerir: i. 5 gün süreyle BID 200 mg, ardindan 5 gün ara ve daha sonra 10 gün daha günde bir kez 200 mg tiakumisin bilesigi uygulanmasi ve ii. 5 gün süreyle BID 200 mg, ardindan 20 gün süreyle gün asiri tek bir 200 mg tiakumisin bilesiginin uygulanmasi. Istein 8'e göre kullanim için tiakumisin bilesigi içeren farmasötik bilesim olup, özelligi, tiakumisin bilesiginin tiakumisin A, tiakumisin B ve bunlarin analoglari, (dialkiltiakumisinler ve bromotiakumisinler), tiakumisin C, tiakumisin D, tiakumisin E, tiakumisin F ve lipiarmisinden olusan gruptan seçilmesidir. Istem 8-9'un her birine göre kullanim için tiakumisin bilesigi içeren farmasötik bilesim olup, özelligi, tiakumisin bilesiginin lipiarmisin veya tiakumisin B veya bunlarin bir stereo-izomeri olmasidir. Istem 8-10`un her birine göre kullanim için tiakumisin bilesigi içeren farmasötik bilesim olup, özelligi, tiakumisin bilesiginin tiakumisin B veya bunun bir polimorfu olmasidir. Istem 8-1 1'i11 her birine göre kullanim için tiakumisin bilesigi içeren farmasötik bilesim olup, özelligi, tiakumisin bilesiginin R-tiakumisin B (fidaksomisin) olmasidir. Istem 8-12'nin her birine göre kullanim için tiakumisin bilesigi içeren farmasötik bilesim olup, özelligi, bilesimin bir tablet, bir süspansiyon, bir sulu süspansiyon için bir kuru toz, bir sulu süspansiyon için bir kuru granül, bir ince tabaka kapli tablet veya bir dagilabilen tablet olmasidir. Istem 8-13'ün her birine göre kullanim için tiakumisin bilesigi içeren farmasötik bilesim olup, özelligi, bilesimin bir ince tabaka kapli tablet olmasidir.