JP3183664B2 - コレステロール及び胆汁酸の代謝阻害剤 - Google Patents
コレステロール及び胆汁酸の代謝阻害剤Info
- Publication number
- JP3183664B2 JP3183664B2 JP28183990A JP28183990A JP3183664B2 JP 3183664 B2 JP3183664 B2 JP 3183664B2 JP 28183990 A JP28183990 A JP 28183990A JP 28183990 A JP28183990 A JP 28183990A JP 3183664 B2 JP3183664 B2 JP 3183664B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dioxabicyclo
- octane
- methoxy
- hydroxyphenyl
- methylenedioxyphenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
- A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ジオキサビシクロ〔3.3.0〕オクタン誘導
体を有効成分とするコレステロール又は胆汁酸の代謝阻
害剤に関する。
体を有効成分とするコレステロール又は胆汁酸の代謝阻
害剤に関する。
疫学的には、ヒトの発癌の70〜80％は環境要因による
といわれ、その要因の一つに食物がある。食物と、食道
や胃、腸管、肝臓などに発生する癌との関係が考察さ
れ、最近では腸内菌叢が食餌成分や内因性物質から発癌
関連物質を産生し、発癌に密接に関与していることがし
だいに明らかにされている。
といわれ、その要因の一つに食物がある。食物と、食道
や胃、腸管、肝臓などに発生する癌との関係が考察さ
れ、最近では腸内菌叢が食餌成分や内因性物質から発癌
関連物質を産生し、発癌に密接に関与していることがし
だいに明らかにされている。
例えば大腸癌の発癌について言えば、一次胆汁酸であ
るコール酸やケノデオキシコール酸は肝臓内で主にコレ
ステロールから合成され、抱合胆汁酸の形で、胆汁とし
て胆管を経由して腸内に排泄される。胆汁酸は脂肪の吸
収に重要な役割を演じ、回腸末端からactive transport
mechonismによって吸収される。抱合胆汁酸は腸内菌に
よって脱抱合されて遊離胆汁酸となり、さらに、主とし
て大腸で二次胆汁酸に交換される。このようにして生成
されたリソコール酸、デオキシコール酸、アポコール酸
などの胆汁酸代謝産物はいずれも発癌促進作用あるいは
突然変異原性があるといわれている。すなわち、一般に
胆汁酸の生物学的活性として粘膜細胞障害作用が知られ
ており、特にデオキシコール酸が強い活性をもってい
る。発癌のプロモータは標的組織のornithine decarbox
ylase（ODC）活性を高めることが知られており、デオキ
シコール酸は強い活性を示し、発癌を促進すると考えら
れる。脂肪の多い食物を多量に摂ると胆汁の分泌が促進
され、腸内における胆汁酸濃度が高まり、これが大腸に
到達して腸内菌によって多量に二次胆汁酸に変換される
とすれば、大腸癌の促進に関与することは十分に考えら
れる。
るコール酸やケノデオキシコール酸は肝臓内で主にコレ
ステロールから合成され、抱合胆汁酸の形で、胆汁とし
て胆管を経由して腸内に排泄される。胆汁酸は脂肪の吸
収に重要な役割を演じ、回腸末端からactive transport
mechonismによって吸収される。抱合胆汁酸は腸内菌に
よって脱抱合されて遊離胆汁酸となり、さらに、主とし
て大腸で二次胆汁酸に交換される。このようにして生成
されたリソコール酸、デオキシコール酸、アポコール酸
などの胆汁酸代謝産物はいずれも発癌促進作用あるいは
突然変異原性があるといわれている。すなわち、一般に
胆汁酸の生物学的活性として粘膜細胞障害作用が知られ
ており、特にデオキシコール酸が強い活性をもってい
る。発癌のプロモータは標的組織のornithine decarbox
ylase（ODC）活性を高めることが知られており、デオキ
シコール酸は強い活性を示し、発癌を促進すると考えら
れる。脂肪の多い食物を多量に摂ると胆汁の分泌が促進
され、腸内における胆汁酸濃度が高まり、これが大腸に
到達して腸内菌によって多量に二次胆汁酸に変換される
とすれば、大腸癌の促進に関与することは十分に考えら
れる。
一方、コレステロールは腸内菌によって、コプロスタ
ノール、コプロスタノン、コレスタノール等の中性ステ
ロイドに代謝変換される。これらの代謝産物も大腸発癌
を促進することが知られている。従って動物に脂肪の多
量摂取は、腸内菌によるコレステロール代謝産物の増加
を招き、大腸癌の促進に関与すると考えられる。
ノール、コプロスタノン、コレスタノール等の中性ステ
ロイドに代謝変換される。これらの代謝産物も大腸発癌
を促進することが知られている。従って動物に脂肪の多
量摂取は、腸内菌によるコレステロール代謝産物の増加
を招き、大腸癌の促進に関与すると考えられる。
他の例として、食物のなかでも脂肪、ことに動物性脂
肪の摂取量と乳癌死亡率の間に強い正の相関が認められ
る。この現象についてはいろいろな原因が考えられる
が、その一つにコレステロールの腸内菌による代謝産物
の癌原性がある。コレステロール−１−エポキシドへの
変異原が証明され、又糞便中のコレステロール代謝産物
に細胞核障害作用のあることも証明されている。さら
に、コレステロール摂取量の多い人や、血清コレステロ
ールを下げるためにコレステロール排泄剤を連用してい
る人に、大腸癌と軌を一にして乳癌の発生率が高く、コ
レステロールと発癌との関係を示唆している。しかし、
現在までに、腸内菌による一次胆汁酸やコレステロール
の代謝変換を抑制する物質は全く知られていない。
肪の摂取量と乳癌死亡率の間に強い正の相関が認められ
る。この現象についてはいろいろな原因が考えられる
が、その一つにコレステロールの腸内菌による代謝産物
の癌原性がある。コレステロール−１−エポキシドへの
変異原が証明され、又糞便中のコレステロール代謝産物
に細胞核障害作用のあることも証明されている。さら
に、コレステロール摂取量の多い人や、血清コレステロ
ールを下げるためにコレステロール排泄剤を連用してい
る人に、大腸癌と軌を一にして乳癌の発生率が高く、コ
レステロールと発癌との関係を示唆している。しかし、
現在までに、腸内菌による一次胆汁酸やコレステロール
の代謝変換を抑制する物質は全く知られていない。
そこで、腸内菌による一次胆汁酸やコレステロールの
代謝変換抑制に基づく新規なコレステロール又は胆汁酸
の代謝阻害剤の開発が強く望まれている。
代謝変換抑制に基づく新規なコレステロール又は胆汁酸
の代謝阻害剤の開発が強く望まれている。
従って、本発明は、新規なコレステロール又は胆汁酸
の代謝阻害剤を提供しようとするものである。
の代謝阻害剤を提供しようとするものである。
本発明者等は、上記の目的を達成するため種々研究し
た結果、胡麻種子、胡麻粕及び胡麻油中より単離した又
は合成により得られたジオキサビシクロ〔3.3.0〕オク
タン誘導体が、腸内菌による一次胆汁酸及びコレステロ
ールの代謝変換抑制能を有する上に安全性が高いことを
見い出し本発明を完成した。
た結果、胡麻種子、胡麻粕及び胡麻油中より単離した又
は合成により得られたジオキサビシクロ〔3.3.0〕オク
タン誘導体が、腸内菌による一次胆汁酸及びコレステロ
ールの代謝変換抑制能を有する上に安全性が高いことを
見い出し本発明を完成した。
従って本発明は、次の一般式（Ｉ）： （式中、R1,R2,R3,R4,R5、及びR6はそれぞれ独立に水素
原子、炭素数１〜３のアルキル基、あるいはR1とR2、及
び／又はR4とR5は一緒になってメチレン基もしくはエチ
レン基を表し、そしてn,m,lは０又は１を表す）で表わ
されるジオキサビシクロ〔3.3.0〕オクタン誘導体を有
効成分とするコレステロール又は胆汁酸の代謝阻害剤を
提供するものである。
原子、炭素数１〜３のアルキル基、あるいはR1とR2、及
び／又はR4とR5は一緒になってメチレン基もしくはエチ
レン基を表し、そしてn,m,lは０又は１を表す）で表わ
されるジオキサビシクロ〔3.3.0〕オクタン誘導体を有
効成分とするコレステロール又は胆汁酸の代謝阻害剤を
提供するものである。
本発明で使用するジオキサビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン誘導体としては、セサミン、セサミノール、エピセサ
ミン、エピセサミノール、セサモリン、２−（3,4−メ
チレンジオキシフェニル）−６−（３−メトキシ−４−
ヒドロキシフェニル）−3,7−ジオキサビシクロ〔3.3.
0〕オクタン、2,6−ビス−（３−メトキシ−４−ヒドロ
キシフェニル）−3,7−ジオキサビシクロ〔3.3.0〕オク
タン、又は２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−
６−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェノキシ）−3,
7−ジオキサビシクロ〔3.3.0〕オクタン等を挙げること
ができ、これらの立体異性体又はラセミ体を単独で、ま
たは混合して使用することができる。
ン誘導体としては、セサミン、セサミノール、エピセサ
ミン、エピセサミノール、セサモリン、２−（3,4−メ
チレンジオキシフェニル）−６−（３−メトキシ−４−
ヒドロキシフェニル）−3,7−ジオキサビシクロ〔3.3.
0〕オクタン、2,6−ビス−（３−メトキシ−４−ヒドロ
キシフェニル）−3,7−ジオキサビシクロ〔3.3.0〕オク
タン、又は２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−
６−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェノキシ）−3,
7−ジオキサビシクロ〔3.3.0〕オクタン等を挙げること
ができ、これらの立体異性体又はラセミ体を単独で、ま
たは混合して使用することができる。
本発明の有効成分及び本発明の有効成分を主成分とす
る抽出物を得る方法として次の手順で行うことができ
る。まず、本発明の有効成分を主成分とする抽出物を胡
麻油から得るには、胡麻油とは実質的に非混和性であり
且つ本発明の有効成分を抽出・溶解することができる種
々の有機溶剤を用いて抽出・濃縮することで得られる。
このような有機溶剤として、例えばアセトン、メチルエ
チルケトン、ジエチルケトン、メタノール、エタノール
等を挙げることができる。本発明化合物を主成分とする
抽出物を得るには、例えば胡麻油と上記の溶剤のいずれ
かとを均一に混合した後、低温において静置し、遠心分
離等の常法に従って相分離を行い、溶剤画分から溶剤を
蒸発除去することにより得られる。さらに具体的には、
胡麻油を２〜10倍、好ましくは６〜８倍容量のアセトン
に溶かし、−80℃で一晩放置する。その結果油成分が沈
澱となり、濾過により得た濾液から有機溶剤を留去し
て、本発明化合物を主成分とする抽出物が得られる。あ
るいは、胡麻油を熱メタノール又は熱エタノールで混合
した後、室温において静置し、溶剤画分から溶剤を蒸発
除去することにより得られる。さらに具体的には、胡麻
油を２〜10倍、好ましくは５〜７倍容量の熱メタノール
（50℃以上）又は熱エタノール（50℃以上）で混合し激
げしく抽出する。室温に静置あるいは遠心分離等の常法
に従って相分離を行い、溶剤画分から溶剤を留去して、
本発明の有効成分を主成分とする抽出物が得られる。又
超臨界ガス抽出も利用できる。この抽出物より、各々の
本発明化合物を得るためには、抽出物をカラムクロマト
グラフィー、高速液体クロマトグラフィー、再結晶、蒸
留、液々向流分配クロマトグラフィー等の常法に従って
処理することにより目的とする化合物を単離すればよ
い。さらに具体的には、逆相カラム（5C10）、溶離液に
メタノール／水（60:40）を使って、上記抽出物を高速
液体クロマトグラフィーで分取し、溶媒を留去した後、
得られた結晶をエタノールで再結晶化することでセサミ
ン、エピセサミン、セサミノール、エピセサミノール等
の各本発明の有効成分が得られる。用いる胡麻油は精製
品でもよく、また胡麻油の製造過程で脱色工程前のいず
れの粗製品でもよくさらに、胡麻種子あるいは胡麻粕
（脱脂胡麻種子、残油分８〜10％）であってもよい。こ
の場合、胡麻種子あるいは胡麻粕を必要により破砕した
後、任意の溶剤、例えば胡麻油からの抽出について前記
した溶剤を用いて常法により抽出することができる。抽
出残渣を分離した後、抽出液から蒸発等により溶剤を除
去することにより抽出物が得られる。このように調製さ
れた胡麻種子抽出物、胡麻粕抽出物あるいは粗製品の胡
麻油抽出物からはセサミン、エピセサミン、セサミノー
ル、エピセサミノール以外に、セサモリン、２−（3,4
−メチレンジオキシフェニル）−６−（３−メトキシ−
４−ヒドロキシフェニル）−3,7−ジオキサビシクロ
〔3.3.0〕オクタン、2,6−ビス−（３−メトキシ−４−
ヒドロキシフェニル）−3,7−ジオキサビシクロ〔3.3.
0〕オクタン、又は２−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）−６−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェノキ
シ）−3,7−ジオキサビシクロ〔3.3.0〕オクタンの各本
発明の化合物が同様の手法で得られる。さらに、胡麻油
製造過程の副産物からも本発明の有効成分を得ることが
できる。
る抽出物を得る方法として次の手順で行うことができ
る。まず、本発明の有効成分を主成分とする抽出物を胡
麻油から得るには、胡麻油とは実質的に非混和性であり
且つ本発明の有効成分を抽出・溶解することができる種
々の有機溶剤を用いて抽出・濃縮することで得られる。
このような有機溶剤として、例えばアセトン、メチルエ
チルケトン、ジエチルケトン、メタノール、エタノール
等を挙げることができる。本発明化合物を主成分とする
抽出物を得るには、例えば胡麻油と上記の溶剤のいずれ
かとを均一に混合した後、低温において静置し、遠心分
離等の常法に従って相分離を行い、溶剤画分から溶剤を
蒸発除去することにより得られる。さらに具体的には、
胡麻油を２〜10倍、好ましくは６〜８倍容量のアセトン
に溶かし、−80℃で一晩放置する。その結果油成分が沈
澱となり、濾過により得た濾液から有機溶剤を留去し
て、本発明化合物を主成分とする抽出物が得られる。あ
るいは、胡麻油を熱メタノール又は熱エタノールで混合
した後、室温において静置し、溶剤画分から溶剤を蒸発
除去することにより得られる。さらに具体的には、胡麻
油を２〜10倍、好ましくは５〜７倍容量の熱メタノール
（50℃以上）又は熱エタノール（50℃以上）で混合し激
げしく抽出する。室温に静置あるいは遠心分離等の常法
に従って相分離を行い、溶剤画分から溶剤を留去して、
本発明の有効成分を主成分とする抽出物が得られる。又
超臨界ガス抽出も利用できる。この抽出物より、各々の
本発明化合物を得るためには、抽出物をカラムクロマト
グラフィー、高速液体クロマトグラフィー、再結晶、蒸
留、液々向流分配クロマトグラフィー等の常法に従って
処理することにより目的とする化合物を単離すればよ
い。さらに具体的には、逆相カラム（5C10）、溶離液に
メタノール／水（60:40）を使って、上記抽出物を高速
液体クロマトグラフィーで分取し、溶媒を留去した後、
得られた結晶をエタノールで再結晶化することでセサミ
ン、エピセサミン、セサミノール、エピセサミノール等
の各本発明の有効成分が得られる。用いる胡麻油は精製
品でもよく、また胡麻油の製造過程で脱色工程前のいず
れの粗製品でもよくさらに、胡麻種子あるいは胡麻粕
（脱脂胡麻種子、残油分８〜10％）であってもよい。こ
の場合、胡麻種子あるいは胡麻粕を必要により破砕した
後、任意の溶剤、例えば胡麻油からの抽出について前記
した溶剤を用いて常法により抽出することができる。抽
出残渣を分離した後、抽出液から蒸発等により溶剤を除
去することにより抽出物が得られる。このように調製さ
れた胡麻種子抽出物、胡麻粕抽出物あるいは粗製品の胡
麻油抽出物からはセサミン、エピセサミン、セサミノー
ル、エピセサミノール以外に、セサモリン、２−（3,4
−メチレンジオキシフェニル）−６−（３−メトキシ−
４−ヒドロキシフェニル）−3,7−ジオキサビシクロ
〔3.3.0〕オクタン、2,6−ビス−（３−メトキシ−４−
ヒドロキシフェニル）−3,7−ジオキサビシクロ〔3.3.
0〕オクタン、又は２−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）−６−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェノキ
シ）−3,7−ジオキサビシクロ〔3.3.0〕オクタンの各本
発明の化合物が同様の手法で得られる。さらに、胡麻油
製造過程の副産物からも本発明の有効成分を得ることが
できる。
なお、本発明の有効成分の精製法及び抽出物を得る方
法は、これに限られるものではない。さらに、上記本発
明の有効成分及び本発明の有効成分を主成分とする抽出
物は胡麻油、胡麻粕、及び胡麻種子から得たものに限定
したわけではない。上記本発明の有効成分を含む天然物
をすべて使用できるのは明らかであり、例えば五加皮、
桐木、白果樹皮、 細辛等をあげることができる。
法は、これに限られるものではない。さらに、上記本発
明の有効成分及び本発明の有効成分を主成分とする抽出
物は胡麻油、胡麻粕、及び胡麻種子から得たものに限定
したわけではない。上記本発明の有効成分を含む天然物
をすべて使用できるのは明らかであり、例えば五加皮、
桐木、白果樹皮、 細辛等をあげることができる。
また、合成により本発明の有効成分を得る方法として
は、以下のものが挙げられる。
は、以下のものが挙げられる。
例えば、セサミン、エピセサミンについては、Beroza
らの方法〔J.Am.Chem.Soc.78,1242（1956）〕で合成す
ることができる他、ピノレシノール（一般式Ｉにおいて
R1＝R4＝H,R2＝R5＝CH3,n＝ｍ＝ｌ＝０）は、Breundenb
ergらの方法〔Chem.Ber.,86,1157（1953）〕によってシ
リンガレシノール〔一般式ＩにおいてR1＝R4＝H,R2＝R3
＝R5＝R6＝CH3,n＝0,m＝ｌ＝１〕はFreundenbergらの方
法〔Chem.Ber.,88,16（1955））〕によって合成するこ
とができる。
らの方法〔J.Am.Chem.Soc.78,1242（1956）〕で合成す
ることができる他、ピノレシノール（一般式Ｉにおいて
R1＝R4＝H,R2＝R5＝CH3,n＝ｍ＝ｌ＝０）は、Breundenb
ergらの方法〔Chem.Ber.,86,1157（1953）〕によってシ
リンガレシノール〔一般式ＩにおいてR1＝R4＝H,R2＝R3
＝R5＝R6＝CH3,n＝0,m＝ｌ＝１〕はFreundenbergらの方
法〔Chem.Ber.,88,16（1955））〕によって合成するこ
とができる。
さらに、本発明の有効成分は、配糖体の形で使用する
こともできる上、これらを単独で、または適宜組み合わ
せてコレステロール又は胆汁酸の代謝阻害剤とすること
もできる。
こともできる上、これらを単独で、または適宜組み合わ
せてコレステロール又は胆汁酸の代謝阻害剤とすること
もできる。
本発明のコレステロール又は胆汁酸の代謝阻害剤は、
経口投与することができ、又は非経口投与、例えば筋肉
内注射、皮下注射、静脈内注射等により投与することも
できる。
経口投与することができ、又は非経口投与、例えば筋肉
内注射、皮下注射、静脈内注射等により投与することも
できる。
投与量は、投与の目的、投与対象者の状態等により異
るが、経口投与の場合一般に１〜100mg/日、非経口投与
の場合は0.1〜20mg/日である。例えば、注射剤を調製す
る場合、医薬品用の可溶化剤を、例えば、非イオン界面
活性剤等を利用することができる。さらに具体的には、
本発明化合物を80倍容量のPOE（60）硬化ヒマシ油ある
いは、POEソルビタンモノオレート等の非イオン界面活
性剤に加熱溶解させ、生理食塩水で希釈することで調製
することができ、適宜等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛
化剤を加えてもよい。さらに、必要に応じて乳液状製
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、錠剤等を調製すること
ができる。
るが、経口投与の場合一般に１〜100mg/日、非経口投与
の場合は0.1〜20mg/日である。例えば、注射剤を調製す
る場合、医薬品用の可溶化剤を、例えば、非イオン界面
活性剤等を利用することができる。さらに具体的には、
本発明化合物を80倍容量のPOE（60）硬化ヒマシ油ある
いは、POEソルビタンモノオレート等の非イオン界面活
性剤に加熱溶解させ、生理食塩水で希釈することで調製
することができ、適宜等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛
化剤を加えてもよい。さらに、必要に応じて乳液状製
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、錠剤等を調製すること
ができる。
本発明の有効成分は、従来の食品中より見出される化
合物又はその類縁化合物であるので安全性の面からも優
れているのは明らかである。これはまた、７週令のICR
雄性マウスに対し、セサミン2.14g/day/kgを２週間連投
（経口投与）したところ、何ら異常な症状は認められな
かったことからも明らかである。
合物又はその類縁化合物であるので安全性の面からも優
れているのは明らかである。これはまた、７週令のICR
雄性マウスに対し、セサミン2.14g/day/kgを２週間連投
（経口投与）したところ、何ら異常な症状は認められな
かったことからも明らかである。
次に、実施例により、この発明をさらに具体的に説明
する。
する。
実施例１ ４週例（139g）の雄ウィスター系ラットを１群６匹と
し、４群に分けた。ひとつのグループは、20％カゼイ
ン、10％コーン油、１％ビタミン混合物（AIN−TM）、
3.5％ミネラル混合物（AIN−TM）0.2％重酒石酸コリ
ン、0.2％DL−X4オニン、５％セルロース、15％コーン
スターチ及び45％シュクロースからなる普通食で飼育し
た。そして、残りの３グループはシュクロースを減じ
て、0.5％コレステロールあるいは0.5％セサミンを加え
た飼料で、さらに0.5％コレステロール及び0.5％セサミ
ンを加えた飼料で、それぞれ飼育した。３週間後、２日
間排泄物を集め、排泄物中のステロールを分析した。こ
の結果を第１表に示す。
し、４群に分けた。ひとつのグループは、20％カゼイ
ン、10％コーン油、１％ビタミン混合物（AIN−TM）、
3.5％ミネラル混合物（AIN−TM）0.2％重酒石酸コリ
ン、0.2％DL−X4オニン、５％セルロース、15％コーン
スターチ及び45％シュクロースからなる普通食で飼育し
た。そして、残りの３グループはシュクロースを減じ
て、0.5％コレステロールあるいは0.5％セサミンを加え
た飼料で、さらに0.5％コレステロール及び0.5％セサミ
ンを加えた飼料で、それぞれ飼育した。３週間後、２日
間排泄物を集め、排泄物中のステロールを分析した。こ
の結果を第１表に示す。
コレステロールの代謝変換はセサミン投与により抑制
され、この効果はコレステロール投与群でより強く表わ
れた。又は、粘膜細胞障害作用の強い二次胆汁酸である
デオキシコール酸は、セサミン投与群では検出できなか
った。さらに一次及び二次胆汁酸の総和（酸性ステロイ
ド）はコレステロール投与により上昇するが、普通食の
場合も含めて、セサミン投与により減少した。
され、この効果はコレステロール投与群でより強く表わ
れた。又は、粘膜細胞障害作用の強い二次胆汁酸である
デオキシコール酸は、セサミン投与群では検出できなか
った。さらに一次及び二次胆汁酸の総和（酸性ステロイ
ド）はコレステロール投与により上昇するが、普通食の
場合も含めて、セサミン投与により減少した。
実施例２ ４週令（139g）の雄ウィスター系ラットを１群６匹と
し、６群に分けた。ひとつのグループは、20％カゼイ
ン、10％コーン油、１％ビタミン混合物（AIN−TM）、
3.5％ミネラル混合物（AIN−TM）、0.2％重酒石酸コリ
ン、0.3％DL−メチオニン、５％セルロース、15％コー
ンスターチ、0.5％コレステロール及び44.5％シュクロ
ースからなるコレステロール食で飼育した。残りの５グ
ループはシュクロースを減じて、特許出願（特願昭63−
53642）明細書の記載に従って、精製胡麻油より調製し
たセサミノール（化合物Ａ）、粗精製胡麻油より調製し
たセサモリン（化合物Ｂ）、又胡麻種子のアセトン抽出
物より調製した２−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）−６−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）
−3,7−ジオキサビシクロ〔3.3.0〕オクタン（化合物
Ｃ）、2,6−ビス−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフ
ェニル）−3,7−ジオキサビシクロ〔3.3.0〕オクタン
（化合物Ｄ）又は２−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）−６−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェノキ
シ）−3,7−ジオキサビシクロ〔3.3.0〕オクタン（化合
物Ｅ）を0.5％加えたそれぞれの飼料で飼育した。３週
間後、２日間排泄物を集め、排泄物中のステロールを分
析した。コレステロール食による排泄物中のコレステロ
ールは35.0±4.6（mg/日）となり、化合物A,B,C,D及び
Ｅを添加した飼料を与えることにより、それぞれ68.4±
4.4,66.3±4.9,67.1±5.1,62.5±4.3及び64.7±3.9に増
加した。さらに、コレステロール食による排泄物中のコ
プロスタノールは13.3±1.3となり、化合物A,B,C,D及び
Ｅを添加した飼料を与えることにより、それぞれ、0.63
±0.07,0.93±0.11,0.84±0.05,0.79±0.08及び1.12±
0.09に減少した。
し、６群に分けた。ひとつのグループは、20％カゼイ
ン、10％コーン油、１％ビタミン混合物（AIN−TM）、
3.5％ミネラル混合物（AIN−TM）、0.2％重酒石酸コリ
ン、0.3％DL−メチオニン、５％セルロース、15％コー
ンスターチ、0.5％コレステロール及び44.5％シュクロ
ースからなるコレステロール食で飼育した。残りの５グ
ループはシュクロースを減じて、特許出願（特願昭63−
53642）明細書の記載に従って、精製胡麻油より調製し
たセサミノール（化合物Ａ）、粗精製胡麻油より調製し
たセサモリン（化合物Ｂ）、又胡麻種子のアセトン抽出
物より調製した２−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）−６−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）
−3,7−ジオキサビシクロ〔3.3.0〕オクタン（化合物
Ｃ）、2,6−ビス−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフ
ェニル）−3,7−ジオキサビシクロ〔3.3.0〕オクタン
（化合物Ｄ）又は２−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）−６−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェノキ
シ）−3,7−ジオキサビシクロ〔3.3.0〕オクタン（化合
物Ｅ）を0.5％加えたそれぞれの飼料で飼育した。３週
間後、２日間排泄物を集め、排泄物中のステロールを分
析した。コレステロール食による排泄物中のコレステロ
ールは35.0±4.6（mg/日）となり、化合物A,B,C,D及び
Ｅを添加した飼料を与えることにより、それぞれ68.4±
4.4,66.3±4.9,67.1±5.1,62.5±4.3及び64.7±3.9に増
加した。さらに、コレステロール食による排泄物中のコ
プロスタノールは13.3±1.3となり、化合物A,B,C,D及び
Ｅを添加した飼料を与えることにより、それぞれ、0.63
±0.07,0.93±0.11,0.84±0.05,0.79±0.08及び1.12±
0.09に減少した。
製剤例１ 本発明の有効成分0.5gを無水ケイ酸20.5gと混合し、
これにトウモロコシデンプン79gを加え、更に混合し
た。この化合物に10％ハイドロキシプロピルセルロース
・エタノール溶液100mlを加え、常法通りねつ和し、押
し出し、乾燥して顆粒剤を得た。
これにトウモロコシデンプン79gを加え、更に混合し
た。この化合物に10％ハイドロキシプロピルセルロース
・エタノール溶液100mlを加え、常法通りねつ和し、押
し出し、乾燥して顆粒剤を得た。
製剤例２ 本発明の有効成分7gを無水ケイ酸20gと混合し、これ
に微結晶セルロース10g、ステアリン酸マグネシウム3.0
g、乳糖60gを加え混合し、この混合物を単発式打錠機に
て打錠して径7mm、重量100mgの錠剤を製造した。
に微結晶セルロース10g、ステアリン酸マグネシウム3.0
g、乳糖60gを加え混合し、この混合物を単発式打錠機に
て打錠して径7mm、重量100mgの錠剤を製造した。
製剤例３ 本発明の有効成分2.5gを非イオン界面活性剤であるTO
−10M（日光ケミカルズ）200gに122℃で加熱溶解し、こ
れに60℃に加温した滅菌生理食塩水4.7975を加えてよ
く撹拌し、これを無菌的にバイアルに分配し、密封して
注射剤を製造した。
−10M（日光ケミカルズ）200gに122℃で加熱溶解し、こ
れに60℃に加温した滅菌生理食塩水4.7975を加えてよ
く撹拌し、これを無菌的にバイアルに分配し、密封して
注射剤を製造した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 493/04 １０１ Ｃ０７Ｄ 493/04 １０１Ｃ (56)参考文献 特開 平１−104062（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−165396（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−122695（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−73789（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/34 A61K 35/78 A61P 35/00 A61P 1/00 A61P 3/00 C07D 493/04 101 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (6)
- 【請求項１】次の一般式（Ｉ）： （式中、R1,R2,R3,R4,R5、及びR6はそれぞれ独立に水素
原子、炭素数１〜３のアルキル基、あるいはR1とR2、及
び／又はR4とR5は一緒になってメチレン基もしくはエチ
レン基を表し、そしてn,m,lは０又は１を表す）で表わ
されるジオキサビシクロ〔3.3.0〕オクタン誘導体又は
その配糖体の少なくとも１種を有効成分とする腸内での
コレステロール又は胆汁酸の代謝阻害剤。 - 【請求項２】前記ジオキサビシクロ〔3.3.0〕オクタン
誘導体又はその配糖体がセサミン、セサミノール、エピ
セサミン、エピセサミノール、セサモリン、２−（3,4
−メチレンジオキシフェニル）−６−（３−メトキシ−
４−ヒドロキシフェニル）−3,7−ジオキサビシクロ
〔3.3.0〕オクタン、2,6−ビス−（３−メトキシ−４−
ヒドロキシフェニル）−3,7−ジオキサビシクロ〔3.3.
0〕オクタン、又は２−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）−６−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェノキ
シ）−3,7−ジオキサビシクロ〔3.3.0〕オクタン、又は
それらの配糖体であることを特徴とする請求項１記載の
代謝阻害剤。 - 【請求項３】前記ジオキサビシクロ〔3.3.0〕オクタン
誘導体がセサミン、セサミノール、エピセサミン、エピ
セサミノール、セサモリン、２−（3,4−メチレンジオ
キシフェニル）−６−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ
フェニル）−3,7−ジオキサビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン、2,6−ビス−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェ
ニル）−3,7−ジオキサビシクロ〔3.3.0〕オクタン、又
は２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−６−（３
−メトキシ−４−ヒドロキシフェノキシ）−3,7−ジオ
キサビシクロ〔3.3.0〕オクタンであることを特徴とす
る請求項１記載の代謝阻害剤。 - 【請求項４】次の一般式（Ｉ）： （式中、R1,R2,R3,R4,R5、及びR6はそれぞれ独立に水素
原子、炭素数１〜３のアルキル基、あるいはR1とR2、及
び／又はR4とR5は一緒になってメチレン基もしくはエチ
レン基を表し、そしてn,m,lは０又は１を表す）で表わ
されるジオキサビシクロ〔3.3.0〕オクタン誘導体又は
その配糖体の少なくとも１種を有効成分とするコプロス
タノール、デオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸、
ウルソデオキシコール酸又はα−もしくはβ−ミュリコ
ール酸の生成阻害剤。 - 【請求項５】前記ジオキサビシクロ〔3.3.0〕オクタン
誘導体又はその配糖体がセサミン、セサミノール、エピ
セサミン、エピセサミノール、セサモリン、２−（3,4
−メチレンジオキシフェニル）−６−（３−メトキシ−
４−ヒドロキシフェニル）−3,7−ジオキサビシクロ
〔3.3.0〕オクタン、2,6−ビス−（３−メトキシ−４−
ヒドロキシフェニル）−3,7−ジオキサビシクロ〔3.3.
0〕オクタン、又は２−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）−６−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェノキ
シ）−3,7−ジオキサビシクロ〔3.3.0〕オクタン、又は
それらの配糖体であることを特徴とする請求項４記載の
阻害剤。 - 【請求項６】前記ジオキサビシクロ〔3.3.0〕オクタン
誘導体がセサミン、セサミノール、エピセサミン、エピ
セサミノール、セサモリン、２−（3,4−メチレンジオ
キシフェニル）−６−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ
フェニル）−3,7−ジオキサビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン、2,6−ビス−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェ
ニル）−3,7−ジオキサビシクロ〔3.3.0〕オクタン、又
は２−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−６−（３
−メトキシ−４−ヒドロキシフェノキシ）−3,7−ジオ
キサビシクロ〔3.3.0〕オクタンであることを特徴とす
る請求項４記載の阻害剤。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28183990A JP3183664B2 (ja) | 1990-10-22 | 1990-10-22 | コレステロール及び胆汁酸の代謝阻害剤 |
| EP91309685A EP0488513B1 (en) | 1990-10-22 | 1991-10-21 | Use of dioxabicyclo [3.3.0]octane derivatives for the manufacture of a medicament for inhibiting the metabolism of cholesterol. |
| US07/779,998 US5270335A (en) | 1990-10-22 | 1991-10-21 | Method of inhibiting metabolism of cholesterol |
| DK91309685.5T DK0488513T3 (da) | 1990-10-22 | 1991-10-21 | Anvendelse af dioxabicyclo(3.3.0)octanderivater til fremstilling af et medikament til inhibering af cholesterolmetabolismen |
| ES91309685T ES2087252T3 (es) | 1990-10-22 | 1991-10-21 | Uso de derivados de dioxabiciclo(3.3.0)octano para la preparacion de un medicamento para inhibir el metabolismo del colesterol. |
| CA002053820A CA2053820C (en) | 1990-10-22 | 1991-10-21 | Method of inhibiting metabolism of cholesterol |
| AT91309685T ATE138571T1 (de) | 1990-10-22 | 1991-10-21 | Verwendung von dioxabicyclo (3.3.0>octane derivaten zur herstellung eines arzneimittels zur hemmung des cholesterinmetabolismus. |
| DE69119875T DE69119875T2 (de) | 1990-10-22 | 1991-10-21 | Verwendung von Dioxabicyclo [3.3.0]octane Derivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung des Cholesterinmetabolismus. |
| GR960402040T GR3020682T3 (en) | 1990-10-22 | 1996-07-31 | Use of dioxabicyclo [3.3.0]octane derivatives for the manufacture of a medicament for inhibiting the metabolism of cholesterol. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28183990A JP3183664B2 (ja) | 1990-10-22 | 1990-10-22 | コレステロール及び胆汁酸の代謝阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04159221A JPH04159221A (ja) | 1992-06-02 |
| JP3183664B2 true JP3183664B2 (ja) | 2001-07-09 |
Family
ID=17644733
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28183990A Expired - Lifetime JP3183664B2 (ja) | 1990-10-22 | 1990-10-22 | コレステロール及び胆汁酸の代謝阻害剤 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5270335A (ja) |
| EP (1) | EP0488513B1 (ja) |
| JP (1) | JP3183664B2 (ja) |
| AT (1) | ATE138571T1 (ja) |
| CA (1) | CA2053820C (ja) |
| DE (1) | DE69119875T2 (ja) |
| DK (1) | DK0488513T3 (ja) |
| ES (1) | ES2087252T3 (ja) |
| GR (1) | GR3020682T3 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007114013A1 (ja) | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Suntory Limited | リグナン類化合物含有組成物 |
| WO2008044550A1 (fr) | 2006-10-04 | 2008-04-17 | Suntory Limited | Émulsion de type huile/eau/huile contenant un composé de lignane, et composition la contenant |
| WO2009038095A1 (ja) | 2007-09-19 | 2009-03-26 | Suntory Holdings Limited | セサミン類とビタミンｂ１類とを配合した組成物 |
| US8685455B2 (en) | 2005-03-31 | 2014-04-01 | Suntory Holdings Limited | Oil-in-water emulsions containing lignan-class compounds and compositions containing the same |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3283274B2 (ja) * | 1991-06-15 | 2002-05-20 | サントリー株式会社 | 新規組成物 |
| JPH06227977A (ja) * | 1993-02-01 | 1994-08-16 | Suntory Ltd | 活性酸素消去剤 |
| WO1995022971A1 (en) * | 1994-02-25 | 1995-08-31 | New England Deaconess Hospital Corporation | Anti-inflammatory and infection protective effects of sesamin-based lignans |
| US5397778A (en) * | 1994-02-25 | 1995-03-14 | New England Deaconess Hospital Corporation | Enteral formulations for treatment of inflammation and infection |
| JP3818680B2 (ja) * | 1994-05-12 | 2006-09-06 | サントリー株式会社 | アレルギー症状の予防又は改善剤 |
| KR970705345A (ko) * | 1995-07-04 | 1997-10-09 | 도리이 신이치로 | 오메가 6계ㆍ오메가 3계 불포화 지방산의 밸런스 조절제를 배합하여 이루어진 식품 조성물(Food composition containing balancing agent for ω- 6 and ω- 3 unsaturated fatty acids) |
| JPH11246427A (ja) * | 1998-03-04 | 1999-09-14 | Kadoya Sesami Mills Inc | 糖・脂質代謝活性化剤 |
| KR100352269B1 (ko) * | 1999-10-08 | 2002-09-12 | 한국생명공학연구원 | 저밀도 지질 단백질에 대해 항산화 활성을 갖는 리그난계 화합물 |
| JP4388248B2 (ja) * | 2001-10-29 | 2009-12-24 | 株式会社日立製作所 | 最適ポートフォリオ決定方法および装置 |
| US7081260B2 (en) * | 2002-10-29 | 2006-07-25 | Council Of Scientific And Industrial Research | α-Glucosidase inhibitors from a natural source |
| JP5091680B2 (ja) | 2005-09-30 | 2012-12-05 | サントリーホールディングス株式会社 | エピセサミン高含有組成物の製造方法及び装置 |
| JP5051878B2 (ja) * | 2007-03-02 | 2012-10-17 | 竹本油脂株式会社 | 高濃度セサミノール含有物の製造方法 |
| JP7366991B2 (ja) * | 2019-02-28 | 2023-10-23 | 株式会社えがお | 体重増加抑制・低減用組成物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01104062A (ja) * | 1987-10-16 | 1989-04-21 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | テトラヒドロフラン誘導体 |
| ES2235205T3 (es) * | 1989-07-21 | 2005-07-01 | Suntory Limited | Capsula que contiene compuestos de dioxabiciclo (3.3.0)octano. |
-
1990
- 1990-10-22 JP JP28183990A patent/JP3183664B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-10-21 EP EP91309685A patent/EP0488513B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-21 AT AT91309685T patent/ATE138571T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-21 ES ES91309685T patent/ES2087252T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-21 DE DE69119875T patent/DE69119875T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-21 US US07/779,998 patent/US5270335A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-21 DK DK91309685.5T patent/DK0488513T3/da active
- 1991-10-21 CA CA002053820A patent/CA2053820C/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-07-31 GR GR960402040T patent/GR3020682T3/el unknown
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8685455B2 (en) | 2005-03-31 | 2014-04-01 | Suntory Holdings Limited | Oil-in-water emulsions containing lignan-class compounds and compositions containing the same |
| WO2007114013A1 (ja) | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Suntory Limited | リグナン類化合物含有組成物 |
| WO2008044550A1 (fr) | 2006-10-04 | 2008-04-17 | Suntory Limited | Émulsion de type huile/eau/huile contenant un composé de lignane, et composition la contenant |
| WO2009038095A1 (ja) | 2007-09-19 | 2009-03-26 | Suntory Holdings Limited | セサミン類とビタミンｂ１類とを配合した組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0488513T3 (da) | 1996-06-17 |
| EP0488513A2 (en) | 1992-06-03 |
| DE69119875D1 (de) | 1996-07-04 |
| DE69119875T2 (de) | 1996-10-02 |
| US5270335A (en) | 1993-12-14 |
| EP0488513B1 (en) | 1996-05-29 |
| JPH04159221A (ja) | 1992-06-02 |
| CA2053820C (en) | 1997-02-04 |
| ES2087252T3 (es) | 1996-07-16 |
| GR3020682T3 (en) | 1996-10-31 |
| ATE138571T1 (de) | 1996-06-15 |
| EP0488513A3 (en) | 1992-06-17 |
| CA2053820A1 (en) | 1992-04-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3183664B2 (ja) | コレステロール及び胆汁酸の代謝阻害剤 | |
| EP0818196B1 (en) | Capsule, containing dioxabicyclo(3.3.0)octane compounds | |
| JP3283274B2 (ja) | 新規組成物 | |
| WO1997047209A1 (fr) | Amelioration du metabolisme lipidique | |
| EP0754457B1 (en) | Antiobestic agent | |
| US5889046A (en) | Method for preventing or alleviating cerebral apoplexy | |
| JPH0551388A (ja) | 過酸化脂質生成抑制剤 | |
| JP2008222656A (ja) | 肥満改善および予防用組成物ならびに健康食品 | |
| JPH049331A (ja) | 肝機能改善剤 | |
| TWI284038B (en) | Polyhydroxylated benzene-containing compounds | |
| JP5528025B2 (ja) | Ｔｇ合成抑制剤 | |
| JP5451403B2 (ja) | アドレノメデュリン産生増強剤 | |
| JPS60224629A (ja) | 生体内過酸化脂質生成抑制剤組成物 | |
| KR870001020B1 (ko) | 실리비닌 유도체의 제조방법 | |
| DE2260138A1 (de) | Stoffwechselwirksame bisphenolalkanderivate | |
| JPH0543458A (ja) | 乳癌抑制剤 | |
| JP3075360B2 (ja) | コレステロール降下剤 | |
| US3143469A (en) | Anti-cholesterol nicotinic acid nu-oxide | |
| JP2662530B2 (ja) | 食品添加物およびその使用法 | |
| WO2007114013A1 (ja) | リグナン類化合物含有組成物 | |
| JPS6328885B2 (ja) | ||
| EP3607959A1 (en) | Formulations containing lipophilic extracts of spicy edible plants useful in controlling pain and inflammation | |
| JPS5843385B2 (ja) | シジミの薬効成分及びその製造法 | |
| JPS6197238A (ja) | 新規アズレン誘導体およびその用途 | |
| KR100684377B1 (ko) | 비자로부터 얻은 단백질 타이로신 탈인산효소 １ｂ 저해용신규 화합물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090427 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090427 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100427 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100427 Year of fee payment: 9 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100427 Year of fee payment: 9 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110427 Year of fee payment: 10 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110427 Year of fee payment: 10 |