JPH11236330A - ビタミンｄ類含有マイクロエマルション - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ビタミンＤ類は不安定なため、内服液剤に配
合することができなかった。 【解決手段】 以下の(A)〜(D)成分を含むことを特徴と
するマイクロエマルション。 (A)ビタミンＤ類、(B)油成分、(C)ポリグリセリン脂肪
酸エステルおよびショ糖脂肪酸エステルの少なくとも１
種、(D)多価アルコール

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ビタミンＤ類を安
定に配合したマイクロエマルションに関する。

【０００２】

【従来の技術】脂溶性ビタミンであるビタミンＤ類は、
水にほとんど溶解しないため、医薬品などに配合する場
合、通常は錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの固形
剤とすることが多い。しかし、服用しやすさの点から液
剤が望まれていた。

【０００３】一般的に、脂溶性薬物を液剤とするために
は、脂溶性薬物をアルコール、界面活性剤（ポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレングリコー
ル脂肪酸エステル類など）などの溶解補助剤により可溶
化し、水溶液とする方法が採用されてきた。

【０００４】しかし、ビタミンＤ類は化学的に不安定な
ため、界面活性剤を用いて水に溶解した状態では分解し
易い。特に内服液剤の風味の点で好ましいｐＨが低い領
域では、ビタミンＤ類の分解速度がより大きいため、内
服液剤にビタミンＤ類を溶解させて配合することは困難
であった。

【０００５】一方、水性液剤に脂溶性薬物を配合するた
めに、脂溶性薬物を油類に溶解し、界面活性剤を用いて
エマルションとすることにより水相と油相を完全に隔離
してしまう方法も汎用されている。

【０００６】一般的にエマルションの安定性は、乳化物
の粒子径が小さいほど向上することが知られている。そ
のため、特公昭６３−６１０５０号公報、特公平６−５
７３１６号公報などには微粒子のエマルション（マイク
ロエマルション）が記載されている。しかしながら、経
口液剤の風味の点で好ましい酸性水溶液中ではそれらの
マイクロエマルションの多くは不安定であり、また、従
来知られている酸性水溶液中でも安定なマイクロエマル
ションは、経口投与に適さない化合物の配合が必要であ
るなど、ビタミンＤ類を内服液剤に配合することは困難
であった。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、酸性
領域においてもビタミンＤ類が長期間安定に配合された
液剤を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、酸性水溶
液中においてもビタミンＤ類を安定に配合した液剤を得
るために鋭意研究した結果、ビタミンＤ類を油性物質に
溶解させ、ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはショ糖
脂肪酸エステル、および水溶性多価アルコールを配合し
撹拌することによってゲル状組成物が生成され、そのゲ
ル状組成物を水で希釈することによりマイクロエマルシ
ョンが得られ、そのマイクロエマルションは酸性水溶液
中においても配合したビタミンＤ類が長期間安定である
ことを見出し本発明を完成した。

【０００９】すなわち本発明は、(A)ビタミンＤ類、(B)
油成分、(C)ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはショ
糖脂肪酸エステルおよび(D)多価アルコールを含むこと
を特徴とするマイクロエマルションである。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明で用いるビタミンＤ類とは
ビタミンＤ₂、ビタミンＤ₃、活性型ビタミンＤならびに
これらの代謝物および誘導体を含む。具体的には、１α
−ヒドロキシコレカルシフェロール、１α，２５−ジヒ
ドロキシコレカルシフェロール、１α，２４−ジヒドロ
キシコレカルシフェロール、１α，２４，２５−トリヒ
ドロキシコレカルシフェロール、１α−ヒドロキシ−２
４−オキソコレカルシフェロール、１α，２５−ジヒド
ロキシコレカルシフェロール−２６，２３−パーオキシ
ラクトン、２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキ
サフルオロ−１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフェ
ロール、２５−ヒドロキシコレカルシフェロール、２４
−ヒドロキシコレカルシフェロール、２４−オキソコレ
カルシフェロール、２４，２５−ジヒドロキシコレカル
シフェロール、２５−ヒドロキシ−２４−オキソコレカ
ルシフェロール、２５−ヒドロキシコレカルシフェロー
ル−２６，２３−パーオキシラクトン、２４Ｒ，２５−
ジヒドロキシコレカルシフェロール、１α，２５−ジヒ
ドロキシ−２６，２３−ラクトン、ジヒドロタキステロ
ール、アルファカルシドールなどがあげられる。それら
のうちでもビタミンＤ₃が本発明によって顕著に安定性
の向上効果が現れる。

【００１１】本発明においてビタミンＤ類の配合量は１
００mlあたり０．０１〜１０μgとなる量である。１０
μg／１００mlを越えて配合するとビタミンＤ類の安定
性の確保が困難になり、０．０１μg／１００ml未満の
配合量ではビタミンＤ類の薬効成分としての効果に対す
る期待が薄くなるからである。

【００１２】本発明の油成分は、一般的に乳化に用いら
れるものが使用可能であり、例えば流動パラフィン、ス
クワラン、トコフェロール、酢酸トコフェロール、コハ
ク酸トコフェロール、アボガド油、ツバキ油、タートル
油、マカデミアナッツ油、トウモロコシ油、ミンク油、
オリーブ油、ナタネ油、卵黄油、ゴマ油、小麦胚芽油、
サザンカ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、大豆
油、落花生油、コーン油などがあげられる。油成分の配
合量は、ビタミンＤ類１重量部に対して１０〜１２００
重量部が好ましく、さらに好ましくは２００〜８００重
量部であり、最も好ましくは４００〜７００重量部であ
る。油成分量が少ないと乳化が困難になり、油成分量が
多いと粒子径が大きくなりエマルションの安定性が悪く
なるからである。

【００１３】本発明では、微粒子のエマルションを得る
ため、用いられるポリグリセリン脂肪酸エステルまたは
ショ糖脂肪酸エステルは、ＨＬＢ１４以上のデカグリセ
リンモノステアリン酸エステルおよびＨＬＢ１８以上の
ショ糖モノステアリン酸エステルの少なくとも１種、な
らびにＨＬＢ１２以上のデカグリセリンモノミリスチン
酸エステルおよびＨＬＢ１４以上のデカグリセリンモノ
ラウリン酸エステルの少なくとも１種の混合物が好まし
い。ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはショ糖脂肪酸
エステルを混合して用いる場合の混合比はＨＬＢ１４以
上のデカグリセリンモノステアリン酸エステルおよびＨ
ＬＢ１８以上のショ糖モノステアリン酸エステルの少な
くとも１種を１重量部に対して、ＨＬＢ１２以上のデカ
グリセリンモノミリスチン酸エステルおよびＨＬＢ１４
以上のデカグリセリンモノラウリン酸エステルの少なく
とも１種を０．５〜６重量部とする量が最も好ましい。

【００１４】これらのポリグリセリン脂肪酸エステルま
たはショ糖脂肪酸エステルの中で、デカグリセリンモノ
ステアリン酸エステル、デカグリセリンモノオレイン酸
エステル、デカグリセリンモノパルミチン酸エステル、
デカグリセリンモノミリスチン酸エステル、デカグリセ
リンモノラウリン酸エステル、ヘキサグリセリンモノミ
リスチン酸エステル、ヘキサグリセリンモノラウリン酸
エステルなどが特に好ましい。

【００１５】ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはショ
糖脂肪酸エステルの配合量は、ビタミンＤ類および油成
分の合計量１重量部に対して、ポリグリセリン脂肪酸エ
ステルまたはショ糖脂肪酸エステルが０．３〜２．５重
量部となる量が好ましい。ポリグリセリン脂肪酸エステ
ルまたはショ糖脂肪酸エステルの配合量が少ないとエマ
ルションが得にくくなり、多すぎるとエマルションの安
定性が低下するからである。

【００１６】本発明で用いる水溶性多価アルコールとし
ては、エチレングリコール、プロピレングリコール、
１，３−ブチレングリコール、１，４−ブチレングリコ
ール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコ
ール、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、テ
トラグリセリンなどのポリグリセリン、ポリエチレング
リコール、グルコース、マルトース、ショ糖、エリスリ
トール、ペンタエリスリトール、イノシトール、キシリ
トール、ソルビトール、マルチトール、ラクチトール、
マンニトール、トレハロース、澱粉分解糖還元アルコー
ルなどがあげられる。これらの水溶性多価アルコールの
中で、特にグリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン
およびソルビトールが好ましく、最も好ましいのはグリ
セリンである。ここで、水溶性多価アルコールは含水物
として用いる方がマイクロエマルションを得やすくなる
ため好ましい。この場合の水溶性多価アルコールと水の
重量比は、９５：５〜５０：５０が好ましく、９０：１
０〜５５：４５の範囲が特に好ましい。

【００１７】水溶性多価アルコールの配合量は、ビタミ
ンＤ類および油成分の合計量１重量部に対して、０．２
７〜２．７重量部が好ましく、０．５〜２重量部が特に
好ましい。それらの量範囲を外れるとエマルションの粒
径が大きくなってしまい安定性が低下するからである。

【００１８】本発明のマイクロエマルションは以下のよ
うに製造する。すなわち、ビタミンＤ類を油性物質に溶
解して油相を調製する。そこに、必要であれば加熱して
ポリグリセリン脂肪酸エステルまたはショ糖脂肪酸エス
テルを混合する。さらにそこに水溶性多価アルコールを
撹拌下少量ずつ加えることによって、ゲル状組成物を得
ることができる。このゲル状組成物を、水で任意に希釈
することによりＯ／Ｗ型マイクロエマルションを得るこ
とができる。

【００１９】この様にして得られたマイクロエマルショ
ンは粒子径が２００nm以下という非常に微粒子のものが
得られ、エマルションの安定性は大幅に向上する。ここ
で、従来知られているマイクロエマルションに単純にビ
タミンＤ類を適用して配合しても酸性溶液中では、配合
したビタミンＤ類の安定性は確保できないが、本発明に
より得られるマイクロエマルションに配合したビタミン
Ｄ類は、ｐＨ２．５〜５の酸性水溶液中でも長期間安定
である。

【００２０】また、本発明のマイクロエマルションは、
従来のマイクロエマルションが不安定なイオン性物質濃
度が液剤の０．１〜５重量％という条件の水溶液中であ
っても長期間極めて安定であるという特徴を併せ持つ。
ここでいうイオン性物質とは、水溶液中でイオンを形成
する物質であり、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化
カルシウム、塩化マグネシウム、リン酸水素二ナトリウ
ム、リン酸二水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウムなどの無機塩類、クエン酸、リンゴ酸、グ
ルコン酸、酒石酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、アスコ
ルビン酸、エリソルビン酸、アスパラギン酸などの有機
酸のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属との塩など
である。

【００２１】本発明のマイクロエマルションは、他のビ
タミン類（ビタミンＢ群、ビタミンＣ類、パントテン
酸、ナイアシン、ビオチン、葉酸、塩化カルニチンなど
の水溶性ビタミン類またはその塩類、あるいはそれらの
誘導体など）、タウリン、イノシトール、コンドロイチ
ン硫酸ナトリウム、カフェインなどを配合することがで
きる。

【００２２】本発明のマイクロエマルションは上記以外
の成分、例えば、生薬または生薬抽出物（イカリソウ、
エンゴサク、ウイキョウ、ウヤク、オウギ、オウセイ、
オウバク、オウレン、カッコン、カンゾウ、カイクジ
ン、カシュユ、クコシ、ケイヒ、ゴオウ、ゴシュユ、ゴ
ミン、サイコ、サンシュユ、サンヤク、ジオウ、シャク
ヤク、ジャショウシ、ジュクジオウ、シュクシャ、シゴ
カ、ショウキョウ、センキュウ、ソウジュツ、ダイオ
ウ、タイソウ、タクシャ、チモ、チョウトウコウ、トウ
キ、トシシ、トチュウ、ニクジュヨウ、ニンジン、バク
モンドウ、ハンピ、ブクリョウ、ボタンピ、ボレイ、マ
オウ、ムイラプアマ、ヨクイニンリョウキョウ、ロクジ
ュウ、ローヤルゼリーなど）、甘味剤（ショ糖、乳糖、
果糖、ブドウ糖、ソルビトール、マルチトール、エリス
リトール、キシリトール、トレハロース、グリセリン、
ラクチトール、ステビア抽出物など）、ｐＨ調整剤（乳
酸、クエン酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、酒石
酸、リン酸およびそれらの塩など）保存剤（メチルパラ
ベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラ
ベンなどのパラベン類、安息香酸またはその塩類な
ど）、香料（オレンジ、グレープフルーツ、アップル、
レモン、ライム、タンジェリン、ユズ、ウンシュウミカ
ン、ナツミカン、ブドウ、イチゴ、パイナップル、バナ
ナ、モモ、メロン、スイカ、プラム、チェリー、ペア、
アプリコット、カーラント、ウメ、マンゴ、マンゴスチ
ン、グアバ、ラズベリー、ブルーベリーなどの果実系フ
レーバー、紅茶、緑茶、ココア、チョコレート、コーヒ
ー、アーモンド、メイプル、バニラ、ウィスキー、ブラ
ンデー、ラム、ワイン、リキュール、カクテル、ミント
などのフレーバーあるいはそれらのミックスフレーバー
など）などの通常液剤に使用される成分を配合すること
ができる。

【００２３】

【発明の効果】本発明により低いｐＨ領域の液剤にもビ
タミンＤ類を安定に配合することが可能になったので、
医薬品、食品などの液剤とすることが可能になった。

【００２４】

【実施例】実施例１〜３ ビタミンＤ₃ ５０mgをビタミンＥアセテート３０gで７
０〜８０℃で加温溶解させた。そこに６０〜７０℃で予
め別溶解したデカグリセリンモノミリスチン酸エステル
（ＨＬＢ１４）１２gおよびデカグリセリンモノステア
リン酸エステル（ＨＬＢ１５）１２gの混合溶液を添加
して充分に撹拌し、室温に戻してからグリセリン６０g
を添加してゲル状組成物を得た。このゲル状組成物を５
g取り、精製水で全量を５０mlに調整した。そのうちの
２．５mlを精製水で２０mlに希釈し、さらにそのうちの
１mlを取り、リン酸および１ＮのＮａＯＨでｐＨを調整
し、精製水で全量５０mlとして液剤とした。

【００２５】実施例４〜８ 実施例１〜３と同様にして得られたゲル状組成物を５ｇ
取り、精製水で全量を５０mlに調整した。そのうちの
２．５mlを精製水で２０mlに希釈し、さらにそのうちの
１mlを取り、イオン性物質およびリンゴ酸でｐＨを４．
０に調製し、精製水で全量５０mlとして液剤とした。

【００２６】比較例 ビタミンＤ₃ ２０mgとＬ−メントール２０mgをエタノー
ル１０mlで溶解させた後、６０〜７０℃で予め別溶解し
たポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール
１gとデカグリセリンモノミリステート（ＨＬＢ１４）
１gの混合溶液を室温に戻した後に加え充分に撹拌し
た。ここに精製水を加え全量を５０mlにした。この溶液
１２．５μlにｐＨ調整剤としてリン酸および１ＮのＮ
ａＯＨによりｐＨを調整後、精製水で全量を５０mlとし
た。

【００２７】試験例 実施例および比較例で得られた各液剤の処方および６０
℃で２週間保存したときのビタミンＤ₃の残存率を表１
および表２に示した。

【００２８】

【表１】

【００２９】

【表２】

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】以下の(A)〜(D)成分を含むことを特徴とす
   るマイクロエマルション。 (A)ビタミンＤ類、(B)油成分、(C)ポリグリセリン脂肪
   酸エステルおよびショ糖脂肪酸エステルの少なくとも１
   種、(D)多価アルコール
2. 【請求項２】(C)成分が、(1)ＨＬＢ１４以上のデカグリ
   セリンモノステアリン酸エステルおよびＨＬＢ１８以上
   のショ糖モノステアリン酸エステルの少なくとも１種、
   ならびに(2)ＨＬＢ１２以上のデカグリセリンモノミリ
   スチン酸エステルおよびＨＬＢ１４以上のデカグリセリ
   ンモノラウリン酸エステルの少なくとも１種、の混合物
   である請求項１に記載のマイクロエマルション。
3. 【請求項３】(1)ＨＬＢ１４以上のデカグリセリンモノ
   ステアリン酸エステルおよびＨＬＢ１８以上のショ糖モ
   ノステアリン酸エステルの少なくとも１種を１重量部に
   対して(2)ＨＬＢ１２以上のデカグリセリンモノミリス
   チン酸エステルおよびＨＬＢ１４以上のデカグリセリン
   モノラウリン酸エステルの少なくとも１種が０．５〜６
   重量部である請求項２に記載のマイクロエマルション。
4. 【請求項４】(C)成分１重量部に対して、(A)成分および
   (B)成分を合計で０．４〜３重量部配合した請求項１〜
   ３のいずれかに記載のマイクロエマルション。
5. 【請求項５】(D)成分１重量部に対して、(C)成分を０．
   ５〜１．４５重量部配合した請求項１〜４のいずれかに
   記載のマイクロエマルション。
6. 【請求項６】(D)成分１重量部に対して、(A)成分および
   (B)成分を合計で０．３７〜３．７重量部配合した請求
   項１〜５のいずれかに記載のマイクロエマルション。
7. 【請求項７】 (A)成分がビタミンＤ₃である請求項１〜
   ６のいずれかに記載のマイクロエマルション。
8. 【請求項８】 (D)成分がグリセリン、ジグリセリン、
   ポリグリセリンおよびソルビトールから選ばれる少なく
   とも１種である請求項１〜７のいずれかに記載のマイク
   ロエマルション。
9. 【請求項９】 ｐＨが２．５〜５である請求項１〜８の
   いずれかに記載のマイクロエマルション。