JP5303086B2

JP5303086B2 - 経口液剤

Info

Publication number: JP5303086B2
Application number: JP2001250349A
Authority: JP
Inventors: 勝之横川; 眞澄片岡; 俊夫柏原
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2001-08-21
Filing date: 2001-08-21
Publication date: 2013-10-02
Anticipated expiration: 2021-08-21
Also published as: JP2003055229A

Description

本発明は経口液剤、詳細にはビタミンＣおよびペオニフロリンを含有する経口液剤に関する。

ビタミンＣは水溶性のビタミンで、抗ヒスタミン作用、免疫機能増強作用、抗ウイルス作用等の効果を有するため、風邪の初期時などに使用されることが多い。
また、ペオニフロリンはシャクヤク、ボタンピ等のボタン科生薬の根に含まれる配糖体であり、鎮静作用の他に弱い鎮痛、体温降下作用、抗炎症作用などの効果を有する。ペオニフロリンを含有する生薬は、桂枝湯や葛根湯などの種々の漢方薬に配合されている。
これらビタミンＣおよびペオニフロリンは、いずれも溶液中での安定性に問題がある。このため、ビタミンＣおよびペオニフロリンは、多くの場合、固形剤に配合されている。しかし、両者を同時に経口液剤に配合することができれば、固形剤よりも速効性が期待でき、また服用しやすくなると考えられる。したがって、ビタミンＣおよびペオニフロリンを含有する長期安定性に優れた経口液剤の製造を可能にすることは大きな意義を有する。ビタミンＣの水溶液中での安定化の方法としては、特開平７−２２７２５６号公報に、特定のｐＨ領域（ｐＨ４．５〜７、好ましくはｐＨ４．５〜５）に調整することで、水溶液中でビタミンＣを安定化する方法が記載されている。一方、ペオニフロリンの液剤中での安定化方法としては、特開平７−１３８２７９号公報に、ペオニフロリンを含有する液剤のｐＨを２．５〜５、特にｐＨ３〜４．５に調整する方法が開示されており、また、特開２０００−２４７８９０号公報には、ペオニフロリン含有液体組成物に非イオン性界面活性剤を配合し、好ましくは液体組成物のｐＨを３〜５に調整することでペオニフロリンの安定化する方法が開示されている。
このように、ビタミンＣおよびペオニフロリンの単独については安定化の検討が種々なされているが、両者を同時に配合した液剤については、これまでこのような検討はされていない。
また、上記のようにビタミンＣ自身の安定性も問題であるが、これに加えて、ビタミンＣは還元力を有するため、ペオニフロリンを含有する生薬と同時に配合した溶液では、ビタミンＣと生薬の反応により沈澱やおりを生じ、経時的な外観変化が起こることも懸念される。

発明が解決しようとする課題

したがって、本発明は、ビタミンＣおよびペオニフロリンを含有する長期的に安定な経口液剤を提供することを目的とする。

課題を解決するための手段

本発明者らは、鋭意研究した結果、ビタミンＣとペオニフロリンを含有した溶液のｐＨを特定の範囲に調整することにより、両者とも長期的に安定な経口液剤をえられることを見出し、さらに検討を重ねることにより本発明を完成するに至った。このｐＨの範囲は、具体的には約５．０〜約６．０であり、これはビタミンＣ単独またはペオニフロリン単独の安定化を図った上記の先行技術におけるｐＨの範囲とは異なる。

すなわち本発明は、
（１）ビタミンＣおよびペオニフロリンを含有し、ｐＨが約５．０〜約６．０であることを特徴とする経口液剤；
（２）さらに非イオン性界面活性剤を含有する上記（１）記載の経口液剤；
（３）非イオン性界面活性剤をビタミンＣに対して約８〜約２００重量％含有する上記（２）記載の経口液剤；および、
（４）非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールおよびポリエチレングリコール脂肪酸エステルから選択される１種または２種以上である上記（２）記載の経口液剤；等を提供するものである。

本発明において、有効成分として用いられるビタミンＣには、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウムがあり、この中で特に好ましいのはアスコルビン酸である。
これらビタミンＣの配合量には特に限定はないが、本発明の経口液剤全量に対して、通常０．０１〜５．０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０５〜３．０Ｗ／Ｖ％の範囲になるように配合する。

ペオニフロリンとしては、市販の精製品を用いてもよく、またペオニフロリンを含有するシャクヤク、ボタンピ等の生薬として配合されてもよい。かかる生薬の形態としては生薬乾燥粉末、抽出エキスなどが挙げられ、抽出エキスには乾燥エキス、軟エキス、流エキス、チンキなどが包含される。
ペオニフロリンの配合量は、ペオニフロリンとして、本発明の経口液剤全量に対して、通常０．０００１〜０．０２Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．００２〜０．０１Ｗ／Ｖ％の範囲になるように配合すればよいが、特に限定されるものではない。

本発明の経口液剤は、ｐＨを約５．０〜約６．０、好ましくは５．２〜５．８に調整することによって、有効成分であるビタミンＣおよびペオニフロリンの安定性を同時に確保させることができる。ｐＨの調整は、製剤技術において通常使用されるｐＨ調整剤を添加して行えばよい。該ｐＨ調整剤としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸および乳酸などの有機酸とその塩類；塩酸およびリン酸などの無機酸；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムおよびアンモニアなどの無機塩基；アルギニン、ヒスチジンおよびトリエタノールアミン有機塩基などが挙げられる。

さらに本発明の経口液剤には非イオン性界面活性剤を配合してもよく、これにより、ビタミンＣと生薬が共存した場合に発生する沈澱やおりを抑制することができ、外観的にも優れた経口液剤を提供することができる。
本発明の経口液剤に使用される非イオン性界面活性剤としては、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル等を挙げることができ、これらの非イオン性界面活性剤の中でも、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールおよびポリエチレングリコール脂肪酸エステルが特に好ましい。
本発明の経口液剤における該非イオン性界面活性剤の含有量は、用いられる生薬の種類等によって異なるが、ビタミンＣに対して通常８〜２００重量％、好ましくは１０〜１００重量％、さらに好ましくは１５〜６０重量％であるが、特に限定されるものではない。

本発明の経口液剤は、必要に応じて、さらに経口液剤に通常用いられる添加剤を含んでいてもよい。該添加剤としては、例えば矯味剤（例、クエン酸、酒石酸等）、着色剤（例、カラメル等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール等）、抗酸化剤（例、ビタミンＥ等）、甘味剤（例、精製白糖、ステビア、エリスリトールのような糖アルコール等）、保存剤（例、安息香酸またはその塩類、パラオキシ安息香酸類等）および香料等が挙げられる。例えば香料を添加すると、さらに風味が改善された経口液剤を得ることができる。
該香料としては、柑橘系、フルーツ系、ハーブ系、生薬系、アルコール系等の香料が挙げられ、これら香料は単独で使用しても良いが、複数の香料を組み合わせて添加すると、さらに風味が良くなり、飲用に適した経口液剤を得ることができる。特に柑橘系香料とアルコール系香料を組み合わせて使用すると風味がさらに改善される。
柑橘系香料としては、例えばグレープフルーツフレーバー、オレンジフレーバー、レモンフレーバー、ライムフレーバー、アセロラフレーバ一等が挙げられ、またアルコール系香料としては、例えばウォッカフレーバー、ジンフレーバー、ラムフレーバー、ワインフレーバー、スコッチフレーバー、テキーラフレーバー、ウイスキーフレーバー、リキュールフレーバー、ビールフレーバー等が挙げられる。また、香料の添加量としては、飲用に適した範囲で選択することができるが、通常、経口液剤全量に対して０．０１〜０．５Ｖ／Ｖ％程度である。
その他の添加剤の量は、経口液剤に通常用いられる量に準じて決定すればよい。

また、本発明の経口液剤には、その他の有効成分として、ビタミン類、アミノ酸およびその塩類、生薬および生薬抽出物、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ガンマ−オリザノール、カフェインなどを本発明の効果を損なわない範囲で、必要に応じて配合することができる。
該ビタミン類としては、ビタミンＢ₁、Ｂ₂、Ｂ₆、Ｂ₁₂などの水溶性ビタミンおよびその誘導体、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋといった脂溶性ビタミンおよびその誘導体、ニコチン酸アミド、パントテン酸類などが挙げられる。
該生薬としては、ガラナ、カンゾウ、ケイヒ、ショウキョウ、タイソウ、ニンジン、オウギ、クコシ、チンピ、オウセイ、トチュウ、ヨクイニン、ジョテイシ、ジオウ、サンソウニン、センキュウ、チモ、ブクリョウ、ロクジョウ、イカリソウ、ハンピ、ハンゲ、ムイラプアマ、ゴオウ、バクモンドウ、ビャクジュツ、サイコ、セネガなどが挙げられる。

本発明の経口液剤は、経口液剤の製造に使用される通常の方法によって、上記成分の混合、ｐＨ調整、溶解、および必要に応じて濾過、滅菌等を行うことにより、製造することができる。該経口液剤は、ドリンク剤等の内服液剤、機能性飲料、および清涼飲料等のいずれの形態であってもよい。

かくして得られる本発明の経口液剤は、通常の経口液剤と同様に摂取することができる。

以下に実施例および試験例を用いて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

実施例１
表１の処方の生薬成分に精製水を加えて混合し、ろ過した。得られたろ液にその他の成分を溶解し、ｐＨを調整後、全量を３０ｍＬとした。その溶液をろ過後、褐色ガラス瓶に充填、施栓し、本発明の経口液剤を得た。

実施例２
表２の処方の生薬成分に精製水を加えて混合し、ろ過した。得られたろ液にその他の成分を溶解し、ｐＨを調整後、全量を３０ｍＬとした。その溶液をろ過後、褐色ガラス瓶に充填、施栓し、本発明の経口液剤を得た。

実施例３
表３の処方の生薬成分に精製水を加えて混合し、ろ過した。得られたろ液にその他の成分を溶解し、ｐＨを調整後、全量を３０ｍＬとした。その溶液をろ過後、褐色ガラス瓶に充填、施栓し、本発明の経口液剤を得た。

実施例４
表４の処方の生薬成分に精製水を加えて混合し、ろ過した。得られたろ液にその他の成分を溶解し、ｐＨを調整後、全量を３０ｍＬとした。その溶液をろ過後、褐色ガラス瓶に充填、施栓し、本発明の経口液剤を得た。

実施例５
表５の処方の生薬成分に精製水を加えて混合し、ろ過した。得られたろ液にその他の成分を溶解し、ｐＨを調整後、全量を３０ｍＬとした。その溶液をろ過後、褐色ガラス瓶に充填、施栓し、本発明の経口液剤を得た。

実施例６
下記処方の生薬成分に精製水を加えて混合し、ろ過した。得られたろ液にその他の成分を溶解し、ｐＨを調整後、全量を３０ｍＬとした。その溶液をろ過後、褐色ガラス瓶に充填、施栓し、本発明の経口液剤を得た。

試験例１（安定性試験）
実施例１に記載の方法に準じて、表７の組成の本発明の経口液剤Ａおよび比較用の経口液剤Ｂを調製した。いずれもビタミンＣおよびペオニフロリンを含有するが、比較用の経口液剤ではｐＨを６．５に調整している。これに対して本発明の経口液剤ではｐＨを５．５に調整している。
ビタミンＣの定量は、次の操作条件でＨＰＬＣ分析により行った。
［操作条件］
カラム：YMC-Pack ODS-AM312、φ６mm×１５cm、ワイエムシィ社製
移動相：3 mmol/L ｎ−デシルトリメチルアンモニウムブロミドを含む0.03mol/L リン酸一水素カリウム溶液／アセトニトリル混液（９：１）に薄めたリン酸（１→１０）を加えてｐＨ６．５に調整。
流速 :1.0 mL/min.
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２４６ｎｍ）
カラム温度：２５℃
ペオニフロリンの定量は、次の操作条件でＨＰＬＣ分析により行った。
［操作条件］
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）
カラム：YMC-Pack ODS-AM312、φ６mm×１５cm、ワイエムシィ社製
カラム温度：２５℃
移動相：水／アセトニトリル（１７：３）
流速：1.0 ml/min

得られた本発明の経口液剤および比較用の経口液剤において、ビタミンＣおよびペオニフロリンの含量低下を測定した。結果をイニシャルに対する残存率として表８に示す。

ビタミンＣは中性付近での安定性が優れていることからｐＨ６．５の比較用の経口液剤Ｂでは安定であるが、表２の結果よりｐＨ５．５とした本発明の経口液剤Ａにおいても比較用の経口液剤とほぼ同等の結果が得られ、安定であることがわかった。またペオニフロリンについては、比較用の経口液剤Ｂに比べて本発明の経口液剤Ａの方が明らかに安定であった。

試験例２
ビタミンＣおよび非イオン性界面活性剤の有無による外観調査を行った。経口液剤Ｅは、試験例１の処方よりビタミンＣを除いたものであり、経口液剤Ｄは経口液剤Ｃに非イオン性界面活性剤を配合したものである。結果を表９に示した。

保存条件を変えて、得られた経口液剤Ｃ〜Ｅにおける外観状況を観察した。その結果を表１０に示す。

−：沈澱やおりを認めない
＋：若干の沈澱またはおりを認める
＋＋：多量の沈澱またはおりを認める
＋＋＋：非常に多量の沈澱またはおりを認める

表１０の結果から明らかなように、ビタミンＣを配合することにより、沈澱やおりの発生が認められるが、非イオン性界面活性剤を配合することにより、ビタミンＣを配合しているにも関わらず、沈澱やおりの発生が抑制されることがわかった。

以上の試験結果から、ｐＨを５．０〜６．０に調整することでビタミンＣおよびペオニフロリンを同時配合する経口液剤の提供が可能となり、更に非イオン性界面活性剤を配合することにより外観的にも長期的に安定な経口液剤を得られることが確認できた。

発明の効果

以上から明らかなように、本発明によれば、ビタミンＣおよびペオニフロリンを含有する長期的に安定な経口液剤を提供することができる。

Claims

ビタミンＣ、ペオニフロリンおよび非イオン性界面活性剤を含有し、ｐＨが５．２〜６．０であることを特徴とする経口液剤。
非イオン性界面活性剤をビタミンＣに対して８〜２００重量％含有する請求項１記載の経口液剤。
非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールおよびポリエチレングリコール脂肪酸エステルから選択される１種または２種以上である請求項１記載の経口液剤。