LU87334A1 - Suppositoires a base de calcitonine - Google Patents
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Description
*
La présente invention a pour objet des calcitonines et l'utilisation de l'acide taurocholique ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide comme promoteur d'absorption d'une calcitonine contenue dans des suppositoires, c'est-à-dire comme agent améliorant l'absorption d'une calcitonine administrée sous forme de suppositoires.
Les calcitonines constituent une classe connue de polypeptides à longue chaîne pharmacologiquement actifs ayant des applications thérapeutiques variées qui sont largement décrites dans la littérature. Elles abaissent les taux de calcium dans le sang et sont couramment utilisées par exemple dans le traitement de la maladie de Paget, de l'hypercalcémie et de l'ostéoporose. Elles peuvent être d'origine naturelle ou préparées par extraction à partir de sources naturelles ou par synthèse, y compris par génie génétique.
Par "calcitonine", on entend dans la présente demande - les calcitonines d'origine naturelle (obtenues par extraction ou préparées par synthèse) et leurs dérivés et analogues ayant une activité hypocal-cémique ou une activité semblable à celle de la calcitonine. Les dérivés et les analogues comprennent en particulier les composés ayant la structure d'une calcitonine naturelle, et dans laquelle un ou plusieurs restes d'amino-acides sont remplacés par un ou .plusieurs autres ~ restes d'amino-acides, et/ou le pont S-S est remplacé par un pont alkylène et/ou est ouvert, et/ou dans laquelle un ou plusieurs restes d'amino-acides ont été supprimés, et/ou dans laquelle le N-ter-minal ou le C-terminal est modifié, et/ou le cycle a été ouvert.
Les calcitonines sont administrées habituellement par injection. La Demanderesse a maintenant trouvé que des compositions particulières pour supposi- » 2 toi res constituent une forme particulièrement commode d'administration d'une calcitonine. Plus particulièrement, la Demanderesse a trouvé de façon surprenante que des profils plasmatiques en calcitoine équivalents à ceux obtenus après administration par voie intra-muscu-laire de doses habituelles, peuvent être obtenus par administration des suppositoires de l'invention à des doses situées dans les limites de tolérance.
Le brevet britannique 1 354 525 décrit une variété de formulations galéniques, entre autres des suppositoires contenant une calcitonine de poisson, par exemple la calcitonine de saumon. Un seul exemple concerne la préparation d'un suppositoire. Dans cet exemple, l'excipient est le lactose, le polyéthylèneglycol 400 et 4000, le polysorbate 80 (monooléate de polyoxyéhylène(20) sorbitane) et la glycérine, et le supositoire est tamponné avec de l'acide lactique à pH
4,5. Aucun autre détail n'est donné sur la composition exacte.
Diverses propositions ont été faites pour augmenter l'absorption rectale des substances actives en utilisant des promoteurs d'absorption tels que des agents tensio-actifs. Il n'existe cependant pas de système d'application générale.
Après des essais approfondis effectués sur des animaux et en clinique, la Demanderesse a trouvé qu'on peut obtenir des suppositoires contenant une calcitonine qui sont bien tolérés et qui présentent une biodisponibilité et une stabilité particulièrement intéressantes, en incorporant dans le suppositoire, comme promoteur d'absorptions l'acide taurocholique ou un sel de cet acide, spécialement le taurocholate de sodium. L'utilisation de l'acide taurocholique et de ses sels comme promoteurs d'absorption des calcitonines administrées sous forme de suppositoires, n'a pas été décrite 3 jusqu'à présent dans la littérature.
L'invention concerne donc l'utilisation de l'acide taurocholique et de ses sels en tant que promoteur d'absorption d'une calcitonine administrée sous forme de suppositoires.
L'invention concerne également un suppositoire comprenant un excipient pour suppositoire, une calcitonine et l'acide taurocholique ou un sel pharma-ceutiquement acceptable de cet acide.
La calcitonine est de préférence une calcitonine humaine, de saumon ou d'anguille (dérivé Asu-1-7 de la calcitonine d'anguille), ou un dérivé ou un analogue de la calcitonine,plus préférablement la calcitonine d'anguille ou de saumon, spécialement la calcitonine de saumon.
La calcitonine peut être utilisée sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un complexe pharmaceutiquement acceptables. Les sels d'addition d'acides peuvent être formés par exemple avec des acides organiques, y compris les acides polymères, et les acides minéraux.
De tels sels d'addition d'acides comprennent par exemple les acétates et les chlorhydrates. Par complexes, on entend ceux formés par addition de substances minérales, par exemple les sels minéraux ou les hydroxydes tels que les sels de Ca et de Zn, et/ou par addition de substances polymères organiques.
La calcitonine peut être utilisée par exemple sous forme de polyacétate, d'un polyhydrate ou sous forme de base libre. La calcitonine de saumon est efficace par exemple à des doses comprises entre environ 4500 et environ 5500 Ul/mg.
Comme excipient pour suppositoire on peut utiliser le beurre de cacao. On utilise de préférence des excipients synthétiques ou semi-synthétiques.
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Ceux-ci peuvent être des graisses insolubles dans l'eau, par exemple des mono-, di- et/ou tri-glycérides d'acides gras, obtenus par exemple à partir de l'huile de coco ou de palmiste.
Les glycérides d'acides gras linéaires en Cio“Ci8, avantageusement saturés, sont préférés. Comme exemples on peut citer les Witepsol R , par exemple la série witepsol H de la société Dynamit Nobel, RFA; les Suppocire R, par exemple Suppocire AM ou AS2, de la société Gattefosse, France, et les Novata R , par exemple Novata BD, de la société Henkel GmbH, RFA.
On peut également utiliser des alcools de Guerbet et des excipients solubles dans l'eau tels que les polyéthylèneglycols.
L'excipient pour suppositoire a de préférence un bas point de fusion, par exemple de 30 à 36°C.
L'acide taurocholique contient de préférence moins de 10%, plus préférablement moins de 7%, en particulier moins de 5% d'impuretés (acide cholique), comme déterminé par analyse. L'acide taurocholique doit de préférence être exempt ou contenir moins de 1% d'acide désoxycholique et de ses dérivés. L'acide taurocholique doit de préférence contenir moins de 5% d'âcide cholique ou de sels de cet acide.
Si on le désire, l'acide taurocholique peut se présenter sous forme de sel, par exemple sous forme de sel de potassium, de sel de baryum ou spécialement de sel de sodium.
Si on le désire, l'acide taurocholique peut être partiellement cristallisé ou être amorphe.
Les suppositoires contiennent de préférence de 1 à 4% en poids d'acide taurocholique ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide, par exemple le sel de sodium, de préférence de 1,8 à 2,1%, en particulier 2% en poids, par exemple de 15 à 60 mg par 5 dose.
Les suppositoires de l'invention comprennent de préférence un tampon pour obtenir un pH compris entre 3,8 et 5,0, par exemple entre 3,8 et 4,8, en particulier de 4,4. Comme tampon préféré on peut citer un système acide citrique/citrate de sodium.
Les suppositoires de l'invention peuvent également contenir d'autres ingrédients comme par exemple des diluants hydrosolubles, par exemple le mannitol ou le lactose. Ces derniers peuvent être présents en une quantité comprise entre 1 et 10%, par exemple entre 2 et 5% en poids par rapport au poids du suppositoire.
Les suppositoires peuvent être préparés par exemple en mélangeant les composants et en transformant le mélange résultant en suppositoires. Ils peuvent être préparés selon les procédés par fusion et moulage classiques. La masse en fusion doit de préférence être maintenue à une température basse, par exemple au-dessous de 40°C, afin d'éviter la dégradation de la calcitonine.
On peut également utiliser un procédé de compression à basse température, par exemple comme décrit dans le brevet britannique n° 2 030 861. On prépare un granulé sec à base de calcitonine, on le mélange ensuite avec de l'acide taurocholique et l'excipient pour suppositoire et on comprime le mélange en suppositoires, par exemple dans une machine à comprimer munie de moules appropriés et d'un système de refroidissement à basse température, par exemple à 10 ou 5°C ou au-dessous.
Les suppositoires ont de préférence un poids compris entre 1 et 2 g. Un poids particulièrement préféré est compris entre 1,0 et 1,5 g, par exemple de 1,5 g.
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Les suppositoires de l'invention sont appropriés pour les mêmes indications que celles connues pour la calcitonine administrée par voie parentérale.
La dose exacte de calcitonine et d'acide taurocholique administrée peut être déterminée par des études de biodisponibilité effectuées en clinique, chez le lapin, le chien et autres animaux, en utilisant comme produit de référence les formes connues pour l'administration de la calcitonine par voie parentérale .
Un modèle animal particulièrement approprié est le lapin de Nouvelle Zélande (poids d'environ 2,5-4 kg) que l'on a fait jeûner pendant 5 jours. On prélève du sang sur une période de temps de 7 heures.
On mesure la teneur en calcitonine selon les méthodes habituelles, par exemple selon la méthode de dosage radio-immunologique, ou le taux de calcium selon la méthode de l'électrode sélective pour l'ion calcium.
Les études sur les lapins montrent que les suppositoires de l'invention ont, de façon inattendue, une bonne biodisponibilité, par exemple en comparaison avec le polysorbate 80 et autres dérivés de l'acide cholique utilisés comme promoteurs d'absorption. Par exemple la ASC (aire sous la courbe) pendant 2 heures et la Cpmax (concentration plasmatique maximale) avec le taurocholate de sodium correspondent à au moins deux fois l'ASC et la Cpmax obtenues en utilisant du glyco-cholate de sodium comme promoteur d'absorption. En outre, les taux de calcitonine peuvent être détectés dans le sang en un temps très court, par exemple dans les 10 minutes qui suivent l'administration.
Des études cliniques peuvent être effectuées pour déterminer la biodisponibilité chez l'homme jusqu'à 1 heure ou plus de 1 heure après l'administration. Des études cliniques de tolérance peuvent être effectuées pendant 3 jours. Elles mettent en évidence que les suppositoires de l'invention sont bien tolérés.
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En général, les suppositoires de l'invention ont une biodisponibilité 2 à 6 fois inférieure à celle de la dose parentérale correspondante administrée par voie intra-musculaire. La biodisponibilité par unité de calcitonine dans les suppositoires de l'invention augmente en général avec une diminution de la dose totale de calcitonine.
Les suppositoires à base de calcitonine de saumon contiennent de préférence 50, 100, 200 ou 300 U.I. de calcitonine de saumon, par exemple 200 ou 300 ü.l.
Les suppositoires de l'invention sont indiqués pour une administration deux fois par jour ou de préférence une fois par jour.
L'invention concerne donc l'utilisation de l'acide taurocholique ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide, pour la préparation d'un suppositoire destiné à l'administration d'une calcitonine .
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, les températures sont indiquées en degrés Celsius et sont non corrigées.
L'acide taurocholique ou le sel de sodium utilisés contiennent moins de 7% d'impuretés (déteminé par analyse), par exemple moins de 1% de dérivés de l'acide désoxycholique et moins de 5% de cholate de sodium. Le produit utilisé est vendu par la société Fluka, Suisse, ou de préférence la société Calbiochem, Lucerne, Suisse.
L'excipient A est le Witespol H 12 ayant un point de fusion compris entre 32 et 33,5° et un point de solidification compris entre 29 et 33°.
8 L'excipient B est le Witespol H 15 ayant un point de fusion compris entre 33,5 et 35,5° et un point de solidification compris entre 32,5 et 34,5°.
D'autres détails concernant les excipients peuvent être obtenus dans H.P. Fiedler Lexikon der Hilfstoffe, 2*™· édition, Edito Cantor Aulendorf 1982, ou dans la littérature du fabricant.
Les tamis utilisés sont en en acier inoxydable. La dimension des mailles (DM) est basée sur la norme ISO 2194-1972 (RIO); le diamètre des fils (DF) est basé sur la norme din 4189.
EXEMPLE DE PREPARATION 1;
On prépare des suppositoires à 300 U.I. (Unités Internationales) de calcitonine de saumon contenant, par suppositoire, les composants suivants: Composants mg/suppositoire
Calcitonine de saumon (300 U.I:) 0,0692*
Acide citrique anhydre 0,78
Citrate trisodique dihydraté 0,50
Mannitol 48,651
Taurocholate de sodium 30,0
Excipient A 1420,0 1500 mg * 1 mg de substance contient 4767 U.I. (moyenne de 10% utilisée)
Procédé de préparation a) préparation du granulé (pour 3500 doses)
On mélange à l'état sec 0,2423 g de calcitonine, 2,73 g d'acide citrique, 1,75 g de citrate trisodique et on dissout le mélange dans 14,0 g d'eau. On ajoute 170,3 g de mannitol tamisé (DM 700 microns, DF 120 icrons). On malaxe la masse et on la tamise (DM 1600 microns, DF 450 microns). On sèche la poudre désagglomérée pendant 25 minutes à 40°, et on la tamise (DM 450 microns, DF 120 mi- 9 crons), ce qui donne 167 g de poudre.
b) Addition .du promoteur_. d'absorption et moulage (pour 3000 doses)
On mélange 150 g de la poudre obtenue à l'étape a) et 90 g de taurocholate de sodium broyé , on tamise (DM 250; DF 100 microns) et on mélange à nouveau.
On ajoute le mélange à 38° à 4260 g d'excipient A fondu. On homogénéise pendant 3 minutes (appareil Polytron, vitesse:4). On transfère la masse à 33° dans un récipient pré-chauffé d'une machine pour la préparation de suppositoires (BONAPACE).
c) On moule les suppositoires à une température comprise entre 33 et 33,5°, dans une feuille neutre de chlorure de polyvinyle (ou une feuille d'aluminium) en doses d'environ 1,5 ml et d'un poids de 1,5 g. On refroidit avec un courant d'air à 20e. On obtient 2590 suppositoires ayant les caractéristiques suivantes: temps de désintégration ** 6 minutes, point de fusion - 34,9°, dureté 81 N à 20°, pH dans l'eau » 4,2.
EXEMPLE DE PREPARATION 2:
On prépare des suppositoires contenant, par suppositoire, les composants suivants:
Composants mg/suppositoire
Calcitonine de saumon (300 U.I.) 0,064+
Acide citrique cristallisé 0,85
Citrate trisodique dihydraté 0,50
Mannitol 48,586
Acide taurocholique* 45,0
Excipient A (poudre) 1405,0 1500 mg * ou sel de sodium + 1 mg de substance contient 4963 U.I.
On prépare une charge de la manière suivante:
Préparation du granulé (pour 11 500 doses)
Dans un récipient en verre on dissout 9,78 g 10 d'acide citrique, 5,75 g de citrate trisodique dihydra-té et 0,736 g de calcitonine de saumon dans 60 g d'eau déminéralisée. On ajoute 559 g de mannitol tamisé (DM 1600 microns; DF 450 microns). On mélange la masse, on la malaxe et on la tamise (DM 1600 microns; DF 450 microns) et on sèche le granulé résultant à une température de l'air de 50e. On tamise à nouveau le granulé (DM 450 microns; DF 120 microns).
Addition du promoteur d'absorption (pour 10 400 doses)
On mélange 525 g du granulé résultant avec 472,5 g d'acide taurocholique. On tamise la masse (DM 1000 microns; DF 450 microns). On ajoute 14,612 kg d'excipient A à 988 g du mélange ci-dessus. On mélange la masse et on la tamise (DM 1600 microns; DF 450 microns). On mélange à nouveau le granmulé pour obtenir des particules uniformes à une température s'élevant de 6 à 23e en l'espace de 5 minutes. On tamise ensuite la masse d'abord à travers un gros tamis (DM 3000 microns, DF 1600 microns) et ensuite à travers un tamis fin (DM 1600 microns, DF 450 microns), ce qui donne un granulé pour compression.
Compression
On introduit le granulé résultant dans une presse rotative pour la préparation de comprimés, équipée de moules pour suppositoires (par exemple Fette P.2000 Cooltex) et d'un système de refroidissement. La matrice comporte un revêtement de téflon. On effectue la compression à 5°. On obtient des suppositoires d'un poids de 1,5 g.
Stabilité
Les suppositoires sont stables pendant au moins 2 ans à 5°.
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Biodisponibilité
Comme il résulte de l'essai avec les lapins, la biodisponibilité (ASC) est du même ordre que celle obtenue par injection intra-musculaire de 100 U.l.
On prépare d'autres suppositoires contenant 100 et 200 U.l. de calcitonine de saumon et/ou des quantités appropriées de calcitonine humaine ou de dérivé Asu-1-7 de la calcitonine d'anguille.
EXEMPLE DE PREPARATION 3:
On prépare des suppositoires en procédant comme décrit à l'exemple 1 et en utilisant l'excipient B à la place de l'excipient A.
EXEMPLE DE PREPARATION 4:
En procédant comme décrit à l'exemple 1, on prépare des suppositoires de 1 g à 200 u.l. de calcitonine de saumon et contenant, par suppositoire» 0,0416 g de calcitonine de saumon (4804 U.I./mg), 0,78 mg d'acide citrique, 0,5 mg de citrate trisodique dihydraté, 48,678 mg de mannitol, 20,0 mg de taurocho-late de sodium et 905 mg de l'excipient A. Biodisponibilité chez le lapin
Les résultats obtenus après administration des suppositoires de l'exemple 4 chez les lapins sont les suivants: C„a x 33,5 mU.I./ml
Traax 0,125 heure ASC (0-2 heures) 17,76 mU.I. ml-1, heure
Dans cet essai, la biodisponibilité est nettement supérieure à celle obtenue en utilisant par exemple, comme promoteur d'absorption, le glycocholate de sodium, un éther cétylique de polyoxyéthylène ou le polysorbate 80.
Claims (14)
1. L'utilisation de l'acide taurocholique ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide, comme promoteur d'absorption d'une calcitonine contenue dans des suppositoires.
2. un suppositoire, caractérisé en ce qu'il comprend un excipient, une calcitonine et l'acide taurocholique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
3. Un suppositoire selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'acide taurocholique est présent sous forme de sel de sodium.
4. Un suppositoire selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que l'acide taurocholique ou le sel représente de 1,8 à 4% en poids de la masse du suppositoire.
5. Un suppositoire selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'acide taurocholique ou le sel représente de 1,8 à 2,1% en poids de la masse du suppositoire .
6. Un suppositoire selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisé en ce que la calcitonine est la calcitonine humaine, de saumon ou d'anguille.
7. Un suppositoire selon la revendication 6, caractérisé en ce que la calcitonine est la calcitonine de saumon.
8. Un suppositoire selon l'une quelconque des revendications 2 à 7, caractérisé en ce que la calcitonine est présente sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un complexe pharmaceutiquement acceptables.
9. Un suppositoire selon l'une quelconque des revendications 2 à 8, caractérisée en ce qu'il contient un tampon pour donner un pH compris entre 3,8 * 13 et 5,0.
10. Un suppositoire selon l'une quelconque des revendications 2 à 9, caractérisé en ce qu'il contient en plus un diluant hydrosoluble.
11. Un suppositoire selon la revendication 10, caractérisé en ce que le diluant hydrosoluble est le mannitol ou le lactose.
12. Un suppositoire selon la revendicatio 10 ou 11, caractérisé en ce qu'il contient de 1 à 10% en poids de diluant hydrosoluble, par rapport au poids du suppositoire.
13. Un suppositoire selon l'une quelconque des revendications 2 à 12, caractérisé en ce qu'il contient 50, 100, 200 ou 300 U.I. de calcitonine de saumon.
14. L'utilisation de l'acide taurocholique ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un suppositoire destiné à l'administration d'une calcitonine.
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