RU2784317C1 - Метиловый эфир 24-дибром-4-оксо-2-циано-3,23-динорлуп-28-овой кислоты, проявляющий цитотоксическую активность - Google Patents
Метиловый эфир 24-дибром-4-оксо-2-циано-3,23-динорлуп-28-овой кислоты, проявляющий цитотоксическую активность Download PDFInfo
- Publication number
- RU2784317C1 RU2784317C1 RU2022115200A RU2022115200A RU2784317C1 RU 2784317 C1 RU2784317 C1 RU 2784317C1 RU 2022115200 A RU2022115200 A RU 2022115200A RU 2022115200 A RU2022115200 A RU 2022115200A RU 2784317 C1 RU2784317 C1 RU 2784317C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cyano
- oxo
- oic acid
- hbl
- cytotoxic activity
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 230000001472 cytotoxic Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 abstract description 8
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 abstract description 3
- 239000005445 natural product Substances 0.000 abstract description 3
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 15
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N Betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 9
- QGJZLNKBHJESQX-CASBDLHJSA-N Betulinic acid Natural products O=C(O)[C@@]12[C@@H]([C@@H](C(=C)C)CC1)[C@@H]1[C@](C)([C@@]3(C)[C@@H]([C@]4(C)[C@H](C(C)(C)[C@@H](O)CC4)CC3)CC1)CC2 QGJZLNKBHJESQX-CASBDLHJSA-N 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 6
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 6
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 150000002966 pentacyclic triterpenoids Chemical class 0.000 description 5
- FVWJYYTZTCVBKE-VGWXQVCASA-N Betulin Natural products OC[C@@]12[C@@H]([C@@H](C(=C)C)CC1)[C@@H]1[C@](C)([C@@]3(C)[C@@H]([C@]4(C)[C@H](C(C)(C)[C@@H](O)CC4)CC3)CC1)CC2 FVWJYYTZTCVBKE-VGWXQVCASA-N 0.000 description 4
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N Camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N ADRIAMYCIN Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 3
- FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N Betulin Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(CO)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 229960004679 Doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH] LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 1-[(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-3-carbamimidamido-6-{[(2R,3R,4R,5S)-3-{[(2S,3S,4S,5R,6S)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxan-2-yl]oxy}-4-formyl-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]oxy}-2,4,5-trihydroxycyclohexyl]guanidine Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N Carbon tetrachloride Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 2
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- -1 lupane triterpenoid Chemical class 0.000 description 2
- 239000002609 media Substances 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- SLJTWDNVZKIDAU-UXEXATSUSA-N (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bS)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-9-oxo-1-prop-1-en-2-yl-2,3,4,5,6,7,7a,10,11,11b,12,13,13a,13b-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid Chemical class C1CC(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C SLJTWDNVZKIDAU-UXEXATSUSA-N 0.000 description 1
- 150000000177 1,2,3-triazoles Chemical class 0.000 description 1
- HYFLWBNQFMXCPA-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-methylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C HYFLWBNQFMXCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BZNIIOGSANMIET-JEKRXEKZSA-N Allobetulin Natural products O[C@@H]1C(C)(C)[C@H]2[C@](C)([C@@H]3[C@](C)([C@@]4(C)[C@@H]([C@H]5[C@H]6C(C)(C)CC[C@]5(CO6)CC4)CC3)CC2)CC1 BZNIIOGSANMIET-JEKRXEKZSA-N 0.000 description 1
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 Breast Anatomy 0.000 description 1
- 241000668709 Dipterocarpus costatus Species 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 229960002743 Glutamine Drugs 0.000 description 1
- 206010073071 Hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- NKMDIWKRKQFYPH-VIUFNMEASA-N Lupane Chemical compound C1CCC(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C)CC[C@@H](C(C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C NKMDIWKRKQFYPH-VIUFNMEASA-N 0.000 description 1
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002264 Mammary Glands, Animal Anatomy 0.000 description 1
- 210000004293 Mammary Glands, Human Anatomy 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 1
- NSBNSZAXNUGWDJ-UHFFFAOYSA-O Monopyridin-1-ium tribromide Chemical compound Br[Br-]Br.C1=CC=[NH+]C=C1 NSBNSZAXNUGWDJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N N'-amino-N-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002154 Non-Small-Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940049954 Penicillin Drugs 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000007759 RPMI Media 1640 Substances 0.000 description 1
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 Streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 102000018075 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Human genes 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007661 Ubiquitin-Specific Peptidase 7 Human genes 0.000 description 1
- 108010032448 Ubiquitin-Specific Peptidase 7 Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 1
- BZNIIOGSANMIET-AZRIJFCTSA-N allobetulinol Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]1CC[C@]([C@]1(C)CC3)(C)[C@@H]2CC[C@@H]1[C@H]1[C@@H]2OC[C@]13CCC2(C)C BZNIIOGSANMIET-AZRIJFCTSA-N 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic Effects 0.000 description 1
- 230000003217 anti-cancerogenic Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-eoplastic Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229960000626 benzylpenicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 201000011231 colorectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010192 crystallographic characterization Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- PZXJOHSZQAEJFE-FZFNOLFKSA-N dihydrobetulinic acid Chemical class C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C PZXJOHSZQAEJFE-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- 230000000235 effect on cancer Effects 0.000 description 1
- 101700057606 elaD Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000005244 lung non-small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural products Natural products 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000006385 ozonation reaction Methods 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 101700082652 sseL Proteins 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic Effects 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к области химии природных соединений класса 3,4-секо-лупановых тритерпеноидов – метиловому эфиру 24,24-дибром-4-оксо-2-циано-3,23-динорлуп-28-овой кислоты, который проявляет цитотоксическую активность, в том числе в отношении раковых клеток линий MCF-7, НСТ 116, RD ТЕ 32, MS, А549, PC-3, HepG2, HBL-100, HBL-100/Dox. Технический результат – обеспечение 3,4-секо-лупановых тритерпеноидов, которые содержат в расщепленном А кольце дибром- и нитрильную группы и обладают цитотоксическими свойствами. 1 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.
Description
Активное развитие и совершенствование противоопухолевых (антинеопластических) химиотерапевтических средств для лечения злокачественных новообразований постоянно сталкивается с проблемой множественных побочных эффектов химиотерапии. Пентациклические тритерпеноиды растительного происхождения представляют собой ценный источник новых противоопухолевых агентов с селективным действием в отношении раковых клеток, часто на фоне отсутствия токсических эффектов в отношении нормальных клеток человека [S. M. Kamble, S. N. Goyal, C. R. Patil. Multifunctional pentacyclic triterpenoids as adjuvants in cancer chemotherapy: a review // RSC Advances. – 2014. – Vol. 4. – P. 33370-33382.; Е. Е. Rufino-Palomares, F. J. Reyes-Zurita, K. Mokhtari, P.P. Medina. Anti-cancer and antiangiogenic properties of various natural pentacyclic triterpenoids and some of their chemical derivatives // Current Organic Chemistry. - 2015. - Vol. 19. - P. 919-947.; A. V. Markov , M. A. Zenkova , E. B. Logashenko. Modulation of tumour-related signaling pathways by natural pentacyclic triterpenoids and their semisynthetic derivatives // Current Medicinal Chemistry. – 2017. – Vol. 24. – No. 13. - P. 1277-1320.; G. Peron, G. Marzaro, S. DallʼAcqua. Known triterpenes and their derivatives as scaffolds for the development of new therapeutic agents for cancer // Current Medicinal Chemistry. – 2018. – Vol. 25. – P. 1259–1269.; B. Jing, M. Liu, L. Yang, H.-y. Cai, J.-b. Chen, Z.-x. Li, X.Kou, Y.-z. Wu, D.-j. Qin, L. Zhou, J. Jin, H. Lei, H.-z. Xu, W.-w. WANG, Y.-l. Wu. Characterization of naturally occurring pentacyclic triterpenes as novel inhibitors of deubiquitinating protease USP7 with anticancer activity in vitro // Acta Pharmacologica Sinica. – 2018. − Vol. 39. − P. 492–498.; Y. Ren, A. D. Kinghorn. Natural product triterpenoids and their semi-synthetic derivatives with potential anticancer activity // Planta Medica. – 2019. – Vol. 85. – P. 802-814.; C. Soica, M. Voicu, R. Ghiulai, C. Dehelean, R. Racoviceanu, C. Trandafirescu, O.-J. Rosca, G. Nistor, M. Mioc, A. Mioc. Natural compounds in sex hormone-dependent cancers: the role of triterpenes as therapeutic agents // Frontiers in Endocrinology. - 2021. – Vol. 11. - A. 612396.]. При этом пентациклические тритерпеноиды лупанового типа – бетулин, бетулиновая кислота и их многочисленные полусинтетические производные имеют наиболее высокий потенциал в качестве эффективных и селективных ингибиторов опухолевой пролиферации и ангиогенеза [R. Csuk. Betulinic acid and its derivatives: a patent review (2008-2013) // Expert Opinion Therapeutic Patents. − 2014. − Vol. 24. – No. 8. − P. 1−11.; A. Stepulak. Comprehensive review on betulin as a potent anticancer agent // BioMed Research International. − 2015. − Vol. 2015. − P. 1−11.; D.-M. Zhang, H.-G. Xu, L. Wang, Y.-J. Li, P.-H. Sun, X.-M. Wu, G.-J. Wang, W.-M. Chen, W.-C. Ye. Betulinic acid and its derivatives as potential antitumor agents // Medicinal Research Reviews. − 2015. − Vol. 35. – No. 6 − P. 1127−1155.; M. Ali-Seyed, I. Jantan, K. Vijayaraghavan, S.N.A. Bukhari. Betulinic acid: recent advances in chemical modifications, effective delivery, and molecular mechanisms of a promising anticancer therapy // Chemical Biology and Drug Design. − 2016. − Vol. 87. – No. 4. − P. 517−536.; Y. Ye, T. Zhang, H. Yuan, D. Li, H. Lou, P. Fan. Mitochondria-targeted lupane triterpenoid derivatives and their selective apoptosis-inducing anticancer mechanisms // Journal of Medicinal Chemistry. – 2017. – Vol. 60. – P. 6353−6363.; A.-Q. Zeng, Y. Yu, Y.-Q. Yao, F.-F. Yang, M. Liao, L.-J. Song, Y.-L. Li, Y. Yu, Y.-J. Li, Y.-L. Deng, S.-P. Yang, C.-J. Zeng, P. Liu, Y.-M. Xie, J.-L. Yang, Y.-W. Zhang, T.-H. Ye, Y.-Q. Wei. Betulinic acid impairs metastasis and reduces immunosuppressive cells in breast cancer models // Oncotarget. – 2018. − Vol. 9. − No. 3. − P. 3794−3804. A. Hordyjewska, A. Ostapiuk, A. Horecka, J. Kurzepa. Betulin and betulinic acid: triterpenoids derivativeswith a powerful biological potential // Phytochemistry Reviews. – 2019. – Vol. 18. – P. 929–951.; A. Lombrea, A. D. Scurtu, S. Avram, I. Z. Pavel, M. Turks, J. Luginina4, U. Peipinš, C. A. Dehelean, C. Soica, C. Danciu. Anticancer potential of betulonic acid derivatives // International Journal of Molecular Sciences. – 2021. – Vol. 22. – P. 3676.; W. Jiang, X. Li, S. Dong, W. Zhou. Betulinic acid in the treatment of tumour diseases: Application and research progress // Biomedicine & Pharmacotherapy. – 2021. – Vol. 142. – P. 111990.]. Повсеместное распространение в растительном мире и доступность бетулина, высокий терапевтический потенциал и положительные результаты многочисленных биологических испытаний его полусинтетических производных обусловливают высокую практическую значимость данного тритерпеноида для медицинской и фармацевтической химии. В литературе описаны примеры синтеза на основе бетулина гидрированных по С(20)-С(29) связи производных, которые проявляют более высокую противоопухолевую активность по сравнению с негидрированными аналогами [R. Mukherjee, V. Kumar, S. K. Srivastava, S. K. Agarwal, A. C. Burman. Betulinic acid derivatives as anticancer agents: structure activity relationship // Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry. – 2006. − Vol. 6. – P. 271–279.; L. Borkova, L. Jasikova, J. Rehulka, K. Frisonsova, M. Urban, I. Frydrych, I. Popa, M. Hajduch, N. J. Dickinson, M. Vlk, P. Dzubak, J. Sarek. Synthesis of cytotoxic 2,2-difluoroderivatives of dihydrobetulinic acid and allobetulin and study of their impact on cancer cells // European Journal of Medicinal Chemistry. − 2015. – Vol. 96. – P. 482−490.; A. Spivak, R. Khalitova, D. Nedopekina, L. Dzhemileva, M. Yunusbaeva, V. Odinokov, V. D'yakonov, U. Dzhemilev. Synthesis and evaluation of anticancer activities of novel С-28 guanidine-functionalized triterpene acid derivatives. // Molecules. – 2018. – Vol. 23. – No. 11. – P. 3000.; K. Kuczynska, B. Bończak, L. Rárová, M. Kvasnicová, M. Strnad, Z. Pakulski, P. Cmoch, M. Fiałkowski. Synthesis and cytotoxic activity of 1,2,3-triazoles derived from 2,3-seco-dihydrobetulin via a click chemistry approach. // Journal of Molecular Structure. – 2022. − Vol. 1250. – P. 131751.]. Таким образом, процесс гидрирования лупановых тритерпеноидов может обеспечить получение новых цитотоксически активных агентов.
Описания заявляемого соединения и его свойств в источниках информации не обнаружено.
Ближайший аналог описываемого соединения по структуре – метиловый эфир 4,20-диоксо-24,24,30,30-тетрабром-2-циано-3,4-секо-3,23,29-тринорлуп-28-овой кислоты, который проявляет избирательную цитотоксическую активность (IC50 5,49 мкМ) в отношении линии клеток аденокарциномы молочной железы MCF-7 [A. V. Nazarov, I.A. Tolmacheva, A.E. Zhukova, V.V. Grishko. Synthetic modification and cytotoxic evaluation of 2-cyano-3,4-secotriterpenic methylketones // Chemical Papers. – 2019. – Vol. 73. – P. 1767–1775.].
Изобретение решает задачу получения новых 3,4-секо-лупановых тритерпеноидов, содержащих в расщепленном А кольце дибром- и нитрильную группы.
Технический результат изобретения заключается в получении новых 3,4-секо-лупановых тритерпеноидов, которые содержат в расщепленном А кольце дибром- и нитрильную группы и обладают цитотоксическими свойствами.
1. Указанный технический результат достигается тем, что синтезирован метиловый эфир 24,24-дибром-4-оксо-2-циано-3,23-динорлуп-28-овой кислоты формулы I:
Метиловый эфир 24,24-дибром-4-оксо-2-циано-3,23-динорлуп-28-овой кислоты I получают в результате реакции озонирования метилового эфира 2-циано-3,4-секо-3-норлуп-4(23)-ен-28-овой кислоты и последующего бромирования нового, ранее не описанного промежуточного продукта – метилового эфира 4-оксо-2-циано-3,4-секо-3,23-динорлупан-28-овой кислоты. Синтезированное соединение I представляет собой мелкокристаллическое вещество белого цвета, хорошо растворимое в хлороформе, дихлорметане, четыреххлористом углероде, этиловом спирте, бензоле, толуоле, диметилсульфоксиде. Указанное соединение плохо растворимо в гексане и не растворимо в воде.
2. Соединение I (метиловый эфир 24,24-дибром-4-оксо-2-циано-3,23-динорлуп-28-овой кислоты) проявляет цитотоксическую активность в отношении опухолевых клеток линий MCF-7 (аденокарцинома молочной железы), HepG2 (гепатоцеллюлярная карцинома), НСТ 116 (колоректальная карцинома), MS (меланома), RD ТЕ 32 (рабдомиосаркома), А549 (немелкоклеточная карцинома легкого), PC-3 (карцинома простаты), HBL-100 (молочная железа, клетки, иммортализованные вирусом SV-40 и ставшие туморогенными из-за длительного культивирования), НBL-100/Dox (молочная железа, клеточная линия с гиперэкспрессией P-гликопротеина, полученная в результате селекции с доксорубицином).
Структура соединения I подтверждена методами ИК и ЯМР спектроскопии. Спектральные характеристики соединения I приведены в таблице 1. Спектры 1Н ЯМР и 13С ЯМР (δ, м.д.; J, Гц) записывали для растворов соединений в CDCl3 на спектрометре Bruker AVANCE II (Германия) при рабочей частоте прибора 400 и 100 МГц, соответственно. В качестве внутреннего стандарта использовали тетраметилсилан. ИК спектры (v, см-1) регистрировали на ИК-Фурье-спектрометре IFS 66/S Bruker (Германия) в тонкой пленке, полученной испарением раствора вещества в СНСl3 на поверхности стекла NaCl. Интервал температуры плавления определяли на приборе OptiMelt МРА100 (США) со скоростью 1°С в мин. Величину удельного оптического вращения определяли для растворов соединений в CHCl3 с помощью поляриметра 341 модели Perkin-Elmer (США) при длине волны 589 нм. Качественный контроль реакции проводили методом ТСХ на пластинах «Sorbfil» (Россия). Обнаружение веществ осуществляли обработкой пластин 5% H2SO4 c последующим прогреванием при 95-100°С в течение 2-3 мин. Для колоночной хроматографии использовали силикагель марки «Macherey-nagel» (60-200 μm), элюент смесь петролейный эфир-этил ацетат (7:1).
В исследованиях in vitro выявлена цитотоксическая активность соединения I в отношении раковых клеток линий MCF-7, HepG2, НСТ 116, MS, RD ТЕ 32, А549, PC-3, HBL-100, НBL-100/Dox. В качестве нормальных нераковых клеток использовали клеточную линию эмбриональной почки человека HEK293.
Сущность предлагаемого решения и возможность его осуществления подтверждается примерами 1, 2 и результатами исследований, приведенными в таблицах 1, 2.
Пример 1. Получение метилового эфира 24,24-дибром-4-оксо-2-циано-3,23-динорлуп-28-овой кислоты (соединение I).
Через раствор 1 ммоль метилового эфира 2-циано-3,4-секо-3-норлуп-4(23)-ен-28-овой кислоты в 50 мл СH2Cl2 пропускали озон при -50 °С. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. Через 2 ч растворитель отгоняли в вакууме, остаток очищали колоночной хроматографией с использованием в качестве элюента смеси петролейный эфир−этилацетат−хлороформ (10:1:1). Полученный таким образом метиловый эфир 4-оксо-2-циано-3,4-секо-3,23-динорлупан-28-овой кислоты в количестве 2 ммоль растворяли в 10 мл уксусной кислоты, добавляли 6 ммоль пербромида пиридиний бромида (C5H5Br3N) и реакционную смесь кипятили в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, промывали H2O (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органический слой отделяли и промывали NaHCO3, сушили над безводным MgSO4. Растворитель отгоняли под вакуумом, остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя продукт смесью петролейный эфир−этилацетат−хлороформ (20:1:1).
Выход соединения I: 60%. Rf 0.5 (петролейный эфир−этилацетат, 5:1). Т. пл. 146-149 °C. [α]
-25.1 (с 0.5, CHCl3).
Пример 2. Исследование цитотоксической активности соединения I в отношении клеток линий MCF-7, HepG2, НСТ 116, MS, RD ТЕ 32, А549, PC-3, HBL-100, НBL-100/Dox, HEK293.
Клетки выращивали при температуре 37°С во влажной стерильной атмосфере 5% CO2 в соответствующих средах: для MCF-7, HepG2, НСТ 116, А549, PC-3 использовали DMEM; для MS, RD ТЕ 32, HBL-100, HBL-100/Dox − RPMI 1640. В культуральные среды добавляли 10% эмбриональную телячью сыворотку, 2 мМ L-глутамина и 1%-ный раствор пенициллина/стрептомицина. В эксперименте клетки высевали в 96-луночные планшеты в концентрации 1×104 клеток/100 мкл. Через 24 ч инкубации к культурам клеток добавляли соединение I и препараты сравнения (доксорубицин и камптотецин), растворенные в ДМСО, в диапазоне концентраций от 3,125 до 100 мкМ. В качестве контроля использовали лунки с добавлением ДМСО, конечная концентрация которого не превышала 1% и была не токсична для клеток. Выживаемость клеток оценивали через 72 ч инкубации с исследуемыми соединениями путем добавления в каждую лунку 20 мкл МТТ (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия бромид) (Alfa Aesar, Великобритания) в концентрации 5 мг/мл, после чего планшеты инкубировали еще 4 ч. Затем среду сливали, выпавшие кристаллы формазана растворяли в 100 мкл ДМСО. Оптическую плотность растворов измеряли при 544 нм с помощью планшетного спектрофотометра FLUOstar Optima (BMG Labtech, Германия). По изменению оптической плотности определяли показатель IC50 - концентрацию, токсичную для 50% клеток в культуре. Результаты исследования цитотоксической активности в виде среднего значения трех независимых экспериментов представлены в таблице 2.
Соединение формулы I может быть использовано непосредственно для разработки противоопухолевого средства.
Таблица 1
Данные ИК, 1Н ЯМР и 13С ЯМР спектров соединения I
| Соединение | ИК спектр (ν, см-1) |
Спектр 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3, δ, м.д., J/Гц) |
Спектр 13С ЯМР (100 МГц, CDCl3, δ, м.д.) |
| Соединение I | 2954, 2870, 2247, 1726, 1457, 1384, 1160, 757 | 0,78 (д, J = 6,8 Hz, 3Н), 0,89 (д, J = 6,8 Hz, 3Н), 1,00 (с, 3Н), 1,02 (с, 3Н), 1,10 (с, 3Н), 2,23-2,35 (м, 4H), 2,45 (ддд, J = 16,4, 5,4, 10,5 Hz, 1Н), 2,85 (дд, J = 3,3, 11,8 Hz, 1Н), 3,67 (с, 3 Н), 5,94 (с, 1Н) | 12,17, 14,54, 14,69, 15,92, 19,21, 21,31, 22,77, 22,91, 24,50, 26,32, 29,65, 29,77, 31,90, 32,42, 35,46, 37.22, 38.00, 39.15, 40,28, 40,38, 43,04, 43,13, 44,15, 48,84, 51,20, 51,76, 56,91, 119,48, 176,64, 197,09 |
Таблица 2
Цитотоксическая активность соединения I
| Клеточные культуры IC50, мкM |
Соединение I | Доксорубицин | Камптотецин |
| MCF-7 | 7,06±0,72 | 0,38±0,09 | 0,04±0,01 |
| HCT116 | 3,86±0,08 | 1,30±0,34 | 1,88±0,09 |
| RD TE32 | 0,66±0,04 | 1,27 ±0,03 | 1,71± 0,36 |
| MS | 16,47±1,53 | 1,29±0,16 | 0,77±0,33 |
| A549 | 7,01±0,21 | 2,04±0,21 | 1,38± 0,02 |
| PC-3 | 10,35±1,27 | 12,60±0,20 | 1,92±0,06 |
| HepG2 | 16,55±0,41 | 1,78±0,30 | 3,01±0,16 |
| HBL-100 | 0,99±0,001 | 0,35±0,03 | н.о. |
| НBL-100/Dox | 1,70±0,14 | 74,53±4,91 | н.о. |
| HEK293 | 11,47±0,56 | 0,44±0,04 | н.о. |
Claims (3)
1. Метиловый эфир 24,24-дибром-4-оксо-2-циано-3,23-динорлуп-28-овой кислоты формулы I
2. Метиловый эфир 24,24-дибром-4-оксо-2-циано-3,23-динорлуп-28-овой кислоты формулы I по п.1, проявляющий цитотоксическую активность в отношении раковых клеток линий MCF-7, НСТ 116, RD ТЕ 32, MS, А549, PC-3, HepG2, HBL-100, HBL-100/Dox.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2784317C1 true RU2784317C1 (ru) | 2022-11-23 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2111213C1 (ru) * | 1991-12-20 | 1998-05-20 | Руссель-Юклаф | Производные 19-норстероидов, способы их получения, фармацевтическая композиция и промежуточные соединения |
| RU2410389C2 (ru) * | 2005-09-02 | 2011-01-27 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Противоопухолевое средство |
| WO2017007836A1 (en) * | 2015-07-06 | 2017-01-12 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| RU2754130C2 (ru) * | 2016-04-01 | 2021-08-27 | Сейдж Терапьютикс, Инк. | Оксистеролы и способы их применения |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2111213C1 (ru) * | 1991-12-20 | 1998-05-20 | Руссель-Юклаф | Производные 19-норстероидов, способы их получения, фармацевтическая композиция и промежуточные соединения |
| RU2410389C2 (ru) * | 2005-09-02 | 2011-01-27 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Противоопухолевое средство |
| WO2017007836A1 (en) * | 2015-07-06 | 2017-01-12 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| RU2754130C2 (ru) * | 2016-04-01 | 2021-08-27 | Сейдж Терапьютикс, Инк. | Оксистеролы и способы их применения |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| A. V. Nazarov, I.A. Tolmacheva, A.E. Zhukova, V.V. Grishko. Synthetic modification and cytotoxic evaluation of 2‑cyano‑3,4‑secotriterpenic methylketones // Chemical Papers. - 2019. - Vol. 73. - P. 1767-1775. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zhang et al. | Novel diosgenin derivatives containing 1, 3, 4-oxadiazole/thiadiazole moieties as potential antitumor agents: Design, synthesis and cytotoxic evaluation | |
| Wolfram et al. | Targeting mitochondria: Esters of rhodamine B with triterpenoids are mitocanic triggers of apoptosis | |
| Wolfram et al. | Homopiperazine-rhodamine B adducts of triterpenoic acids are strong mitocans | |
| Lee et al. | Preferential cytotoxicity of caffeic acid phenethyl ester analogues on oral cancer cells | |
| Santos et al. | Novel semisynthetic derivatives of betulin and betulinic acid with cytotoxic activity | |
| Santos et al. | Synthesis and structure–activity relationship study of novel cytotoxic carbamate and N-acylheterocyclic bearing derivatives of betulin and betulinic acid | |
| Lang et al. | Synthesis and cytotoxic activity evaluation of dihydrocucurbitacin B and cucurbitacin B derivatives | |
| Fernández-Herrera et al. | Probing the selective antitumor activity of 22-oxo-26-selenocyanocholestane derivatives | |
| Xu et al. | Synthesis and antitumor activity of novel 2-substituted indoline imidazolium salt derivatives | |
| Djurendić et al. | Synthesis and cytotoxic activity of some 17-picolyl and 17-picolinylidene androstane derivatives | |
| Konysheva et al. | Synthesis of cytotoxically active derivatives based on alkylated 2, 3-seco-triterpenoids | |
| Salomatina et al. | Synthesis of novel 2-cyano substituted glycyrrhetinic acid derivatives as inhibitors of cancer cells growth and NO production in LPS-activated J-774 cells | |
| Lai et al. | Cytotoxic lanostanoids from Poria cocos | |
| Hu et al. | Antitumor Agents, 115. Seselidiol, a New Cytotoxic Polyacetylene from Sesli mairei | |
| Tong et al. | The derivatives of Pulsatilla saponin A, a bioactive compound from Pulsatilla chinensis: Their synthesis, cytotoxicity, haemolytic toxicity and mechanism of action | |
| Gao et al. | Kadcoccilactones A− J, triterpenoids from Kadsura coccinea | |
| Liu et al. | Design, synthesis and biological evaluation of novel α-hederagenin derivatives with anticancer activity | |
| Ma et al. | Synthesis and anti-cancer activity studies of dammarane-type triterpenoid derivatives | |
| Brandes et al. | The presence of a cationic center is not alone decisive for the cytotoxicity of triterpene carboxylic acid amides | |
| AU2011278983B2 (en) | New compounds for treating cancer and other diseases | |
| RU2784317C1 (ru) | Метиловый эфир 24-дибром-4-оксо-2-циано-3,23-динорлуп-28-овой кислоты, проявляющий цитотоксическую активность | |
| Pattnaik et al. | Synthesis of ring-C modified oleanolic acid derivatives and their cytotoxic evaluation | |
| Saeed et al. | Synthesis of new triterpenic monomers and dimers as potential antiproliferative agents and their molecular docking studies | |
| Chen et al. | Incarnolides A and B, two schinortriterpenoids with a tricyclo [9.2. 1.02, 8] tetradecane-bridged system from Schisandra incarnata | |
| Li et al. | Novel diosgenin-1, 4-quinone hybrids: Synthesis, antitumor evaluation, and mechanism studies |