EA031756B1 - Схема лечения тиакумициновым соединением - Google Patents

Схема лечения тиакумициновым соединением Download PDF

Info

Publication number
EA031756B1
EA031756B1 EA201692107A EA201692107A EA031756B1 EA 031756 B1 EA031756 B1 EA 031756B1 EA 201692107 A EA201692107 A EA 201692107A EA 201692107 A EA201692107 A EA 201692107A EA 031756 B1 EA031756 B1 EA 031756B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
days
compound
thiakumycin
thiacumycin
day
Prior art date
Application number
EA201692107A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201692107A1 (ru
Inventor
Андреас Йоханнис Карас
Кристофер Марк Лонгшоу
Original Assignee
Астеллас Фарма Юэроп Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астеллас Фарма Юэроп Лтд filed Critical Астеллас Фарма Юэроп Лтд
Publication of EA201692107A1 publication Critical patent/EA201692107A1/ru
Publication of EA031756B1 publication Critical patent/EA031756B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Предложено тиакумициновое соединение, его стереоизомер, его полиморф или его фармацевтически приемлемый сольват и фармацевтическая композиция, содержащая тиакумициновое соединение, его стереоизомер, его полиморф или его фармацевтически приемлемый сольват, для применения в пероральном лечении инфекций, вызванных Clostridium difficile (CDI), или диареи или заболевания, ассоциированных с Clostridium difficile (CDAD), у пациента в соответствии со схемой введения доз, выбранной из группы, состоящей из: 1) введения 200 мг тиакумицинового соединения BID (дважды в сутки) в течение 5 суток с последующими 5 сутками перерыва и затем 200 мг один раз в сутки в течение еще 10 суток, и 2) введения 200 мг тиакумицинового соединения BID в течение 5 суток с последующим введением по одной дозе 200 мг через сутки в течение 20 суток. Кроме того, предложен способ восстановления популяции бифидобактерий кишечника у пациента, страдающего от инфекций, вызванных Clostridium difficile (CDI), или диареи или заболевания, ассоциированных с Clostridium difficile (CDAD), и получающего пероральное лечение тиакумициновым соединением, до 50-90% от популяции бифидобактерий кишечника до введения тиакумицинового соединения в течение 15-45 суток после начала лечения путем перорального введения тиакумицинового соединения пациенту в соответствии со схемой введения доз, выбранной из вышеуказанной группы.

Description

Настоящее изобретение относится к тиакумициновому соединению, его стереоизомеру, его полиморфу или его фармацевтически приемлемому сольвату для применения в пероральном лечении инфекций, вызванных Clostridium difficile (CDI), или диареи/заболевания, ассоциированных с Clostridium difficile (CDAD), у пациента.
Предшествующий уровень техники
Тиакумициновые соединения представляют собой природные соединения, обладающие антибиотической активностью, которые могут быть получены путем культивирования различных микроорганизмов, принадлежащих к семейству Actinoplanes (особенно к роду Dactylosporangium aurantiacum, подвиду hamdenensis), в подходящей питательной среде при подходящей температуре, и выделения соединений, обладающих антибиотической активностью против различных микроорганизмов (тиакумицины A-F; патент США 4918174). В особенности тиакумицины В и С, как выяснилось, обладают антибиотической активностью in vitro против ряда грамположительных бактерий, включая штаммы, резистентные к терапевтическим антибиотикам, используемым в настоящее время. В патенте США 5583115 раскрыты диалкилтиакумициновые соединения, которые представляют собой производные вышеупомянутых тиакумициновых соединений A-F и, как было обнаружено, обладают активностью in vitro против различных бактериальных патогенов, и в частности, против вида Clostridium. В патенте США 5767096 раскрыты бромтиакумициновые соединения, которые также являются производными тиакумициновых соединений A-F, которые, как было обнаружено, обладают активностью in vitro против некоторых бактериальных патогенов, и в частности, против вида Clostridium.
С химической точки зрения тиакумицины имеют общее 18-членное макроциклическое кольцо, которое присоединено гликозидной связью к одной или двум возможно замещенным молекулам сахара (патент США 4918174 и WO 2004/014295) следующим образом:
В WO 2004/014295 описаны по существу чистые R-тиакумицины, полученные посредством погружной аэробной ферментации Dactylosporangium aurantiacum hamdenensis. В WO 2006/085838 раскрыты фармацевтические композиции, содержащие R-тиакумицины, в частности R-тиакумицин В, который содержит R-гидроксильную группу в положении С19, демонстрирующий неожиданно более низкие значения MIC (минимальная ингибирующая концентрация) при тестировании in vitro против вида Clostridium, чем оптически чистый S-изомер тиакумицина В, и другие родственные тиакумицину соединения.
В заявках на патенты Китая, имеющих номера публикации 102030791 и 102219815 соответственно и в S. Niu et al. (2011) в ChemBioChem 12: с. 1740-1748, описаны 11 новых аналогов тиакумицина, все из которых не имеют 2'-O-метильной группы на внутренней группировке рамнозы. Было показано, что двое из этих аналогов обладают улучшенными антибактериальными свойствами.
R-тиакумицин В также известен под названием фидаксомицин (3-[[[6-дезокси-4-O-(3,5-дихлор-2этил-4,6-дигидроксибензоил)-2-O-метил- β -D-маннопиранозил] окси] -метил] -12(R)- [[6-дезокси-5 -Сметил-4-O-(2-метил-1 -оксопропил)-в-О-ликсогексопиранозил]окси]-11 ^)-этил-8^)-гидрокси-18(S)(1 ^)-гидроксиэтил)-9,13,15-триметилоксациклооктадека-3,5,9,13,15-пентаен-2-он или оксациклооктадека-3,5,9,13,15 -пентаен-2-он, 3-[[[6-дезокси-4-O-(3,5-дихлор-2-этил-4,6-дигидроксибензоил)-2-O-метил-βD-маннопиранозил] окси]метил] -12-[ [6-дезокси-5-С-метил-4-O-(2-метил-1 -оксопропил)-в -D-ликсогексопиранозил]окси]-11 -этил-8-гидрокси- 18-[(1R)-1 -гидроксиэтил]-9,13,15-триметил-, (3E,5E,8S,9E,11S,12R,13E,15E,18S)). Он представляет собой соединение, которое обладает узким противомикробным спектром с активностью против Clostridium difficile и большинства штаммов стафилококков и энтерококков, но незначительной активностью против грамотрицательных организмов и грибов. Его получают посредством ферментации Dactylosporangium aurantiacum, и он соответствует следующей формуле (II):
- 1 031756
Согласно исследованию BCS (Биофармацевтическая система классификации) in vitro, фидаксомицин представляет собой соединение класса IV по BCS (низкая растворимость, низкая проникающая способность). При пероральном введении фидаксомицин плохо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта и, следовательно, ассоциирован с низкой частотой системных побочных действий.
Таблетки, содержащие 200 мг фидаксомицина, имеются в продаже в Европе (под товарным знаком Dificlir) и в США (под товарным знаком Dificin).
В неопубликованной предварительной международной заявке на патент РСТ/ЕР 2014/000091 раскрыты композиции, содержащие тиакумициновое соединение в смеси с эксципиентом, выбранным из группы, состоящей из ксантановой камеди, каррагинана, альгината натрия, гуаровой камеди, диспергируемой в воде целлюлозы (микрокристаллической целлюлозы и натриевой карбоксиметилцеллюлозы) и их смесей, которые используют в качестве пеногасителя для приготовления композиций в виде стабилизированных суспензий.
Фидаксомицин показан для лечения инфекций, вызванных Clostridium difficile (CDI), также известных как диарея или заболевание, ассоциированные с С. difficile (CDAD), и предупреждения рецидивов. CDI представляет значительную нагрузку на здравоохранение по всему миру (Wiegand P.N., Nathwani D., Wilcox M.H. et al. в J. Hosp Infect of 10 April 2012; Ghantoji S.S., Sail, K. Lairson D.R. (2010) в J. Hosp. Infect. 74: 309-318). Эти инфекции обычно вызываются изменениями в составе и функции кишечной флоры после использования антимикробных лекарственных средств и названы антибиотикоассоциированной диареей (AAD).
Инфекция, вызванная Clostridium difficile, представляет собой тип бактериальной инфекции, которая может поражать пищеварительную систему. Она чаще всего поражает людей, которых лечат антибиотиками. Симптомы инфекции, вызванной С. difficile, могут находиться в диапазоне от умеренных до тяжелых и включают диарею, высокую температуру (лихорадку) выше 38°С и болезненные колики в животе. Инфекция, вызванная С. difficile, также может приводить к опасным для жизни осложнениям, таким как тяжелое вздутие кишечника вследствие образования газа (токсический мегаколон). Инфекции, вызванные Clostridium difficile (CDI), также известные как заболевание, ассоциированное с С. difficile (CDAD), относятся к широкому спектру сопровождающихся диареей заболеваний, вызванных токсинами, продуцируемыми этим организмом, включая случаи тяжелого колита в присутствии псевдомембран или без них. Появление AAD в значительной степени варьирует, и на него влияет множество факторов, включая госпитальные эпидемии, схемы прописываемых антибиотиков и индивидуальную чувствительность. По оценкам у 10-15% всех госпитализированных пациентов, которых лечат антибиотиками, развивается AAD. Наиболее важно то, что вдвое больше являются бессимптомными носителями. Факторы риска включают нарушенный иммунный статус, преклонный возраст, абдоминальную хирургию, сопутствующие заболевания, типы антибиотиков и длительное использование антибиотиков, уменьшенное выделение желудочного сока и длительность госпитализации. Например, сообщается о том, что уровни заболеваемости для С. difficile составляют приблизительно 10% через 2 недели госпитализации, но могут достигать 50% после 4 или более чем 4 недель (McFarland LV. Epidemiology, risk factors and treatments for antibiotic-associated diarrhea. Dig Dis 1998; 16:292-307). Все группы антибиотиков могут вызывать AAD, но антибиотики, которые обладают широким спектром действия, в частности цефалоспорины, фторхинолоны, пенициллины расширенного спектра и клиндамицин, представляют собой наиболее частые причины (Wistrom J., Norrby S.R., Myhre E., et al. Frequency of antibiotic-associated diarrhoea in 2462 antibiotictreated hospitalized patients: a prospective study. J Antimicrob Chemother 2001; 47:43-50).
Возможности лечения ограничены и связаны с эффектами в отношении восстановления кишечной микрофлоры у пациентов, а также высокой степенью рецидивов.
Таким образом, сохраняется потребность в улучшенных вариантах лечения и схемах введения доз.
Наряду со своим узким противомикробным спектром фидаксомицин также обладает длительным постантибиотическим действием против С. difficile. Кроме очевидной пользы для пациента, предупреждение рецидива может предотвратить затраты на лечение дополнительных эпизодов инфекции С. difficile и должно уменьшить степень передачи от человека к человеку. Рекомендованная доза для взрослых и пожилых людей (65 лет и старше) составляет 200 мг, вводимые два раза в сутки (q12h) в течение 10 суток.
Существует эффективное лечение CDI, и оно ассоциировано со сниженной частотой рецидивов по сравнению с ванкомицином. Однако эта схема лечения/приема доз не была оптимизирована для восстановления микрофлоры, а была выбрана исходя из существующей практики для ванкомицина и метронидазола. Как ванкомицин, так и метронидазол нарушают микрофлору и, таким образом, восстановление не может начаться до прекращения лечения.
В двух рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях III фазы фидаксомицин демонстрировал не меньшую эффективность относительно ванкомицина для исходного клинического лечения CDI, но превосходство в отношении снижения рецидивов и длительный клинический ответ (Crook et al. (2012) в Clin. Infect. Dis. 55(Suppl 2): S93-103).
В клинических исследованиях III фазы риск неудачного лечения фидаксомицином или ванкомицином удваивался для каждого дня лечения продолжительностью менее 10 суток (Т. Louie et al. Постер,
- 2 031756 представленный на 22-м Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям, с 31 марта по 3 апреля 2012 г., Лондон). Относительно низкое влияние фидаксомицина на кишечную микрофлору может обеспечить лучшее восстановление бактерий во время продолжительных периодов лечения, тем самым снижая риск рецидива CDI (TJ. Louie et al. (2012) in Clin. Infect. Dis. 55(S2) S132-142; Tannock in Microbiology (2010), 156, 3354-3359 (исследования II фазы)).
Таким образом, лечение инфекций, вызванных С. difficile (CDI), осложняется высокими уровнями рецидивов, причем более 50% вторичных эпизодов демонстрируют рецидив (RCDI). Руководства рекомендуют лечение множества рецидивов с постепенным уменьшением дозы ванкомицина. Отсутствует какая-либо ясная рекомендация для пациентов, в отношении которых данный подход не работает. В последнем обзоре случаев (Soriano et al. in Exp Rev Antiinf Ther 2013; 11:767-776), пациентам, испытывающим множественные RCDI, которые трудно поддаются терапии с уменьшением дозы ванкомицина, давали или 200 мг фидаксомицина BID (дважды в сутки) в течение 10 суток (FID-TX), или повторное лечение CDI с последующей схемой лечения фидаксомицином в течение 10 суток в качестве усиливающего (FID-CH) или уменьшающего дозу лечения с 200 мг ежесуточно в течение 7 суток с последующими 200 мг QOD (один раз в двое суток) в течение 7-26 суток (FID-TP). Демографическую информацию, историю CDI, результаты лечения и бессимптомный интервал (SFI) собирали из историй болезни пациентов. Лечение рассматривают успешным в том случае, если симптомы устраняются к концу терапии, и отсутствует необходимость в каком-либо дополнительном антибиотике. RCDI определяли по возникновению симптомов CDI после успешного лечения предшествующего эпизода. 14 пациентов получили 18 курсов фидаксомицина для лечения RCDI (средний возраст 60 лет, средняя величина 4,6 для предшествующих эпизодов CDI, средняя величина 2,3 для предшествующих курсов лечения ванкомицином с уменьшением доз). Все 18 курсов привели в результате к успеху лечения (3 курса как FID-TX, 8 курсов как FID-CH, и 7 как FID-TP). Из 3 курсов FID-TX были 2 эпизода RCDI (66%). При исключении RCDI вследствие антимикробного воздействия 2 RCDI (25%) были обнаружены после 8 курсов FID-CH и никаких RCDI после 7 курсов FID-TP. Средний SFI после уменьшающейся дозы лечения ванкомицином составил 37 суток. Средний SFI после FID-TX, FID-CH и FID-TP составил 73, 240 и 150 суток соответственно. Пациенты, страдающие RCDI, у которых множество лечений ванкомицином с уменьшающейся дозой было неудачным, испытали регрессию симптомов после терапии фидаксомицином. Все 3 схемы лечения обеспечили больший SFI по сравнению с лечением уменьшающейся дозой ванкомицина. Ни один из пациентов не испытывал RCDI после FID-TP. FID-CH продемонстрировала самый длительный SFI, тогда как период последующего наблюдения для FID-TP был короче, обеспечивая более позднее внедрение этой схемы. Эти результаты свидетельствуют о пользе использования фидаксомицина для лечения RCDI (M.M. Soriano et al. Abstract 42591; презентация № 1410; IDWeek, 5 октября 2013 г.).
Применение фидаксомицина для лечения инфекций, вызванных Clostridium difficile (CDI), или диареи или заболевания, ассоциированных с Clostridium difficile (CDAD), у взрослого пациента, где схема введения доз выбрана из группы, состоящей из:
а) 200 мг фидаксомицина BID (по латыни: bis in die; что означает дважды в сутки) в течение 20 суток (сравнительный пример Модель А);
б) 200 мг фидаксомицина BID в течение 5 суток с последующими 5 сутками перерыва и затем 200 мг BID в течение еще 5 суток (двойное импульсное введение) (сравнительный пример Модель Б), упоминалось С.Н. Chilton на конгрессе ICAAC (Межнаучная конференция по антимикробным агентам и химиотерапии) в сентябре 2013 г. (сравнительный пример; С.Н. Chilton et al. (2013) в J. Antimicrobial Chemotherapy Advance Access Sept 2013 и С.Н. Chilton et al., abstract 23rd European Congress of Clinical microbiology & Infectious Disease, April 27-30, 2013, Berlin).
Тем не менее, все еще сохраняется потребность в выявлении модифицированной схемы введения доз тиакумициновых соединений и, в частности, фидаксомицина, которая объединяет эффективность, восстановление кишечной микрофлоры или ослабленное воздействие на кишечную микрофлору, сокращение частоты рецидивов и низкую химическую нагрузку на пациентов при минимизации издержек.
Краткое изложение сущности изобретения
После проведения подробных исследований авторы настоящего изобретения смогли предложить одно или более чем одно тиакумициновое соединение, его стереомер, его полиморф или его фармацевтически приемлемый сольват, а также фармацевтическую композицию, содержащую одно или более чем одно из тиакумицинового соединения, его стереоизомера, его полиморфа или его фармацевтически приемлемого сольвата, для применения в пероральном лечении инфекций, вызванных Clostridium difficile (CDI), или диареи или заболевания, ассоциированных с Clostridium difficile (CDAD), у пациента в соответствии со схемой введения доз, выбранной из группы, состоящей из:
1) 200 мг тиакумицинового соединения BID в течение 5 суток с последующими 5 сутками перерыва и затем 200 мг один раз в сутки в течение еще 10 суток и
2) 200 мг тиакумицинового соединения BID в течение 5 суток с последующим введением по одной дозе 200 мг через сутки в течение 20 суток.
Кроме того, авторы изобретения предложили способ восстановления популяции бифидобактерий кишечника, выраженной в logl0cfu(колониеобразующих единиц)/мл, у пациента, страдающего от инфек
- 3 031756 ций, вызванных Clostridium difficile (CDI), или диареи или заболевания, ассоциированных с Clostridium difficile (CDAD), и получающего пероральное лечение тиакумициновым соединением, его стереоизомером, его полиморфом или его фармацевтически приемлемым сольватом до 50-90% популяции бифидобактерий кишечника, выраженной в log^cfu/мл, до введения тиакумицинового соединения, в течение 1545 суток после начала лечения путем перорального введения тиакумицинового соединения пациенту в соответствии со схемой введения доз, выбранной из группы, состоящей из:
1) введения 200 мг тиакумицинового соединения BID в течение 5 суток с последующими 5 сутками перерыва и затем 200 мг один раз в сутки в течение еще 10 суток и
2) введения 200 мг тиакумицинового соединения BID в течение 5 суток с последующим введением по одной дозе 200 мг через сутки в течение 20 суток.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 представлена трехстадийная непрерывная культуральная система для продуцирования соединения, используемая в примере 1, как описано Macfarlane et al. (Microbial Ecology (1998), 35: 180-187).
На фиг. 2 дано графическое представление схем лечения для сравнительного примера (А и Б) и примера 1 (В и Г; схемы лечения 1 и 2).
На фиг. 3 представлена схема эксперимента для сравнительного примера (А и Б).
На фиг. 4А дано графическое представление общего подсчета (ромбы), подсчета спор (квадраты) и титра цитотоксинов (треугольники) в зависимости от времени в сутках для сравнительного примера А.
На фиг. 4В дано графическое представление общего уровня анаэробов в зависимости от времени в сутках для сравнительного примера А.
На фиг. 4С дано графическое представление уровня бактероидов в зависимости от времени в сутках для сравнительного примера А.
На фиг. 4D дано графическое представление уровня бифидобактерий в зависимости от времени в сутках для сравнительного примера А.
На фиг. 4Е дано графическое представление уровня лактобацилл в зависимости от времени в сутках для сравнительного примера А.
На фиг. 4F дано графическое представление уровня энтерококков (треугольники) в зависимости от времени в сутках для сравнительного примера А.
На фиг. 4G дано графическое представление уровня лактозы в ферментерах (кружки) в зависимости от времени в сутках для сравнительного примера А.
На фиг. 4Н дано графическое представление общего уровня клостридий (крестики) в зависимости от времени в сутках для сравнительного примера А.
На фиг. 4I дано графическое представление уровня факультативных анаэробов (ромбы) в зависимости от времени в сутках для сравнительного примера А.
На фиг. 5А дано графическое представление общего подсчета (ромбы), подсчета спор (квадраты) и титра цитотоксинов (треугольники) в зависимости от времени в сутках для сравнительного примера Б.
На фиг. 5В дано графическое представление общего уровня анаэробов в зависимости от времени в сутках для сравнительного примера Б.
На фиг. 5С дано графическое представление уровня бактероидов в зависимости от времени в сутках для сравнительного примера Б.
На фиг. 5D дано графическое представление уровня бифидобактерий в зависимости от времени в сутках для сравнительного примера Б.
На фиг. 5Е дано графическое представление уровня лактобацилл в зависимости от времени в сутках для сравнительного примера Б.
На фиг. 5F дано графическое представление уровня энтерококков (треугольники) в зависимости от времени в сутках для сравнительного примера Б.
На фиг. 5G дано графическое представление уровня лактозы в ферментерах (кружки) в зависимости от времени в сутках для сравнительного примера Б.
На фиг. 5Н дано графическое представление общего уровня клостридий (крестики) в зависимости от времени в сутках для сравнительного примера Б.
На фиг. 5I дано графическое представление уровня факультативных анаэробов (ромбы) в зависимости от времени в сутках для сравнительного примера Б.
На фиг. 6 дано графическое представление антимикробных концентраций, достигаемых в кишечной модели in vitro (IVGM) в зависимости от суток (после 200 мг фидаксомицина BID в течение 7 суток).
На фиг. 7А дано графическое представление антимикробных концентраций, достигаемых в IVGM, в зависимости от суток (после 200 мг фидаксомицина BID в течение 20 суток).
На фиг. 7В дано графическое представление антимикробных концентраций, достигаемых в IVGM, в зависимости от суток (после импульсного введения 200 мг фидаксомицина 2x5 суток).
На фиг. 8А предложена схема эксперимента для примера 1 (В и Г; схемы лечения 1 и 2).
На фиг. 8В приведено альтернативное представление схемы эксперимента для примера 1 (В и Г; схемы лечения 1 и 2).
На фиг. 9А дано графическое представление общего подсчета (ромбы), подсчета спор (квадраты) и
- 4 031756 титра цитотоксинов (треугольники) в зависимости от времени в сутках для примера В.
На фиг. 9В дано графическое представление общего уровня анаэробов в зависимости от времени в сутках для примера В.
На фиг. 9С дано графическое представление уровня бактероидов в зависимости от времени в сутках для примера В.
На фиг. 9D дано графическое представление уровня бифидобактерий в зависимости от времени в сутках для примера В.
На фиг. 9Е дано графическое представление уровня лактобацилл в зависимости от времени в сутках для примера В.
На фиг. 9F дано графическое представление уровня энтерококков (треугольники) в зависимости от времени в сутках для примера В.
На фиг. 9G дано графическое представление уровня лактозы в ферментерах (кружки) в зависимости от времени в сутках для примера В.
На фиг. 9Н дано графическое представление общего уровня клостридий (крестики) в зависимости от времени в сутках для примера В.
На фиг. 9I дано графическое представление уровня факультативных анаэробов (ромбы) в зависимости от времени в сутках для примера В.
На фиг. 10А дано графическое представление общего подсчета (ромбы), подсчета спор (квадраты) и титра цитотоксинов (треугольники) в зависимости от времени в сутках для примера Г.
Фиг. 10В дано графическое представление общего уровня анаэробов в зависимости от времени в сутках для примера Г.
Фиг. 10C дано графическое представление уровня бактероидов в зависимости от времени в сутках для примера Г.
Фиг. 10D дано графическое представление уровня бифидобактерий в зависимости от времени в сутках для примера Г.
Фиг. 10Е дано графическое представление уровня лактобацилл в зависимости от времени в сутках для примера Г.
Фиг. 10F дано графическое представление уровня энтерококков (треугольники) в зависимости от времени в сутках для примера Г.
Фиг. 10G дано графическое представление уровня лактозы в ферментерах (кружки) в зависимости от времени в сутках для примера Г.
Фиг. 10H дано графическое представление общего уровня клостридий (крестики) в зависимости от времени в сутках для примера Г.
Фиг. 10I дано графическое представление уровня факультативных анаэробов (ромбы) в зависимости от времени в сутках для примера Г.
Фиг. 11A дано графическое представление антимикробных концентраций, достигаемых в IVGM в зависимости от суток для примера В.
Фиг. 11В дано графическое представление антимикробных концентраций, достигаемых в IVGM в зависимости от суток для примера Г.
На фиг. 12А показан средний общий подсчет жизнеспособных риботипов 027 в соответствии с PCR (полимеразная цепная реакция) для С. difficile (ромбы) и подсчеты спор (logl0 cfu/мл) (квадраты) и титры цитотоксинов (относительных единиц, RU) (треугольники) в сосуде 3 в Модели В (схема введения доз 1). Горизонтальная пунктирная линия указывает на предел обнаружения. Буквы А-Н относятся к различным стадиям лечения, представленным на Фиг. 8В.
На фиг. 12В показана антимикробная концентрация (мг/л) в сосуде 3 в Модели В (схема введения доз 1).
На фиг. 12С показан средний общий подсчет жизнеспособных риботипов 027 в соответствии с PCR для С. difficile (ромбы) и подсчеты спор (logiocfu/мл) (квадраты) и титры цитотоксинов (относительных единиц, RU) (треугольники) в сосуде 3 в Модели Г (схема введения доз 2). Горизонтальная пунктирная линия указывает на предел обнаружения. Буквы A-G относятся к различным стадиям лечения, представленным на Фиг. 8В.
На фиг. 12D показана антимикробная концентрация (мг/л) в сосуде 3 в Модели Г (схема введения доз 2).
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к тиакумициновому соединению, его стереоизомеру, его полиморфу или его фармацевтически приемлемому сольвату для применения в пероральном лечении инфекций, вызванных Clostridium difficile (CDI), или диареи или заболевания, ассоциированных с Clostridium difficile (CDAD), у взрослого пациента в соответствии со схемой введения доз, выбранной из группы, состоящей из
1) 200 мг тиакумицинового соединения BID в течение 5 суток с последующими 5 сутками перерыва и затем 200 мг один раз в сутки в течение еще 10 суток и
2) 200 мг тиакумицинового соединения BID в течение 5 суток с последующим введением по одной
- 5 031756 дозе 200 мг через сутки в течение 20 суток.
В первом воплощении настоящее изобретение относится к тиакумициновому соединению, его стереоизомеру, его полиморфу или его фармацевтически приемлемому сольвату для применения в пероральном лечении инфекций, вызванных Clostridium difficile (CDI), или диареи или заболевания, ассоциированных с Clostridium difficile (CDAD), у пациента в соответствии со схемой введения доз, состоящей из введения 200 мг тиакумицинового соединения BID в течение 5 суток с последующими 5 сутками перерыва и затем 200 мг один раз в сутки в течение еще 10 суток.
Во втором воплощении настоящее изобретение относится к тиакумициновому соединению, его стереоизомеру, его полиморфу или его фармацевтически приемлемому сольвату для применения в пероральном лечении инфекций, вызванных Clostridium difficile (CDI), или диареи или заболевания, ассоциированных с Clostridium difficile (CDAD), у пациента в соответствии со схемой введения доз, включающей введение 200 мг тиакумицинового соединения BID в течение 5 суток с последующим введением по одной дозе 200 мг через сутки в течение 20 суток.
В третьем воплощении настоящее изобретение относится к тиакумициновому соединению, его стереоизомеру, его полиморфу или его фармацевтически приемлемому сольвату для применения в пероральном лечении инфекций, вызванных Clostridium difficile (CDI), или диареи или заболевания, ассоциированных с Clostridium difficile (CDAD), у пациента в соответствии со схемой введения доз, состоящей из введения 200 мг тиакумицинового соединения BID в течение 5 суток с последующими 5 сутками перерыва и затем 200 мг один раз в сутки в течение еще 10 суток, где CDI представляют собой трудно поддающуюся лечению CDI или рецидивирующую CDI.
В четвертом воплощении настоящее изобретение относится к тиакумициновому соединению, его стереоизомеру, его полиморфу или его фармацевтически приемлемому сольвату для применения в пероральном лечении инфекций, вызванных Clostridium difficile (CDI), или диареи или заболевания, ассоциированных с Clostridium difficile (CDAD), у пациента в соответствии со схемой введения доз, включающей введение 200 мг тиакумицинового соединения BID в течение 5 суток с последующим введением по одной дозе 200 мг через сутки в течение 20 суток, где CDI представляет собой трудно поддающуюся лечению CDI или рецидивирующую CDI.
Термин его стереоизомер относится к изомерам идентичного строения, которые отличаются расположением атомов в пространстве. Энантиомеры и диастереомеры являются примерами стереоизомеров. Термин энантиомер относится к одному из пары молекулярных разновидностей, которые являются зеркальными отображениями друг друга и не совпадают при наложении. Термин диастереомер относится к стереоизомерам, которые не являются зеркальными отображениями. Термин рацемат или рацемическая смесь относится к смеси, состоящей из эквимолярных количеств двух энантиомерных разновидностей, где эта смесь не имеет оптической активности. Символы R и S представляют конфигурацию заместителей вокруг хирального атома углерода. Как описано в данной заявке, изомерные дескрипторы R и S используются в данном описании изобретения для обозначения конфигурации атома относительно центральной молекулы и предназначены для использования как определено в литературе (IUPAC Recommendations 1996, Pure & Applied Chemistry 68: 2193-2222).
Термин его полиморф описывает любую альтернативную кристаллическую форму, имеющую другие физические свойства как результат другого порядка молекул в кристаллической решетке. Более конкретно, включены такие полиморфы, как описано в WO 2008/091554.
Термин его фармацевтически приемлемый сольват описывает любой фармацевтически приемлемый сольват, который при введении пациенту (прямо или опосредованно) дает тиакумициновое соединение. Предпочтительно, сольват представляет собой гидрат, сольват со спиртом, таким как метанол, этанол, пропанол или изопропанол, сольват со сложным эфиром, таким как этилацетат, сольват с простым эфиром, таким как метиловый эфир, этиловый эфир или THF (тетрагидрофуран) или сольват с DMF (диметилформамид), из которых более предпочтительным является гидрат или сольват со спиртом, таким как этанол. Растворитель, составляющий сольват, предпочтительно представляет собой фармацевтически приемлемый растворитель.
Тиакумициновое соединение в соответствии с настоящим изобретением имеет 18-членную макроциклическую гликозидную структуру и представляет собой соединение, раскрытое в патентах США 4918174, 5583115, 5767096 и в заявках на патенты Китая 201010526416.9 и 201110104051.5, включенных в данное описание путем ссылки. Предпочтительно активный ингредиент выбран из группы, состоящей из тиакумицина А, тиакумицина В и их аналогов (диалкилтиакумицинов и бромтиакумицинов), тиакумицина С, тиакумицина D, тиакумицина Е, тиакумицина F и липиармицина. Хотя общим для всех тиакумициновых соединений является то, что они не растворимы или практически не растворимы в воде, более предпочтительно активный ингредиент представляет собой липиармицин или тиакумицин В, или его стереоизомер, или его полиморф. Наиболее предпочтительно, в качестве активного ингредиента используют R-тиакумицин В (также известный как фидаксомицин, ОРТ-80 или PAR-101).
В еще одном воплощении настоящее изобретение относится к тиакумициновому соединению, его стереоизомеру, его полиморфу или его фармацевтически приемлемому сольвату для применения в пероральном лечении инфекций, вызванных Clostridium difficile (CDI), или диареи или заболевания, ассоции
- 6 031756 рованных с Clostridium difficile (CDAD), у пациента в соответствии со схемой введения доз, состоящей из введения 200 мг тиакумицинового соединения BID в течение 5 суток с последующими 5 сутками перерыва и затем 200 мг один раз в сутки в течение еще 10 суток, где тиакумициновое соединение представляет собой фидаксомицин.
В еще одном воплощении настоящее изобретение относится к тиакумициновому соединению, его стереоизомеру, его полиморфу или его фармацевтически приемлемому сольвату для применения в пероральном лечении инфекций, вызванных Clostridium difficile (CDI), или диареи или заболевания, ассоциированных с Clostridium difficile (CDAD), у пациента в соответствии со схемой введения доз, состоящей из введения 200 мг тиакумицинового соединения BID в течение 5 суток с последующим введением по одной дозе 200 мг через сутки в течение 20 суток, где тиакумициновое соединение преставляет собой фидаксомицин.
В еще одном воплощении настоящее изобретение относится к тиакумициновому соединению, его стереоизомеру, его полиморфу или его фармацевтически приемлемому сольвату для применения в пероральном лечении инфекций, вызванных Clostridium difficile (CDI), или диареи или заболевания, ассоциированных с Clostridium difficile (CDAD), у пациента в соответствии со схемой введения доз, состоящей из введения 200 мг тиакумицинового соединения BID в течение 5 суток с последующими 5 сутками перерыва и затем 200 мг один раз в сутки в течение еще 10 суток, где CDI представляет собой трудно поддающуюся лечению CDI или рецидивирующую CDI и где тиакумициновое соединение представляет собой фидаксомицин.
В еще одном воплощении настоящее изобретение относится к тиакумициновому соединению, его стереоизомеру, его полиморфу или его фармацевтически приемлемому сольвату для применения в пероральном лечении инфекций, вызванных Clostridium difficile (CDI), или диареи или заболевания, ассоциированных с Clostridium difficile (CDAD), у пациента в соответствии со схемой введения лекарственного средства, включающей введение 200 мг тиакумицинового соединения BID в течение 5 суток с последующим введением по одной дозе 200 мг через сутки в течение 20 суток, где CDI представляет собой трудно поддающуюся лечению CDI или рецидивирующую CDI и где тиакумициновое соединение представляет собой фидаксомицин.
Еще одно воплощение представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую тиакумициновое соединение, его стереоизомер, его полиморф или его фармацевтически приемлемый сольват, для применения в пероральном лечении инфекций, вызванных Clostridium difficile (CDI), или диареи или заболевания, ассоциированных с Clostridium difficile (CDAD), у пациента в соответствии со схемой введения доз, выбранной из группы состоящей из:
1) введения 200 мг тиакумицинового соединения BID в течение 5 суток с последующими 5 сутками перерыва и затем 200 мг один раз в сутки в течение еще 10 суток и
2) введения 200 мг тиакумицинового соединения BID в течение 5 суток с последующим введением по одной дозе 200 мг через сутки в течение 20 суток.
Еще одно воплощение относится к фармацевтической композиции, содержащей тиакумициновое соединение, его стереоизомер, его полиморф или его фармацевтически приемлемый сольват, для применения в пероральном лечении инфекций, вызванных Clostridium difficile (CDI), или диареи или заболевания, ассоциированных с Clostridium difficile (CDAD), у пациента в соответствии со схемой введения доз, выбранной из группы, состоящей из:
1) введения 200 мг тиакумицинового соединения BID в течение 5 суток с последующими 5 сутками перерыва и затем 200 мг один раз в сутки в течение еще 10 суток и
2) введения 200 мг тиакумицинового соединения BID в течение 5 суток с последующим введением по одной дозе 200 мг через сутки в течение 20 суток, где тиакумициновое соединение представляет собой фидаксомицин. Еще одно воплощение относится к фармацевтической композиции, содержащей тиакумициновое соединение, его стереоизомер, его полиморф или его фармацевтически приемлемый сольват, для применения в пероральном лечении инфекций, вызванных Clostridium difficile (CDI), или диареи или заболевания, ассоциированных с Clostridium difficile (CDAD), у пациента в соответствии со схемой введения доз, выбранной из группы, состоящей из
1) введения 200 мг тиакумицинового соединения BID в течение 5 суток с последующими 5 сутками перерыва и затем 200 мг один раз в сутки в течение еще 10 суток и
2) введения 200 мг тиакумицинового соединения BID в течение 5 суток с последующим введением по одной дозе 200 мг через сутки в течение 20 суток, где тиакумициновое соединение представляет собой фидаксомицин, и его вводят в таблетке, покрытой пленочной оболочкой.
Композиции, используемые в схеме введения доз по изобретению, могут представлять собой водную суспензию, сухой порошок для водной суспензии, сухой гранулят для водной суспензии или диспергируемую таблетку, капсулу, таблетку, возможно покрытую пленочной оболочкой. Предпочтительная композиция для перорального введения представляет собой таблетку, в частности таблетку, покрытую пленочной оболочкой. Еще одна предпочтительная композиция представляет собой водную суспензию.
- 7 031756
Водная суспензия может быть введена сама по себе или приготовлена путем добавления достаточного количества воды к сухому порошку для водной суспензии, сухого гранулята для водной суспензии или диспергируемой таблетки.
Термин таблетка также включает быстрораспадающиеся таблетки, к которым относятся диспергируемые таблетки и шипучие таблетки.
Чаще всего используемые способы приготовления таблеток представляют собой прямое прессование, сухое гранулирование и влажное гранулирование. Прямое прессование включает прессование смеси, содержащей активный(е) ингредиент(ы) и эксципиент(ы), в таблеточном прессе (L. Lachman et al., в: The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd ed., 1986). Прессуемая смесь должна обладать хорошими свойствами текучести и прессуемости для получения таблеток, имеющих однородное содержание активного(ых) ингредиента(ов). Хорошие свойства текучести не всегда могут достигаться путем добавления к смеси подходящих эксципиентов, таких как смазывающие вещества, антиадгезионные агенты и усилители текучести. Следовательно смесь часто гранулируют перед прессованием.
Гранулирование представляет собой процесс, при помощи которого из порошкообразной смеси образуют сферические или правильной формы агрегаты, называемые гранулами. Последнее может достигаться способами сухого гранулирования и способами влажного гранулирования. Гранулирование также используют для превращения смеси порошков с плохой когезией в агрегаты, которые после прессования приводят в результате к таблеткам, обладающим хорошими свойствами когезии.
В случае быстрораспадающихся таблеток активный(е) ингредиент(ы) возможно в смеси с одним или более чем одним эксципиентом преимущественно предложены с покрытием для маскировки вкуса такого(их) ингредиента(ов) и/или для их защиты от возможных вредных действий со стороны света и/или влаги и, в случае бендамустина, для защиты слизистой оболочки ротовой полости от вредных действий, вызываемых этим активным соединением. Для этой цели гранулят предпочтительно готовят и обрабатывают как дополнительно изложено ниже.
Выражение гранулят относится к агрегатам частиц, иногда называемым гранулами. Гранулят в общем готовят способами компактизации и/или прессования (сухого гранулирования) или способами влажного гранулирования с использованием жидкости, в которой возможно растворен связывающий агент для влажного гранулирования (Remington's Pharmaceutical Sciences 18th ed. 1990, с. 1641). Способы влажного гранулирования также включают способы экструзии. Соответственно, термин гранулят также включает гранулы, сферулы и экструдаты, из которых в качестве примеров гранулята предпочтительно используют гранулы.
Гранула может быть описана в виде небольшой частицы диаметром приблизительно 1,0-1,6 мм и имеющей определенную плотность, где частицу получают путем применения фармацевтических процессов экструдирования и сферонизации в отношении порошкообразных смесей.
Активный(е) ингредиент(ы), возможно в смеси с одним или более чем одним эксципиентом, преимущественно могут быть покрыты оболочкой для маскировки вкуса такого(их) ингредиента(ов) и/или для его защиты от возможных вредных действий со стороны света и/или влаги, и/или для защиты слизистой оболочки ротовой полости от вредных действий, вызываемых активным соединением.
Предпочтительно лекарственные формы, используемые в соответствии со схемами введения доз по изобретению, готовят способами сухого прессования. Подходящие способы описаны, например, в Remington's Pharmaceutical Science 18th. ed. 1990, с. 1644. Они включают сухое гранулирование, вальцевание и прямое прессование. Когда таблетки готовят этими способами, тогда еще более благоприятно использовать прямое прессование.
Лекарственные формы, используемые в соответствии со схемой лечения в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно покрыты оболочкой. Оболочка имеет различные задачи: она может служить для маскировки вкуса активного(ых) ингредиента(ов), используемого(ых) в композиции, в то же время защищая активный ингредиент от возможных вредных действий со стороны света и/или влаги, таких как окисление, деградация и так далее. Кроме того, покрывающий слой может предупреждать повреждение слизистой оболочки ротовой полости субъекта активным ингредиентом.
Покрывающий слой может быть нанесен на лекарственные формы с использованием способов, хорошо известных в данной области техники, таких как нанесение оболочки путем распыления и микроинкапсуляция. Для таблеток это может быть осуществлено в форме нанесения пленочной оболочки, нанесения сахаридной оболочки или нанесения оболочки путем прессования. Предпочтительно используют способ нанесения пленочной оболочки (Remington's Pharmaceutical Sciences 18th ed. 1990, с. 1666). В том случае, когда для активного ингредиента требуется нанесение оболочки для быстрораспадающихся таблеток, тогда индивидуальные гранулы подходящим образом могут быть покрыты до прессования в таблетки.
Предпочтительно он также содержит наполнители или разбавители. Примеры таких подходящих соединений представляют собой сахара, которые могут быть выбраны из группы, состоящей из сахарозы, фруктозы, сорбита, ксилита, мальтита, аспартама, эритрита, изомальта, трегалозы, мальтозы, маннозы, сорбозы, ксилозы, декстрана, декстрина, пуллулана, маннита и лактозы;
- 8 031756 микрокристаллическую целлюлозу или микронизированную целлюлозу;
крахмал, растворимый крахмал или производное крахмала, такое как гидроксиэтилкрахмал;
карбонат кальция, хлорид натрия, фосфат кальция, гидрофосфат кальция, сульфат кальция, фосфат натрия, калиевую кармеллозу, кальциевую кармеллозу, натриевую кармеллозу, синтетический силикат алюминия и так далее.
Наиболее предпочтительными являются микрокристаллическая целлюлоза и сахар, выбранный из группы, состоящей из D-маннита, эритрита, изомальта и трегалозы. Тем не менее, предпочтительно использовать микрокристаллическую целлюлозу ввиду стабильности композиции, содержащей фидаксомицин и ксантановую камедь, в различных условиях хранения. Кроме того, для определенных групп пациентов, которым не следует принимать сахаросодержащие композиции, использование микрокристаллической целлюлозы является преимуществом.
Количество микрокристаллической целлюлозы должно быть настолько малым, насколько это возможно, но это не представляется критичным. Последнее является верным тогда, когда используют сахар.
Гранулят также может содержать один или более чем один разрыхлитель, поскольку важно, чтобы фидаксомицин был быстро и гомогенно диспергирован, и в ситуациях in vitro, и в ситуациях in vivo. Подходящие разрыхлители представляют собой кукурузный крахмал, картофельный крахмал, частично прежелатинизированный крахмал, а также могут быть использованы так называемые суперразрыхлители; примеры которых представляют собой кальциевую кроскармеллозу, натриевую кроскармеллозу, кросповидон, крахмалгликолят натрия, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения и Amberlite IRP 88. Предпочтительный разрыхлитель представляет собой крахмалгликолят натрия, который имеется в продаже под товарным знаком Primojel®. Продемонстрировано, что этот разрыхлитель является эффективным в композициях, содержащих или микрокристаллическую целлюлозу, или сахар в качестве разбавителей. Кроме того, показано, что он способствует легкому изготовлению гранулятной композиции. Возможно, может быть использован второй разрыхлитель, такой как частично прежелатинизированный крахмал.
Композиция, используемая в соответствии со схемой лечения согласно изобретению, может представлять собой водную суспензию, предпочтительно в смеси с эксципиентами, такими как буферные агенты, консерванты, корригенты, подсластители и агенты для увеличения вязкости. Наиболее предпочтительно, композиции содержат корригенты и подсластители для маскировки вкуса тиакумициновых соединений.
Примеры буферных агентов представляют собой соляную кислоту, разбавленную соляную кислоту, серную кислоту, адипиновую кислоту и ее соль, лимонную кислоту и ее соль, глюконовую кислоту и ее соль, янтарную кислоту и ее соль, аскорбиновую кислоту и ее соль, ледяную уксусную кислоту и ее соль, уксусную кислоту и ее соль, винную кислоту и ее соль, фумаровую кислоту и ее соль, малеиновую кислоту и ее соль, молочную кислоту и ее соль, яблочную кислоту и ее соль, ортофосфорную кислоту и ее соль, глицин, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, гидроксид натрия, гидроксид магния и так далее, и комбинации вышеупомянутых агентов.
Примеры консервантов представляют собой бензойную кислоту и ее соль, этилендиаминтерауксусную кислоту и ее соль, салициловую кислоту и ее соль, дибутилгидрокситолуол, сорбиновую кислоту и ее соль, дегидроацетат натрия, парагидроксибензойную кислоту и ее соль, метилпарабен, пропилпарабен и так далее, и комбинации вышеупомянутых консервантов.
Примеры корригентов представляют собой апельсиновую эссенцию, апельсиновое масло, карамель, камфору, коричное масло, мятное масло, клубничную эссенцию, шоколадную эссенцию, вишневый ароматизатор, масло горького апельсина, ананасовое масло, масло луговой мяты, ванильный ароматизатор, горькую эссенцию, фруктовый ароматизатор, эссенцию перечной мяты, смешанный ароматизатор, мятный ароматизатор, ментол, лимонный порошок, лимонное масло, розовое масло и так далее, и комбинации вышеупомянутых корригентов.
Примеры подсластителей представляют собой сахарозу, аспартам, фруктозу, ксилит, глицирризиновую кислоту и ее соль, сахарин и его соль, стевию, сахарозу, сорбит, глюкозу, гидрогенизированный мальтозный крахмальный сироп, мальтит, мальтозу и так далее, и комбинации вышеупомянутых подсластителей.
Примеры агентов для увеличения вязкости представляют собой целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза; камеди, такие как ксантановая камедь, гуаровая камедь, геллановая камедь, декстран, каррагинан; поливинилпирролидон; специальным образом обработанные микрокристаллические целлюлозы, такие как диспергируемые в воде целлюлозы (микрокристаллическая целлюлоза и натриевая карбоксиметилцеллюлоза); и комбинации вышеупомянутых агентов для увеличения вязкости.
Альтернативно, для приготовления диспергируемых таблеток может быть использован гранулят, используемый в соответствии со схемой лечения согласно изобретению, в смеси с внегранулярными эксципиентами.
Обе схемы введения доз 1 и 2 в соответствии с изобретением быстро уменьшали подсчитываемое количество С. difficile до уровня ниже уровня обнаружения. Споры продолжали обнаруживать споради
- 9 031756 чески, но не обнаружены никакие показатели, которые свидетельствовали бы о рецидиве вегетативного роста или продукции токсинов. Нормализация CDI была сравнима с ранее исследованными схемами введения доз. Действия фидаксомицина в отношении популяций кишечной микрофлоры, такой как общие анаэробы, бактероиды, общие клостридии, лактобациллы, лактозные ферментеры и факультативные анаэробы, были незначительными, причем уменьшались только популяции бифидобактерий и энтерококков. Хотя бифидобактерии уменьшались до уровня ниже уровня обнаружения, они восстанавливались до почти предустановленных значений подсчета, которые обозначают концентрации, которые были почти такими же высокими, как до лечения тиакумициновым соединением. Действия фидаксомицина на уровни бифидобактерий в предшествующих моделях варьировали, вероятно вследствие вариации состава видов бифидобактерий в образцах фекалий добровольцев. Отмечено длительное присутствие фидаксомицина на уровне выше уровня MIC (2-5 мг/л), но в меньшей степени, чем обнаруженное для некоторых предшествующих схем введения доз фидаксомицина (20 мг/л). Длительное присутствие антимикробного средства может предупреждать рецидив спор CDI на более длительный период, в то же время обеспечивая восстановление кишечной микрофлоры и, следовательно, восстановление колонизационной устойчивости.
Таким образом, еще одно воплощение относится к способу восстановления кишечной популяции бифидобактерий в log10 cfu/мл у пациента, страдающего от инфекций, вызванных Clostridium difficile (CDI), или диареи или заболевания, ассоциированных с Clostridium difficile (CDAD), и получающего пероральное лечение тиакумициновым соединением, его стереоизомером, его полиморфом или его фармацевтически приемлемым сольватом, до 50-90% относительно кишечной популяции бифидобактерий в log10 cfu/мл до введения тиакумицинового соединения в течение 15-45 суток после начала лечения путем перорального введения пациенту тиакумицинового соединения в соответствии со схемой введения доз, выбранной из группы, состоящей из:
1) введения 200 мг тиакумицинового соединения BID в течение 5 суток с последующими 5 сутками перерыва и затем 200 мг один раз в сутки в течение еще 10 суток и
2) введения 200 мг тиакумицинового соединения BID в течение 5 суток с последующим введением по одной дозе 200 мг через сутки в течение 20 суток.
Еще одно воплощение относится к способу восстановления кишечной популяции бифидобактерий в log10 cfu/мл у пациента, страдающего от инфекций Clostridium difficile (CDI) или диареи или заболевания, ассоциированных с Clostridium difficile (CDAD), и получающего пероральное лечение тиакумициновым соединением, его стереоизомером, его полиморфом или его фармацевтически приемлемым сольватом, до 50-90% относительно кишечной популяции бифидобактерий в log10 cfu/мл до введения тиакумицинового соединения в течение суток 15-45 после начала лечения путем перорального введения пациенту тиакумицинового соединения в соответствии со схемой введения доз, выбранной из группы, состоящей из:
1) введения 200 мг тиакумицинового соединения BID в течение 5 суток с последующими 5 сутками перерыва и затем 200 мг один раз в сутки в течение еще 10 суток и
2) введения 200 мг тиакумицинового соединения BID в течение 5 суток с последующим введением по одной дозе 200 мг через сутки в течение 20 суток, где тиакумициновое соединение представляет собой фидаксомицин.
Еще одно воплощение относится к способу восстановления кишечной популяции бифидобактерий в log10 cfu/мл у пациента, страдающего от инфекций, вызванных Clostridium difficile (CDI), или диареи или заболевания, ассоциированных с Clostridium difficile (CDAD), и получающего пероральное лечение тиакумициновым соединением, его стереоизомером, его полиморфом или его фармацевтически приемлемым сольватом, до 50-90% относительно кишечной популяции бифидобактерий в log10 cfu/мл перед введением тиакумицинового соединения в течение 15-45 суток после начала лечения путем перорального введения пациенту тиакумицинового соединения в соответствии со схемой введения доз, выбранной из группы, состоящей из:
1) введения 200 мг тиакумицинового соединения BID в течение 5 суток с последующими 5 сутками перерыва и затем 200 мг один раз в сутки в течение еще 10 суток и
2) введения 200 мг тиакумицинового соединения BID в течение 5 суток с последующим введением по одной дозе 200 мг через сутки в течение 20 суток, где тиакумициновое соединение представляет собой фидаксомицин, и его вводят пациенту в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой.
Еще одно воплощение относится к способу поддержания у пациента, страдающего от инфекций, вызванных Clostridium difficile (CDI), или диареи или заболевания, ассоциированных с Clostridium difficile (CDAD), принимающего 200 мг тиакумицинового соединения, его стереоизомера, его полиморфа или его фармацевтически приемлемого сольвата BID в течение 5 суток и вследствие этого имеющего концентрацию тиакумицинового соединения, составляющую 2-7% относительно концентрации тиакумицинового соединения, измеренной на 5 сутки, путем перорального введения пациенту тиакумицинового соединения в соответствии с последовательной схемой введения доз, выбранной из группы, состоящей из:
1) 5 суток перерыва и затем 200 мг тиакумицинового соединения один раз в сутки в течение еще 10
- 10 031756 суток и
2) введения по одной дозе 200 мг тиакумицинового соединения через сутки в течение 20 суток в течение по меньшей мере 20 суток после завершения последовательной схемы введения доз.
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют изобретение. Специалисту в данной области техники ясно, что эти примеры приведены исключительно в иллюстративных целях и не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения.
Примеры
Сравнительный пример.
Сравнение схем введения доз фидаксомицина с увеличенной продолжительностью для лечения инфекции, вызванной Clostridium difficile (CDI), в кишечной модели in vitro
Исследовали эффективность длительного (Модель А: 200 мг BID в течение 20 суток) по сравнению с короткими импульсными введениями (Модель Б: 200 мг BID в течение 5 суток, период перерыва в течение 5 и 5 суток 200 мг BID) курса фидаксомицина с использованием признанной модели CDI. Для этой модели имеются результаты (С.Н. Chilton et al. (2013) в J. Antimicrobial Chemotherapy Advance Access Sept 2013 и С.Н. Chilton et al. , abstract 23rd European Congress of Clinical microbiology & Infectious Disease, April 27-30, 2013, Berlin). Описание модели приведено в примере 1 (см. здесь).
Две 3-стадийные кишечные модели в хемостате инокулировали объединенными образцами фекалий (n=5). Добавляли 107 cfu спор CD риботипа 027 (NAP1/BI) и затем по каплям добавляли клиндамицин (CL, 33,9 мг/л qid (четыре раза в сутки), 7 суток) для того, чтобы вызвать CDI, то есть прорастание и продукцию токсина. Модели затем обрабатывали фидаксомицином (200 мг/л bd (два раза в сутки)) в течение 20 или 5 суток для достижения кишечных уровней in vivo. Через 5 суток после лечения в модели с коротким курсом дополнительно осуществляли импульсное введение фидаксомицина в течение 5 суток. Осуществляли общий подсчет жизнеспособных CD (TVC), подсчет спор (SP), титров токсина (CYT) и измерение кишечных бактерий. Данные также сравнивали с результатами для FDX, приведенными для 7 суток (модель 7).
Результаты.
CL вызывал прорастание CD и высокий уровень продукции токсинов (>3 RU). В модели A, CD TVC и CYT уменьшались до предела обнаружения (LOD) к 5 и 7 суткам (фиг. 4) соответственно, причем не наблюдалось никакого рецидива. В модели Б CD TVC значительно уменьшались (приблизительно 4 log10 cfu/мл), но все еще обнаруживались на 5 сутки обработки. Второе импульсное введение фидаксомицина в течение 5 суток уменьшало TVC и SP до LOD (фиг. 4).
Обе схемы введения доз оказывали ограниченное действие в отношении кишечной микрофлоры за исключением бифидобактерий, которые уменьшались приблизительно на 6-8 log10 cfu/мл до уровня ниже LOD и не восстанавливались (фиг. 5).
Заключение.
В кишечной модели in vitro фидаксомицин в течение 5 суток был менее эффективен, чем фидаксомицин в течение 20 суток (или 7 суток) в отношении уменьшения CD TVC, SP и CYT, но еще одно импульсное введение фидаксомицина в течение 5 суток увеличивало эффективность, и, в общем, было сравнимо с другими схемами введения доз (модель Б и 7).
Действия в отношении кишечной флоры были одинаково умеренными в модели А и модели Б (и модели 7).
Фидаксомицин в течение 5 суток сам по себе может быть субоптимальным для лечения CDI, тем не менее, модель А (схема 5-суточное + 5-суточное импульсное введение дозы) может быть столь же эффективной, как модель Б (фидаксомицин в течение 20 суток, увеличивающий общую длительность охватываемого периода до 15 суток).
Пример 1.
Пилотное исследование длительных схем введения доз для лечения инфекции, вызванной С. difficile, в кишечной модели in vitro.
Параллельно проводили два теста в признанной трехстадийной системе культивирования для непрерывной продукции соединения (Freeman J., O'Neill F.J., Wilcox M.H. The effects of cefotaxime and desacetylcefotaxime upon Clostridium difficile proliferation and toxin production in a triple-stage chemostat model of the human gut. J Antimicrob Chemother 2003; 52: 96-102; Baines S.D., Freeman J., Wilcox M.H. Effects of piperacillin/tazobactam on Clostridium difficile growth and toxin production in a human gut model. J Antimicrob Chemother 2005; 55: 974-82). Модели инокулировали суспензией объединенных образцов фекалий (10% в дистиллированной воде в анаэробных условиях) здоровых добровольцев (n=5, возраст >60 лет).
Система культивирования для непрерывной продукции состояла из трех сосудов V1, V2 и V3 с соответствующими рабочими объемами 0,22, 0,32 и 0,32 л (фиг. 1). Температуру (37°С) и pH автоматически контролировали таким образом, чтобы они отражали параметры в проксимальном-дистальном отделах толстой кишки. Значение pH в культуре в трех сосудах составил 5,5, 6,2 и 6,8 соответственно. Каждый ферментер перемешивали магнитной мешалкой и поддерживали в атмосфере СО2. Ростовую среду непрерывно продували N2, не содержащим О2, и при помощи перистальтического насоса подавали в V1. Из V1 последовательно заполняли V2 и V3 через серии шлюзов. Культуральная среда состояла из сле
- 11 031756 дующих составляющих (г/литр) в дистиллированной воде: крахмал (BDH Ltd.), 5,0; пектин (цитрус), 2,0; гуаровая камедь, 1,0; муцин (свиной желудочный тип III), 4,0; ксилан (спельта), 2,0; арабиногалактан (лиственничник), 2,0; инулин, 1,0; казеин (BDH Ltd.), 3,0; пептон, 5,0; триптон, 5,0; желчные соли No. 3, 0,4; дрожжевой экстракт, 4,5; FeSO4 х 7H2O, 0,005; NaCl, 4,5; KCl, 4,5; KH2PO4, 0,5; MgSO4 x 7H2O, 1,25; CaCl2 x 6H2O, 0,15; NaHCO3, 1,5; цистеин, 0,8; гемин, 0,05; Tween 80, 1,0 Система исходно функционировала при времени удерживания (R) 27,1 ч (эксперимент 1) с последующим увеличением до R=66,7 ч (эксперимент 2). Время удерживания рассчитывали как обратно пропорциональное скорости разведения. Удерживание в системе состоит из суммы индивидуальных значений R в каждом ферментере. Минимальные времена удвоения для бактерий рассчитывали как 0,693/D, где D представляет собой скорость разведения (1/ч) для каждого культурального сосуда. Каждый ферментер инокулировали 100 мл свежей 10% (мас./об.) суспензии фекалий здорового, не выделяющего метан донора. Ферментационной системе давали возможность уравновешиваться в течение 2 недель до начала закачивания среды насосом со скоростью 13,2 мл/ч (время удерживания в системе 67 ч) и оставляли работать в течение по меньшей мере 336 ч при каждом времени удерживания для того, чтобы гарантировать стационарные условия, до отбора материала для анализа. Стационарные условия определяли путем контроля образования короткоцепочечной жирной кислоты (SCFA). По два образца отбирали через 48 ч при каждом стационарном состоянии. После стабилизации популяций кишечной микрофлоры в модели вводили 107 спор С. difficile риботипа 027 в соответствии с PCR (полимеразная цепная реакция) и имитацию CDI вызывали путем введения по каплям клиндамицина (33,9 мг/л, QDS (четыре раза в сутки)). После обнаружения высокого уровня продукции токсина начинали обработку фидаксомицином. В модели В по каплям вводили 200 мг/л фидаксомицина BID в течение 5 суток, затем пять суток перерыва, затем 200 мг/л фидаксомицина один раз в сутки в течение еще 10 суток (схема введения доз 1). В модели Г по каплям вводили 200 мг/л фидаксомицина BID в течение 5 суток с последующим введением по одной дозе 200 мг/л фидаксомицина через сутки в течение 20 суток (схема введения доз 2). Модель оставляли без дополнительного вмешательства в течение 21 суток после обработки.
Измерения.
общий подсчет жизнеспособных и спор С. difficile (CFU/мл); концентрация токсина (анализ нейтрализации цитотоксина на клетках Vero); состав микрофлоры при селективном выращивании культуры;
возникновение резистентности;
антимикробная концентрация (биологический анализ).
Обе схемы введения доз с уменьшением доз быстро (<3 суток) уменьшали подсчет жизнеспособных С. difficile (приблизительно 6 log10 cfu/мл), подсчет спор (приблизительно 4 log10 cfu/мл) и титры токсина (3 RU) до уровня ниже уровня обнаружения. Вегетативные клетки и токсин оставались ниже уровня обнаружения в течение всего оставшегося эксперимента. Споры обнаруживались спорадически на пределе обнаружения во всех трех сосудах модели В, но только периодически в сосуде 3 в модели Г. Концентрации фидаксомицина достигали максимума при приблизительно 100 мг/л в обеих моделях. Присутствие активности фидаксомицина было несколько выше в модели Г (5 мг/л) (см. фиг. 11В), чем в модели В (2-5 мг/л) (см. фиг. 11А), и оставалось на уровне выше MIC (0,25 мг/л) в течение всего эксперимента в обеих моделях. Действия обеих схем введения доз на кишечную микрофлору были в равной степени ограничены, с уменьшением энтерококков (2-5 log10 cfu/мл) и бифидобактерий (6-8 log10 cfu/мл до предела обнаружения).
В обеих моделях к концу эксперимента популяции бифидобактерий возвращались близко к уровням до введения фидаксомицина;
суток введения фидаксомицина достаточны для прекращения продукции токсина;
но менее эффективны, чем Модель А или модель 7 в отношении уменьшения общего подсчета С. difficile и подсчета спор;
тем не менее, дополнительное импульсное введение фидаксомицина в течение 5 суток дополнительно уменьшало подсчет С. difficile (по сравнению с моделью А или моделью 7);
действия импульсного введения фидаксомицина по сравнению с длительным введением доз на кишечную флору были одинаково умеренными;
персистенция активного фидаксомицина была больше при длительной и импульсной схемах введения доз;
импульсная схема введения доз может увеличить персистенцию фидаксомицина;
дополнительные исследования требуются для определения оптимальной схемы введения доз для минимизации частоты рецидивов.
Заключение.
Обе оцениваемые схемы введения доз с уменьшением доз были эффективны для быстрого прекращения имитированной CDI в кишечной модели in vitro и были сравнимы с ранее оцененной стандартной и импульсной схемой введения доз. Наблюдается персистенция антимикробной активности и некоторое подавление развития спор С. difficile. Схемы введения с уменьшением доз могут способствовать подав
- 12 031756 лению прорастания спор С. difficile в течение длительных периодов времени при одновременном обеспечении восстановления исходной кишечной микрофлоры.
Промышленная применимость.
Схемы лечения композициями фидаксомицина в соответствии с настоящим изобретением демонстрируют множество преимуществ.
Пролонгирование периода лечения с 10 до 20 или 25 суток обеспечивает дополнительное время для восстановления микрофлоры толстой кишки пациентов, которое обеспечивает колонизационную резистентность против последующего повторения/рецидива CDI без использования дополнительного медикаментозного лечения.
Таким образом, очевидная польза схем введения доз в соответствии с настоящим изобретением перед схемой введения дважды в сутки в течение 20 суток заключается в том, что она обеспечивает эквивалентную эффективность в отношении уменьшения клеток, спор и токсинов С. difficile при одновременном обеспечении восстановления кишечной флоры, что, как ожидается, приводит к дополнительному снижению частоты рецидивов по сравнению с существующей дозой (200 мг BID в течение 10 суток), но при этом используя стандартную упаковку таблеток фидаксомицина на 10 суток (DIFICLIR™), без необходимости использования 2 упаковок.
Таким образом, путем изменения частоты введения доз ожидают, что стойкое клиническое излечение, достигаемое при использовании 1 упаковки таблеток фидаксомицина (DIFICLIR™), может быть увеличено от приблизительно 14% до менее 5% рецидивов. Тем не менее, также другие содержащие фидаксомицин композиции, такие как суспензия, будут иметь такой же эффект.
Если предложенное клиническое исследование, основанное на результатах теста in vitro, будет успешным, то очевидно, что, когда это возможно, рекомендованная схема введения доз будет изменена со схемы дважды в сутки по 200 мг в течение 10 суток на схемы введения доз в соответствии с настоящим изобретением. Ожидаемая польза для пациентов, врачей и общества будет заключаться в том, что уменьшение частоты рецидивов до уровня ниже 5% может значимо изменить аргумент экономической эффективности в сторону фидаксомицина.

Claims (21)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1) введения 200 мг тиакумицинового соединения BID в течение 5 суток с последующими 5 сутками перерыва и затем 200 мг один раз в сутки в течение еще 10 суток и
1) введения 200 мг тиакумицинового соединения BID в течение 5 суток с последующими 5 сутками перерыва и затем 200 мг один раз в сутки в течение еще 10 суток и
1) введения 200 мг тиакумицинового соединения BID (дважды в сутки) в течение 5 суток с последующими 5 сутками перерыва и затем 200 мг один раз в сутки в течение еще 10 суток и
1. Применение тиакумицинового соединения, его стереоизомера, его полиморфа или его фармацевтически приемлемого сольвата в пероральном лечении инфекций, вызванных Clostridium difficile (CDI), или диареи или заболевания, ассоциированных с Clostridium difficile (CDAD), у пациента в соответствии со схемой введения доз, выбранной из группы, состоящей из:
2) введения 200 мг тиакумицинового соединения BID в течение 5 суток с последующим введением по одной дозе 200 мг через сутки в течение 20 суток.
2) введения 200 мг тиакумицинового соединения BID в течение 5 суток с последующим введением по одной дозе 200 мг через сутки в течение 20 суток.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что тиакумициновое соединение выбрано из группы, состоящей из тиакумицина А, тиакумицина В и их аналогов (диалкилтиакумицинов и бромтиакумицинов), тиакумицина С, тиакумицина D, тиакумицина Е, тиакумицина F и липиармицина.
2) введения 200 мг тиакумицинового соединения BID в течение 5 суток с последующим введением по одной дозе 200 мг через сутки в течение 20 суток.
3. Применение по любому из пп.1, 2, отличающееся тем, что тиакумициновое соединение представляет собой липиармицин или тиакумицин В или его стереоизомер.
4. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что тиакумициновое соединение представляет собой тиакумицин В или его полиморф.
5. Применение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что тиакумициновое соединение представляет собой R-тиакумицин В (фидаксомицин).
6. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что используют таблетку, суспензию, сухой порошок для водной суспензии, сухой гранулят для водной суспензии, таблетку в пленочной оболочке или диспергируемую таблетку.
7. Применение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что используют таблетку в пленочной оболочке.
8. Применение фармацевтической композиции, содержащей тиакумициновое соединение, его стереоизомер, его полиморф или его фармацевтически приемлемый сольват, в пероральном лечении инфекций, вызванных Clostridium difficile (CDI), или диареи или заболевания, ассоциированных с Clostridium difficile (CDAD), у пациента в соответствии со схемой введения доз, выбранной из группы, состоящей из:
9. Применение по п.8, отличающееся тем, что тиакумициновое соединение выбрано из группы, состоящей из тиакумицина А, тиакумицина В и их аналогов (диалкилтиакумицинов и бромтиакумицинов), тиакумицина С, тиакумицина D, тиакумицина Е, тиакумицина F и липиармицина.
10. Применение по любому из пп.8, 9, отличающееся тем, что тиакумициновое соединение представляет собой липиармицин или тиакумицин В или его стереоизомер.
11. Применение по любому из пп.8-10, отличающееся тем, что тиакумициновое соединение представляет собой тиакумицин В или его полиморф.
12. Применение по любому из пп.8-11, отличающееся тем, что тиакумициновое соединение представляет собой R-тиакумицин В (фидаксомицин).
13. Применение по любому из пп.8-12, отличающееся тем, что композиция представляет собой таблетку, суспензию, сухой порошок для водной суспензии, сухой гранулят для водной суспензии, таблетку в пленочной оболочке или диспергируемую таблетку.
- 13 031756
14. Применение по любому из пп.8-13, отличающееся тем, что композиция представляет собой таблетку в пленочной оболочке.
15. Способ восстановления популяции бифидобактерий кишечника, выраженной в logi0 КОЕ (колониеобразующих единиц)/мл, у пациента, страдающего от инфекций, вызванных Clostridium difficile (CDI), или диареи или заболевания, ассоциированных с Clostridium difficile (CDAD), и получающего пероральное лечение тиакумициновым соединением, его стереоизомером, его полиморфом или его фармацевтически приемлемым сольватом, до 50-90% от популяции бифидобактерий кишечника, выраженной в log10 КОЕ/мл, до введения тиакумицинового соединения в течение 15-45 суток после начала лечения путем перорального введения тиакумицинового соединения пациенту в соответствии со схемой введения доз, выбранной из группы, состоящей из:
16. Способ восстановления по п.15, отличающийся тем, что тиакумициновое соединение выбрано из группы, состоящей из тиакумицина А, тиакумицина В и их аналогов (диалкилтиакумицинов и бромтиакумицинов), тиакумицина С, тиакумицина D, тиакумицина Е, тиакумицина F и липиармицина.
17. Способ восстановления по любому из пп.15, 16, отличающийся тем, что тиакумициновое соединение представляет собой липиармицин или тиакумицин В или его стереоизомер.
18. Способ восстановления по любому из пп.15-17, отличающийся тем, что тиакумициновое соединение представляет собой тиакумицин В или его полиморф.
19. Способ восстановления по любому из пп.15-18, отличающийся тем, что тиакумициновое соединение представляет собой R-тиакумицин В (фидаксомицин).
20. Способ восстановления по любому из пп.15-19, отличающийся тем, что используют таблетку, суспензию, сухой порошок для водной суспензии, сухой гранулят для водной суспензии, таблетку в пленочной оболочке или диспергируемую таблетку.
21. Способ восстановления по любому из пп.15-20, отличающийся тем, что используют таблетку в пленочной оболочке.
EA201692107A 2014-05-09 2015-05-11 Схема лечения тиакумициновым соединением EA031756B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14075031 2014-05-09
PCT/EP2015/000965 WO2015169451A1 (en) 2014-05-09 2015-05-11 Treatment regimen tiacumicin compound

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201692107A1 EA201692107A1 (ru) 2017-04-28
EA031756B1 true EA031756B1 (ru) 2019-02-28

Family

ID=50771031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201692107A EA031756B1 (ru) 2014-05-09 2015-05-11 Схема лечения тиакумициновым соединением

Country Status (23)

Country Link
US (1) US10137141B2 (ru)
EP (1) EP3139932B1 (ru)
JP (1) JP6579662B2 (ru)
KR (1) KR20160149288A (ru)
AU (1) AU2015258130B2 (ru)
CA (1) CA2948400A1 (ru)
CY (1) CY1120847T1 (ru)
DK (1) DK3139932T3 (ru)
EA (1) EA031756B1 (ru)
ES (1) ES2694028T3 (ru)
GE (1) GEP20186872B (ru)
HR (1) HRP20181756T1 (ru)
IL (1) IL248782B (ru)
LT (1) LT3139932T (ru)
MA (1) MA39952B1 (ru)
MD (1) MD4695C1 (ru)
PL (1) PL3139932T3 (ru)
PT (1) PT3139932T (ru)
RS (1) RS57994B1 (ru)
SI (1) SI3139932T1 (ru)
TR (1) TR201815891T4 (ru)
UA (1) UA122203C2 (ru)
WO (1) WO2015169451A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10548912B2 (en) * 2015-07-03 2020-02-04 Astellas Pharma Europe Ltd. Dosage regimen for a tiacumicin compound

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005112990A2 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 Optimer Pharmaceuticals, Inc. Treatment of diseases associated with the use of antibiotics
WO2013138748A1 (en) * 2012-03-16 2013-09-19 Optimer Pharmaceuticals, Inc. Prevention of clostridium difficile infection in high risk patients
WO2014111254A1 (en) * 2013-01-15 2014-07-24 Astellas Pharma Europe Ltd Composition of tiacumicin compounds

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4918174A (en) 1986-09-26 1990-04-17 Abbott Laboratories Tiacumicin compounds
US5583115A (en) 1995-05-09 1996-12-10 Abbott Laboratories Dialkyltiacumicin compounds
US5767096A (en) 1996-07-12 1998-06-16 Abbott Laboratories Bromotiacumicin compounds
AU2003251902B2 (en) 2002-07-29 2008-03-06 Merck Sharp & Dohme Llc Tiacumicin production
MX340742B (es) 2005-01-31 2016-07-21 Merck Sharp & Dohme Compuestos macrociclicos de 18 miembros y analogos de los mismos.
US7378508B2 (en) 2007-01-22 2008-05-27 Optimer Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic crystalline forms of tiacumicin B
US20080176927A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-24 Optimer Pharmaceuticals, Inc. Compositions of stable tiacumicins
CN102030791B (zh) 2010-10-28 2013-01-23 中国科学院南海海洋研究所 四种台勾霉素类化合物及其制备方法和在制备抗菌药物中的应用
CN102115757B (zh) 2010-12-14 2015-10-28 中国科学院南海海洋研究所 台勾霉素的生物合成基因簇及其应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005112990A2 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 Optimer Pharmaceuticals, Inc. Treatment of diseases associated with the use of antibiotics
WO2013138748A1 (en) * 2012-03-16 2013-09-19 Optimer Pharmaceuticals, Inc. Prevention of clostridium difficile infection in high risk patients
WO2014111254A1 (en) * 2013-01-15 2014-07-24 Astellas Pharma Europe Ltd Composition of tiacumicin compounds

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Efficacy of tapered fidaxomicin dosing regimens to treat simulated Clostridium difficile infection (CDI) in an in vitro gut model", 14 May 2014 (2014-05-14), XP055182784, Retrieved from the Internet: URL:http://www.researchgate.net/profile/Chris_Longshaw/publication/262292381_Efficacy_of_tapered_fidaxomicin_dosing_regimens_to_treat_simulated_Clostridium_difficile_infection_(CDI)_in_an_in_vitro_gut_model/links/02e7e53737f70bb807000000.pdf?origin=publication_detail [retrieved on 2015-04-14], the whole document *
C. H. CHILTON, G. S. CROWTHER, J. FREEMAN, S. L. TODHUNTER, S. NICHOLSON, C. M. LONGSHAW, M. H. WILCOX: "Successful treatment of simulated Clostridium difficile infection in a human gut model by fidaxomicin first line and after vancomycin or metronidazole failure", JOURNAL OF ANTIMICROBIAL CHEMOTHERAPY, OXFORD UNIVERSITY PRESS, vol. 69, no. 2, 1 February 2014 (2014-02-01), pages 451 - 462, XP055182651, ISSN: 03057453, DOI: 10.1093/jac/dkt347 *
C. H. CHILTON, G. S. CROWTHER, S. L. TODHUNTER, H. ASHWIN, C. M. LONGSHAW, A. KARAS, M. H. WILCOX: "Efficacy of alternative fidaxomicin dosing regimens for treatment of simulated Clostridium difficile infection in an in vitro human gut model", JOURNAL OF ANTIMICROBIAL CHEMOTHERAPY, OXFORD UNIVERSITY PRESS, XP055205152, ISSN: 03057453, DOI: 10.1093/jac/dkv156 *
Chilton C. ET AL.: "2013: K-336. Comparison of Extended Duration Fidaxomicin Dosing Regimens for Treatment of Clostridium difficile Infection (CDI) in an in vitro Gut Model", September 2013 (2013-09), XP055182841, Retrieved from the Internet: URL:http://www.icaaconline.com/php/icaac2013abstracts/data/papers/2013/K/2013_K-336.htm [retrieved on 2015-04-14], cited in the application, the whole document *
G. W. TANNOCK, K. MUNRO, C. TAYLOR, B. LAWLEY, W. YOUNG, B. BYRNE, J. EMERY, T. LOUIE: "A new macrocyclic antibiotic, fidaxomicin (OPT-80), causes less alteration to the bowel microbiota of Clostridium difficile-infected patients than does vancomycin", MICROBIOLOGY, SOCIETY FOR GENERAL MICROBIOLOGY, vol. 156, no. 11, 1 November 2010 (2010-11-01), pages 3354 - 3359, XP055182699, ISSN: 13500872, DOI: 10.1099/mic.0.042010-0 *
M. M. SORIANO, L. H. DANZIGER, D. N. GERDING, S. JOHNSON: "Novel Fidaxomicin Treatment Regimens for Patients With Multiple Clostridium difficile Infection Recurrences That Are Refractory to Standard Therapies", OPEN FORUM INFECTIOUS DISEASES, vol. 1, no. 2, 25 August 2014 (2014-08-25), pages ofu069 - ofu069, XP055182559, DOI: 10.1093/ofid/ofu069 *
S. JOHNSON, D. N. GERDING: "Fidaxomicin "Chaser" Regimen Following Vancomycin for Patients With Multiple Clostridium difficile Recurrences", CLINICAL INFECTIOUS DISEASES, vol. 56, no. 2, 15 January 2013 (2013-01-15), pages 309 - 310, XP055182579, ISSN: 10584838, DOI: 10.1093/cid/cis833 *
Soriano et al.: "Abstract: The use of a fidaxomicin chaser as effective salvage therapy for vancomycin-refractory, recurrent Clostridium difficile infections (IDWeek 2013)", 5 October 2013 (2013-10-05), XP055182724, Retrieved from the Internet: URL:https://idsa.confex.com/idsa/2013/webprogram/Paper42591.html [retrieved on 2015-04-14], cited in the application, the whole document -& Melinda M. Soriano ET AL.: "The Use of a Fidaxomicin Taper/Pulsed Chaser as Effective Salvage Therapy for Vancomycin-Refractory, Recurrent Clostridium difficile Infections", 5 October 2013 (2013-10-05), XP055182720, Retrieved from the Internet: URL:https://idsa.confex.com/idsa/2013/webprogram/Paper42591.html [retrieved on 2015-04-14] *
T. J. LOUIE, K. CANNON, B. BYRNE, J. EMERY, L. WARD, M. EYBEN, W. KRULICKI: "Fidaxomicin Preserves the Intestinal Microbiome During and After Treatment of Clostridium difficile Infection (CDI) and Reduces Both Toxin Reexpression and Recurrence of CDI", CLINICAL INFECTIOUS DISEASES, vol. 55, no. suppl 2, 1 August 2012 (2012-08-01), pages S132 - S142, XP055205254, ISSN: 10584838, DOI: 10.1093/cid/cis338 *
THER ADV: "Therapeutic Advances in Gastroenterology Review", 1 January 2012 (2012-01-01), pages 395 - 402, XP055182638, Retrieved from the Internet <URL:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3491684/pdf/10.1177_1756283X12461294.pdf> *

Also Published As

Publication number Publication date
RS57994B1 (sr) 2019-01-31
EP3139932B1 (en) 2018-08-01
LT3139932T (lt) 2018-11-12
MD20160131A2 (ru) 2017-05-31
TR201815891T4 (tr) 2018-11-21
AU2015258130B2 (en) 2019-10-31
PT3139932T (pt) 2018-11-14
HRP20181756T1 (hr) 2018-12-28
MD4695C1 (ru) 2021-02-28
AU2015258130A1 (en) 2016-12-15
PL3139932T3 (pl) 2019-02-28
GEP20186872B (en) 2018-06-25
US20170143750A1 (en) 2017-05-25
CA2948400A1 (en) 2015-11-12
EA201692107A1 (ru) 2017-04-28
IL248782B (en) 2020-08-31
ES2694028T3 (es) 2018-12-17
JP6579662B2 (ja) 2019-09-25
IL248782A0 (en) 2017-01-31
MD4695B1 (ru) 2020-05-31
US10137141B2 (en) 2018-11-27
KR20160149288A (ko) 2016-12-27
UA122203C2 (uk) 2020-10-12
SI3139932T1 (sl) 2018-12-31
EP3139932A1 (en) 2017-03-15
WO2015169451A1 (en) 2015-11-12
MA39952A (fr) 2017-03-15
CY1120847T1 (el) 2019-12-11
DK3139932T3 (en) 2018-11-12
JP2017514880A (ja) 2017-06-08
MA39952B1 (fr) 2018-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20080089942A1 (en) Use of adsorbent carbon microspheres to treat intestinal bacterial infections
CN101836952B (zh) 一种氨溴索注射剂及其制备方法
DK2337575T3 (en) A method of treatment with single doses of oritavancin
KR20090006123A (ko) 변형방출 항생물질 조성물 및 이의 조성방법
JP2020502264A (ja) 抗生物質組成物
WO2008004224A2 (en) Synergistic compositions for crohn&#39;s disease and inflammatory gastrointestinal disorders
EA031756B1 (ru) Схема лечения тиакумициновым соединением
JP2023182594A (ja) チアクマイシン化合物の新規の投薬レジメン
KR20170111640A (ko) 모노라우린을 함유하는 스트렙토코코스 뮤탄스의 바이오필름 형성 방지용 조성물
CN100553635C (zh) 含有阿莫西林、氨溴索和β内酰胺酶抑制剂的药物组合物及其应用
EP2515905A1 (en) Pharmaceutical formulations comprising a third generation cephalosporin and clavulanic acid
DK2945613T3 (en) Composition of Thiacumicin Compounds
TW526062B (en) Antimicrobial composition
CN101612153A (zh) 一种广谱的含有匹氨西林的抗菌药用组合物及制备方法
JP2024516911A (ja) アルファ－１０６２投与に関する自己保存性組成物及び多回使用型ディスペンサー
TR201511982A2 (tr) Anti̇bakteri̇yel formülasyonlar
Kumar et al. A Short Review on Cefueoxime Axetil Tablet
CN107118129A (zh) 一种抗菌药物组合物及其制备方法和应用
JPH11276184A (ja) 抗菌活性物質及びその製造方法
JPH11503404A (ja) トリクロサンまたはその誘導体およびｅｄｔａまたはｅｇｔａを含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment