FR2620331A1 - Suppositoires a base de calcitonine - Google Patents
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Abstract
La présente invention a pour objet un suppositoire comprenant un excipient, une calcitonine et l'acide taurocholique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable. Ces suppositoires présentent une biodisponibilité supérieure et sont bien tolérés.
Description
La présente invention a pour objet des calcitonines et l'utilisation de
l'acide taurocholique ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide comme promoteur d'absorption d'une calcitonine contenue
dans des suppositoires, c'est-à-dire comme agent amé-
liorant l'absorption d'une calcitonine administrée sous
forme de suppositoires.
Les calcitonines constituent une classe
connue de polypeptides à longue chaîne pharmacologi-
quement actifs ayant des applications thérapeutiques
variées qui sont largement décrites dans la littéra-
ture. Elles abaissent les taux de calcium dans le sang
et sont couramment utilisées par exemple dans le trai-
tement de la maladie de Paget, de l'hypercalcémie et de l'ostéoporose. Elles peuvent être d'origine naturelle
ou préparées par extraction à partir de sources natu-
relles ou par synthèse, y compris par génie génétique.
Par "calcitonine", on entend dans la présente demande - les calcitonines d'origine naturelle (obtenues par extraction ou préparées par synthèse) et
leurs dérivés et analogues ayant une activité hypocal-
cémique ou une activité semblable à celle de la calci-
tonine. Les dérivés et les analogues comprennent en particulier les composés ayant la structure d'une calcitonine naturelle, et dans laquelle un ou plusieurs restes d'amino-acides sont remplacés par un ou plusieurs autres restes d'amino-acides, et/ou le pont S-S est remplacé par un pont alkylène et/ou est ouvert,
et/ou dans laquelle un ou plusieurs restes d'amino-
acides ont été supprimés, et/ou dans laquelle le N-ter-
minal ou le C-terminal est modifié, et/ou le cycle a
été ouvert.
Les calcitonines sont administrées habituel-
lement par injection. La Demanderesse a maintenant
trouvé que des compositions particulières pour supposi-
toires constituent une forme particulièrement commode
d'administration d'une calcitonine. Plus particulière-
ment, la Demanderesse a trouvé de façon surprenante que des profils plasmatiques en calcitoine équivalents à
ceux obtenus après administration par voie intra-muscu-
laire de doses habituelles, peuvent être obtenus par administration des suppositoires de l'invention à des
doses situées dans les limites de tolérance.
Le brevet britannique 1 354 525 décrit une variété de formulations galéniques,entre autres des suppositoires contenant une calcitonine de poisson, par exemple la calcitonine de saumon. Un seul exemple concerne la préparation d'un suppositoire. Dans cet
exemple, l'excipient est le lactose, le polyéthylène-
glycol 400 et 4000, le polysorbate 80 (monooléate de polyoxyéhylène(20) sorbitane) et la glycérine, et le supositoire est tamponné avec de l'acide lactique à pH 4,5. Aucun autre détail n'est donné sur la composition exacte. Diverses propositions ont été faites pour augmenter l'absorption rectale des substances actives en utilisant des promoteurs d'absorption tels que des agents tensio-actifs. Il n'existe cependant pas de
système d'application générale.
Après des essais approfondis effectués sur des animaux et en clinique, la Demanderesse a trouvé qu'on peut obtenir des suppositoires contenant une calcitonine qui sont bien tolérés et qui présentent une
biodisponibilité et une stabilité particulièrement in-
téressantes, en incorporant dans le suppositoire, comme promoteur d'absorptionl'acide taurocholique ou un sel
de cet acide, spécialement le taurocholate de sodium.
L'utilisation de l'acide taurocholique et de ses sels
comme promoteurs d'absorption des calcitonines adminis-
trées sous forme de suppositoires, n'a pas été décrite
jusqu'à présent dans la littérature.
L'invention concerne donc l'utilisation de
l'acide taurocholique et de ses sels en tant que pro-
moteur d'absorption d'une calcitonine administrée sous
forme de suppositoires.
L'invention concerne également un supposi-
toire comprenant un excipient pour suppositoire, une
calcitonine et l'acide taurocholique ou un sel pharma-
ceutiquement acceptable de cet acide.
La calcitonine est de préférence une calci-
tonine humaine, de saumon ou d'anguille (dérivé Asu-l-7 de la calcitonine d'anguille), ou un dérivé ou un analogue de la calcitonine,plus préférablement la calcitonine d'anguille ou de saumon, spécialement la
calcitonine de saumon.
La calcitonine peut être utilisée sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition
d'acide ou d'un complexe pharmaceutiquement accep-
tables. Les sels d'addition d'acides peuvent être formés par exemple avec des acides organiques, y
compris les acides polymères, et les acides minéraux.
De tels sels d'addition d'acides comprennent par exemple les acétates et les chlorhydrates. Par
complexes, on entend ceux formés par addition de sub-
stances minérales, par exemple les sels minéraux ou les hydroxydes tels que les sels de Ca et de Zn, et/ou par
addition de substances polymères organiques.
La calcitonine peut être utilisée par exemple sous forme de polyacétate, d'un polyhydrate ou sous forme de base libre. La calcitonine de saumon est efficace par exemple à des doses comprises entre
environ 4500 et environ 5500 UI/mg.
Comme excipient pour suppositoire on peut utiliser le beurre de cacao. On utilise de préférence
des excipients synthétiques ou semi-synthétiques.
Ceux-ci peuvent être de graisses insolubles dans l'eau, par exemple des mono-, di- et/ou tri-glycérides d'acides gras, obtenus par exemple à partir de l'huile
de coco ou de palmiste.
Les glycérides d'acides gras linéaires en Cl0-C18, avantageusement saturés, sont préférés. Comme exemples on peut citer les Witepsol R, par exemple la série Witepsol H de la société Dynamit Nobel, RFA; les Suppocire R, par exemple Suppocire AM ou AS2, de la société Gattefosse, France, et les Novata n, par
exemple Novata BD, de la société Henkel GmbH, RFA.
On peut également utiliser des alcools de Guerbet et des excipients solubles dans l'eau tels que
les polyéthylèneglycols.
L'excipient pour suppositoire a de préfé-
rence un bas point de fusion, par exemple de 30 à 360C.
L'acide taurocholique contient de préférence moins de 10%, plus préférablement moins de 7%, en particulier moins de 5% d'impuretés (acide cholique), comme déterminé par analyse. L'acide taurocholique doit de préférence être exempt ou contenir moins de 1% d'acide désoxycholique et de ses dérivés. L'acide taurocholique doit de préférence contenir moins de 5%
d'acide cholique ou de sels de cet acide.
Si on le désire, l'acide taurocholique peut se présenter sous forme de sel, par exemple sous forme de sel de potassium, de sel de baryum ou spécialement
de sel de sodium.
Si on le désire, l'acide taurocholique peut
être partiellement cristallisé ou être amorphe.
Les suppositoires contiennent de préférence de 1 à 4% en poids d'acide taurocholique ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide, par exemple le sel de sodium, de préférence de 1,8 à 2,1%, en particulier 2% en poids, par exemple de 15 à 60 mg par
dose. -
Les suppositoires de l'invention comprennent de préférence un tampon pour obtenir un pH compris entre 3,8 et 5,0, par exemple entre 3,8 et 4,8, en particulier de 4,4. Comme tampon préféré on peut citer
un système acide citrique/citrate de sodium.
Les suppositoires de l'invention peuvent également contenir d'autres ingrédients comme par exemple des diluants hydrosolubles, par exemple le mannitol ou le lactose. Ces derniers peuvent être présents en une quantité comprise entre i et 10%, par exemple entre 2 et 5% en poids par rapport au poids du suppositoire. Les suppositoires peuvent être préparés par exemple en mélangeant les composants et en transformant le mélange résultant en suppositoires. Ils peuvent être préparés selon les procédés par fusion et moulage classiques. La masse en fusion doit de préférence être maintenue à une température basse, par exemple au-dessous de 40 C, afin d'éviter la dégradation de la calcitonine. On peut également utiliser un procédé de compression à basse température, par exemple comme décrit dans le brevet britannique n 2 030 861. On prépare un granulé sec à base de calcitonine, on le
mélange ensuite avec de l'acide taurocholique et l'ex-
cipient pour suppositoire et on comprime le mélange en suppositoires, par exemple dans une machine à comprimer
munie de moules appropriés et d'un système de refroi-
dissement à basse température, par exemple à 10 ou 5 C
ou au-dessous.
Les suppositoires ont de préférence un poids compris entre i et 2 g. Un poids particulièrement préféré est compris entre 1,0 et 1,5 g, par exemple de
1,5 g.
Les suppositoires de l'invention sont appro-
priéspour les mêmes indications que celles connues
pour la calcitonine administrée par voie parentérale.
La dose exacte de calcitonine et d'acide taurocholique administrée peut être déterminée par des études de biodisponibilité effectuées en clinique, chez le lapin, le chien et autres animaux, en utilisant comme produit de référence les formes connues pour
l'administration de la calcitonine par voie parenté-
rale. Un modèle animal particulièrement approprié est le lapin de Nouvelle Zélande (poids d'environ 2,5-4 kg) que l'on a fait jeûner pendant 5 jours. On
prélève du sang sur une période de temps de 7 heures.
On mesure la teneur en calcitonine selon les méthodes habituelles, par exemple selon la méthode de dosage radio-immunologique, ou le taux de calcium selon la
méthode de l'électrode sélective pour l'ion calcium.
Les études sur les lapins montrent que les suppositoires de l'invention ont, de façon inattendue, une bonne biodisponibilité, par exemple en comparaison avec le polysorbate 80 et autres dérivés de l'acide cholique utilisés comme promoteurs d'absorption. Par exemple la ASC (aire sous la courbe) pendant 2 heures et la Cpmax (concentration plasmatique maximale) avec le taurocholate de sodium correspondent à au moins deux
fois l'ASC et la Cpmax obtenues en utilisant du glyco-
cholate de sodium comme promoteur d'absorption. En outre, les taux de calcitonine peuvent être détectés dans le sang en un temps très court, par exemple dans
les 10 minutes qui suivent l'administration.
Des études cliniques peuvent être effectuées pour déterminer la biodisponibilité chez l'homme
jusqu'à 1 heure ou plus de 1 heure après l'administra-
tion. Des études cliniques de tolérance peuvent être effectuées pendant 3 jours. Elles mettent en évidence
que les suppositoires de l'invention sont bien tolérés.
En général, les suppositoires de l'invention ont une biodisponibilité 2 à 6 fois inférieure à celle de la dose parentérale correspondante administrée par voie intra-musculaire. La biodisponibilité par unité de calcitonine dans les suppositoires de l'invention augmente en général avec une diminution de la dose
totale de calcitonine.
Les suppositoires à base de calcitonine de saumon contiennent de préférence 50, 100, 200 ou 300 U.I. de calcitonine de saumon, par exemple 200 ou 300 U.I.
Les suppositoires de l'invention sont indi-
qués pour une administration deux fois par jour ou de
préférence une fois par jour.
L'invention concerne donc l'utilisation de l'acide taurocholique ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide, pour la préparation d'un
suppositoire destiné à l'administration d'une calcito-
nine. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, les températures sont indiquées en degrés
Celsius et sont non corrigées.
L'acide taurocholique ou le sel de sodium utiliséscontiennent moins de 7% d'impuretés (déteminé par analyse), par exemple moins de 1% de dérivés de l'acide désoxycholique et moins de 5% de cholate de sodium. Le produit utilisé est vendu par la société Fluka, Suisse, ou de préférence la société Calbiochem,
Lucerne, Suisse.
L'excipient A est le Witespol H 12 ayant un point de fusion compris entre 32 et 33,50 et un point
de solidification compris entre 29 et 33 .
L'excipient B est le Witespol H 15 ayant un point de fusion compris entre 33,5 et 35,5 et un point
de solidification compris entre 32,5 et 34,5 .
D'autres détails concernant les excipients peuvent être obtenus dans H.P. Fiedler Lexikon der Hilfstoffe, 2ène édition, Edito Cantor Aulendorf 1982,
ou dans la littérature du fabricant.
Les tamis utilisés sont en en acier inoxy-
dable. La dimension des mailles (DM) est basée sur la norme ISO 2194-1972 (R10); le diamètre des fils (DF)
est basé sur la norme DIN 4189.
EXEMPLE DE PREPARATION 1:
On prépare des suppositoires à 300 U.I.
(Unités Internationales) de calcitonine de saumon contenant, par suppositoire, les composants suivants: Composants mg/suppositoire Calcitonine de saumon (300 U.I:) 0,0692* Acide citrique anhydre 0,78 Citrate trisodique dihydraté 0,50 Mannitol 48,651 Taurocholate de sodium 30,0 Excipient A 1420,0 1500 mg * 1 mg de substance contient 4767 U.I. (moyenne de 10% utilisée) Procédé de préparation a) préparation du granulé (pour 3500 doses>
On mélange à l'état sec 0,2423 g de calci-
tonine, 2,73 g d'acide citrique, 1,75 g de citrate trisodique et on dissout le mélange dans 14,0 g d'eau. On ajoute 170,3 g de mannitol tamisé (DM 700 microns, DF 120 icrons). On malaxe la masse et on la tamise (DM 1600 microns, DF 450 microns). On sèche la poudre désagglomérée pendant 25 minutes à
400, et on la tamise (DM 450 microns, DF 120 mi-
crons), ce qui donne 167 g de poudre.
b) Addition du Dromoteur d'absorption et moulage (pour 3000 doses) On mélange 150 g de la poudre obtenue à l'étape a) et 90 g de taurocholate de sodium broyé, on tamise
(DM 250; DF 100 microns) et on mélange à nouveau.
On ajoute le mélange à 38 à 4260 g d'excipient A fondu. On homogénéise pendant 3 minutes (appareil Polytron, vitesse:4). On transfère la masse à 33 dans un récipient pré-chauffé d'une machine pour la
préparation de suppositoires (BONAPACE).
c) On moule les suppositoires à une température comprise entre 33 et 33, 5 , dans une feuille neutre
de chlorure de polyvinyle (ou une feuille d'alu-
minium) en doses d'environ 1,5 ml et d'un poids de 1,5 g. On refroidit avec un courant d'air à 200. On
obtient 2590 suppositoires ayant les caractéris-
tiques suivantes: temps de désintégration - 6 minutes, point de fusion 34,9 , dureté 81 N à
, pH dans l'eau - 4,2.
EXEMPLE DE PREPARATION 2:
On prépare des suppositoires contenant, par suppositoire, les composants suivants: Composants mg/suppositoire Calcitonine de saumon (300 U.I.) 0, 064+ Acide citrique cristallisé 0,85 Citrate trisodique dihydraté 0,50 Mannitol 48,586 Acide taurocholique* 45,0 Excipient A (poudre) 1405,0 1500 mg * ou sel de sodium
+ 1 mg de substance contient 4963 U.I.
On prépare une charge de la manière sui-
vante: Préparation du granulé (pour 11 500 doses) Dans un récipient en verre on dissout 9,78 g
d'acide citrique, 5,75 g de citrate trisodique dihydra-
té et 0,736 g de calcitonine de saumon dans 60 g d'eau déminéralisée. On ajoute 559 g de mannitol tamisé (DM 1600 microns; DF 450 microns). On mélange la masse, on la malaxe et on la tamise (DM 1600 microns; DF 450 microns) et on sèche le granulé résultant à une température de l'air de 500. On tamise à nouveau le
granulé (DM 450 microns; DF 120 microns).
Addition du promoteur d'absorption (pour 10 400 doses) On mélange 525 g du granulé résultant avec 472,5 g d'acide taurocholique. On tamise la masse (DM 1000 microns; DF 450 microns). On ajoute 14,612 kg d'excipient A à 988 g du mélange ci-dessus. On mélange la masse et on la tamise (DM 1600 microns; DF 450 microns). On mélange à nouveau le granmulé pour obtenir des particules uniformes à une température s'élevant de 6 à 23 en l'espace de 5 minutes. On tamise ensuite la masse d'abord à travers un gros tamis (DM 3000 microns, DF 1600 microns) et ensuite à travers un tamis fin (DM 1600 microns, DF 450 microns), ce qui donne un granulé
pour compression.
Compression On introduit le granulé résultant dans une presse rotative pour la préparation de comprimés, équipée de moules pour suppositoires (par exemple Fette P.2000 Cooltex) et d'un système de refroidissement. La matrice comporte un revêtement de téflon. On effectue la compression à 50. On obtient des
suppositoires d'un poids de 1,5 g.
Stabilité Les suppositoires sont stables pendant au moins 2 ans à 5 Biodisponibilité Comme il résulte de l'essai avec les lapins, la biodisponibilité (ASC) est du même ordre que celle
obtenue par injection intra-musculaire de 100 U.I.
On prépare d'autres suppositoires contenant et 200 U.I. de calcitonine de saumon et/ou des quantités appropriées de calcitonine humaine ou de
dérivé Asu-l-7 de la calcitonine d'anguille.
EXEMPLE DE PREPARATION 3:
On prépare des suppositoires en procèdant comme décrit à l'exemple 1 et en utilisant l'excipient B à la place de l'excipient A.
EXEMPLE DE PREPARATION 4:
- En procèdant comme décrit à l'exemple 1, on
prépare des suppositoires de 1 g à 200 U.I. de calci-
tonine de saumon et contenant, par suppositoire, 0,0416 g de calcitonine de saumon (4804 U.I./mg), 0,78 mg d'acide citrique, 0,5 mg de citrate trisodique
dihydraté, 48,678 mg de mannitol, 20,0 mg de taurocho-
late de sodium et 905 mg de l'excipient A. Biodisponibilité chez le lapin Les résultats obtenus après administration des suppositoires de l'exemple 4 chez les lapins sont les suivants: Cmax 33,5 mU.I./ml Tmax 0,125 heure ASC (0-2 heures) 17,76 mU.I. ml-l. heure Dans cet essai, la biodisponibilité est nettement supérieure à celle obtenue en utilisant par exemple, comme promoteur d'absorption, le glycocholate de sodium, un éther cétylique de polyoxyéthylène ou le
polysorbate 80.
Claims (14)
1. L'utilisation de l'acide taurocholique ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide, comme promoteur d'absorption d'une calcitonine contenue
dans des suppositoires.
2. Un suppositoire, caractérisé en ce qu'il comprend un excipient, une calcitonine et l'acide taurocholique ou un de ses sels pharmaceutiquement
acceptables.
3. Un suppositoire selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'acide taurocholique est présent
sous forme de sel de sodium.
4. Un suppositoire selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que l'acide taurocholique ou le sel représente de 1,8 à 4% en poids de la masse du suppositoire.
5. Un suppositoire selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'acide taurocholique ou le sel
représente de 1,8 à 2,1% en poids de la masse du suppo-
sitoire.
6. Un suppositoire selon l'une quelconque
des revendications 2 à 5, caractérisé en ce que la
calcitonine est la calcitonine humaine, de saumon ou d'anguille.
7. Un suppositoire selon la revendication 6, caractérisé en ce que la calcitonine est la calcitonine
de saumon.
8. Un suppositoire selon l'une quelconque
des revendications 2 à 7, caractérisé en ce que la
calcitonine est présente sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un complexe
pharmaceutiquement acceptables.
9. Un suppositoire selon l'une quelconque
des revendications 2 à 8, caractérisée en ce qu'il
contient un tampon pour donner un pH compris entre 3,8
et 5,0.
10. Un suppositoire selon l'une quelconque
des revendications 2 à 9, caractérisé en ce qu'il
contient en plus un diluant hydrosoluble.
11. Un suppositoire selon la revendication , caractérisé en ce que le diluant hydrosoluble est
le mannitol ou le lactose.
12. Un suppositoire selon la revendicatio 10 ou 11, caractérisé en ce qu'il contient de 1 à 10% en poids de diluant hydrosoluble, par rapport au poids du suppositoire.
13. Un suppositoire selon l'une quelconque
des revendications 2 à 12, caractérisé en ce qu'il
contient 50, 100, 200 ou 300 U.I. de calcitonine de saumon.
14. L'utilisation de l'acide taurocholique ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la
préparation d'un suppositoire destiné à l'administra-
tion d'une calcitonine.
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NZ (1) | NZ226162A (fr) |
PH (1) | PH24766A (fr) |
PT (1) | PT88491B (fr) |
SE (1) | SE8803222L (fr) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0520983A1 (fr) * | 1990-03-15 | 1993-01-07 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Presentation de medicaments sous forme de suppositoires a la calcitonine |
FR2682598A1 (fr) * | 1991-07-15 | 1993-04-23 | Sandoz Sa | Compositions pharmaceutiques de peptides et procedes pour leur preparation. |
EP0630651A2 (fr) * | 1993-06-28 | 1994-12-28 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Produit pharmaceutique semi-solide et son procédé de préparation |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9013448D0 (en) * | 1990-06-15 | 1990-08-08 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical resorption-improved somatostatin compositions,their preparation and use |
US5262172A (en) * | 1992-06-19 | 1993-11-16 | Digestive Care Inc. | Compositions of gastric acid-resistant microspheres containing buffered bile acids |
US7135191B2 (en) * | 1997-09-04 | 2006-11-14 | Zsolt Istvan Hertelendy | Urogenital or anorectal transmucosal vaccine delivery system |
US7303768B2 (en) * | 1998-07-24 | 2007-12-04 | Seo Hong Yoo | Preparation of aqueous clear solution dosage forms with bile acids |
US7772220B2 (en) * | 2004-10-15 | 2010-08-10 | Seo Hong Yoo | Methods and compositions for reducing toxicity of a pharmaceutical compound |
US6251428B1 (en) | 1998-07-24 | 2001-06-26 | Seo Hong Yoo | Preparation of aqueous clear solution dosage forms with bile acids |
US20050158408A1 (en) * | 1998-07-24 | 2005-07-21 | Yoo Seo H. | Dried forms of aqueous solubilized bile acid dosage formulation: preparation and uses thereof |
KR100848344B1 (ko) * | 2000-02-04 | 2008-07-25 | 유서홍 | 담즙산 함유 청정 수용액 제형의 제조 |
US7145125B2 (en) | 2003-06-23 | 2006-12-05 | Advanced Optical Technologies, Llc | Integrating chamber cone light using LED sources |
CN1856321B (zh) | 2003-07-23 | 2012-10-03 | 诺瓦提斯公司 | 降钙素在骨关节炎中的用途 |
DE602005019582D1 (de) * | 2004-08-30 | 2010-04-08 | Seo Hong Yoo | Nervenschutzwirkung von aufgelöster udca bei einem fokalen ischämischen modell |
CA2584184A1 (fr) * | 2004-10-15 | 2006-04-27 | Seo Hong Yoo | Methodes et compositions pour reduire la toxicite d'un compose pharmaceutique |
DE602005025391D1 (de) * | 2004-11-01 | 2011-01-27 | Seo Hong Yoo | Verfahren und zusammensetzungen zur verringerung der neurodegeneration bei amyotrophischer lateralsklerose |
US8143314B1 (en) | 2007-09-13 | 2012-03-27 | Robert Carl Stover | Methods and formulations for treating ineffective or decreased esophageal motility |
KR102287352B1 (ko) * | 2015-06-30 | 2021-08-06 | (주)아모레퍼시픽 | 화장료 조성물 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH211204A (de) * | 1938-12-13 | 1940-08-31 | Chem Ind Basel | Verfahren zur Herstellung einer Suppositoriengrundmasse. |
EP0037943A2 (fr) * | 1980-03-31 | 1981-10-21 | Teijin Limited | Composition pharmaceutique pour administration rectale et suppositoire ainsi préparé |
EP0115627A1 (fr) * | 1982-12-29 | 1984-08-15 | Armour Pharmaceutical Company | Augmentation de l'absorption intranasale de calcitonin par formulation avec des surfactants |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4164573A (en) * | 1975-06-13 | 1979-08-14 | Galinsky Alvin M | Composition and method for making a suppository for introducing a hypoglycemic agent into a mammal |
JPS53107408A (en) * | 1977-02-28 | 1978-09-19 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Micellar preparation for rectal infusion |
DE3068743D1 (en) * | 1980-01-16 | 1984-08-30 | Weder Hans G | Process and dialysis-installation for the preparation of bilayer-vesicles and their use |
JPS56118013A (en) * | 1980-02-25 | 1981-09-16 | Teijin Ltd | Calcitonin pharmaceutical and its preparation |
JPS56138110A (en) * | 1980-03-28 | 1981-10-28 | Teijin Ltd | Suppository containing citric acid or salt thereof |
JPS56138115A (en) * | 1980-03-31 | 1981-10-28 | Teijin Ltd | Suppository containing acidic amino acid or derivative thereof |
IL64397A0 (en) * | 1981-01-07 | 1982-02-28 | Weder Hans G | Process for the preparation of liposomal medicaments |
US4801577A (en) * | 1987-02-05 | 1989-01-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists |
IT1222734B (it) * | 1987-09-25 | 1990-09-12 | Scalvo S P A | Formulaziopne farmaceutiche e forme di dosaggio per la somminaistarzione rettale di calcitonina |
-
1988
- 1988-09-01 HU HU884522A patent/HU203204B/hu not_active IP Right Cessation
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- 1988-09-15 NL NL8802274A patent/NL8802274A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-09-15 ES ES8802832A patent/ES2012119A6/es not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-11-14 US US07/791,841 patent/US5149537A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-03-10 HK HK193/94A patent/HK19394A/xx unknown
- 1994-07-15 CY CY176394A patent/CY1763A/xx unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH211204A (de) * | 1938-12-13 | 1940-08-31 | Chem Ind Basel | Verfahren zur Herstellung einer Suppositoriengrundmasse. |
EP0037943A2 (fr) * | 1980-03-31 | 1981-10-21 | Teijin Limited | Composition pharmaceutique pour administration rectale et suppositoire ainsi préparé |
EP0115627A1 (fr) * | 1982-12-29 | 1984-08-15 | Armour Pharmaceutical Company | Augmentation de l'absorption intranasale de calcitonin par formulation avec des surfactants |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0520983A1 (fr) * | 1990-03-15 | 1993-01-07 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Presentation de medicaments sous forme de suppositoires a la calcitonine |
EP0520983A4 (en) * | 1990-03-15 | 1993-04-28 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Calcitonin suppository formulations |
FR2682598A1 (fr) * | 1991-07-15 | 1993-04-23 | Sandoz Sa | Compositions pharmaceutiques de peptides et procedes pour leur preparation. |
BE1007752A5 (fr) * | 1991-07-15 | 1995-10-17 | Sandoz Sa | Compositions pharmaceutiques de peptides et procedes pour leur preparation. |
EP0630651A2 (fr) * | 1993-06-28 | 1994-12-28 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Produit pharmaceutique semi-solide et son procédé de préparation |
EP0630651A3 (fr) * | 1993-06-28 | 1996-11-06 | Hayashibara Biochem Lab | Produit pharmaceutique semi-solide et son procédé de préparation. |
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