FI87889B - Foerfarande foer framstaellning av en suppositorium - Google Patents

Description

1 87889

MENETELMÄ PERÄPUIKON VALMISTAMISEKSI - FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV EN SUPPOSITORIUM

Keksintö koskee menetelmää kalsitoniinia si-5 sältävien peräpuikkojen valmistamiseksi.

Kalsitoniinit muodostavat tunnetun, farmaseuttisesti aktiivisten pitkäketjuisten polypeptidien luokan, jotka omaavat vaihtelevan, hyvin dokumentoidun farmaseuttisen hyödynnettävyyden. Ne alentavat veren 10 kalsiumtasoja ja niitä käytetään tavallisesti esim.

Pagetin taudin, hyperkalsemian ja osteoporoosin hoitoon. Ne voivat olla luonnossa tavattavia polypeptide-jä, ja ne voidaan valmistaa luonnon lähteistä uuttamalla tai synteesin avulla (sisältäen geneettisen muunte-15 lun).

Kalsitoniini-termi tarkoittaa kalsitoniinejä, jotka ovat peräisin luonnosta (joko uutettu tai valmistettu synteettisesti), ja hypokalseemista aktiivisuutta tai kalsitoniinin kaltaista aktiivisuutta omaavia joh-20 dannaisia ja analogeja. Johdannaisiin ja analogeihin kuuluvat erityisesti luonnon kalsitoniinirakenteet, joissa luonnon kalsitoniiniin nähden yksi tai useampi aminohapporadikaali on korvattu yhdellä tai useammalla ·:··: toisella aminohapporadikaalilla ja/tai S-S-silta on ··· 25 korvattu alkyleenisillalla ja/tai se on avattu ja/tai jossa luonnon kalsitoniiniin nähden yksi tai useampi aminohapporadikaali on poistettu ja/tai jossa luonnon kalsitoniiniin nähden N- tai C-terminaali on modifioitu ja/tai rengas on avattu.

30 Injektio on tavallisin antomuoto. Olemme nyt havainneet, että eräät peräpuikkoainekokoomukset ovat erityisen sopivia kalsitoniinin antomuoto ja. Lisäksi .···. olemme yllättäen havainneet, että esillä olevan keksin nön menetelmällä saatujen keksinnön mukaisten peräpuik-35 koainekokoomusten annolla voidaan saavuttaa samanlaiset kalsitoniinin plasmaprof iilit kuin lihaksensisäisten standardiannosten annolla peräpuikkoainekokoomusten 2 87889 annostasojen ollessa täysin siedettävissä ja käyttökelpoisissa rajoissa.

Kalsitoniiniperäpuikkoja, joissa on käytetty imeytymistä edistäviä aineita (enhancer), on yritetty 5 tehdä aikaisemmin, mutta yhtäkään näistä peräpuikoista ei ole tuotu markkinoille ennen tätä keksintöä.

Esim. patenttijulkaisussa UK 1354525, päivätty huhtikuussa 1970, on esitetty kalan kalsitoniinin (esim. lohen kalsitoniinin) erilaisia galeenisia formu-10 laatioita, joihin kuuluu sumutinainekokoomus, nasaali-nen ainekokoomus, kielenalusainekokoomus (glosset), topikaalinen rasva ja peräpuikkoainekokoomus. Peräpuikosta on annettu yksi esimerkki. Ko. peräpuikkopohja sisältää laktoosia, polyetyleeniglykoli 400 ja 4000, 15 polysorbaatti 80 (polyoksietyleeni (20) sorbitaanimono-oleaatti) ja glyseriiniä, ja se on puskuroitu maitohapolla pH-arvoon 4.5. Ainekokoomuksesta ei ole annettu muuta tarkempaa tietoa.

Patenttijulkaisussa EP 37 943 on esitetty 20 peräpuikkovalmisteita, joissa on käytetty imeytymistä edistäviä aineita vaikeasti imeytyvien aktiivisten aineiden rektaalisen imeytymisen lisäämiseksi. Imeytymistä edistävinä aineina on käytetty kalsitoniin yhteydessä askorbiinihappoa ja sen suolaa, natriumsa-25 lisylaattia, asetyylisalisyylihappoa, glutaamihappoa, pyroglutaamihappoa, asparagiinihappoa ja sen suolaa.

Lisäksi on yritetty lisätä eri tavoin aktiivisten aineiden rektaalista absorptiota käyttämällä im-. . etytymistä edistäviä aineita, kuten pinta-aktiivisia 30 aineita. Mitään yleisesti käytettökelposta järjestelmää ei kuitenkaan ole esitetty.

Patenttijulkaisussa EP 115 627 esitetään ainoastaan nasaalinen valmiste, jossa on käytetty pinta-aktiivista ainetta imeytymistä edistävänä aineena. Ko. 35 julkaisussa ei käsitellä lainkaan rektaalisia valmis-teitä.

Lukuisten eläin- ja kliinisten kokeiden jäi- 3 87889 keen olemme havainneet, että voidaan aikaansaada hyvin siedettyjä peräpuikkoja, joilla on poikkeuksellisen mielenkiintoinen biosaatavuus ja stabiilisuus, lisäämällä aikaisemmin käyttämätöntä ja hyväksi tunnustama-5 tonta imeytymistä edistävää ainetta, taurokoolihappoa tai sen suolaa, erityisesti natriumtaurokolaattia.

Esillä oleva keksintö tuo esiin menetelmän peräpuikon valmistamiseksi. Menetelmässä seostetaan peräpuikkopohjaa, kalsitoniinia ja taurokoolihappoa tai 10 sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja saatetaan saatu seos peräpuikoiksi, jotka sisältävät taurokoolihappoa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa 1 - 4 p-% annosta kohden.

Kalsitoniini on edullisesti ihmisen, lohen tai 15 ankeriaan (Asu 1-7 ankerias) kalsitoniini tai näiden johdannainen tai analogi, edullisesti ankeriaan tai lohen kalsitoniini, ensisijaisesti lohen kalsitoniini.

Kalsitoniini voi olla vapaan emäksen muodossa, farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muo-20 dossa tai kompleksin muodossa. Happoadditiosuola voidaan muodostaa esim. orgaanisten happojen, polymeeriha-pot mukaan lukien, ja epäorgaanisten happojen kanssa. Tällaisiin happoaddltiosuoloihin kuuluu esim. asetaatit ja hydrokloridit. Komplekseilla tarkoitetaan muotoja, 25 jotka on muodostettu lisäämällä epäorgaanisia aineita, esim. epäorgaanisia suoloja tai hydroksideja, kuten Ca-ja Zn-suoloja, ja/tai lisäämällä polymeerisiä orgaanisia aineita.

. . Kalsitoniini voi olla esim. polyasetaatin, 30 polyhydraatin tai vapaan emäksen muodossa. Esim. lohen kalsitoniinin tyypilliset aktiviteetit ovat n.

T: 4500 - n. 5500 I.U./mg.

Peräpuikkopohjana voidaan käyttää kaakaoras-vaa. On edullisempaa käyttää synteettisiä tai semisyn-35 teettisiä peräpuikkopohjia. Tällaisia voivat olla veteen liukenemattomat rasvat, esim. rasvahappojen glyse-ridit (mono-, di- ja/tai tri-), jotka on valmistettu 4 87889 esim. kookosöljystä tai palmuöljystä.

Suoraketjuiset C10_18 rasvahappoglyseridit, jotka on edullisesti tyydytettyjä, ovat edullisia. Esimerkkeinä voidaan mainita Witepsol (rekisteröity tavara-5 merkki), esim. Witepsol H-ryhmä, jonka valmistaja on Dynamit Nobel, Länsi-Saksa; Suppocire (rekistetöity tavaramerkki), esim. Suppocire AM tai AS2, valmistaja Gattefosse, Ranska ja Novata (rekisteröity tavaramerkki), esim. Novata BD, valmistaja Henkel Gmbh, Länsi-10 Saksa.

Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää Guerbet alkoholeja ja vesiliukoisia peräpuikkopohjia, kuten poly-etyleeniglykolia.

Peräpuikkopohjalla on edullisesti alhainen 15 sulamisväli, esim. 30 - 36 °C.

Taurokoolihappo sisältää edullisesti vähemmän kuin 10 %, sopivasti vähemmän kuin 7 %, edullisesti vähemmän kuin 5 % analyysillä määriteltyjä koolihap-poepäpuhtauksia. Edullisesti taurokoolihapon ei tulisi 20 sisältää lainkaan tai tulisi sisältää vähemmän kuin 1 % deoksikoolihappoa ja sen johdannaisia. Taurokoolihappo saisi sisältää edullisesti vähemmän kuin 5 % koolihap-poa tai sen suoloja.

*: Haluttaessa taurokoolihappo voi olla suolan, .j. 25 eism. kalium-, barium- tai erityisesti natriumsuolan muodossa.

Taurokoolihappo voi olla haluttaessa hieman kiteisessä muodossa tai amorfisessa muodossa.

Peräpuikot sisältävät edullisesti 1-4 p-% 30 taurokoolihappoa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, esim. natriumsuolaa, sopivasti 1.8 - 2.1 p-%, edullisesti 2 p-%, esim. 15 - 60 mg/annos.

.*··. Keksinnön mukaiset peräpuikot sisältävät edul lisesti puskuria pH saattamiseksi arvoon 3.8 - 5.0, 35 esim. 3.8 - 4.8, edullisesti 4.4. Sitruunahappo/nat-riumsitraatti-puskurijärjestelmä on edullinen puskuri.

Keksinnön mukaiset peräpuikot voivat sisältää

II

5 87839 lisäksi muita aineosia, kuten vesiliukoisia laimennus-aineita, esim. mannitolia tai laktoosia. Näiden määrä voi olla esim. 1-10 p-%, esim. 2-5 p-% peräpuikon painosta.

5 Peräpuikot valmistetaan keksinnön mukaisesti sekoittamalla aineosat ja saattamalla saatu seos peräpuikoiksi. Ne voidaan valmistaa konventionaalisilla muottiinvalumenetelmillä. Sulatetun massan lämpötila pitäisi edullisesti pitää alhaisena, esim. alle 40 °C 10 kalsitoniinin hajoamisen estämiseksi.

Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää matalalämpö-tilapuristusmenetelmää, esim. patenttijulkaisun UK 2030861 mukaista menetelmää. Valmistetaan kuivarakeis-tettua kalsitoniinia, joka sekoitetaan taurokoolihapon 15 kanssa ja peräpuikkopohjan kanssa. Saatu seos puristetaan peräpuikoiksi esim. tabletointikoneella, joka on varustettu sopivilla muoteilla ja jäähdytysjärjestelmällä, joka pitää lämpötilan esim. 10 tai 5°C tai tämän alapuolella.

20 Peräpuikot painavat edullisesti 1 - 2 g. Edul lisin paino on 1.0 - 1.5 g, esim. 1.5 g.

Keksinnön mukaiset peräpuikot soveltuvat samoihin indikaatioihin kuin parenteraalisesti annettavat ·:·.| kalsitoniinit.

25 Kalsitoniinien ja taurokoolihapon tarkat an nettavat annokset voidaan varmistaa kliinisten, kaniini-, koira- ja muiden eläinten biosaatavuusvertailuko-keiden avulla käyttäen standardina kalsitoniinin tunnettuja parenteraalimuotoja.

30 Olemme havainneet, että erityisen hyvä eläin- koe perustuu Uudenseelannin kaniinien (paino n. 2.5 - 4 kg) käyttöön, joita on pidetty ilman ruokaa 5 päivän .·*·. ajan. Verinäytteitä otetaan tietyin välein 7 h ajan.

Kalsitoniinipitoisuus mitataan standardimenetelmillä, 35 esim. radioimmunomääritysmenetelmillä, tai kalsiumtasot mitataan kalsiumioniselektiivisellä elektrodimenetel-mällä.

6 87889

Kaniinikokeet osoittavat, että keksinnön mukaisilla peräpuikoilla on odottamattoman hyvä biosaatavuus, esim. verrattuna peräpuikkoihin, joissa on käytetty imeytymistä edistävänä aineena esim. polysorbaat-5 ti 80 tai muita koolihappojohdannaisia. Esim. natrium-taurokolaatilla saatu AUC (kuvaajan alla oleva ala) 2 h aikana ja Cpmax ovat ainakin kaksinkertaisia natrium-glykokolaattia imeytymistä edistävänä aineena käytetet-täessä saatuihin AUC- ja Cpmax-arvoihin nähden. Lisäksi 10 veren kalsitoniinitasot voidaan havaita hyvin lyhyessä ajassa esim. 10 min sisällä annosta.

Voidaan suorittaa kliinisiä kokeita ihmisen biosaatavuuden määrittämiseksi 1 h tai enemmän kuin 1 h kuluttua annosta. Kliiniset siedettävyyskokeet voidaan 15 suorittaa 3 päivän aikana. Nämä kokeet osoittavat, että keksinnön mukaiset peräpuikot ovat hyvin siedettyjä.

Keksinnön mukaisten peräpuikkojen biosaatavuus on yleisesti 2-6 kertaa pienempi kuin vastaavan pa-renteraalisen lihaksensisäisen annoksen. Keksinnön 20 mukaisissa peräpuikoissa biosaatavuus per kalsitoniini-yksikkö kasvaa tavallisesti kokonaiskalsitoniiniannok-sen pienentyessä.

Lohen kalsitoniiniperäpuikot sisältävät edul-·:·: lisesti 50, 100, 200 tai 300 I.U., esim. 200 tai 300 •f· 25 I.U., lohen kalsitoniinia.

Keksinnön mukaiset peräpuikot on tarkoitettu annettaviksi 2 kertaa päivässä tai edullisesti kerran päivässä.

Siten esillä oleva keksintö tuo esiin lisäksi: 30 a) taurokoolihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan käytön kalsitoniinin antoon tarkoitetun peräpuikon valmistuksessa; b) kalsitoniinin antomenetelmän kalsitoniinia tarvitsevalle potilaalle, jossa menetelmässä annetaan edellä 35 määritelty peräpuikko.

Seuraavissa esimerkeissä lämpötilat on annettu °C ja ne ovat korjaamattomia.

7 87889 Käytetty taurokoolihappo tai sen natriumsuola sisälsi vähemmän kuin 7 % analyysillä määriteltyjä epäpuhtauksia, esim. vähemmän kuin 1 % deoksikoolihap-pojohdannaisia ja vähemmän kuin 5 % natriumkolaattia.

5 Käytettiin Fluka, Sveitsi, tuotetta tai edullisesti Calbiochem, Lucerne, Sveitsi, tuotetta.

Peräpuikkopohja A on Witespol H 12. Sulamisvä-li 32 - 33.5 °C. Jähmettymisväli 29 - 33 °C.

Peräpuikkopohja B on Witespol H 15. Sulamisvä-10 li 33.5 - 35.5 °C. Jähmettymisväli 32.5 - 34.5 °C.

Lisätietoa apuaineista löytyy teoksesta, H.P. Fiedler Lexikon der Hilfsstoffe, 2. painos, toim. Cantor Aulendorf 1982, tai valmistajien kirjallisuudesta.

Seulontaan käytetyt teräsverkot ovat ruostu-15 mattomia terässeuloja. Aukkokoko (myöhemmin käytetään lyhennystä AS) perustuu ISO 2194-1972 (RIO); teräslan-gan halkaisija (myöhemmin käytetään lyhennystä WD) perustuu DIN 4189.

VALMISTE-ESIMERKKI 1: 20 Valmistetaan seuraavan ainekokoomuksen per peräpuikko omaavia peräpuikkoja, jotka sisältävät 300 I.U. (kansainvälinen yksikkö) lohen kalsitoniinia:

Aineosa mg/peräpuikko 25 • 1 Lohen kalsitoniini (300 I.U.) 0.0692+

Vedetön sitruunahappo 0.78

Trinatriumsitraattidihydraatti 0.50

Mannitoli 48.651 30 Natriumtaurokolaatti 30.0

Peräpuikkopohja A 1420.0 1500 mg 1 mg ainetta sisältää 4767 I.U. (käytetään 10 % yli-35 määrää) 8 87889

Valmistusmenetelmä a) Rakeiden valmistus (3500 annosta varten) 0.2423 g kalsitoniinia, 2.73 g sitruunahappoa, 1.75 g trinatriumsuolaa seostetaan kuivana ja seos 5 liuotetaan 14.0 g veteen. Joukkoon lisätään 170.3 g seulottua mannitolia (AS 700 mikronia, WD 120 mikronia). Massa vaivataan ja seulotaan (AS 1600 mikronia, WD 450 mikronia). Raemainen jauho kuivataan 40°C 25 min ajan ja seulotaan (AS 450 mikronia, AS 120 mikronia) 10 saaden 167 g jauhetta.

b) Imeytymistä edistävän aineen lisääminen ja valaminen (3000 annosta varten)

150 g vaiheessa a) saatua jauhetta ja 90 g 15 jauhettua natriumtaurokolaattia sekoitetaan keskenään, seulotaan (AS 250; WD 100 mikronia), ja sekoitetaan jälleen. Seos lisätään 4260 g sulaan peräpuikkopohjaan A 38 °C lämpötilassa. Seosta homogenisoidaan (Polyton-laite, nopeus 4) 3 min ajan. Massa siirretään 33 °C

20 lämpötilassa peräpuikkojen valmistuslaitteen (BONAPACE) esilämmitettyyn säiliöön.

c) Peräpuikot valetaan 33 - 33.5 °C lämpötilassa neutraaliin polyvinyylikloridifolioon (tai alumiinifolio) 25 n. 1.5 ml annoksina ja 1.5 g painoisina. Jäähdytys suoritetaan ilmavirralla 20 °C lämpötilassa. Saanto 2590 peräpuikkoa. Hajoamisaika 6 min. Sulamispiste 34.9 °C. Kovuus 81 N, 20 °C. pH vedessä 4.2. 1 9 87889 VALMISTE ESIMERKKI 2:

Valmistetaan peräpuikkoja, joiden sisältö per peräpuikko on: 5 Aineosa mg/peräpuikko

Lohen kalsitoniini (300.I.U.) 0.064*

Kiteinen sitruunahappo 0.85

Trinatriumsitraattidihydraatti 0.50 10 Mannitoli 48.586

Taurokoolihappo* 45.0

Peräpuikkopohja A (jauhe) 1405.0 g 1500 mg * tai natriumsuola 15 1 mg ainetta sisältää 4963 I.U.

Panos valmistetaan seuraavasti:

Rakeiden valmistus (11500 annosta varten) 60 g demineralisoituun veteen liuotetaan 9.78 20 g sitruunahappoa, 5.75 g trinatriumsitraattidihydraat-tia ja 0.736 g lohen kalsitoniinia lasiastiassa. Jouk-koon lisätään 559 g seulottu mannitoli (AS 1600 mik-ronia; WD 450 mikronia). Massa sekoitetaan, vaivataan ja seulotaan (AS 1600 mikronia; WD 450 mikronia) ja 25 saatu raemassa kuivataan 50 °C ilman lämpötilassa. Rakeet seulotaan jälleen (AS 450 mikronia; WD 120 mik-. . ronia).

Imeytymistä edistävän aineen lisääminen (10400 annosta 30 varten) 525 g saatu granulaatti seostetaan 472.5 g taurokoolihapon kanssa. Massa seulotaan (AS 1000 mikronia; WD 450 mikronia). 988 g mainittuun seokseen lisätään 14.612 g peräpuikkopohja. Massa sekoitetaan ja 35 seulotaan (AS 1600 mikronia; WD 450 mikronia). Raemas-: : saa sekoitetaan vielä lämpötilassa, joka nousee arvosta 6°C arvoon 23 °C 5 min aikana tasakokoisten partikke- ίο Ö 7 δ δ 9 leiden saamiseksi. Tämän jälkeen massa seulotaan ensin karkealla seulalla (AS 3000 mikronia; WD 1600 mikronia) ja tämän jälkeen hienoseulalla (AS 1600 mikronia; WD 450 mikronia) saaden puristukseen sopivaa raemassaa.

5

Puristaminen

Saatu raemassa syötetään jäähdytettyyn rotaa-tiotablettipuristimeen, joka on varustettu peräpuik-komuoteilla (esim. Fette P.2000 Cooltex) sekä teflon-10 päällysteisellä painimella. Puristus suoritetaan 5 °C lämpötilassa saaden 1.5 g painoisia peräpuikkoja.

Stabiilisuus

Ainakin 2 vuotta 5 °C lämpötilassa.

15

Biosaatavuus

Kaniinikokeella määritetty biosaatavuus (AUC) on samaa luokkaa kuin 100 I.U. i.m. injektiolla saatu biosaatavuus.

20 Lisäksi valmistettiin peräpuikkoja, jotka sisälsivät 100 ja 200 I.U. lohen kalsitoniinia ja/tai sopivia määriä ihmisen tai Asu-1-7 -ankeriaan kalsito-niiniä. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 VALMISTE-ESIMERKKI 3: 2

Peräpuikot valmistetaan valmiste-esimerkin 1 3 mukaisesti, mutta sisältäen peräpuikkopohjaa B perä- 4 puikkopohjan A sijasta.

5 VALMISTE-ESIMERKKI 4; 6 A 200 I.U. lohen kalsitoniinin 1 g peräpuikko 7 valmistetaan kalsitoniinista (0.0416 mg, 4804 I.U./mg), 8 0.78 mg sitruunahaposta, 0.5 mg trinatriumsitraattidi- 9 hydraatista, 48.678 mg mannitolista, 20.0 mg natrium- 10 taurokolaatista ja 905 mg peräpuikkopohjasta A esimer- 11 kin 1 mukaisesti.

11 8 7 δ δ 9

Kaniinikokeen biosaatavuustulokset

Esimerkin 4 mukaisia peräpuikkoja annetaan kaniineille ja saadut tulokset ovat seuraavat: 5 C 33.5 ml.U./ml

MIA X

t 0.125 h max AUC (0-2 h) 17.76 ml.U. ml"1.h Tässä kokeessa saatu biosaatavuus on huomat-10 tavasti suurempi kuin biosaatavuus, joka saadaan käytettäessä esim. natriumglykokolaattia tai polyoksiety-leenisetyylieetteriä ja polysorbaatti 80 imeytymistä edistävänä aineena.

Claims (8)

12 87 889

1. Menetelmä kalsitoniinia sisältävien peräpuikkojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, 5 että seostetaan peräpuikkopohjaa, kalsitoniinia ja taurokoolihappoa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa ja saatetaan saatu seos peräpuikoiksi, jotka sisältävät taurokoolihappoa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa 1-4 p-% annosta kohden.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että muodostetaan kalsi-toniiniin perustuva kuiva granulaatti, seostetaan joukkoon taurokoolihappo tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola sekä peräpuikkopohja ja lopuksi seos 15 puristetaan peräpuikoiksi.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että taurokoolihappoa käytetään natriumsuolan muodossa.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että kalsitoniini on ihmisen, lohen tai ankeriaan kalsitoniinia vapaassa emäsmuodos-sa, farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muodossa tai kompleksin muodossa.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että seokseen lisätään puskuria pH:n saattamiseksi välille 3.8 - 5.0.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että seokseen lisätään vesiliukoista laimennusainetta 1-10 p-% peräpuikon pai- 30 nosta laskettuna.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vesiliukoinen laimennus-aine on mannitoli tai laktoosi.

8. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että käytetään lohen kalsi toniinia 50, 100, 200 tai 300 I.U. annosta kohden. li 13 87 889