JPH01228919A - 有機化合物に関する改善 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、カルシトニン、および生薬用エンハンサ−と
してのタウロコール酸またはその医薬的に許容可能な塩
の用途に関するものである。

［従来の技術および発明の課題］ カルシトニンは、種々の充分に証明された医学的有用性
をもつ医薬的に活性な長鎖の既知ポリペプチド群を含む
。それらは血液中のカルシウム濃度を低下させ、たとえ
ばベージェット病、過カルシウム血症および骨粗しよう
症の処置に一般に用いられる。それらは天然に見出され
、天然源からの抽出によるかまたは合成（遺伝子工学技
術を含む）により製造され得る。

カルシトニンという語は、天然に見出されるカルシトニ
ン（抽出されるか合成的に製造されるものの両者）およ
び過カルシウム血症活性またはカルシトニン様活性を有
する誘導体および類似体を包含する。誘導体および類似
体は、特に、１つまたはそれ以上のアミノ酸基が１つま
たはそれ以上の他のアミノ酸基により置き換えられ、お
よび（または）Ｓ　−Ｓ架橋がアルキレンにより置き換
えられ、および（または）開裂されたもの、および（ま
たは）１つまたはいくつかのアミノ酸基が省略されたも
の、および（または）ＮまたはＣ末端が修飾され、およ
び（または）環が開裂されたものである、天然カルシト
ニン構造を含む。

［課題の解決方法］ 投与の通常の形は注射である。本発明者は、特定の坐薬
組成物がカルシトニン投与の特に好適な形を提供するこ
とをここに見出した。さらに詳述すると、本発明の特定
の技術によって、標準の筋肉内用量の投与で得られたも
のと等しいカルシトニン血しょう濃度が充分耐容性およ
び実施可能性の限度内である投与量での本発明の生薬組
成物投与で達成され得ることを、意外にも見出した。

種々の提案が以前にカルシトニン坐薬用にエンハンサ−
を用いてなされたが、それらは１つとして本発明の以前
には市販に至っていない。

たとえば、１９７０年４月の日付のある英国特許１，３
５４，５２５は、噴霧薬液組成物、鼻用組成物、舌下グ
ロセット、局所用クリームおよび坐薬組成物を含めて、
種々の魚カルシトニン（たとえば、サケ　カルシトニン
）製剤を記載している。

ただ１つの実施例は坐薬で示される。坐薬基剤は乳糖、
ポリエチレン　グリコール４００および４０００、ポリ
ソルベー）８０［ポリオキシエチレン（２０）モノオレ
イン酸ソルビタン］およびグリセリンを含み、乳酸でｐ
Ｈ４，５に緩衝される。正確な組成についてそれ以上の
詳細は示されていない。

種々の提案が、また界面活性剤のようなエンハンサ−を
用いて活性剤の直腸の吸収を増大するのに用いられた。

しかしながら、一般に利用可能な系はない。

徹底的な動物および臨床試験後、本発明者は、非常に興
味のある生物学的利用能および安定性をもつ充分に耐容
性のある坐薬を、以前に知られず、推奨されなかったエ
ンハンサ−であるタウロコール酸またはその塩、特にタ
ウロコール酸ナトリウムを組み込むことにより製造し得
ることを見出した。

［発明の構成］ 本発明は、坐薬基剤、カルシトニンおよびタウロコール
酸またはその医薬的に許容可能な塩を含んでいる坐薬を
提供するものである。

カルシトニンは、好ましくはヒト、サケまたはウナギ（
Ａｓｕｌ　　７ウナギ）カルシトニンまたは、カルシト
ニン誘導体またはそれらの類似体さらに好ましくはウナ
ギまたはサケ　カルシトニン、特に好ましくはサケ　カ
ルシトニンである。

カルシトニンは遊離塩基の形、医薬的に許容可能な酸付
加塩の形、または錯体の形で用いられ得る。酸付加塩は
重合酸を含めた有機酸または無機酸で生成され得る。上
記の酸付加塩形は、たとえば酢酸および塩酸付加塩を含
む。錯体は、例えば無機物質、たとえばＣａおよびＺｎ
塩類のような無機塩類または水酸化物の添加および重合
有機物質の添加の双方またはいずれか一方で形成される
ものを指す。

カルシトニンは、たとえばポリ酢酸塩、ポリ水化物の形
または′ｉＩ！離塩基離形基用いられ得る。代表的な活
性は、たとえばサケ　カルシトニンの場合約４５００−
約５５００ＩＵ／ミリグラムである。

生薬基剤として、カカオ脂を用いられ得る。合成または
準合成の生薬基剤を用いることが好ましい。それらは、
水不溶性脂質、たとえばココナツ浦またはパーム核油か
ら造られる、たとえば脂肪酸のグリセライド（モノ、ジ
およびトリの全部またはいずれか一つ）であり得る。

直鎖のＣｌ０１Ｂ脂肪酸グリセライド、好適には飽和し
たものが好ましい。例は西ドイツ、ダイナマイト　ノベ
ール（Ｄｙｎａｓ＋ｉｔ　Ｎｏｂｅりから入手可能なビ
テプゾール（Ｗ　１ｔｅｐｓｏｌ）（商標）たとえばビ
テブゾール１１シリーズ、フランス、ガデフォス（Ｇａ
ｔｔｅｆｏｓｓｅ）から入手６Ｊ能なスポンール（Ｓ　
ｕｐｐｏｃｉｒｅ）（商標）、たと尤ばスポ／−ルＡＭ
またはＡＳ２および西ドイツ、ヘンケル（Ｈｅｎｋｅｌ
）Ｇ　ｍｂＨから入手可能なノバタ（Ｎｏｖａｔａ）（
商標）、たとえばノバタＢＤである。

別法として、ゲルペット（Ｇ　ｕｅｒｂｅｔ）アルコー
ルおよびポリエチレングリコールのような水溶性生薬基
剤が用いられ得る。

好ましくは、生薬基剤は、たとえば３０−３６°Ｃの低
融点範囲を有している。

タウロコール酸は、好ましくは分析による検定でコール
酸性不純物が１０％以下、さらに好ましくは７％以下、
特に５％以下を含む。好ましくは、タウロコール酸はデ
オキ、／コール酸およびその誘導体を全く含まないか、
１％以上を含んではならない。タウロコール酸は、好ま
しくは５％以上のコール酸またはその塩類を含んではな
らない。

所望により、タウロコール酸は塩類、たとえばカリウム
、バリウムまたは特にナトリウム塩としてζｊ在し得る
。

タウロコール酸は、所望によりいくつかの結晶性特徴を
有するかまたは無定形であり得る。

好ましくは、坐薬は、タウロコール酸またはその医薬的
に許容可能な塩、たとえばナトリウム塩を１−４中ｍ％
、好ましくは１．８−２．１重量％、特に２重量％、た
とえば用量当り＋５−６ＣＨリグラム含む。

本発明の坐薬は、好ましくは３．８＝５．０、特に４４
のｐＨを提供する緩衝剤を含んでいる。好ましい緩衝剤
はクエン酸／クエン酸ナトリウム緩衝剤系である。

本発明の坐薬は、さらに水溶性希釈剤のような物質、た
と主ばマンニットまたは乳糖を含み得る。

それらは坐薬の１−１０％重量％、たとえば２−５重量
％の量で存在し得る。

坐薬は、たとえば物質を混合することおよび生成混合物
を坐薬に変換することにより造られ得る。

それらは既知のタイプの方法により％２ｍされ得る。

しかし、溶融した練剤の温度は、カルシトニンの分解を
避けるため、低く、好ましくは４０°Ｃ以下に保たれね
ばならない。

別法として、たとえば英国特許２０３０８６１号に記載
された様に、低温圧縮法が用いられ得る。

カルシトニンを基にした乾燥顆粒を造り、次いでタウロ
コール酸および生薬基剤と混合し、これは、たとえば適
当な型およびたとえばｌＯまたは５°Ｃまたはそれ以下
の低温度冷却系を備えた製錠機で、坐薬に圧縮される。

坐薬は重量が１−２グラムであることが好ましい、特に
好ましい重量は１０−１５グラム、たとえば１．５グラ
ムである。

本発明の坐薬は非経口的に投与されるカルシトニンに既
知の適応に有用である。

投与されるカルシトニンおよびタウロコール酸の正確な
用量は、標準としてカルシトニンの既知の非経口形態を
用いるウサギ、イヌおよび他の動物の比較臨床的生物学
的利用能研究により確認され得る。

特に良好な動物モデルは５０間絶食されたニュージラン
ド　ウサギ（体重約２．５−４ｋｇ）であることを見出
した。採血は７時間以上にわたって間欠的に行う。カル
シトニン含量は標準法たとえばラジオイムノアッセイ法
により測定されるか、またはカルシウム濃度がカルシウ
ムイオン選択性電極法により測定される。

ウサギの研究は、本発明の坐薬が、たとえばエンハンサ
−としてのポリソルベート８０および他のコール酸誘導
体と比較して、予期以上にすぐれた生物学的利用能を有
していることを示す。たとえば、２時間のＡＵＧ（曲線
下の面積）およびタウロコール酸ナトリウムによるＣ　
ｐｓａｘは、グリココール酸ナトリウムがエンハンサ−
として用いられる場合のＡＵＣおよびＣｐｓａｘの少な
くとも２倍である。その上、カルシトニン濃度は非常に
短時間で、たと尤ば投与後１０分以内で血液中に検出さ
れ得る。

臨床研究は投与後１時間まで、または１時間以上ヒトに
おける生物学的利用能を示すのに行なわれ得る。タウロ
コール酸の臨床研究は３日以上行なわれ得る。これらは
本発明の坐薬が充分に耐容性であることを示す。

一般に、本発明の坐薬は対応する非経口的筋肉内用量の
生物学的利用能より２−６倍少い生物学的利用能を有し
ている。本発明の坐薬中のカルシトニン単位当りの生物
学的利用能は、一般にカルシトニン総用量が減少すると
増加する。

サケ　カルシトニンの坐薬はサケ　カルシトニンの５０
．１ＯＯ１２００または３００［Ｕたとえば２００また
は３００［Ｕを含んでいるのが好ましい。

本発明の坐薬は１日に２回または好ましくは１日な１回
の投与に適応される。

したがって、本発明はまた ａ）カルシトニンを投与するための坐薬の製造における
タウロコール酸またはその医薬的に許容可能な塩の用途
、 ｂ）処置を必要とする対象に、上記の坐薬を投与するこ
とを含んでいる、カルシトニンの投与法を提供するもの
である。

下記の実施例において、全ての温度はセ氏で、未補正で
ある。

用いられるタウロコール酸またはナトリウム塩は分析に
よる７％以下の不純物、たとえば１％以下のデオキシコ
ール酸誘導体および５％以下のコール酸ナトリウムを含
む。用いられる銘柄はフル力（Ｆ　１ｕｋａ）（スイス
）または好ましくはカルバイオケム（Ｃａｌｂｉｏｃｈ
ｅｇ＋）、リュセルン（Ｌ　ｕｃｅｒｎｅ）　（スイス
）である。

生薬基剤ＡはビテブゾールＨ１２である。溶融範囲３３
．５−３５．５°Ｃ０凝固範囲２９−３３°Ｃ０坐薬基
剤ＢはピテブゾールＨ１５である。溶融範囲３３．５−
３５．５℃。凝固範囲３２．５〜３４．５°Ｃ０ 賦形剤の詳細は、フィドラー、レキンコン・デル◆ヒル
フストツフｘ　（Ｌ　ｅｘｉｋｏｎ　　ｄｅｒ　　Ｈ１
ｌｆｓｓｔｏｆｒｅ）、第２版、カンドル、アウレンド
ルフ出版（１９８２年）、または製造元の文献に見出さ
れ得る。

ふるい用のワイヤスクリーンはステンレス鋼ふるいであ
る。開口のサイズ（以下ＡＳ）はＩ　５Ｏ２１９４−１
９７２（ＲＩＯ）に基づいている。ワイヤ径（以下ＷＤ
）はＤＩＮ４１８９に基づいている。

製剤例１ ３０（ＮＵ（国際単位）のサケ　カルシトニンを含有し
ている坐薬を生薬当り次の組成物を含有させで製造する
。

物質　　　　　　　　　　　　　　Ｚ９／坐薬＊ サケ　カルシトニン（３００ＩＵ）　　　０．０６９２
無水クエン酸　　　　　　　　　　　０．７８クエン酸
トリナトリウム２水化物　　０．５０マンニツト　　　
　　　　　　　　　　４８．６５１タウロコール酸ナト
リウム　　　　３０．０坐薬基剤Ａ　　　　　　　　　
　　　１４２０．０１５００　　ｘｇ 本物質１ｍ９は４７６７１．’Ｕ、を含む（１０％過剰
を使用） 製造方法 ａ）顆粒の製造（３５００用ｍに） カルシトニン０．２４２３９、クエン酸２．７３９、ト
リナトリウム塩１．７５９を乾燥状態で混合し、水１４
．０ｇに溶解する。ふるいにかけたマンニ。

）１７０．３ｙを添加する（Ａ　Ｓ　７００ミクロノ、
ＷＤ１２０ミクロン）。総量をこね、ふるいにかける（
Ａ３１６００ミクロン、ＷＤ４５０ミクロン）。脱凝集
した粉末を２５分間、４０°Ｃで乾燥し、ふるいにかけ
て、（Ａ３４５０ミクロン、ＷＤＩ２０ミクロン）粉末
１６７ｇを得る。

ｂ）エンハンサ−の添加および成形（３００用量に） 段階ａ）から得た粉末１５０９および粉末状タウロコー
ル酸ナトリウム９０ｇを混合し、ふるいにかけ（ＡＳ２
５０；ＷＤ１００ミクロン）、再度混合する。混合物を
３８°Ｃで溶融解した生薬基剤Ａ４２６０９に添加する
。均質化を３分間行う（ポリトン装置、迅速セット４）
。総量を生薬製造機器（ボナパス）の前加温容器に３３
°Ｃで移す。

Ｃ）十薬を約１　、５　ＷＱノ用量および１．５９の重
量で、中性のポリ塩化ビニール　ホイル（またはアルミ
ニウム　ホイル）で３３−３３．５°Ｃで型に注ぐ。冷
却を２０°Ｃで空気流で行なう。２５９０坐薬を得る。

はう解時間６分。融点３４９°Ｃ０硬度２０’Ｃ８１Ｎ
０水中のｐ）］４．２゜製剤例２ 十薬を生薬当り次の組成物を含有させて製造する。

物ＴＸｍ９／坐薬 結晶性クエン酸　　　　　　　　　　０．８５クエン酸
トリナトリウム２　水化Ｔｈ　　　０．５０マン１　ノ
　ト　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　４ｇ、　５８６＊ タウロコール酸　　　　　　　　　　４５．。

生薬基剤Ｂ（粉末）　　　　　　　　　１４優り１５０
０　　朽 木またはナトリウム塩 ＊＊物質１ｏは４９６３１０を含む。

−仕込を次のように作成する。

顆粒の製造（１１５００用量に） ガラス容器中で、クエン酸９７８９、クエン酸トリナト
リウム２水化物５７５９、サケ　カルシトニン０．７３
６９を脱塩水６０９に溶解する。ふるいにかけたマンニ
ット５５９ｇを添加する。総量をｌ見合し、こねて、ふ
るいにかける（Ａ３１６００ミクロン、ＷＤ４５０ミク
ロン）、生成顆粒を５０°Ｃの空気温度で乾燥する。顆
粒を再度ふるいにかける（Ａ３４５０ミクロン、ＷＤ１
２０ミクロン）。

エンハンサ−の添加（１０４００用ｆｆｉ１ｍ）生成顆
粒５２５９をタウロコール酸４７２．５９と混合する。

練剤をふるいにかける（Ａ８１０００ミクロン、ＷＤ４
５０ミクロン）。生薬基剤１４．６１２ｋｇを上記の混
合物９８８ｇに添加する。

総量を混合し、ふるいにかける（Ａ３１６００ミクロン
、ＷＤ４５０ミクロン）。顆粒をさらに混合し、５分間
にわたり６°Ｃ−２３°Ｃに温度上昇することにより均
一の粒子を製造する。総量を次いで先ず目の粗いふるい
（Ａ３３０００ミクロン、ＷＤ１６００ミクロン）を通
して、ふるいにかけ、次いで目の細いふるい（Ａ３１６
００ミクロン、〜ＶＤ４５０ミクロン）を通してふるい
にかけ、圧縮用顆粒を得る。

圧縮 生成顆粒を生薬用の鋳型（たとえばフェテエＰ。

２０００クールテエクス）およびテフロン被覆パンチダ
イを備えた冷却回転製錠プレスに送り込む。

圧縮を５°Ｃで行なって、１５９の重さのある十薬を得
る。

安定性 少くとも５°Ｃて２年。

生物学的利用能 ウサギのモデルによると、生物学的有効性（ＡＵＣ）は
１００ＩＵ筋注と同じオーターである。

１００および２００ＩＵのサケ　カルシトニンおよび適
量のヒトまたはＡＳｔＪ−１−７ウナギカルントニンの
それぞれまたはいずれか１つを富有する別の十薬を造る
。

製剤例３ 生薬基剤への代わりに生薬基剤Ｂを含有している十薬を
、製剤例１記戦と同様に製造する。

製剤例４ ２００ＩＵサケ　カルシトニンの生薬１９を製剤例１記
載と同じ方法により、カルシトニン（０゜０４１６ｊ１
９．４８０４１０／肩９）、クエン酸０．７８ｊＩ９、
クエン酸トリナトリウム２水化物０．５ｙ、マンニット
４８．６７８１９、タウロコール酸ナトリウム２０．０
１９および生薬基剤Ａ９０５ｍ９から造る。

ウサギのモデルにおける生物学的利用能の結果製剤例４
記載の生薬をウサギに投与したところ、得られた結果は Ｃｇ＋ａｘ　　　　　　　　　３３．５　　　ｍｌ　Ｕ
／ｘ（１ｔ＠ａｘ　　　　　　　　Ｏ，１２５時間ＡＵ
Ｇ（０−２時間）１７．７６　　ａ　Ｉ　Ｕ　−ｘＱ−
’・時間である。

この試験における生物学的利用能は、たとえばエンハン
サ−としてグリココール酸ナトリウムまたはポオキシエ
チレンおよびポリソルベート８０を用いて得た生物学的
利用能より有意に大であることを示している。

特許出願人　サンド・アクチェンゲゼルシャフト代理人
弁理士青山　葆　はか１名

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. （１）生薬基剤、カルシトニンおよびタウロコール酸ま
   たはその医薬的に許容可能な塩を含んでいる坐薬。
2. （２）タウロコール酸がナトリウム塩の形で存在する、
   請求項１記載の坐薬。
3. （３）タウロコール酸または塩が坐薬総量の１．８−４
   重量％からなる、請求項１または２記載の坐薬。
4. （４）タウロコール酸または塩が坐薬総量の１．８−２
   ．１重量％からなる、請求項３記載の坐薬。
5. （５）カルシトニンがヒト、サケまたはウナギカルシト
   ニンである、請求項１−４の何れか１項記載の坐薬。
6. （６）カルシトニンがサケカルシトニンである、請求項
   ５記載の坐薬。
7. （７）カルシトニンが遊離塩基の形、医薬的に許容可能
   な酸付加塩の形または錯体の形である、請求項１−６の
   何れか１項記載の坐薬。
8. （８）ｐＨ３．８−５．０をもたらす緩衝剤を含んでい
   る、請求項１−７の何れか１項記載の坐薬。
9. （９）さらに、水溶性希釈剤を含んでいる、請求項１−
   ８の何れか１項記載の坐薬。
10. （１０）水溶性希釈剤がマンニットまたは乳糖である、
    請求項９記載の坐薬。
11. （１１）坐薬の重量に基づいて１−１０重量％の水溶性
    希釈剤を含んでいる、請求項９または１０記載の坐薬。
12. （１２）５０、１００、２００または３００ＩＵのサケ
    カルシトニンを含んでいる、前述の請求項の何れか１項
    記載の坐薬。
13. （１３）坐薬基剤、カルシトニンおよびタウロコール酸
    またはその医薬的に許容可能な塩を含んでいる坐薬の製
    造方法であって、物質を混合し、生成混合物を坐薬に変
    換することを含んでいる方法。
14. （１４）カルシトニンに基づいた乾燥顆粒を造り、次に
    タウロコール酸および坐薬基剤と混合し、次に坐薬に圧
    縮成形する、請求項１３記載の方法。
15. （１５）カルシトニンを投与するための坐薬の製造にお
    けるタウロコール酸またはその医薬的許容可能な塩の用
    途。