JP2013203703A

JP2013203703A - Ｈｄｃ活性化阻害剤、ｈｄｃ活性化阻害剤組成物、鎮痒剤及び鎮痒剤組成物

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Publication number: JP2013203703A
Application number: JP2012074733A
Authority: JP
Inventors: Yoshihiro Inami; 義博井浪; Kota Hatano; 浩太波多野
Original assignee: Hoyu Co Ltd
Current assignee: Hoyu Co Ltd
Priority date: 2012-03-28
Filing date: 2012-03-28
Publication date: 2013-10-07
Anticipated expiration: 2032-03-28
Also published as: JP6009791B2; WO2013146913A1; US20170080041A1; US20150202243A1

Abstract

【課題】動物体における周知の痒み発生メカニズムとは異なる痒み発生メカニズムに基づく痒みに対して有効なＨＤＣ活性化阻害剤及び鎮痒剤を提供する。
【解決手段】（１）特定のフラボノイド、（２）タンニン、（３）クロロゲン酸、（４）特定のスチルベノイド、及び以上の（１）〜（４）の配糖体又は薬学的に許容される塩、あるいは（５）特定の生薬エキス、（６）クルミポリフェノールから選ばれる１種以上であるＨＤＣ活性化阻害剤あるいは鎮痒剤。
【選択図】図１

Description

本発明は、ＨＤＣ活性化阻害剤、ＨＤＣ活性化阻害剤組成物、鎮痒剤及び鎮痒剤組成物に関する。更に詳しくは本発明は、新規に見出された痒み発生メカニズムにおけるＨＤＣ（Ｌ-ヒスチジン脱炭酸酵素）の活性化誘導を有効に阻害する新規なＨＤＣ活性化阻害剤及びこれを含有する新規なＨＤＣ活性化阻害剤組成物と、このような痒み発生メカニズムをブロックすることで鎮痒効果を発現する新規な鎮痒剤及びこれを含有する新規な鎮痒剤組成物に関する。

痒みは皮膚および粘膜でのみ感じる感覚であるが、非常に不快な感覚であり、生活の質（ＱＯＬ：Quality of Life）の低下をもたらす。更に、痒みは引っ掻き反射を引き起こすため、いわゆるitch-scratchサイクルを介して皮疹の発生等の皮膚症状の悪化をもたらす。「itch-scratchサイクル」とは次のような悪循環をいう。即ち、痒みを感じる部分を掻くことで皮膚を傷つけ、時に皮膚に炎症を生じさせる。炎症が生じると炎症部位やその近傍から炎症性サイトカインなどの起痒因子が放出され、それらが原因で再び痒みを感じることになる。そして、再び皮膚を引っ掻き、それが原因で皮膚症状が悪化する。

このような痒みは多くの皮膚疾患の主訴であるため、従来より、クロルフェニラミンやジフェンヒドラミン等の多くの鎮痒剤が開発されているが、これらの鎮痒剤では必ずしも満足できる鎮痒効果は得られていない。その背景として、鎮痒剤の客観的かつ十分な評価方法が未だ提供されていないことがある。この点は、痒みの発症原因が多様で、痒みのメカニズムには不明な点が多いことと関連している。

臨床においては、想像し得る最大の痒みの何％かを主訴してもらうＶＡＳ（Visual Analogue Scale）等の評価方法が採用されるが、患者自身の申告による評価は主観が入るため、評価時点での体調や気分等の影響によって左右され、異なる個人間で痒みの強弱を直接比較することも難しい。

そこで実験的に痒みを評価する方法として、例えば下記の特許文献１に記載されたような、鎮痒剤や鎮痒物質を適用した実験動物における痒みに起因する引っ掻き反射行動を指標とした掻破試験が広く知られている。この試験は動物の行動を無人環境下でビデオ撮影し、録画されたビデオテープを観察することで引っ掻き動作をカウントして評価するものであり、ヒトの主観的な評価とは違い客観的な評価である。しかし、実験動物による評価方法では用いる動物の種類や系統によって反応が異なる場合がある。又、特許文献１に記載された方法は、単に動物の引っ掻き反射を観察するだけで、後述する「痒み発生メカニズム」の分析を行っていない。

次に、細胞を用いた試験方法が知られている。例えば、下記の特許文献２に記載された試験方法の場合、ＰＡＲ２（Protease-Activated Receptor-2）を発現可能な培養細胞と被験物質とを接触させ、ＰＡＲ２の発現量を測定している。「ＰＡＲ２」とは、トリプシンやトリプターゼ等のプロテアーゼによって活性化される、Ｇタンパク共役７回膜貫通型受容体に属する受容体である。しかし、このような細胞培養試験では、細胞培養液に溶解しない脂溶性成分の評価が難しい等の問題がある。又、細胞培養液は緩衝能を持つため、ｐＨ等の影響を細胞へ伝えることも難しい。更に、肥満細胞を用いた細胞培養試験では、被験物質が界面活性作用を持つ物質であると、肥満細胞の細胞膜に作用し、その界面活性作用によって肥満細胞からの脱顆粒が生じてしまうという問題もあった。

一方、例えば下記の特許文献３〜６のように、ＨＤＣ（Ｌ-ヒスチジン脱炭酸酵素）の酵素活性阻害物質を有効成分とするＬ−ヒスチジン脱炭酸酵素阻害剤も提案されている。しかしこれらのＨＤＣ活性阻害物質は、特定の細胞中に既に活性型として存在しているＨＤＣの活性を阻害する物質である。又、これらのＨＤＣ活性阻害物質の評価に当たり、表皮を用いた評価を行っていない。

即ち、これらの特許文献においては、ＨＤＣの酵素活性阻害物質の評価に当たり、ＨＤＣとしては予めマウスの胃を摘出し、胃をホモジナイズして得られた懸濁液中のＨＤＣを用いてin vitroでの酵素活性評価をヒスタミン産生量で行っている。胃にはECL細胞（Enterochromaffin-like Cells）が存在し、ECL細胞は細胞内に活性型ＨＤＣを持ち、細胞内で生成されたヒスタミンを細胞内顆粒として貯蔵できる。この活性型ＨＤＣの酵素活性を、基質であるＬ−ヒスチジンを添加した際に生成されるヒスタミン量で評価している。

特許第４４３７２５１号公報特開２００４−１７０３２３号公報特開平８−２１７６７４号公報特開平９−１１０８５７号公報特開平１０−０５９９５６号公報特開２００６−１７６４８０号公報

一般論として、ヒスタミンが痒みに関連していること、ヒスタミンがＨＤＣ（Ｌ−ヒスチジン脱炭酸酵素）によってＬ-ヒスチジンから生成されることは周知である。更に、肥満細胞の細胞内には活性型のＨＤＣが存在していることも周知である。

そして従来、ヒトや動物体における痒み発生メカニズムについては、特許文献３〜６においても直接的又は間接的に示唆されているように、「皮膚の真皮に存在する肥満細胞に対する一定の刺激により、当該肥満細胞中の活性型ＨＤＣによりヒスタミンが生成され、このヒスタミンが肥満細胞の脱顆粒によって細胞外へ放出され、知覚神経上に存在するヒスタミン受容体に結合して痒みシグナルを中枢に伝達する」とする周知の見解が支配的である。

上記の特許文献３〜６に開示された方法はこの考え方に基づいており、従ってその評価は、肥満細胞、より具体的には肥満細胞内に活性型として存在しているＨＤＣの活性の阻害に着目したものとなる。このようにして評価・選抜されるＨＤＣ活性阻害剤の鎮痒剤としての使用は、一概に否定されるものではなく、痒みに対する有効性を一応は推定できる。

しかし本願発明者の研究により、肥満細胞からの脱顆粒によって痒みが発生するという機序では説明できない新たな痒みの存在が判明した。そのため、従来の痒み発生機序を前提とする評価方法でスクリーニングされた鎮痒剤では、上記の新たな痒みに対して有効に作用しない可能性がある。又、新たな痒みに対して有効に作用する物質を正しく評価できない。

そこで本発明は、上記従来の痒み発生機序で説明できない新たな痒みの発生メカニズムを究明したもとで、その痒み発生メカニズムに着目した評価方法によってスクリーニングされた新規の鎮痒物質を提供することを、解決すべき課題とする。

本願発明者は、上記課題の解決手段を追求する過程で、一定の刺激性物質の作用により皮膚の表皮に存在するケラチノサイト（角化細胞）内の不活性型ＨＤＣ（ＨＤＣ前駆体）の活性化が誘導され、その結果としてケラチノサイトでヒスタミンが産生（生成及び細胞外放出）されて、これが皮膚に痒みを生じるという、今まで知られていなかった痒み発生機序の知見を得た。本発明はこのような知見に基づくものである。

（第１発明の構成）
上記課題を解決するための第１発明の構成は、下記の（１）〜（６）から選ばれる１種以上である、ＨＤＣ活性化阻害剤である。

（１）フラボノイドに属するアピゲニン、ルテオリン、ジオスメチン、ゲンクワニン、ポンシリン、エリオジクチオール、ステルビン、プルネチン、あるいはそれらの配糖体又は薬学的に許容される誘導体。

（２）タンニンあるいはその配糖体又は薬学的に許容される誘導体。

（３）クロロゲン酸あるいはその配糖体又は薬学的に許容される誘導体。

（４）少なくともレスベラトロールを包含するスチルベノイドあるいはその配糖体又は薬学的に許容される誘導体。

（５）生薬エキスであるオウヒエキス、オンジエキス、ブクリョウエキス、セキセツソウエキス、又はソウジュツエキス。

（６）クルミポリフェノール。

なお、本願明細書において、物質又は剤について「ＨＤＣ活性化阻害」というときは、「表皮のケラチノサイトに存在する不活性型ＨＤＣの活性化を阻害する物質又は剤」を意味する。一方、物質又は剤について「ＨＤＣ活性阻害」というときは、「真皮の肥満細胞に存在している活性型ＨＤＣの酵素活性を阻害する物質又は剤」を意味する。従って本発明では、「ＨＤＣ活性化阻害」と「ＨＤＣ活性阻害」とは明確に区別される。

（第２発明の構成）
上記課題を解決するための第２発明の構成は、第１発明に記載したＨＤＣ活性化阻害剤を含有する、ＨＤＣ活性化阻害剤組成物である。

（第３発明の構成）
上記課題を解決するための第３発明の構成は、前記第２発明に係るＨＤＣ活性化阻害剤組成物が医薬品、医薬部外品又は化粧品である、ＨＤＣ活性化阻害剤組成物である。

（第４発明の構成）
上記課題を解決するための第４発明の構成は、前記第２発明又は第３発明に係るＨＤＣ活性化阻害剤組成物が皮膚外用剤である、ＨＤＣ活性化阻害剤組成物である。

（第５発明の構成）
上記課題を解決するための第５発明の構成は、下記の（１）〜（６）から選ばれる１種以上である、鎮痒剤である。

（６）クルミポリフェノール。

（第６発明の構成）
上記課題を解決するための第６発明の構成は、第５発明に記載した鎮痒剤を含有する、鎮痒剤組成物である。

（第７発明の構成）
上記課題を解決するための第７発明の構成は、前記第６発明に係る鎮痒剤組成物が医薬品、医薬部外品又は化粧品である、鎮痒剤組成物である。

（第８発明の構成）
上記課題を解決するための第８発明の構成は、前記第６発明又は第７発明に係る鎮痒剤組成物が皮膚外用剤である、鎮痒剤組成物である。

本願発明者の研究によって、一定の刺激に基づく表皮ケラチノサイト内でのＨＤＣの活性化誘導、及びその結果としてのケラチノサイト内でのヒスタミン産生とその遊離による皮膚の痒みの発生という、従来は知られていない痒み発生メカニズムの存在が見出された。更に、動物実験においても、一定の刺激性物質の塗布により掻破行動が確認され、この掻破行動はケラチノサイトが産生したヒスタミンを介する反応であることが見出された。

第１発明において（１）〜（６）として列挙されたＨＤＣ活性化阻害剤は、動物、特にヒト及び非ヒト哺乳動物を包含する哺乳動物において、一定の刺激性物質の作用により上記のように皮膚の表皮に存在するケラチノサイト内の不活性型ＨＤＣが活性化されようとするとき、その活性化を阻害するという、従来の鎮痒剤に見られない顕著な効果を奏する。又、第６発明において（１）〜（６）として列挙された鎮痒剤は、上記の不活性型ＨＤＣの活性化を阻害する結果として、このような痒み発生機序に基づく痒みを抑制又は防止するという、従来の鎮痒剤に見られない顕著な効果を奏する。その結果、第１発明及び第６発明によって、本願発明者が見出した新たな痒みに対して有効に作用するＨＤＣ活性化阻害剤及び鎮痒剤が提供される。

痒みは皮膚表層に起こる感覚であるため、痒みを検討する実験では皮膚表層に刺激を加えることが望ましい。これらの刺激は、皮膚の真皮に存在する肥満細胞よりも、皮膚の表皮に存在するケラチノサイトにまず作用するため、真皮層の肥満細胞に対するよりもケラチノサイトに対してより強く作用するであろうと推測できる。従って、従来の評価方法で選抜された鎮痒物質よりも、本発明のＨＤＣ活性化阻害剤及び鎮痒剤の方が好適である可能性がある。更に、皮膚の痒みに対する鎮痒物質は皮膚に塗布することで局所的に痒みを抑制する皮膚外用剤の形態で用いられることが多い。皮膚に塗布した場合、皮膚の最外層の角質層から外用剤が吸収され、まず表皮に作用する。又、表皮を構成する細胞の９０％以上がケラチノサイトである。従って、本発明のＨＤＣ活性化阻害剤及び鎮痒剤は、皮膚外用剤の形態で使用され得る鎮痒物質として特に好適であると考えることができる。

第２発明のＨＤＣ活性化阻害剤組成物は、第１発明に記載したＨＤＣ活性化阻害剤を含有するため、本願発明者が見出した新たな痒みに対して有効に作用するＨＤＣ活性化阻害剤組成物が提供される。又、第７発明の鎮痒剤組成物は、第６発明に記載した鎮痒剤を含有するため、本願発明者が見出した新たな痒みに対して有効に作用する鎮痒剤組成物が提供される。

第３発明又は第７発明のように、ＨＤＣ活性化阻害剤組成物又は鎮痒剤組成物は医薬品、医薬部外品又は化粧品として用いることができる。

第４発明又は第８発明のように、ＨＤＣ活性化阻害剤組成物又は鎮痒剤組成物は、特に好ましくは、皮膚の痒みを抑えるための皮膚外用剤として用いることができる。

本発明に係る被験物質の鎮痒効果評価方法の一実施例を示す。ヒト３次元培養表皮モデルを用いた評価における被験物質のＨＤＣ活性化阻害効果（鎮痒効果）をＨＤＣ活性化率によって示す。ヒト３次元培養表皮モデルを用いた評価における比較用の被験物質のＨＤＣ活性化阻害効果（鎮痒効果）をＨＤＣ活性化率によって示す。ラウリン酸ナトリウム発痒における溶媒対照群と被験物質塗布群との掻き回数の比較を示す。

１容器
２培養カップ
３メンブランフィルター
４アッセイ培地
５角質層
６層状部分
７滴下用器具
８評価液

次に本発明の実施形態を、その最良の形態を含めて説明する。

〔ＨＤＣ活性化阻害剤、鎮痒剤の評価方法〕
まず本発明に係るＨＤＣ活性化阻害剤あるいは鎮痒剤の評価方法を説明する。この方法は、一定の刺激性物質の作用により、動物、特にヒト及び非ヒト哺乳動物を包含する哺乳動物の表皮のケラチノサイトで起こるＨＤＣの活性化に着目し、このような活性化に対する阻害効果によって、被験物質のＨＤＣ活性化阻害効果又は鎮痒効果を評価する方法である。本発明に係るＨＤＣ活性化阻害剤、鎮痒剤は、このような評価方法によってスクリーニングされたものである。

この評価方法においては、具体的には、例えば、哺乳動物表皮のケラチノサイトに対して下記（１）、（２）のプロセスを同時に又は相前後して行ったもとで、ケラチノサイトにおけるＨＤＣ活性化率の値を指標として、被験物質のＨＤＣ活性化阻害効果又は鎮痒効果を評価することができる。

（１）哺乳動物表皮のケラチノサイトを刺激してＨＤＣの活性化を誘導する活性化誘導プロセス。

（２）哺乳動物表皮のケラチノサイトに評価用の被験物質を用いて暴露し、又は被験物質を哺乳動物に投与する活性化阻害プロセス。

上記の「ＨＤＣ活性化率」とは、上記（１）及び（２）のプロセスを行った場合のＨＤＣの酵素活性の指数ａ１を、実質的に（１）のプロセスのみを行った場合（コントロール試験）におけるＨＤＣの酵素活性の指数ａ２に対する比較として表したものを言う。ＨＤＣ活性化率はＨＤＣ活性化阻害効果の有効な指標となり、結果的には鎮痒効果の指標ともなる。ここにおいて、指数ａ１と指数ａ２の比較の態様は限定されないが、例えばａ１／ａ２の比率を示す数値、あるいは百分率ａ１／ａ２（％）で表すことができる。酵素活性の指数ａ１、ａ２の内容も限定されないが、例えば、ケラチノサイトにおける活性型ＨＤＣと不活性型ＨＤＣとの量比を示すパラメーターであり得る。活性型ＨＤＣは約５３ｋＤａ、不活性型ＨＤＣ（ＨＤＣ前駆体）は約７４ｋＤａであるから、両者の量比は例えばウエスタンブロット法を利用して求めることができる。又、上記の「実質的に上記（１）のプロセスのみを行った場合（コントロール試験）」としては、例えば上記（１）のプロセスを行い上記（２）のプロセスは行わなかった場合、あるいは、上記（１）のプロセスを行うと共に（２）のプロセスでは被験物質溶液に代えてその溶媒（例えば、水）のみを用いた場合、が例示される。

更に、ケラチノサイトを刺激してＨＤＣの活性化を誘導する活性化誘導手段は限定されないが、例えば界面活性剤を好ましく用いることができる。界面活性剤はシャンプー、ボディソープ、ハンドソープ、洗顔用洗浄剤等の皮膚洗浄剤だけでなく、衣類用や食器用の洗剤にも使用され、皮膚の洗浄という基本機能を持つ反面、皮膚の乾燥、肌荒れや痒み等の原因となることもある。界面活性剤の中でも、ラウリン酸ナトリウムその他のアニオン性界面活性剤は優れた洗浄力のため一般的に使用され、皮膚に接触する頻度が高い。アニオン性界面活性剤の中にはヒトや動物の皮膚に対して刺激性を有するものがある。

この評価方法によってＨＤＣ活性化阻害剤、鎮痒剤をスクリーニングするに当たり、選抜の基準とすべきＨＤＣ活性化率の値は、ＨＤＣ活性化阻害剤や鎮痒剤に要求される効果の程度に対応して適宜に設定すべきで、一律に規定することは困難であるが、一例として、「ＨＤＣ活性化率の値が７５％以下、特に好ましくは６０％以下である」という基準を例示することができる。

〔ＨＤＣ活性化阻害剤、鎮痒剤〕
ＨＤＣ活性化阻害剤又は鎮痒剤は、広義には、下記の（１）〜（６）から選ばれる１種以上からなるものである。

（１）フラボノイドあるいはそれらの誘導体又は配糖体。

（２）タンニンあるいはその誘導体又は配糖体。

（３）クロロゲン酸あるいはその誘導体又は配糖体。

（４）スチルベノイドあるいはその誘導体又は配糖体。

（５）生薬エキス。

（６）クルミポリフェノール。

（フラボノイド）
フラボノイドはポリフェノール類の１種であって、一般的にはクマル酸CoAとマロニルCoAが重合してできるカルコンから派生する植物２次代謝物の総称である。フラボノイドには、アントシアニン、フラバン、フラバノン、フラボン、フラボノール、ジヒドロフラボノール、カルコン、オーロン、イソフラボノイド、ネオフラボノイドが包含される。これらの物質を含む植物エキスとしては、ヤーバサンタ葉エキス等が挙げられる。

本発明に係るＨＤＣ活性化阻害剤又は鎮痒剤は、具体的には、下記の（１）〜（６）から選ばれる１種以上からなるものである。これらについては、本発明に係るＨＤＣ活性化阻害剤又は鎮痒剤としての報告は勿論のことであるが、従来型の鎮痒剤としての報告も見聞していない。

（６）クルミポリフェノール。

「配糖体」とは、ＨＤＣ活性化阻害効果や鎮痒効果を阻害しない限りにおいて、上記（１）〜（４）の化合物における水酸基やカルボキシル基等の官能基にグルコース、ガラクトース等の糖単位が単数又は複数に結合したものをいう。

「薬学的に許容される誘導体」とは、薬学的に許容される限りにおいて、上記（１）〜（４）の化合物における水酸基やカルボキシル基等の官能基に他の任意の化合物が結合したもの、あるいはその環構造を構成する特定の炭素原子において他の任意の化合物が置換したものを言う。薬学的に許容される誘導体として、例えば各種の塩、溶媒和物、エステル化物等が挙げられる。

塩としては、無機酸塩（例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩）、有機酸塩（例えばカルボン酸塩、オキシカルボン酸塩、有機スルホン酸塩）、有機塩基（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン）との塩、無機塩基との塩（例えばアンモニウム塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩）等を例示できる。溶媒和物としては、水和物、エタノール溶媒和物、メタノール溶媒和物、アセトニトリル溶媒和物等を例示できる。エステル化物としては、カルボン酸エステル、リン酸エステル、炭酸エステル、硫酸エステル、硝酸エステル、チオエステル等を例示できる。

誘導体として、いわゆるプロドラッグも包含される。プロドラッグとは、生理学的条件下において、本発明の化合物に変換し得る代謝前駆体を意味する。

（タンニン）
本発明においてタンニンとは、柿渋や栗の渋等の渋み成分であり、その他、多様な植物の葉などにも含まれるポリフェノール化合物の総称である。代表的なタンニンとして、五倍子又は没食子から得られた植物タンニン、柿タンニン、栗皮タンニン、タマリンドタンニン、ミモザタンニン等や、それらに含まれるタンニンが例示される。その他にも、いわゆる加水分解性のタンニン（ピロガロールタンニン）や縮合型のタンニン（カテコールタンニン）も含まれる。タンニンの具体例としては、タンニン酸、チョウジ等に含まれる加水分解型タンニン、より好ましくはタンニン酸が挙げられる。

（クロロゲン酸）
クロロゲン酸は、5-カフェオイルキナ酸とも呼ばれ、コーヒー酸のカルボキシル基がキナ酸の５位のヒドロキシ基と脱水縮合した構造を持つ。コーヒー豆や、その他の多くの双子葉植物の種子や葉から得られる。又、例えば、双子葉植物としてサクラの葉などに含まれる。

（スチルベノイド）
スチルベノイドとは、p-ヒドロキシケイヒ酸CoAに３単位のマロニルCoAが結合して閉環した構造を持つ化合物である。スチルベノイドとしては、レスベラトロール、ラポンチシンを包含する各種のスチルベンの他、フィロズルチン、オリゴスチルベン、ポリスチルベン等が例示され、レスベラトロール二量体であるε-ビニフェリン、グネチンＣあるいはレスベラトロール二量体の配糖体であるグネモノシドＡ、グネモノシドＣ及び、グネモノシドＤあるいはレスベラトロール三量体であるα-ビニフェリンあるいはレスベラトロール四量体であるバチカノールＣなどのようなレスベラトロールのオリゴマーも例示される。レスベラトロールは、系統名が3,5,4’-トリヒドロキシ-trans-スチルベンが好ましい。

（クルミポリフェノール）
クルミポリフェノールとは、クルミの種皮（薄皮）に含まれる成分で、加水分解型のポリフェノールである。

〔ＨＤＣ活性化阻害剤組成物、鎮痒剤組成物〕
（有効成分及び用途、剤型など）
本発明に係るＨＤＣ活性化阻害剤組成物又は鎮痒剤組成物は、有効成分として上記したＨＤＣ活性化阻害剤を含有し、又は上記した鎮痒剤を含有する。ＨＤＣ活性化阻害剤組成物におけるＨＤＣ活性化阻害剤の含有量、又は鎮痒剤組成物における鎮痒剤の含有量は限定されないが、例えば、それぞれ０．１〜５０質量％の範囲内とすることができる。これらの含有量が０．１質量％未満であると十分に満足できる効果を得られない可能性があり、含有量が５０質量％を超えると溶解度等の問題が生じる可能性がある。

本発明のＨＤＣ活性化阻害剤組成物又は鎮痒剤組成物は、各種の用途を有する医薬品、医薬部外品又は化粧品として、痒みを伴う様々な症状の治療・予防のために用いることができる。特に好ましいものの１例としては皮膚外用剤が挙げられるが、その他にも、内服薬、注射剤等として好ましく用いられる。

皮膚外用剤の用途としては、乾皮症、皮膚角化症、軽症のアトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、丘疹、紅斑や、湿疹、かぶれ、乾燥性そう痒症、脂漏性そう痒症、じんましん、虫刺され、しもやけ、あせも等痒みや炎症を治療するための皮膚炎治療剤又は鎮痒剤が例示される。切傷、擦傷、靴擦れ、かき傷、化膿性創傷、ひび、あかぎれ等の治療や悪化防止のための用途、あるいは、水虫、白癬、ニキビ等の感染性皮膚疾患治療剤も例示される。手指のあれ、ひじ・ひざ・かかと・くるぶし等の角化症、さめ肌を治療するための角質軟化剤などの医薬品も例示される。手荒れ、肌荒れ、唇の荒れ、しもやけ・ひび・あかぎれ・ニキビ・かぶれの予防などに用いる医薬部外品も例示される。更に、痒みの抑制、防止などの使用目的を持つ皮膚化粧品等も例示される。

本発明のＨＤＣ活性化阻害剤組成物又は鎮痒剤組成物は、種々の剤型に調製することができる。例えば、スティック状を含む固形剤、軟膏剤、ローション状や乳液状あるいはエアゾール状を含む液剤、泡剤、ゲル剤、クリーム剤、パック状を含む貼付剤等とすることができる。特に軟膏剤、液剤、ゲル剤、クリーム剤が好ましい。

以上の各種剤型に調製する方法は特に制限されず、各種成分を適宜選択、配合して、常法により調製することができる。又、本発明のＨＤＣ活性化阻害剤組成物又は鎮痒剤組成物の適用量や用法は特に制限されず、通常は、一日数回、適量を用いることができる。

（その他の成分）
本発明のＨＤＣ活性化阻害剤組成物又は鎮痒剤組成物においては、本発明の効果を阻害しない限りにおいて、従来型の鎮痒剤、即ち、肥満細胞に存在する活性型ＨＤＣの酵素活性を阻害する物質としてスクリーニングされている公知の鎮痒剤の１種以上を併せ含有することができる。

このような公知の鎮痒剤として、例えば、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、リドカイン、ジブカイン、アミノ安息香酸エチル、シプロヘプタジン、ジフェニルピラリン、トリプロリジン、プロメタジン、ホモクロルシクリジン、アンモニア、カプサイシン、ノニル酸ワニリルアミド、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、アリメマジン、クレマスチン、メキタジン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸酢酸デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酪酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、酪酸クロベタゾン、トリアムシノロンアセトニド、クロタミトン、チモール、オイゲノール、メントール、カンフル、ヒノキチオール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、コンフリーエキス、シソエキス、セージエキス、ボタンピエキス、ボダイジュエキス等が挙げられ、これらの薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される塩も挙げられる。

更に、本発明のＨＤＣ活性化阻害剤組成物又は鎮痒剤組成物は、本発明の効果を阻害しない限りにおいて、医薬品、医薬部外品又は化粧品分野において配合されることがある各種成分の１種または２種以上を、任意に含有することができる。このような成分としては、下記（ａ）〜（ｇ）に列挙するものが例示される。

（ａ）抗炎症剤：グリチルリチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等のグリチルリチン酸誘導体、グリチルレチン酸又はその誘導体、アラントイン又はその誘導体、インドメタシン、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ブフェキサマク、フルフェナム酸ブチル、ベンダザック、ピロキシカム、ケトプロフェン、フェルビナク、サリチル酸メチル又はサリチル酸グリコール等のサリチル酸誘導体など。

（ｂ）ビタミン剤：レチノールなどのビタミンＡ類、β−カロチンやリコピンなどのプロビタミンＡ類、トコフェロールなどのビタミンＥ類、リボフラビンやフラビンモノヌクレオチドなどのビタミンＢ２類、アスコルビン酸やデヒドロアスコルビン酸などのビタミンＣ類、エルゴカルシフェロールやコレカルシフェロールなどのビタミンＤ類、フィロキノンなどのビタミンＫ類、γ−オリザノールやチアミンなどのビタミンＢ１類、ピリドキシンやピリドキサールなどのビタミンＢ６類、シアノコバラミンなどのビタミンＢ１２類、葉酸やプテロイルグルタミン酸などの葉酸類、ニコチン酸やニコチン酸アミドなどのビタミンＢ３類、パントテン酸や補酵素Ａなどのパントテン酸類。

（ｃ）抗菌剤：イソプロピルメチルフェノール、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、ポリヘキサメチレンビグアニド、トリクロサン、トリクロロカルバニリド、クレゾール、ピロクトンオラミンなど。

（ｄ）抗真菌剤：イトラコナゾール、塩酸アモロルフィン、塩酸クロコナゾール、塩酸テルビナフィン、塩酸ネチコナゾール、塩酸ブテナフィン、クロトリマゾール、ケトコナゾール、シクロピロクスオラミン、硝酸イソコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸オキシコナゾール、硝酸スルコナゾール、ビホナゾール、ピマリシン、フルコナゾール、フルシトシン、ミコナゾール、ラノコナゾールなど。

（ｅ）保湿剤：グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジグリセリントレハロース、ヘパリン類似物質、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コラーゲン、エラスチン、キチン、キトサン、グリシン、アスパラギン酸、乳酸ナトリウム、尿素、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、セラミド、コレステロール、リン脂質、カミツレエキス、アロエエキス、ハマメリスエキス、ローズマリーエキス、タイムエキス、チャエキス、シソエキスなど。

（ｆ）美白剤：前記したビタミンＡ類、ビタミンＣ類又はビタミンＥ類、パントテン酸類等のビタミン類の他に、プラセンタ、アルブチン、コウジ酸、システイン、フィチン酸、イリス（アイリス）、アーモンド、アロエ、イチョウ、ウーロン茶、エイジツ、オウゴン、オウレン、オトギリソウ、オドリコソウ、海藻、カッコン、クチナシ、クジン、コムギ、コメハイガ、コメヌカ、シソ、シャクヤク、センキュウ、ソウハクヒ、ダイズ、茶、トウキ、ベニバナ、ボタンピ、ヨクイニン、エノキなど。

（ｇ）以上の他にも、各種の収斂剤（クエン酸、硫酸亜鉛、海藻エキスなど）、抗酸化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、エデト酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）、抗シワ剤（アシル化グルコサミン、カイネチン、ヒアルロン酸）が例示される。

（製剤上の成分）
本発明のＨＤＣ活性化阻害剤組成物又は鎮痒剤組成物は、製剤上の必要に応じて、かつ、本発明の効果を阻害しない限りにおいて、更に、基剤、界面活性剤、増粘剤、保存剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、刺激軽減剤、防腐剤、着色剤、分散剤、香料等を含有することができる。

基剤としては、流動パラフィン、パラフィン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス、タルク、ミリスチン酸、ラウリルアルコール、セチルアルコール、オクタン酸セチル、パルミチン酸イソプロピル、ジペンタエリスリトール脂肪酸エステル、トリミリスチン酸グリセリン、メチルポリシロキサン、架橋型ポリエーテル変性シリコーン、架橋型アルキル変性シリコーンなどが例示される。

界面活性剤としては、ソルビタン脂肪酸エステル類、グリセリン脂肪酸類、ポリグリセリン脂肪酸類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、グリセリンアルキルエーテルなどが例示される。

増粘剤としては、グアーガム、カラギーナン、キサンタンガム、デキストラン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ベントナイト、デキストリン脂肪酸エステルなどが例示される。

保存剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノールなどが例示される。

ｐＨ調整剤としては、無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、ホウ酸など）、有機酸（乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、シュウ酸など）、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム、無機塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）、有機塩基（モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、リジンなど）が例示される。

次に本発明の実施例を説明する。本発明の技術的範囲は以下の実施例によって限定されない。

〔実施例１〕ＨＤＣ活性化率を用いた被験物質の評価
ヒト３次元培養皮膚（以下、単に「培養皮膚」という）を用いて被験物質のＨＤＣ活性化阻害効果（鎮痒効果）を評価した。

（ヒト３次元培養皮膚）
ヒト３次元培養皮膚（以下、単に「培養皮膚」という）とは、ヒトの正常表皮細胞を用いて培養し重層化した培養皮膚（培養表皮）であって、形態的にヒト表皮に類似した構造（角質層、顆粒層、有棘層、基底層）を有しているため、実験動物による皮膚刺激性試験の代替材料として有用である。従って、この培養皮膚は、正確には「ヒト３次元培養表皮」であって、皮膚の真皮層を含んでいない。

本実施例では、培養皮膚としてジャパン・ティッシュ・エンジニアリング社のヒト三次元培養皮膚「LabCyte EPI-MODEL」を用い、図１に示す装置によって評価を行った。実施例、コントロール等では、それぞれ同一のサイズ（同一の角質層表面積）の培養皮膚を用いた。図１に示す装置と、これを用いた評価方法を以下に説明する。

（評価装置と評価方法）
図１に示す装置において、上端が開口した容器１には、培養カップ２のメンブランフィルター３を含む部分が浸漬される水位まで、予め、アッセイ培地４を充填した。次に培養カップ２のメンブランフィルター３上に、角質層５と層状部分６（顆粒層、有棘層及び基底層からなる）とを備える培養皮膚をセットしてから、培養カップ２を容器１に嵌め込んだ。

この状態で、まずインキュベーターを用いて、培養皮膚を３７℃、５％ＣＯ_２で１〜２時間のプレインキュベーションし培養皮膚を安定化させた。次に、活性化誘導プロセスを実行した。具体的には、適宜な滴下用器具７を用い、培養皮膚の角質層５側に、活性化誘導物質（ＨＤＣの活性化を誘導する刺激性物質）であるラウリン酸ナトリウム（以下「ＳＬ」という）の１(w/v)％水溶液１００μLを滴下して培養皮膚に１分間刺激を加え、ＨＤＣの活性化誘導を促した。次いで１％ＳＬ水溶液を取り除き、蒸留水で３回培養皮膚を洗浄した。続いてインキュベータ内で３７℃、５％ＣＯ_２で３時間のポストインキュベーションを行った。

次に、前記滴下用器具７とは別の滴下用器具７を用い、下記の各被験物質の溶液である評価液８の２００μLを角質層５上に滴下して暴露し（活性化阻害プロセス）、更に２時間ポストインキュベーションを実施した。

被験物質として、フラボノイドとしてはアピゲニン、ルテオリン、ジオスメチン、ゲンクワニン、ポンシリン、エリオジクチオール、ステルビン、プルネチンを、タンニンとしてタンニン酸を用い、更にクロロゲン酸、スチルベノイドとしてのレスベラトロール、生薬エキスとしてのオウヒエキス、オンジエキス、ブクリョウエキス、セキセツソウエキス及びソウジュツエキスを用い、更にクルミポリフェノールを用いた。

これらの被験物質の上記溶液として、タンニン酸及びクルミポリフェノールについては水を溶媒とする５(w/v)％溶液を用いた。ここに、「（w/v）」のwはグラム（ｇ）単位、vはml単位である（以下、同様）。上記の各種の生薬エキスについては、被験物質溶液として、水を溶媒とする１(w/v)％溶液を用いた。これら以外の上記各被験物質については、DMSOで１×１０^−２Ｍ濃度にした後、水で希釈して１×１０^−６Ｍ濃度とした溶液（水：DMSO＝１００００：１の混合溶媒の溶液）を用いた。

ポストインキュベーション後、培養皮膚を回収し、タンパク抽出液であるSigma社製のMammalian cell lysis kit（MCL1）で培養皮膚タンパクを抽出した。

このタンパク抽出液を遠心分離し上清をタンパク溶液とした。このタンパク溶液中のタンパク量を、タンパク定量キットであるＧＥヘルスケアバイオサイエンス社製の2-D Quant Kitを用いて定量後、一定量のタンパクを還元剤である２−メルカプトエタノールを含むサンプルバッファーを加えて９５℃で反応にかけることで、タンパク構造中のジスルフィド結合を切断した。これによって、活性型ＨＤＣ（５３ｋＤａ）と不活性型ＨＤＣ（７４ｋＤａ）の分子量を反映した電気泳動が可能となる。

これらの処置を施したタンパク溶液をウエスタンブロッティングに供した。即ち、電気泳動用ゲル（インビトロジェン社製のNuPAGE 4％-12％ Bis-tris gels）を用いて、２００Ｖ、約１００分で電気泳動を行った。その結果、分子量に応じてタンパクが分離された。次に、分離したタンパクをメンブレンに転写した。このメンブレンを免疫染色することで、ＨＤＣ、β-ａｃｔｉｎ（ハウスキーピングプロテインの１種）を検出した。β-ａｃｔｉｎは刺激により変動しにくいタンパクであり、ＳＬ水溶液や被験物質の刺激などによって変動するＨＤＣの補正となる。

免疫染色時に使用する１次抗体としては抗ＨＤＣ抗体rabbit polyclonal antibody against HDC（Progen Biotechnik GmbH, Heiderberg, Germany）を、２次抗体としては抗ウサギＩｇＧ抗体fluorophore-labeled donkey anti-rabbit IgG (H+L) antibody(Invitrogen Corp., Carlsbad, CA, USA）をそれぞれ用いた。検出したＨＤＣのバンドを画像解析ソフトScion Image(Scion. Corp., Frederick, MD, USA)を用いて数値化した。Scion Imageは、数値化したいタンパク質のバンドを選択し、バンドの面積及び色調の濃さを読み取り、これに基づき当該タンパクの発現量に相当する数値を検出するソフトである。検出した数値に基づいて、下記の計算式によりＨＤＣ活性化率（Ｘ）を算出した。ＨＤＣと同様にβ-actinも検出した。その際に使用した１次抗体は抗β-actin抗体(rabbit polyclonal antibody against β−actin（Abcam, Tokyo, Japan）)であり、２次抗体は前記の抗ウサギＩｇＧ抗体である。又、被験物質を含まない溶媒を比較対照とした。

Ｘ＝〔（a1-53e／a1-74e）／（a2-53c／a2-74c）〕・・・（計算式）
上記の計算式において、「a1-53e」は１％ＳＬ水溶液でHDC活性化誘導を促した後に被験物質溶液を暴露した際の活性型（５３ｋＤａ）ＨＤＣのバンド数値（Scion Imageを用いたバンドの画像解析から得られた数値）であり、「a1-74e」は１％ＳＬ水溶液でHDC活性化誘導を促した後に被験物質溶液を暴露した際の不活性型（７４ｋＤａ）ＨＤＣのバンド数値である。一方、「a2-53c」は１％ＳＬ水溶液でHDC活性化誘導を促した後に、上記被験物質溶液に用いた溶媒のみを暴露した際の活性型（５３ｋＤａ）ＨＤＣのバンド数値であり、「a2-74c」は１％ＳＬ水溶液でHDC活性化誘導を促した後に上記被験物質溶液に用いた溶媒のみを暴露した際の不活性型（７４ｋＤａ）ＨＤＣのバンド数値である。

上記の計算式により算出した前記の各被験物質のＨＤＣ活性化率（Ｘ）を「無処置」、「溶媒対照」と共に、図２に示す。「無処置」とは１％ＳＬ水溶液及び被験物質溶液を適用しない例であり、「溶媒対照」とは１％ＳＬ水溶液を適用し、被験物質溶液の代わりに蒸留水を適用した例である。

被験物質によるＨＤＣ活性化阻害効果については、溶媒対照群のＨＤＣ活性化率との対比において７５％以下のＨＤＣ活性化率であれば、その被験物質は本発明のＨＤＣ活性化阻害剤（鎮痒剤）として有効であるとする判断基準が考えられる。その判断基準によれば、各被験物質は有効であると判断できる。

〔比較例１〕ＨＤＣ活性化率を用いた比較用の被験物質の評価
実施例１の場合と同じ培養皮膚を組み込んだ図１に示す評価装置を用いて、比較用の被験物質のＨＤＣ活性化阻害効果（鎮痒効果）を評価した。

具体的には、実施例１の場合と同様に、プレインキュベーションにより培養皮膚を安定化させ、培養皮膚の角質層側にＳＬ水溶液を滴下して培養皮膚に刺激を加え、その後ＳＬ水溶液を取り除いて培養皮膚を洗浄した後、ポストインキュベーションを行った。そして、比較用の被験物質の溶液である評価液を２００μL角質層５上に滴下して暴露し、更に２時間ポストインキュベーションを実施した。

比較用の被験物質として、フラボノイドであるクリソエリオールとヘスペラチン、公知の抗ヒスタミン剤である塩酸ジフェンヒドラミン及びｄ−マレイン酸クロルフェニラミンを用いた。比較用被験物質の溶液としては、DMSOで１×１０^−２Ｍ濃度にした後、水で希釈して１×１０^−６Ｍ濃度とした溶液（水：DMSO＝１００００：１の混合溶媒の溶液）を用いた。

ポストインキュベーション後、実施例１の場合と同様に、培養皮膚を回収し、培養皮膚タンパクを抽出して抽出液を遠心分離し、上清をタンパク溶液とした。更にこのタンパク溶液中のタンパク量を定量後、タンパク構造中のジスルフィド結合を切断して、活性型ＨＤＣ（５３ｋＤａ）と不活性型ＨＤＣ（７４ｋＤａ）の分子量を反映した電気泳動を可能とした。

これらの処置を施したタンパク溶液を実施例１の場合と同様に、ウエスタンブロッティングに供して、分離したタンパクをメンブレンに転写、免疫染色し、検出したＨＤＣのバンドを画像解析ソフトScion Imageを用いて数値化し、その数値に基づいて、前記の計算式によりＨＤＣ活性化率（Ｘ）を算出した。

計算式により算出した比較用の各被験物質のＨＤＣ活性化率（Ｘ）を「無処置」、「溶媒対照」と共に、図３に示す。これらの比較用の被験物質のＨＤＣ活性化阻害効果については、実施例１で述べた「溶媒対照群のＨＤＣ活性化率との対比において７５％以下のＨＤＣ活性化率」という有効性の判断基準に従えば、いずれも有効ではないと判断できる。

〔実施例２〕マウスの掻き行動の抑制効果
被験物質のＨＤＣ活性化阻害剤（鎮痒剤）としての効果を、ＳＬの刺激により引き起こされるマウスの掻き行動に対する抑制効果によって評価した。被験物質としては、アピゲニン、ルテオリン、ステルビン、プルネチン、タンニン酸、クロロゲン酸、レスベラトロール、塩酸ジフェンヒドラミン及びｄ−マレイン酸クロルフェニラミンを用いた。これらの被験物質の内、塩酸ジフェンヒドラミンとｄ−マレイン酸クロルフェニラミンは抗ヒスタミン剤として従来より公知であり、これらは比較用の被験物質である。

方法：試験動物として７〜８週齢の雄性ICRマウスを用いた。試験を実施する少なくとも３日前にマウスの吻側背部の６ｃｍ^２（２×３ｃｍ）を剃毛した。

マウスを被験物質塗布群（ｎ＝３〜４）と溶媒対照群（ｎ＝３）に分け、それぞれ１０％ＳＬ水溶液を吻側背部に５０μｌ塗布して掻き行動を誘発した。ＳＬ水溶液の塗布９０分後、被験物質塗布群には被験物質が２．５質量％になるように５０％エタノールにて調製した溶液を、溶媒対照群には５０％エタノールを、それぞれ吻側背部に５０μｌ塗布し、次のように掻き行動を評価した。

即ち、上記の塗布を行ったマウスを４区画されたアクリル製ケージ（２６×１８×３０ｃｍ）に１匹ずつ入れ、無人環境下で少なくとも３０分以上馴化した後、マウスの行動をビデオカメラにて６０分間記録した。ビデオテープの再生により、記録されたマウスの掻き行動を観察し、後肢で吻側背部を掻き、後肢を降ろすという一連の掻き行動の回数を目視にて計測した。なお、無処置群（ｎ＝４）では、吻側背部を剃毛したが、ラウリン酸ナトリウム水溶液、被験物質及び５０％エタノールの塗布も行わなかったマウスについて、同様に掻き行動を評価した。

掻き行動の評価結果を図４に示す。図４は６０分間における掻き回数の平均値±標準誤差を示したものである。この評価結果によれば、６０分間当たりの掻き回数は、溶媒対象群、塩酸ジフェンヒドラミン塗布群及びｄ−マレイン酸クロルフェニラミン塗布群では８０回前後ないしは９０回程度であるのに対して、アピゲニンからレスベラトロールに至る被験物質塗布群では４０回前後又はそれ以下である。被験物質によるマウスの掻き回数の抑制効果については、溶媒対照群の掻き回数との対比において８０％以下の掻き回数であれば、その被験物質は本発明のＨＤＣ活性化阻害剤（鎮痒剤）として有効であるとする判断基準が考えられる。その判断基準によれば、塩酸ジフェンヒドラミン及びｄ−マレイン酸クロルフェニラミンは本発明のＨＤＣ活性化阻害剤（鎮痒剤）として有効であるか否か微妙であるのに対して、それ以外の各被験物質は顕著に有効であると判断できる。

図４に関して更に、(a)６０分間の掻き回数の平均値±標準誤差、(b)溶媒対照群における６０分間の掻き回数を１００％とした場合の各群の百分率の平均値、の２項目を以下に数値で示す。

無処置群：(a)１０±４ (b)−
溶媒対照群：(a)８０±２ (b)１００％
アピゲニン塗布群：(a)３２±５ (b)４０．５％
ルテオリン塗布群：(a)３４±３ (b)４３．０％
ステルビン塗布群：(a)３５±１４ (b)４４．４％
プルネチン塗布群：(a)４２±１１ (b)５２．７％
タンニン酸塗布群：(a)４３±２２ (b)５３．７％
クロロゲン酸塗布群：(a)４１±８ (b)５０．８％
レスベラトロール塗布群：(a)２５±１４ (b)３１．７％
塩酸ジフェンヒドラミン塗布群：(a)７５±２５ (b)９３．８％
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン塗布群：(a)９１±２８ (b)１１３．６％

本発明により、動物体における周知の痒み発生メカニズムとは異なる痒み発生メカニズムに基づく痒みに対して有効なＨＤＣ活性化阻害剤及び鎮痒剤が提供される。

Claims

下記の（１）〜（６）から選ばれる１種以上であることを特徴とするＨＤＣ活性化阻害剤。
（１）フラボノイドに属するアピゲニン、ルテオリン、ジオスメチン、ゲンクワニン、ポンシリン、エリオジクチオール、ステルビン、プルネチン、あるいはそれらの配糖体又は薬学的に許容される誘導体。
（２）タンニンあるいはその配糖体又は薬学的に許容される誘導体。
（３）クロロゲン酸あるいはその配糖体又は薬学的に許容される誘導体。
（４）少なくともレスベラトロールを包含するスチルベノイドあるいはその配糖体又は薬学的に許容される誘導体。
（５）生薬エキスであるオウヒエキス、オンジエキス、ブクリョウエキス、セキセツソウエキス、又はソウジュツエキス。
（６）クルミポリフェノール。
請求項１に記載のＨＤＣ活性化阻害剤を含有することを特徴とするＨＤＣ活性化阻害剤組成物。
前記ＨＤＣ活性化阻害剤組成物が医薬品、医薬部外品又は化粧品であることを特徴とする請求項２に記載のＨＤＣ活性化阻害剤組成物。
前記ＨＤＣ活性化阻害剤組成物が皮膚外用剤であることを特徴とする請求項２又は請求項３に記載のＨＤＣ活性化阻害剤組成物。
下記の（１）〜（６）から選ばれる１種以上であることを特徴とする鎮痒剤。
（１）フラボノイドに属するアピゲニン、ルテオリン、ジオスメチン、ゲンクワニン、ポンシリン、エリオジクチオール、ステルビン、プルネチン、あるいはそれらの配糖体又は薬学的に許容される誘導体。
（２）タンニンあるいはその配糖体又は薬学的に許容される誘導体。
（３）クロロゲン酸あるいはその配糖体又は薬学的に許容される誘導体。
（４）少なくともレスベラトロールを包含するスチルベノイドあるいはその配糖体又は薬学的に許容される誘導体。
（５）生薬エキスであるオウヒエキス、オンジエキス、ブクリョウエキス、セキセツソウエキス、又はソウジュツエキス。
（６）クルミポリフェノール。
請求項５に記載の鎮痒剤を含有することを特徴とする鎮痒剤組成物。
前記鎮痒剤組成物が医薬品、医薬部外品又は化粧品であることを特徴とする請求項６に記載の鎮痒剤組成物。
前記鎮痒剤組成物が皮膚外用剤であることを特徴とする請求項６又は請求項７に記載の鎮痒剤組成物。