CN101829130A - 复方白藜芦醇抗炎止痒药物组合及用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种治疗皮炎湿珍、蚊虫叮咬所致瘙痒，不含激素的纯中药外用复方剂型(如软膏剂、膜剂、凝胶、酊剂)。该复方包括白藜芦醇、甘草酸或甘草酸的生理上可接受的盐或甘草次酸或甘草次酸的生理上可接受的盐、青蒿素及其衍生物、薄荷醇或冰片组方制成。通过实验及临床试验证明，针对于湿疹的病症及蚊虫叮咬所致瘙痒的特点具有抗炎、抑菌、止痒的作用，对于湿疹及蚊虫叮咬所致瘙痒，有独特的疗效。本品所用的原料无毒，价格便宜，成本低廉，市场前景广阔，预期的经济效益和社会效益可观。

Description

复方白藜芦醇抗炎止痒药物组合及用途

技术领域

本发明涉及一种药物组合物及用途，特别是涉及一种治疗皮炎湿疹、蚊虫叮咬所致瘙痒药物及用途。

背景技术

湿疹是由多种内外因素引起的具有明显渗出倾向的炎症性皮肤病，为一种常见多发的皮肤病。其临床特点为多形性皮疹，有渗出倾向，对称分布，慢性期有浸润和肥厚，自觉剧烈瘙痒，病情易反复，可多年不愈。皮炎、湿疹经常会被一起提到，因为他们是对同一类疾病不同角度的描述，皮炎、湿疹的主要症状即为瘙痒、红疹。但是，皮炎、湿疹还是有区别的。临床所谓的皮炎是指病因明确或具有某些特征的湿疹。皮炎多数可查出致病源，如接触性皮炎，发病前接触过如油漆、金属小饰品等物品。然而湿疹可能暂时查不出致病源，一旦查出病因，则改称为某某皮炎。湿疹的病症由于其发病率高，加之病程长，易反复发作，甚至终身不愈(如异位性湿疹)，因而发病人群极为广泛。此外，各种接触性皮炎，过敏性皮炎，脂溢性皮炎等因反复刺激也极易形成湿疹化，表现为亚急性和慢性湿疹样皮炎。

根据病程和皮损特点，湿疹一般可分为急性、亚急性、慢性三类。急性湿疹：初起为红斑，继而连红斑及周围出现米粒大小的丘疹和疱疹，常密集成片，基底潮红，有轻度俘肿。由于患处很痒，可因瘙抓使疱疹破裂流水，极易发生糜烂，干燥后结痂；如果糜烂后感染、病损处可发生脓疱、脓液可渗出并伴有局部淋巴结肿大，有的还可合并毛囊炎或囊肿。慢性湿疹：多为急性湿疹反复发作转为慢性湿疹，表现为患部皮肤粗厚，表面干燥脱屑，红斑呈暗红色，遇热或入睡时瘙痒加重。由于经常搔抓、烫洗等，患处可有红肿、流水等现象。病程不定，容易复发，可经久不愈。亚急性湿疹：介于急性与慢性之间，即有急性部份症状也有慢性表现。

根据湿疹的发生部位和特性，又分别称为：耳部湿疹、乳部湿疹、脐部湿疹、阴囊湿疹、肛门湿疹、手部湿疹和小腿湿疹等，按其特性又称为传染性湿疹样皮炎、婴儿湿疹和自身敏感性湿疹等。可见于任何年龄，男、女均可发病，无性别差异。尤其是慢性湿疹患者，渗出糜烂、丘疹、水疱、鳞屑、结痴或肥厚、剧烈瘙痒；病程极易反复发作，并伴随阵发性奇痒，使患者身心倍感痛苦。湿疹的全球发病率高达20％，而在中国也不低于15％；特别是南方地区由于潮湿与湿热，湿疹发病率较高，约占皮肤科门诊量的15％-25％。

综上所述，湿疹发病之广泛可见一斑，因而对此类患者的局部外用治疗，显得尤为重要。目前国内治疗该类疾病的药物不少，亚急性期的治疗原则为消炎、止痒，可选用炉甘石洗剂、糖皮质激素类乳剂、湿疹霜等；慢性期的治疗以止痒、促进真皮炎症吸收为主，可选用黑豆馏油软膏、湿疹霜、艾洛松软膏、糖皮质激素类软膏等；但据临床调查均有感其疗效欠佳，用后多有复发，不能完全治愈，病人对药物有较强的依赖性，停药后极易复发，其原因是由于这类药物中都或多或少的会含有激素类成分，糖皮质激素外用可降低毛细血管通透性，减少渗出，有抗炎和止痒的作用。但是外用糖皮质激素只能短期用药，并严格限制用量，长期外用糖皮质激素可引起局部皮肤萎缩、毛细血管扩张、痤疮及毛囊炎等，因此，面部及婴儿不宜长期用药。长期大量外用糖皮质激素还可引起全身性不良反应。因此病程的复发是不可克服的问题，也是湿疹这一病症较难治愈的一个关键性问题。对于慢性湿疹，过去常佐以复方松馏油软膏或煤焦油制剂，因疗效有限，且易污染衣物，也已少用。各医院一些本院制剂，如锌氧油等制剂，上述问题仍未能彻底解决。据查新结果看，目前真正用于治疗湿疹的外用中药制剂不多，仅有黄柏软膏、皮炎康软膏，二者用于临床例数较少，未设对照组，也未作毒理试验，仅在院内作临床试用阶段，也未按新药要求申报课题。所以说，目前市场上少见中药治疗湿疹的外用制剂。

由于湿疹发病广泛，国家每年投入的人力、物力、财力相当多，而且本病十分折磨人，严重影响患者的正常工作和学习。给患者身心健康带来严重的危害.因此，研究开发一种止痒效果好，消退皮损快，且不易复发，不污染衣物，又能节省中药资源的造价低廉的湿疹外用制剂，具有十分重大的现实意义。

蚊虫叮咬所致瘙痒的药物在市场上也不多见。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种治疗皮炎湿疹、蚊虫叮咬所致瘙痒药物复方药物组合。

本发明的第二个目的是提供一种复方抗炎止痒药物的用途。

本发明的技术方案概述如下：

一种治疗皮炎湿疹、蚊虫叮咬所致瘙痒药物，按重量百分比由下述组份制成的药剂：白藜芦醇0％～90％、甘草酸或甘草酸的生理上可接受的盐或甘草次酸或甘草次酸的生理上可接受的盐0.1％～90％、青蒿素及其衍生物1％～90％、薄荷醇或冰片1％～5％。

优选的是所述甘草酸或甘草酸的生理上可接受的盐或甘草次酸或甘草次酸的生理上可接受的盐为0.1％-10％。

优选的是所述优白藜芦醇0％～90％

所述青蒿素衍生物为青蒿琥酯、青蒿素甲醚、二氢青蒿素。

所述青蒿素及其衍生物0.1％-10％。

所述薄荷醇或冰片为1％-3％。

所述药剂是溶液剂、膜剂、凝胶剂或软膏剂。

优选软膏剂。

一种治疗皮炎湿疹、蚊虫叮咬致瘙痒药物在制备治疗皮炎湿疹、蚊虫叮咬所致瘙痒药物中的应用。

本发明的一种治疗皮炎湿疹、蚊虫叮咬所致瘙痒的药物是不含激素的纯中药外用制剂，针对于湿疹的病症及蚊虫叮咬所致瘙痒的特点具有抗炎、抑菌、止痒的作用，对于湿疹及蚊虫叮咬所致瘙痒，有独特的疗效。本品所用的原料无毒，价格便宜，成本低廉，市场前景广阔，预期的经济效益和社会效益可观。

具体实施方式

本发明目标药物活性选择原则是根据依据皮炎湿疹类皮肤损伤的病症特点有针对性的设计药物组合。湿疹是一种具有明显渗出倾向的炎症性皮肤病；而且其微生物检出率明显高于正常皮肤，主要细菌为金黄色葡萄球菌，表明皮炎湿疹与某些细菌、真菌，尤其是金黄色葡萄球菌相关。因此我们选择了甘草中的三萜皂苷类成分甘草酸或甘草次酸或是它们生理上可接受的盐这种具有较高抗炎活性的药物，同时配以具有抗炎、抑菌、止痒作用的苦参类生物碱、青蒿素及其衍生物、白藜芦醇，针对皮炎湿疹的治疗效果明显。

下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

本发明中所用的有效成分和有效部位有市售，或可按照已知的方法及文献中描述来制备。

实施例1

一种治疗皮炎湿疹、蚊虫叮咬致瘙痒的药物制备：

甘草酸10g青蒿素10g、薄荷醇1g、软膏基质适量(单硬脂酸甘油脂60g、凡士林40g、十六醇30g、液蜡4g、甘油70g、司盘-60、吐温-80、氮酮、防腐剂、香精适量)

将单硬脂酸甘油脂60g、凡士林40g、十六醇30g、液蜡4g、司盘-60一起放入烧杯中混合，水浴加热至80-90℃熔融。甘草酸、青蒿素加入适量乙醇完全溶解后混入油相，挥散乙醇至无醇味。

甘油70g、吐温-80、苦参碱10g加入精制水中，加热至70-80℃。在不断搅拌的条件下，把水相缓慢加入至油相中，停止加热，当冷却至60℃左右时，在不断搅拌下加入氮酮、防腐剂继续搅拌，温度降至40-50℃时加入薄荷醇和香精搅匀，制成软膏剂。

在软膏剂的制备方面，本处方主要是用来治疗湿疹等皮肤方面的疾病，这样就要求软膏具有较好的药物释放性和皮肤穿透性，而且要求软膏能在创面形成保护层，并且软膏要易清洗，所以我们制备了O/W(油/水)型软膏剂。

实施例2

一种治疗皮炎湿疹、蚊虫叮咬致瘙痒的药物制备：

甘草次酸10g、青蒿琥酯10g、冰片0.5g、软膏基质适量(单硬脂酸甘油脂60g、凡士林40g、十六醇30g、液蜡4g、甘油70g、司盘-60、吐温-80、氮酮、防腐剂、香精适量)

将单硬脂酸甘油脂60g、凡士林40g、十六醇30g、液蜡4g、司盘-60一起放入烧杯中混合，水浴加热至80-90℃熔融。甘草次酸、青蒿素加入适量乙醇完全溶解后混入油相，挥散乙醇至无醇味。

甘油70g、吐温-80加入精制水中，加热至70-80℃。在不断搅拌的条件下，把水相缓慢加入至油相中，停止加热，当冷却至60℃左右时，在不断搅拌下加入氮酮、防腐剂继续搅拌，温度降至40-50℃时加入薄荷醇和香精搅匀，制成软膏剂。

实施例3

一种治疗皮炎湿疹、蚊虫叮咬致瘙痒的药物制备：

甘草次酸10g、青蒿素琥酯10g、冰片0.5g、软膏基质适量(单硬脂酸甘油脂60g、凡士林40g、十六醇30g、液蜡4g、甘油70g、司盘-60、吐温-80、氮酮、防腐剂、香精适量)

将单硬脂酸甘油脂60g、凡士林40g、十六醇30g、液蜡4g、司盘-60一起放入烧杯中混合，水浴加热至80-90℃熔融。甘草次酸、青蒿素加入适量乙醇完全溶解后混入油相，挥散乙醇至无醇味。

甘油70g、吐温-80加入精制水中，加热至70-80℃。在不断搅拌的条件下，把水相缓慢加入至油相中，停止加热，当冷却至60℃左右时，在不断搅拌下加入氮酮、防腐剂继续搅拌，温度降至40-50℃时加入薄荷醇和香精搅匀，制成软膏剂。

实施例4

一种治疗皮炎湿疹、蚊虫叮咬致瘙痒的药物制备：

甘草酸10g、青蒿素10g、冰片1g，甘油10g，聚乙烯醇05-88125g，蒸馏水适量(约200mL)，取，聚乙烯醇加甘油，水浸泡待充分溶解后，在水浴上加热熔解，加入上述药，搅拌均匀，静置，消除气泡，铺制薄膜，制成膜剂。

实施例5

一种治疗皮炎湿疹、蚊虫叮咬致瘙痒的药物制备：

甘草次酸钠10g、青蒿素10g薄荷醇1g，0.8mol/L醋酸25mL50％丙二醇30g，卡波姆2g。将上述药加入0.8mol/L醋酸、50％丙二醇和卡波姆Carbom的混合物中搅拌均匀即制成凝胶剂。

实施例6

一种治疗皮炎湿疹、蚊虫叮咬致瘙痒的药物制备：

甘草次酸钾10g、青蒿素10g、薄荷醇1g，将甘草次酸钾、青蒿素、薄荷醇与适量甘油，加适量蒸馏水研磨，混合均匀，再逐渐加入蒸馏水至足量，根据需要的浓度制成溶液剂。

实施例7

一种治疗皮炎湿疹、蚊虫叮咬致瘙痒的药物制备：

白藜芦醇10g、青蒿素10g、冰片0.5g、软膏基质适量(单硬脂酸甘油脂60g、凡士林40g、十六醇30g、液蜡4g、甘油70g、司盘-60、吐温-80、氮酮、防腐剂、香精适量)

将单硬脂酸甘油脂60g、凡士林40g、十六醇30g、液蜡4g、司盘-60一起放入烧杯中混合，水浴加热至80-90℃熔融。甘草次酸、青蒿素加入适量乙醇完全溶解后混入油相，挥散乙醇至无醇味。

甘油70g、吐温-80白藜芦醇10g加入精制水中，加热至70-80℃。在不断搅拌的条件下，把水相缓慢加入至油相中，停止加热，当冷却至60℃左右时，在不断搅拌下加入氮酮、防腐剂继续搅拌，温度降至40-50℃时加入薄荷醇和香精搅匀，制成软膏剂。

实施例8

一种治疗皮炎湿疹、蚊虫叮咬致瘙痒的药物制备：

甘草次酸钾10g、青蒿素10g、白藜芦醇10g、薄荷醇1g，将甘草次酸钾、青蒿素薄荷醇与适量甘油，加适量蒸馏水研磨，混合均匀，再逐渐加入蒸馏水至足量，根据需要的浓度制成溶液剂。

药理实验结果

1.抗炎活性

试验方法：将小鼠50只，随机分为5组，每组10只，分别为阴性对照组(外用基质)，本发明药物的软膏剂低浓度组，中浓度组，高浓度组，阳性药对照组(复方皮炎平软膏)。各取0.5克，涂抹于小鼠两耳壳两面，于涂药后1小时，将二甲苯0.03ml滴于小鼠右耳壳两面致炎，2小时后，将小鼠脱臼处死，用直径6mm打孔器分别在左右耳对称处取下圆形耳片，分析天平称重.双耳的重量差为肿胀度。结果见表1。

表1实验结果

结果三种浓度的本发明的药物的软膏对二甲苯引起的小鼠耳急性渗出性炎症均有明显的抑制作用。

2.止痒试验

实验方法：将小鼠50只，随机分为5组，每组10只，分别为阴性对照组(外用基质)，本发明药物的软膏剂低浓度组，中浓度组，高浓度组，阳性药对照组(复方皮炎平软膏)，先在小鼠颈背部脱毛2cmx3cm大小，24小时后分别给药：在模型组脱毛区外分别涂基质1克，阳性对照组外涂复方皮炎平软膏1克，本发明药物软膏剂低浓度组，中浓度组，高浓度组1克，30min后，给每只小鼠颈背部皮下注射4-氨基吡啶mg/kg(4-AP用生理盐水配成0.5％溶液，实验前用生理盐水稀释成0.01％溶液)，立即观察10min内小鼠舔体次数(小鼠出现反复扭头舔两侧背部的行为，即舔体反应，以小鼠连续舔体致出现短暂停顿，作舔体一次计算)。要求：舔体必须舔其背部脱毛区(药物注射处)连续5次以上，只是扭头或舔其它部位不计算在内；短暂停顿要求：需要有行走、伸头、直立或嗅东西等移动动作，不考虑时间长短；反复扭头、舔手或洗脸，不算停顿。结果见表2。

表2实验结果：

结果表明高中低三种不同浓度的本发明的药物对4-AP所致皮肤肥大细胞过度释放组织胺引起的皮肤搔痒有明显的拮抗作用。

3.抑菌活性

组合物A甘草酸10g、青蒿素10g、薄荷醇0.5g

组合物B甘草次酸10g、白藜芦醇10g、二氢青蒿素10g、冰片0.5g

组合物C甘草酸二铵10g、青蒿素10g、冰片0.5g

组合物D甘草次酸10g、白藜芦醇10g、冰片0.5g

3.1材料：

(1)菌种：白假丝酵母菌(白色念珠菌)2株，天津市长征医院提供；新生隐球菌，本室保存。均经常规鉴定。

(2)培养基：沙保液体培养基(蛋白胨1克，葡萄糖4克，水100mL)，沙保琼脂培养基(上述成分加琼脂2克)。

3.2方法：

(1)取菌种在沙保琼脂培养基中传代活化，37℃，培养24小时。

(2)真菌计数：取一个典型菌落溶于1mL无菌生理盐水，振荡混匀，用血细胞计数板计数，将浓度调整为2×10⁴CFU/mL(2倍终浓度)。

(3)药物稀释液：用沙保液体培养基稀释待测样品，倍比稀释，浓度为256-4μg/mL，每试管1mL。

(4)取2倍终浓度菌液100μL加入药物试管，同时设真菌阳性对照与培养基无菌对照。

(5)37℃，培养24小时观察结果。

3.3结果：

在不搅动情况下，以培养基清晰的试管为菌株100％受抑制，此管的药物浓度值为其MIC(最低抑菌浓度)，结果见表：

3.4细菌悬浮液的制备：菌种经两次传代活化，挑一菌落接种于营养肉汤，37℃，培养24小时，用生理盐水校正菌液浓度致0.5麦氏浊度标准，再用MH肉汤1∶10稀释，使菌量达到10⁷CFU/mL。取细菌悬浮液100μL加入试管，同时设细菌阳性对照与培养基无菌对照，37℃，培养24小时观察结果。

在不搅动情况下，以培养基清晰的试管为菌株100％受抑制，此管的药物浓度值为其MIC(最低抑菌浓度)，结果见表3：

表3组合物A-D最低抑菌浓度(μg/mL)

4.刺激性试验

选择健康家兔3只，体重为2.5-3.0kg，每只兔子背部两侧各选一处剃毛2.5cm²，用自身对照试验法，分别将本发明的药物(实施例1制备)软膏和空白基质各0.5g，均匀地涂在剃毛部位，2次/d，观察并记录24h和72h后皮肤反应，结果均无发红、发疹、水泡等反应，说明该本发明药物的软膏剂无刺激性，外用安全。

Claims (5)

1.复方抗炎止痒软膏药物组合物，其特征是按重量百分比由下述组份制成的药剂：白藜芦醇0％～90％，甘草酸或甘草酸的生理上可接受的盐或甘草次酸或甘草次酸的生理上可接受的盐0.1％～90％，青蒿素及其衍生物1％～90％、薄荷醇或冰片1％～5％。

2.根据权利要求1所述的一种用于治疗湿疹的植物提取物药物组合物，该类组合物可用于制成溶液剂、膜剂、凝胶剂或软膏剂，优选软膏剂。

3.根据权利要求1所述的一种用于治疗湿疹的植物提取物药物组合物，其特征是白藜芦醇、甘草酸、甘草次酸、青蒿素、薄荷醇0％～90％。其中至少一种。

4.根据权利要求1或2或3所述的一种用于治疗湿疹的植物提取物药物组合物，其特征是加入药学可接受的载体。

5.权利要求1中的组合物及其制剂用于治疗湿疹，蚊虫叮咬，优选用于湿疹。