AT396424B - Calcitoninsuppositorien - Google Patents
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Description
AT 396 424 B
Die voHiegende Erfindung betrifft Suppositorien, welche ein Calcitonin als Wirkstoff und Taurocholsäuie als Resorptionsverbesserer enthalten.
Die Calcitonine bilden eine Klasse pharmazeutisch aktiv«:, langkettiger Polypeptide mit verschiedenartiger, gut dokumentierter pharmazeutischer Aktivität Sie werden allgemein verwendet z. B. bei der Behandlung der Paget-Krankheit, der Hypercalcämie und Osteoporosis. Diese Klasse von Polypeptiden umfaßt nicht nur die natürlich vorkommenden Calcitonine, wie sie aus natürlichen Quellen, Zellkulturen und dergleichen extrahiert oder synthetisch heigestellt werden können, sondern auch verschiedene Derivate und Analoga davon mit ähnlicher therapeutischer Wirksamkeit. Unter Derivaten und Analogen werden insbesondere natürliche Calcitonine verstanden, bei denen ein oder mehrere Aminosäureeinheiten fehlen und/oder durch ein oder mehrere andere Aminosäurereste ersetzt sind und/oder die Brücke S-S durch eine Alkylenbrücke ersetzt und/oder geöffnet ist, und/oder die N- oder C-endständige Gruppe abgeändert ist
Allgemein üblich ist die Verabreichung als Injektion. Es wurde nun gefunden, daß besondere Suppositorien-zusammensetzungen eine speziell gute Verabreichungsform für Calcitonine darstellen. Insbesondere wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Suppositorien zu ähnlichen Calcitoninplasmaprofilen führen wie bei der Verabreichung einer Standardintramuskulären Dosis, wobei die Wirkstoffmengen innerhalb der Verträglichkeitsund Durchführbarkeitsgrenzen liegen.
Es wurde schon vorgeschlagen, Resorptionsverbesserer für Calcitoninsuppositorien zu verwenden. Jedoch sind solche Suppositorien kommerziell nicht erhältlich.
In der GB-PS 1354 525 wurden verschiedene galenische Formulierungen von Fischcalcitoninen (z. B. Salm-calcitonin) wie eine Sprühlösung, ein Nasenpräparat, ein sublinguales Präparat, eine topische Creme und eine Suppositoriumzubereitung beschrieben. Letztere wird durch ein einziges Beispiel erläutert welches Lactose, Polyäthylenglykol 400 und 4000, Polyäthylenglykol-20-sorbitanmonooleat und Glycerin enthält und mit Milchsäure auf einen pH von 4,5 gepuffert ist
Weiter wurde vorgeschlagen, um die rektale Absorption zu erhöhen, Tenside als Resorptionsverbesserer zu verwenden. Jedoch gibt es kein allgemein verwendbares System.
Es wurde nun gefunden, daß gut verträgliche Suppositorien mit guter Bioverfügbarkeit und Stabilität erhalten werden, wenn Taurocholsäure in freier oder Salzform als Resorptionsverbesserer verwendet wird.
Gegenstand der Erfindung sind Suppositorien, welche ein Calcitonin, eine Suppositorienmasse und Tauro-cholsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Taurocholsalz enthalten.
Als Calcitonin wird vorzugsweise Human-, Salm- und Aalcalcitonin (Asu 1-7 Aal) oder ein Analogon oder Derivat davon verwendet, vorzugsweise Aal- oder Salmcalcitonin, besonders Salmcalcitonin.
Das Calcitonin kann in freier Form, oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Komplexes vorliegen. Als Salze kommen solche mit organischen, polymeren oder anorganischen Säuren in Frage. Als Beispiele für Säureadditionssalze seien die Hydrochloride und Acetate genannt. Unter Komplexen sind solche an sich bekannten Verbindungen zu verstehen, die beim Zusatz anorganischer Substanzen, wie Salze oder Hydroxide (z. B. Ca-, Zn-Salze) und/oder beim Zusatz polymerer organischer Stoffe entstehen.
Das Calcitonin kann beispielsweise in freier Form oder als Polyacetat-polyhydrat eingesetzt werden. Typische Wirkungsbereiche für Salmcalcitonin betragen beispielsweise ca. 4500 bis ca. 5500 LE. pro mg.
Eine geeignete Suppositorienmasse ist beispielsweise Kakaobutter. Bevorzugt werden jedoch synthetische oder halb-synthetische Suppositorienmassen eingesetzt, beispielsweise wasserunlösliche Fette, z. B. Glyceride (Mono-, Di- und/oder Triglyceride) von Fettsäuren, beispielsweise von Fettsäuren wie Kokosöl oder Palmenöl.
Geradkettige CjQ_jg Fettsäureglyceride, besonders gesättigt, sind bevorzugt Als Beispiele können Suppositorienmassen, unter folgenden Bezeichnungen erhältlich, genannt werden:
Witepsol H (Dynamit Nobel, BRD); Suppocire, z. B. Suppocire AM oder AS2 (Gattefosse, Frankreich) und Novata, z. B. Novata BD (Henkel GmbH, BRD).
Neben den bereits erwähnten Suppositorienmassen können auch solche wie die Guerbetalkohole und wasserlösliche Suppositorienmassen, beispielsweise Polyäthylenglykole, eingesetzt werden.
Vorzugsweise werden Suppositorienmassen, die einen niedrigen Schmelzpunkt aufweisen, z. B. von 30 bis 36 °C, verwendet
Die erfindungsgemäß eingesetzte Taurocholsäure enthält vorzugsweise eine Menge von Cholsäurever-unreinigungen von weniger als 10 %, besonders weniger als 7 %, ganz besonders unter 5 %, wie es analytisch bestimmt werden kann. Insbesondere wird Taurocholsäure eingesetzt, welche keine oder weniger als 1 % Deoxycholsäure und Derivate davon enthält Ganz bevorzugt für die erfindungsgemäßen Suppositorien ist Taurocholsäure mit einem Gehalt an Cholsäure und -salzen unter 5 %.
Erfindungsgemäß kann die Taurocholsäure in Salzform eingesetzt werden, beispielsweise als Kalium-, Barium- oder, bevorzugt, Natriumsalz. Die Taurocholsäure kann amorph oder teilweise kristallisiert sein.
Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen Suppositorien von 1 bis 4 Gew.-% Taurocholsäure in freier Form oder als pharmazeutisch verträgliches Salz, z. B. Natriumsalz, bezogen auf das Suppositoriengewicht, besonders von 1,8 bis 2,1 Gew.-%, ganz besonders 2 Gew.-%, z. B. 15 bis 60 mg pro Dosis. -2-
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Neben den bereits erwähnten Bestandteilen enthalten vorzugsweise die erfindungsgemäßen Suppositorien eine Puffersubstanz, um den pH von 3,8 bis 5,0, beispielsweise 3,8 bis 4,8, besonders auf 4,4, einzustellen. Geeignet dafür ist besonders das Citronensäure/Natriumcitrat-System.
Die erfindungsgemäßen Suppositorien können noch weitere Zutaten enthalten, wie beispielsweise wasserlösliche Verdünner, z. B. Mannit oder Lactose. Solche Verdünner können in einer Menge von 1 bis 10 Gew.-%, z. B. 2 bis 5 Gew.-% pro Suppositorium vorliegen.
Die Suppositorien können beispielsweise durch Mischen der verschiedenen Bestandteile und Verarbeiten der erhaltenen Mischung in Suppositorien heigestellt werden. Sie können durch das Schmelzpreßverfahren hergestellt werden. Vorzugsweise wird die verschmolzene Masse bei niedriger Temperatur gehalten, z. B. bei höchstens 40 °C, um eine Zersetzung des Calcitonins zu vermeiden.
Die Suppositorien können auch durch ein Preßverfahren bei niedriger Temperatur hergestellt werden, beispielsweise wie in GB-PS 2 030 861 beschrieben. Es wird zuerst ein Trockengranulat, enthaltend das Calcitonin, zubereitet, dann wird dieses Granulat mit der Taurocholsäure und der Suppositorienmasse vermischt und die erhaltene Masse wird in Suppositorien gepreßt, beispielsweise in einer Tablettiermaschine, welche mit den geeigneten Formen und einem Kühlsystem, beispielsweise auf 10 bis 5 °C oder noch niedriger, ausgerüstet ist.
Die erfindungsgemäßen Suppositorien haben vorzugsweise eine Masse von 1 bis 2 g, besonders von 1,0 bis 1,5 g, beispielsweise von 1,5 g.
Die erfindungsgemäßen Suppositorien sind für die gleichen Indikationen, wie für die parenteral verabreichten Calcitonine bekannt, verwendbar.
Die genaue Dosis von Calcitoninen und Taurocholsäure kann durch Vergleichsstudien bei Tieren wie Kaninchen, Hunden usw. oder in der Klinik bestimmt werden. Für diese Studien werden bekannte parenterale Arzneiformen von Calcitoninen als Standard eingesetzt
Es wurde gefunden, daß das Neuseeländer Kaninchen (Masse von ca. 2,5 - 4 kg), dem das Futter während 5 Tagen entzogen wurde, als Modell für eine solche Studie dienen kann. Blut wird in Abständen von 7 Stunden entnommen und der Calcitoninspiegel im Plasma mit einer Standardmethode, z. B. RIA-Methode, bestimmt Auch kann der Calciumspiegel durch die calciumionenselektive Elektrodenmethode gemessen werden.
Die Studien am Kaninchen haben gezeigt, das die erfindungsgemäßen Suppositorien, verglichen mit Poly-äthylenglykol-20-sorbitanmonooleat oder anderen Cholsäurederivaten als Resorptionsverbesserer, eine gute Bioverfügbarkeit aufweisen. Beispielsweise erhält man mit der Taurocholsäure eine Fläche unter der Kurve (AUC) nach 2 Stunden und eine maximale Konzentration im Plasma, welche mindestens 2-mal so hoch ist wie wenn Natriumglycholat als Resorptionsverbesserer verwendet wird. Zusätzlich können die Calcitoninspiegel schon nach kurzer Zeit im Blut bestimmt werden, z. B. 10 Minuten nach Verabreichung.
Klinische Studien können beim Menschen durchgeführt werden, um die Bioverfügbarkeit innerhalb einer Stunde oder nach mehr als einer Stunde nach Verabreichung zu bestimmen. Klinische Studien zur Bestimmung der Verträglichkeit können während 3 Tagen ausgeführt werden. Es zeigte sich, daß die erfindungsgemäßen Suppositorien gut verträglich sind.
Im allgemeinen weisen die erfindungsgemäßen Suppositorien eine Bioverfügbarkeit auf, die 2- bis 6-mal niedriger ist als die durch eine entsprechende parenterale intramuskuläre Dosis. Die Bioverfügbarkeit pro Calcitonineinheit in den erfindungsgemäßen Suppositorien steigt im allgemeinen mit ein»1 sinkenden Gesamt-calcitonindosis.
Die Suppositorien der Erfindung mit Salmcalcitonin enthalten vorzugsweise 50,100, 200 oder 300 I.E. Salmcalcitonin, beispielsweise 200 oder 300 LE.
Die erfindungsgemäßen Suppositorien sind für eine Verabreichung 2-mal täglich oder, vorzugsweise, einmal täglich indiziert.
Zusätzlich betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung von Taurocholsäure, in freier Form oder in pharmazeutisch verträglicher Salzform, zur Herstellung von Suppositorien, um ein Calcitonin zu verabreichen.
Die nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Die Temperaturen sind in Celsiusgrad un-korrigiert angegeben.
Die verwendete Taurocholsäure bzw. Natriumtaurocholat hat einen analytisch bestimmten Verunreinigungsgehalt von weniger als 7 % und enthält z. B. weniger als 1 % Deoxycholsäurederivate und weniger als 5 % Natriumcholat. Das Produkt ist bei Fluka, Schweiz, oder bei Calbiochem Luzern, Schweiz, erhältlich.
Die Suppositorienmasse A ist Witepsol H12. Schmelzbereich: 32-33,5°. Erstarrungsbereich: 29-33°.
Die Suppositorienmasse B ist Witepsol H15. Schmelzbereich: 33,5-35,5°. Erstarrungsbereich: 32,5-34,5.
Weitere Details sind aus der Literatur des Herstellers und/oder aus H.P. Fiedler's Lexikon der HUfsstoffe, 2. Auflage, 1982, Cantor Aulendorf Verlag, erhältlich.
Es werden Drahtsiebe aus rostfreiem Stahl verwendet. Die Öffnungen sind gemäß ISO 2194-1972 (RIO), der Drahtdurchmesser ist gemäß DIN 4189 bestimmt. -3-
AT 396 424 B
Beispiel 1
Suppositorien mit folgender Zusammensetzung werden hergestellt:
Salmcalcitonin (300LE.) 0,0692*
Citronensäure, wasserfrei 0,78
Trinatriumcitrat-Dihydrat 0,50
Mannit 48,651
Natriumtaurocholat 30,0
Suppositorienmasse A 1420,0 1500,0 mg * 1 mg enthalt 4767 LE. (ein 10 % Überschuß wird eingesetzt)
Herstellung a) Granulat (für 3500Zäpfchen) 0,2423 g Calcitonin, 2,73 g Citronensäure, 1,75 g Natriumcitrat werden im Trockenzustand vermischt und dann in 14,0 g Wasser gelöst. 1703 g gesiebtes Mannit (Porendurchmesser 700 μ, Drahtdurchmesser 120 μ) werden zugefügt. Die Masse wird geknetet und dann gesiebt (Porendurchmesser 1600 μ, Drahtdurchmesser 450 μ). Das fließende Pulver wird bei 40° während 25 Minuten getrocknet und anschließend gesiebt (Porendurchmesser450 μ, Drahtdurchmesser 120 μ), was 167 g Pulver ergibt. b) Zugabe des Resorptionsverbesserers und Formgebung (für 3000 Zäpfchen) 150 g des oben erhaltenen Pulvers und 90 g gemahlenes Natriumtaurocholat werden vermischt, gesiebt (Porendurchmesser 250 μ, Drahtdurchmesser 100 μ) und wieder gemischt. Die erhaltene Mischung wird zu 4260 g der verschmolzenen Suppositorienmasse A bei 38° zugefügt. Homogenisierung wird während 3 Minuten auf einem Polytronapparat (Geschwindigkeitszahl 4) durchgeführt. Anschließend wird die Masse bei 33° in einem vorgewärmten Gefäß einer Suppositorienmaschine (BONAPACE) zugeführt. c) Die Suppositorien werden bei 33°-333° mit einem neutralen Polyvinylchlorid- oder Aluminiumbelag zu Zäpfchen von ca. 1,5 ml und 1,5 g geformt. Die Kühlung wird durch Luftströmung bei 20° durchgeführt. Ausbeute: 2590 Suppositorien. Zerfall nach 6 Minuten. Schmelzpunkt: 34,9°. Härte: 81N bei 20° pH im Wasser 43.
Beispiel 2
Suppositorien mit folgender Zusammensetzung werden hergestellt:
Salmcalcitonin (3001.E.) 0,064+
Kristallisierte Citronensäure 0,85
Trinatriumcitrat-Dihydrat 0,50
Mannit 48,586
Taurocholsäure* 45,0
Suppositorienmasse A (Pulver) 1405,0 1500 mg * oder Natriumsalz + 1 mg enthält 49631.E.
Granulatherstellung (für 11500 Zäpfchen) 9.78 g Citronensäure, 5,75 Trinatriumcitrat-Dihydrat, 0,736 g Salmcalcitonin werden in 60 g entminerali-siertem Wasser gelöst. 559 g gesiebter Mannit (Porendurchmesser 1600 μ; Drahtdurchmesser 450 μ) werden zugegeben und die erhaltene Masse wird gemischt, geknetet und gesiebt (Porendurchmesser 1600 μ; Drahtdurchmesser 450 μ). Das Granulat wird dann bei 50° luftgetrocknet und anschließend nochmals gesiebt (Porendurchmesser 450 μ; Drahtdurchmesser 120 μ).
Zugäbe des Resorptionsverbesserers (für 10400 Zäpfchen) 525 g des erhaltenen Granulats werden mit 4723 g Taurocholsäure vermischt und die Masse gesiebt (Porendurchmesser 1000 μ; Drahtdurchmesser 450 μ). 14,612 kg der Suppositorienmasse A werden zu 988 g der Mischung gegeben, und die Masse wird gemischt und gesiebt (Porendurchmesser 1600 μ; Drahtdurchmesser 450 μ). Das Granulat wird weiter gemischt um einheitliche Partikel zu erhalten, wobei die Temperatur von 6° auf 23° innerhalb 5 Minuten gesteigert wird. Die Masse wird dann zuerst durch ein gröberes Sieb (Porendurchmesser. 3000 μ; Drahtdurchmesser 1600 μ) und dann durch ein feineres Sieb (Porendurchmesser 1600 μ; Drahtdurchmesser450 μ) gestrichen. -4-
Claims (9)
- 5 AT 396 424 B Pressen Das erhaltene Granulat wird in eine Tablettierungspreßmaschine mit Suppositorienformen (z. B. Fette P 2000 Cooltex) und Kfihlungsausrüstung gegeben. Die Preßstanze ist mit Teflon überdeckt. Das Pressen wird bei 5° durchgeführt. Es werden Suppositorien von 1,5 g erhalten. Stabilität Mindestens 2 Jahre bei 5°. Bioverfügbaikeit 10 Beim Kaninchenmodell entspricht die Bioverfügbarkeit (Fläche unter der Kurve) einer 1001.E. intramuskulären Injektion. Gemäß Beispielsverfahren 1 und 2 können Suppositorien mit 100 oder 200 I.E. Salmcalcitonin und/oder entsprechender Menge Human- oder Asu-l-7-Aalcalcitonin hergestellt werden. 15 Beispiel 3 Es werden Suppositorien gemäß Beispiel 1 hergestellt, jedoch wird die Suppositorienmasse A durch die Suppositorienmasse B ersetzt. Beispiel 4 20 lg Suppositorien, enthaltend pro Stück 200 I. E. Salmcalcitonin (0,0416 mg, 4804 I.E./mg), 0,78 mg Citronensäure, 0,5 mg Trinatriumcitrat-Dihydrat, 48,678 mg Mannit, 20,0 mg Natriumtaurocholat und 905 mg Suppositorienmasse A), werden gemäß Beispiel 1 hergestellt. Bioverfügbaikeit im Kaninchenmodell 25 Suppositorien gemäß Beispiel 4 werden Kaninchen verabreicht und führen zu folgenden Ergebnissen: Maximale Konzentration im Plasma 33,5 mI.E./ml. Zeitpunkt der maximalen Konzentration im Plasma 0,125 St Fläche unter der Kurve (0-2 St.) 17.76 mI.E. ml'1. St 30 In diesem Versuch wird eine höhere Bioverfügbarkeit erhalten als beispielsweise mit Suppositorien, die Natriumglycocholat oder Polyoxyäthylencetyläther oder Polyäthylenglykol-20-sorbitanmonooleat als Resorptionsverbesserer enthalten. 35 PATENTANSPRÜCHE 40 1. Verwendung der Taurocholsäure, in freier Form oder in pharmazeutisch verträglicher Salzform, als Resorptionsverbesserer für Calcitonin enthaltende Suppositorien.
- 2. Suppositorien, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Calcitonin, eine Suppositorienmasse und Tauro-45 cholsäure in freier Form oder in pharmazeutisch verträglich» Salzform enthalten.
- 3. Suppositorien gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Taurocholsäure in Natriumsalzform vorliegt
- 4. Suppositorien gemäß Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Taurocholsäure bzw. das -salz in einer Menge von 1,8 bis 4 %, bezogen auf das Suppositoriengewicht, eingesetzt wird.
- 5. Suppositorien gemäß einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Calcitonin in freier Form oder in pharmazeutisch verträglich» Salz- bzw. Komplexform, eingesetzt wird. 55
- 6. Suppositorien gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Calcitonin Salm-, Human- oder Aalcalcitonin ist.
- 7. Suppositorien gemäß einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Puffersubstanz 60 zur pH-Einstellung auf 3,8 bis 5,0 enthalten. -5- 10 AT396424B
- 8. Suppositorien gemäß einem der Ansprüche 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich einen wasserlöslichen Verdünner enthalten.
- 9. Verwendung der Taurocholsäure in freier Form oder in pharmazeutisch verträglicher Salzform zur Herstellung von Suppositorien für die Verabreichung eines Calcitonins. -6-
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