KR970003052B1

KR970003052B1 - 좌약

Info

Publication number: KR970003052B1
Application number: KR1019880011875A
Authority: KR
Inventors: 아즈리아 모이제; 미켈스타이거
Original assignee: 산도즈 리미티드; 예안 크라메르 · 한스 루돌프 하우스
Priority date: 1987-09-15
Filing date: 1988-09-14
Publication date: 1997-03-14
Also published as: IL87747A0; PT88491B; GB8821429D0; NL8802274A; DK509888D0; FI87889C; SE8803222L; MY103611A; PH24766A; LU87334A1; NO884053D0; GB2209670B; BE1001937A3; ATA224788A; HU203204B; NO884053L; NO175518B; HK19394A; AT396424B; AU614769B2

Abstract

내용없음.

Description

좌약

본 발명은 칼시토닌과, 타우로콜레인산 또는 그것의 약학적 허용염의 좌약증강제로서의 사용방법에 관한것이다.

칼시토닌에는 다양한 약학적 유용성을 가지는 약학적 활성의 장쇄폴리펩티드류가 포함된다. 그들은 혈액증의 칼슘농도를 저하시키며, 파게트병, 과팔슘혈증 및 골다공증 등의 치료에 공통적으로 사용된다. 그들은 자연생성되기도 하며 천연물로 부터 추출하거나 유전공학등에 의해 합성하여 제조할수도 있다.

칼시토닌에는 자연생성(추출 또는 합성제조)된 칼시토닌과 혈중칼슘저하활성 또는 칼시토닌과 같은 활성을 가지는 유도체 및 동족체가 포함된다. 유도체 및 동족체에는 하나이상의 아미노산 라디칼이 하나이상의 다른 아미노산라디칼로 치환되거나, s-s 교량 결합이 알킬렌 교량 결합으로 치환되거나 개방된 구조, 또는 하나 이상의 아미노산라디칼이 생략된 구조, 또는 N-또는 C-라디칼이 변경되거나 링이 개방된 구조 등의 특정천연칼시토닌구조물이 포함된다.

통상의 투 여형태는 주사에 의한 것이다. 본 발명자들은 특정 좌약조성물이 대단히 편리한 칼시토닌 투여형태를 제공한다는 사실을 밝혀내었다. 특히, 본 발명의 특정기술에 의하면, 본 발명의 좌약조성물을 내약성 및 실용성하게 내의 용량을 투여할 경우, 표준 용량을 근육내 투여한 경우에 얻어진 것과 동등한 칼시토닌 혈장 프로우필이 성취됨을 밝혀내었다.

칼시토닌좌약에 증강제를 사용하기전에도 다양한 의견들이 제안된바 있으나, 본 발명이전에 그들중 어느것도 판매된 사실은 없다.

예를들면, 1970년 4월자 영국 특허 제1,354,525호 에는 분무조성물, 비강조성물, 설하제, 국소용 크리임 및 좌약조성물을 비롯한 어류 칼시토닌(예를들면, 연어칼시토닌)의 각종 생약 제제가 일례로서 좌약이 예시되어 있다. 좌약 기제는 락토스, 폴리에틸텐글리코올 400및 4000, 폴리소르베이트 80(폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노올레이트)및 글리세린을 함유하며, 락트산에 의해 pH 4.5로 완충된다. 정확한 조성에 대한 상세한 설명은 기술되어 있지 않다.

계면활성제와 같은 증강제를 사용하여 직장에서의 활성제 흡수율을 증대시키고자하는 의견들이 제안된바 있다. 그러나, 일반적으로 이용가능한 계통이 없다.

철저한 동물임상시험결과, 본 발명자들은 과거에 인식하지 못했던 증강제, 타우토콜레인산 또는 그들의명, 특히 타우로 콜레인산나트륨을 혼합함으로써 예기치 못했던 생물학적 유용성과 안정성을 가진 내약성이 우수한 좌약이 제조가능함을 발견하였다.

본 발명은 좌약기제, 칼시토닌 및 타우로콜레인산 및 그들의 약학적허용염을 포함하는 좌약을 제공한다. 칼시토닌은 인체, 연어 또는 뱀장어(Asu 1-7뱀장어) 칼시토닌, 또는 칼시토닌유도체 또는 그들의 동족체가 바람직하며, 뱀장어 또는 연어 칼시토닌이 더욱 바람직하고, 연어칼시토닌이 가장 바람직하다.

칼시토닌은 유리염기형태, 약학적허용산부가염 형태, 또는 착염형태로 사용할수 있다. 산부가염은 중합체산을 포함한 유기산 및 무기산으로 형성시킬수 있다. 이러한 산부 가염 형태에는 아세테이트 및 연산부가염등이 포함된다. 착염은 무기기제, 예를들면 무기염 또는 Ca-및 Zn-염과 같은 수산화물의 첨가 및/또는 중합체유기기제의 첨가시에 형성되는 것으로 공지되어 있다.

칼시토닌은 폴리-아세테이트, 폴리-히드레이트의 형태 또는 유리염기형태로 사용할수 있다. 일반적인 활성은, 연어칼사토닌의 경우 약4500 내지 약5500 I.U/mg 이다.

좌약기제로서는 코코아버터를 사용할수 있다. 합성 또는 반합성 좌약기제를 사용하는것이 바람직하다. 이들은 비수용성지방, 예를들면 코코넛유 또는 야자유등으로 제조된 지방산의 글리세라이트(모노-, 디-및/또는 트리-)이어도 무방하다.

직쇄 C_10-18지방산 글리세라이드는 포화상태인것이 바람직하다. 예로서, Witepsol(등록상표), 예를들면 Dynamit Nobel(서독)제 Witepsol H류; Suppocire(등록상표), 예를들면 Gattefosse(프랑스)제 Suppocire AM 또는 AS2; 및 Novata(등록상표), 예를들면 Henkel Gmbh (서독)제 Novata BD를 들수있다.

한편, Guerbet 알코올과 폴리에틸렌글리코올과 같은 수용성 좌약기제도 사용할수 있다. 좌약개제는 낮은 융점 범위, 예를들면 30 내지 36℃의 융점을 가지는것이 바람직하다. 타우로콜레인산은 분석결과, 바람직하게는 10%미만, 더욱 바람직하게는 7%미만, 가장 바람직하게는 5%미만의 콜레인산 불순물을 함유해야한다. 타우로콜레인산은 데옥시콜레인산 및 그 유도체를 함유하지 않거나 1%미만을 함유하는것이 바람직하다. 타우로콜레인산은 5%미만의 콜레인산 또는 그염을 함유하는 것이 바람직하다.

경우에 따라서, 타우로콜레인산은 염, 예를들면 칼륨염, 바륨염, 특히 나트륨염으로 존재할수있다.

필요에 따라서, 타우로콜레인산은 결정질 또는 비정질 일수도 있다.

좌약은 1내지 4 중량%, 바람직하게는 1.8내지 2.1중량%, 가장 바람직하게는 2중량%의 타우로 콜레인산 또는 나트륨염과 같은 그것의 약학적 허용염을 함유해야 하는바, 예를들면 투약량당 15내지 60mg을 함유하는것이 바람직하다.

본 발명에 의한 좌약는 3.8내지 5.0, 예를들면 3.8내지 4.8, 특히 4.4의 pH를 유지하는 완충제를 포함하는것이 바람직하다. 바람직한 완충제는 시트르산/시트르산나트륨 완충제계이다.

본 발명의 좌약은 만니톨 또는 락토오스등의 수용성부형제와 같은 부가성분을 함유할수 있다. 이들은 좌약의 1내지 10중량%, 예를들면 2내지 5중량%의 분량이 존재할수 있다.

좌약은 성분들을 혼합하고, 얻어진 혼합물을 좌약으로 전환시킴으로써 제조할수 있다. 이들은 종래의 타정성형법으로 제조할수 있다. 바람직하게는, 용융물질의 온도는 40℃이하의 저온으로 유지하여 칼시토닌의 열화를 방지하여야 한다.

또한, 영국 특허 제2,030,861호에 기술되어 있는 저온압착법을 이용할수도 있다. 칼시토닌 무수과립을 제조한후 타우로콜레인산 및 좌약기제와 혼합하고, 이것을 적합한 주형및 10또는 5℃이하의 저온냉각게가 충진된 정제제조 기내에 좌약으로 압착한다.

좌약은 중량이 1내지 2g인것이 바람직하다. 특히 1.0내지 1.5g, 예를들면 1.5g이 바람직하다. 본 발명에 의한 좌약은 비경구투여칼시토닌의 경우에 공지된것과 동일한 처방에 유용하다.

칼시토닌과 타우로콜레인상의 정확한 투여 용량은 공지된 칼시토닌의 비경구투여형태를 기준으로하여 토끼, 개 및 기타 동물의 생물학적 유용성에 대한 비교임상시험을 통해 확인할수 있다.

본 발명자들은 생후 5일된 New Zealand 토끼(중량 약2.5-4kg)가 특히 우수한 동물모델임을 밝혀내었다. 열액을 7시간 간격으로 채혈한다. 표준법, 예를들면 라디오면역시험법에 의해 칼시토닌함량을 측정하거나, 또는 칼슘농도를 칼슘이온선택전극법에 의해 측정한다.

토끼연구결과, 본 발명의 좌약은 증강제인 폴리소르베이트 80및 기타 콜레인산유도체에 비해 예기치 못했던 우수한 생물학적 유용성을 가지는 것으로 밝혀졌다. 예를들면, 2시간동안의 AUC(Area Under the Curve)및 타우로콜레인산 나트륨에 의한 Cpmax는 증강제로서 글리코콜레인산 나트륨이 사용된 경우의 AUC및 Cpmax의 적어도 2배이다. 더우기, 칼시토닌 농도는 단시간내에, 예를들면 투여후 10분내에 혈액중에서 검출할 수 있다.

임상시험은 투여후 1시간 또는 1시간이상 인체내에서 생물학적 유용성이 나타나도록 행할수 있다. 이것은 본 발명의 좌약이 내약성이 우수하다는 것을 나타낸다.

일반적으로, 본 발명의 좌약은 당해 비경구 근육내 투약량보다 생물학적 유용성이 2내지 6배정도 작다. 본 발명의 좌약중의 칼시토닌 유닛당 생물학적 유용성은, 일반적으로 총칼시토닌 용량이 감소함에 따라 증가한다.

연어칼시토닌 좌약은 50, 100, 200 또는 300 I.U., 예를들면 200 또는 300 IU의 연어칼시토닌을 함유하는것이 바람직하다.

본 발명의 좌약은 1일 2회, 바람직하게는 1일1회 투여하도록 처방된다. 따라서, 본 발명은 하기의 a) 및 b)를 제공한다.

a) 칼시토닌을 투여하기 위한 좌약제조시의 타우로콜레인산 또는 이들의 약학적허용염의 사용방법; b)칼시토닌에 의한 치료를 요하는 환자에 전술한 바와같은 좌약을 투여하는 것으로 구성되는 칼시토닌의 투여방법.

하기의 실시예에서, 모든 온도는 섭씨온도이며 정확한 수치는 아니다.

사용된 라우로콜레인산 또는 나트륨염은 분석시에 7%미만의 불순물 예를들면 1%미만의 데옥시콜레인산 유도체 및 5%미만 콜레인산나트륨을 함유한다. 사용된 상표는 Fluka(스위스), 바람직하게는 Calbiochem, Lucerne(스위스)이다.

좌약기제 A는 Witespol H15이다. 융점범위는 33.5-33.5℃이다. 고형화범위는 29-33℃이다.

좌약기제 B는 Witespol H15이다. 융점범위는 33.5-35.5℃이다. 고형화범위는 32.5-34.5℃이다.

기타 부형제에 대한 상세한 설명은 문헌( H.P. Fiedler Lexikon der Hilfsstoffe, 2nd Edition Edito Cantor Aulenderf 1982) 또는 제조자의 문헌에서 찾아볼수 있다.

선별시에 사용된 와이어 스크린은 스테인레스강시이브이다.

공극경(이하 AS)은 ISO 2194-1972(R10)에 대한 것이며, 와이어 직경(이하WD)은 DIN4189에 대한것이다.

제조예 1 :

300 I.U.(국제단위)의 연어칼시토닌을 함유하는 좌약을 좌약당 하기성분을 함유하도록 제조하였다 :

+1mg의 기제는 4767 I.U.를 함유한다(10%의 과잉량을 사용하였다)

제조공정

a)과립의 제조(용량3500의 경우)

칼시토닌0.2423g, 시트르산2.73g, 삼나트륨염 1.75g을 무수상태로 혼합하고 물 14.0g에 용해하였다. 선별된 만니톨 170.3을 첨가하였다(_As700μ,_WD120μ). 이들을 혼합하고 선별하였다(_As1600μ,_WD450μ). 응집된 분말을 40℃에서 25분동안 건조한후, 선별(_As450μ,_WD120μ)하여 분말167g을 얻었다.

b)증강제의 첨가및 타정(용량 3000의 경우)

단계 a)에서 얻은 분말 150g과 분쇄된 타우로콜레이트나트륨 90g을 혼합하여 선별(_As250μ,_WD100μ)한후 재혼합하였다. 이혼합물을 38℃의 용융좌약개제_A4260g에 첨가하였다. 3분동안 균질화를 행하였다(Polyton 장치, 속도는 4로 고정). 이물질을 33℃에서 좌약제조기(BONAPACE)내의 예열용기로 옮겼다.

c)33내지35℃에서 중성 폴리비닐클로라이드 호일(또는 알루미늄호일)에서 약1.5mℓ 1.5g중량의 용량을 가지는 좌약을 타정하였다. 20℃의 공기흐름에 의해 냉각을 행하였다. 2,509개의 좌약을 수득하였다. 붕해시간은 6분이었다. 융점은 34.9℃이었다. 경도는 20℃에서 81N이었다. 수중의 pH는 4.2이었다.

제조예 2

좌약당하기성분들을 함유하도록 좌약을 제조하였다.

^*또는 나트륨염

⁺1mg의 기제는 4963 I.U.를 함유한다.

장입량은 하기와 같이 보충한다 : 과립의 제조(용량11,500의 경우)

유리용기내에서 시트르산 9.78g, 시트르산 삼나트륨2수화물 5.75g, 연어칼시토닌 0.736g을 탈광수 60g에 용해하였다. 선별된 만니톨(_As1600μ,_WD450μ)559g을 첨가하였다. 이 물질을 혼합하고 선별(_As1600μ,_WD450μ)한후, 얻어진 과립을 50℃온도의 공기중에서 건조하였다. 과립을 재선별(_As450μ,_WD120μ)하였다.

증강제의 첨가(용량10,400의 경우)

얻어진 과립 525g을 타우로콜레인산 472.5g과 혼합하였다. 이물질을 선별(_As1000μ,_WD450μ)하였다. 좌약기제14.612kg을 상기 혼합물 988g에 첨가하였다. 이들을 혼합하고 선별(_As1600μ,_WD450μ)하였다. 과립을 더 혼합하여 5분에 걸쳐 6℃에서 23℃로 승온된 온도에서 균일한 입자를 생산하였다. 이어서, 상기 물질들을 우선 코오스시이브(_As3000μ,_WD1600μ)를 통해 선별한후 파인코오스(_As1600μ,_WD450μ)를 통해선별하여 압착시키기 위한 과립을 얻었다.

압착

얻어진 과립을 좌약용 주형(예를들면, Fette P. 2000 Cooltex)이 충진되고 Teflon피복펀치다이가 끼워맞춰진 냉각회전식 정제화프레스에 장입하였다. 5℃에서 압착을 행하여 1.5g의 좌약을 수득하였다.

안정도

5℃에서 적어도 2년

생물학적 유용성

토끼모델에서, 생물학적유용성(AUC)이 100 I.U.를 근육내 주사한것과 같았다.

100및 200 I.U.의 연어칼시토닌 및/또는 적당량의 인체 칼시토닌, 또는 Asu-1-7 뱀장어칼시토닌을 함유하는 좌약을 제조하였다.

제조예 3

좌약기제 A대신에 좌약기제 B를 함유하는 좌약을 제조예 1에서와 같이 제조하였다.

제조예 4

칼시토닌(0.0416mg,4804 I.U./mg), 시트르산 0.78mg, 시트르산삼나트륨2수화물 0.5mg, 만니톨 48.678mg, 타우로콜레인산 나트륨 20.0mg및 좌약기제 A 905mg으로부터 제조예1과 유사한 방법으로 200 I.U.연어칼시토닌1g좌약을 제조하였다.

토끼모델에서의 생물학적 유용성 결과

실시예4의 좌약을 토끼에 투여하고 얻어진 결과는 다음과 같다.

^cmax 33.5 mI.U./mℓ

^tmax 0.125 시간

AUC(0-2시간) 17.76 mI.u.mℓ^-1.hr

이 시험에서의 생물화적 활성은 증강제로서 글리코콜레인산나트륨 또는 폴리옥시에틸렌세틸에테르 및 폴리소르베이트 80을 사용한 경우에 얻어진 것보다 상당히 큰것으로 나타났다.

Claims

좌약기제, 칼시토닌, 및 타우로콜레인산 또는 이것의 약화적 허용염을 포함하는 좌약.
제1항에 있어서, 상기 타우로콜레인산이 나트륨염의 형태로 존개하는 좌약.
제1항에 있어서, 상기 타우로콜레인산 또는 그 염이 좌약의 1.8내지 4중량%포함되는 좌약.
제1항에 있어서, 상기 칼시토닌이 유리염기형태, 약학적 허용산부가염 형태 또는 착염형태의 인체, 연어 또는 뱀장어 칼시토닌인 좌약.
제1항에 있어서, pH 가 3.8내지 5.0이 되도록 완충제를 함유하는 좌약.
제1항에 있어서, 부가의 수용성 부형제를 함유하는 좌약.
제6항에 있어서, 상기 수용성부형제가 만니톨 또는 락토오스인 좌약.
제6항에 있어서, 좌약의 중량에 대하여 1 내지 10중량%의 수용성부형제를 함유하는 좌약.
제1항에 있어서, 50,100,200또는 300I.U의 연어 칼시토닌을 함유하는 좌약.