PT88491B - Processo para a preparacao de supositorios contendo uma calcitonina e acido taurocolico ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel - Google Patents
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Description
Fizeram-se várias propostas para supositórios de calcitonina
I ioom utilização de acávadores da absorção, mas nenhuma de tais propostas i ohegou a ser comercializada atá à data da presente invenção.
ít t Assim, por exemplo, a patente britânica η2 1 354 525, depôs! * tada em Abril de 1970, descreve uma variedade de formulações galénieas Ida oaloitonina de peixe (por exemplo calcitonina de salmão), incluindo uma composição para a administração por nebulizacão, uma composição i ~ M para aplicação endonasal, uma composição para administraçao sublingual, uma oanposição sob a forma de creme tópico e uma composição para supositórios. No oitado pedido dá-se só exemplo para o supositório? a base para tal supositório continha lactose, polietilenoglicol 400 e 4000, polisorbato 80 (polioxietileno (20) mono-oleato de serbita) e glicerina, e estava tamponada a um pH de 4»5 com ácido láctico» No tal pedido de patente não se dão outros detalhes ã cerca da composição exacta, [ Realizaram-se igualmente várias propostas para aumentar a absorção rectal de agentes aotivos utilizando activadores da absorção, tais como agentes tensio-aotivos. Contudo, nao existe nenhum sistema !geralmente aplicável.
Depois de exaustivos ensaie com animais conotsmbóm clínicos, a Requerente verificou que se podem preparar supositórios bem tolerados e com uma biodisponibilidade e uma estabilidade excepcionalmente interessantes, quando se incorpora a tais supositórios ácido taurocÔllioo ou um sal deste, em especial o taurocolato de sódio, ou seja o ae* tivador da absorção não reconhecido previamente»
A presente invenção proporciona um sopositório que compreende uma base para supositório, uma oaloitonina, 3 ácido taurocólicc ou um [sal adequado deste, aceitável do ponto de vista farmacêutico»
A oaloitonina utilizada é de preferência calcitonina humana, oaloitonina de salmão, ou de enguia (Asu enguia 1-7) ou derivado ou análogo destas, com maior preferência calcitonina de enguia ou de sal- mão, em especial oaloitonina de salmão»
A calcitonina pode-se utilizar de preferência sob a forma 0 ! base livre, sob a forma de sal de adição de doido ou sob a forma de , complexo aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Os sais de adição j de ácido podem-se formar, por exemplo, com ácidos orgânicos, incluin!- do ácidos polímeros e ácidos inorgânicos. Tais formas de sal de adição jí de ácido incluem, por exemplo, os acetatos e os cloridratos» Por conί'ί plexos devem compreender-se complexos pela adição de substâncias inor->
gânioas, por exemplo de sais inorgânicos ou hidróxidos, tais como os I sais Ca e Zn, e/ou pela adiçao de substâncias orgânicas polímeras.
A calcitonina pode utilizar-se, por exemplo, sob a forma de um poli-aoetato polihidratada ou sob a forma de base livre» Aotividades tipi cas são, por exemplo, de aproximadamente 4500 a aproximadamente 5100 I»U* Unidades internacionais) /mg»
Como base para supositório pode-se usar manteiga de cacau»
De preferência utilizam-se bases para supositório sintéticas ou semi-sintétioae. Tais bases podem ser gordas insolúveis em água, por exemplo glicáridos (monoglicéridos, di-glicóridos e/ou tri-glicóridos) dc
I í ácidos gordos, preparados, por exemplo, a partir de óleo de coco ou de ji palma»
De preferência utilizam-se glicéridos de ácido gordo de cadeia linear oom 10 a 18 átomos de carbono» Gomo exemplos podem citar* -se Witepsol (Marca Registada), por exemplo a série Witepsol H obtenível de Dynamit Mobel, HFAj Suppocire (liarca Registada) por exemplo Sup> toocire AM ou AS2, obtenível de Gattefosse, França, e Uovata (Marca Registada) , por exemplo Ilovata DD, obtenível de Henkel GmbH, SFA»
Alternadamente, podem-se utilizar os álcoois Guerbet e bases ihidrossolúveis para supositório, tais como polietilenoglicol»
A base para supositório tem de prefei’ência um intervalo de íusão baixo, por exemplo de 30° a 3ó°G» ácido taurocólico contem preferivelmente menos de 1(1/, com “maior preferência menos de 7/, em particular menos de 55^» de impurezas de doido eólico, tal como determinado por análise. Be preferência, o doido taurocólico deveria estar exento de doido deosicólico o de deri-tvados deste ou então te-los numa quantidade inferior a 1%. 0 ácido taurooõlíoo deveria conter preferivelmente menos do 5% do doido eólico eu de sais deste.
Se se desejar, pode-se utilisar o ácido taurocólico sob a forma de sal, por exemplo, como sal de potássio, de Bário ou, cm especiai, sob a forma de sal de sódio.
doido taurocólico pode ter, se desejado, certo caracter cristalino ou então ser amorfo»
Os supositórios contêm do preferência de 1% a 4% em peso de ácido taurocólico ou de um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, por exemplo o sal de sódio, de preferência de 1,8% a 2,1% cm particu 2% em peso, por exemplo 15 a óo mg por dose»
Os supositórios de acordo com a invenção incluem de preferêroia um agente tampao para dar um pH de 3,8 a 5,0, por exemplo de 3,8 s. 4,8, em particular um pH de 4»2. Gomo agente tampão preferido entra eir consideração um sistema tampao de ácido cítrico/citrato de sódio.
Os supositórios da invenção podem conter outros ingredientee, tais oomo diluentes hidrossóluveis, por exemplo manitol ou lactose.
Estes agentes podem estar presentes numa quantidade compreendida entre |1% e 10%, por exemplo de 2% a 5%, calculado sobre o peso do supositório.
Os supositórios podem preparar-se por exemplo misturando os ingredientes e subsequente transformação da mistura resultante em supe sitôrios* Podem produzir-se por meio des processos de molde na fusão oonvencionais. Pode-se«lhes adicionar misturando, por exemplo, um ou mais dos ingredientes, por exemplo ingredientes diferentes da Base par supositório, por exemplo um líquido, tal como água, para formar um gra «alado que se pode secar a seguir* Seguidamente pode-se misturar a mas sa secada com a base para supositório moldada# Se preferência deverá mail·} ter-se baixa a temperatura da massa moldada, por exemplo inferior a
C para evitar uma degradaçao de calcitonina# Contudo, deveria mantér* ρ' j se baixa a temperatura da massa moldada, por exemplo inferior aos 4OcXf, ι para evitar :ana degradação de calcitonina.
!
| Alternadamente, pode-se usar um processo do compressão a bai i xa temperatura, por exemplo tal como descrito na patente do Reino Unido n»2 030 Sói· Prepara-se um granulado seco, e esto comprime-se num aparelho para compressão de comprimidos o qual tem os moldes apropriádoe e que está provido de um sistema de arrefecimento para manter baâ|.xa a temperatura, por exemplo a 10¾ ou a 5°, ou mais baixa ainda.
Os supositórios tem preferivelmente um peso de 1 a 2 gramas, peso especialmente preferido é de 1,0 a 1,5 gramas, por exemplo 1,5 gramas.
Os supositórios da invenção são apropriados para as mesmas indicações que as conhecidas para a administração de calcitonina por í via parenteral.
: A dose exaota de oaloitoninas e de ácido taurocólioo a admi· í / ! nistrar podem determinar-se por meio de estudos de biodisponibilidade ! clínicos comparativos, efectuaâos com coelhos, cães ou outros animais ; utilizando, oomo padrão, as formas conhecidas de calcitonina para adm^ ίnistração parenteral.
A Requerente verificou que um modelo de animal particularmente adequado se baseia na utilização do coelho da Mova Zelândia (pe·* so» 2,5 a 4 Kg aproximadamente). ílantêm-se os animais em jejum durant^ diasj tira-se-lhes sangue em intervalos durante 7 horas. 0 conteúdo de calcitonina determina-se por métodos clássicos, por exemplo pelos métodos de ensaio radio-imunológico, ou então, determinam-se os nlvei^ de cálcio pelo método com electrodo selectivo de ião de cálcio.
As experiencias com coelhos mostram que os supositórios da invenção têm uma biodisponibilidade inesperadamente boa, por exemplo . em comparação ccm o polisorbato 80 e com os derivados do ácido eólico j empregues como activador da absorção» Assim, por exemplo, ο ΑΠΟ (Area ! por baixo da curva) durante 2 horas e o Gpma3; com taurocolato de sódii '1 são pelo menos duas vezes superiores ao AUC e ao Cp_„ ao utilizar«se h máx h glioo-colato de sódio como activador da absorção» Além disso, os nlvo:
p
Ji da oaloitonina podem-se detectar no sangue dentro de um tempo muito '! breve, por exemplo dentro dos 10 minutos posteriores A administração*
LS ! Podem-se efectuar estudos clínicos para mostrar a biodispoJJ nibilidade em seres humanos de atê 1 hora posteriormente à administraj ção. Os estudos clínicos em relação à tolerabilidade podem-se levar a ! efeito durante 3 dias» Tal facto mostra que os supositórios da inven[ ção são bem tolerados»
Os supositórios da invenção têm geralmente uma biodisponibilidade 2 a 6 vezes inferior & da dose correspondente para administraH ção por via parental, intramuscular. Nos supositórios da invenção,a í biodisponibilidade por unidade de oaloitonina aumenta em gorai com uma 1 w diminuição da dose total de oaloitonina»
j. Oa supositórios para a calcitonina de salmão contêm de preji ferênoia 50,100, 200 ou 300 X»U» de calcitonina de salmao, por exerapl> i 200 ou 300 X»U.
Os supositórios da invenção estão indicados para a administração duas vezes ao dia, ou de preferência, uma vez ao dia»
A invenção oforcce, por conseguinte, igualmenteí
a) a utilização de ácido taurocólico ou de um sal do mesmo aceitável do ponto de vista farmacêutico no fabrico de um supositório para administração de calcitonina;
b) um método de administração de uma calcitonina a um ser humano que necessite tal tratamento, método çque ccmpreende a adminis|tração de um supositório tal como acima definido*
Nos exemplos seguintes, todas as temperaturas estão indicadas em graus Gelsius e estão por corrigir· áoido taurocôlioo utilizado ou o sal de sódio deste eoutir· nha, depois de análise, por exemplo menos 7% de impurezas, por exemplo menos 1% de derivados de ácido deoxicólico e menos 5% de colatc de sódio· Utiliaou-se a Esrca da casa comercial Flufca, Suiça, ou de preferência, da casa comercial Galbiochem, Lucerna, Suica.
A base de supositório A ê Uitepsol H 12· Intervalo de fusão: 32° - 33,5°C· Intervalo do solidificação: 29 * 33O0.
A base de supositório B ó Uitepsol H 15· Intervalo de fusão 33i5°- 35,5°C. Intervalo de solidificação: 32,5° - 34,5°COutros detalhes em relação aos exoipientcs podem depreendei}-se de H.F, Fiedler Lexikon der Hilfsstoffe, 2» edição, Edito Cantor Aulendorf 1982, ou de Kanufacturer*s li ter ature.
Para o tamizado utilizam-se tamises do aço inoxidável· Tamanho de abertura (a seguir AS» Aperture size) baseada em ISO 2194-1972 R10)j Diâmetro do fio (daqui em diante UD (íJire diamotor) base-j* ado em DIN 4189.
EXEMPLO DS PSEPARACÃO 1.
Preparam-se supositórios que contêm 300 I#U· (International. Units) de calcitonina de salmão contendo, por supositório, a seguinte composição:
Ingredientes mg/ supositório.
Calcitonina de salmão (300 I.u.) 0,06¼
Acido cítrico cristalino 0,85
Citrato tri-sódioo dihidratado
0,50
1'anitol
Taurocolato da sódio Base d® supositório A
48,651
30,0
1420,0
1500,00 mg
+) 1 mg de substancia contem 4767 I.U. (utilizou-se um cxccsso do 10$
Processo de preparação
a) Preparação de aranulado (para 3500 doses)
Kisturara-se, em estado seco, 0,2423 s do calcitonina, 2,73 à de deido cítrico e 1,75 g de sal tri-sódico o dissolve-se a mistura er|i 14,0 g de água. Adicionam-se 170,3 g de manitol tamisado (AS( tamanho da malha) 700 microns, «Ώ (diâmetro do fio) 120 microns» Amassa-se a massa e tamiza-se (AS 1600 microns, U3 450 microns)· Seca-se o pó de· saglomerado a 40°C durante 25 minutos, e tamisa-se (AS 450 microns, A$ 120 microns) para dar 176 g de ura pó» b Adição de ua aotivador da absorção e molde (para 3000 doses)
Misturam-se 150 g do pó obtido na Etapa a) e 90 g de taurocolato de sódio triturado» Passa-se a massa por um tamis 9 por exemplo ura tarais (AS 250j WD 100 microns) e mistura-se a massa novamente. Adi oiona-se, a 38 °C, a mistura a 4260 g de base de supositório A fundid^ Efectua-se a hotnogenização (aparelho Polyton, posição de velocidade 4) durante 3 minutos. Transfere-se a massa, a 33°0, num recipiente aquecido num aparelho para formação de supositórios (BOíWAGS»),
c) O molde dos supositórios efectua-se a 33°~ 33,5°0 cm folha d® cloreto de polivinilo neutro (ou folha de alumínio) em doses de 1,5 mlίο
• um peso de l»5g. 0 arrofecim.snto realiza-se com um jacto áo ar a
20°C.
Rendimento» 2590 supositórios» Tempo de desintegraçãos 6 mi*» autos# Ponto de fusão» 34,yC* Dureza» 81 N a 20°C» pH 4,2 em água#
33XSKPLO ΏΞ PIF.PARAQSO 2
Preparam-se supositórios que contêm, por supositório:
Ingredientes
Galcitonina de salmão (300 I.U») Acido cítrico cristalino
Citrato tri-sôdico dihidratado
Manitol
Acido taurocólieo#
Base de Supositório A (pó;) mg/ supositório
0,064+
0,85
0,50
48,586
45,0
1405,0 &
1500,00 mg
X) o sal de sódio +) Actividade 4963 X.Vw/e
Prepara-se uma carga tal como segue » Preparaçao de granulado (para 11500 doses)
Num recipiente de vidro dissolvem-se 9,78 g de doido oítri00, 5,75 g ds oitrato de tri-sódio dihidratado e 0,736 g de eslcitoni na de salmão em 60 g de água desmineralizada» Adicionam-se, passando-o^ por um tamiz (AS l600 microns; TC0 450 microns), 559 3 de manitol* Mi» tura-se a massa, amassa-se e passa-se por um tamiz (AS 1600 microns;
WD 450 microns) e o granulado resultante se ca-se a uma temperatura de ar de 50°C· Tamiza-se novamente o granulado por um tamiz (AS 450 microjis:
WD 120 microns)·
Adição de um aotivador da aborcão(para 10400 doses)
Histuram-se 525 S do granulado resultante cot 472,5 3 de áci taurooólioo, Passa-se a massa por um tamiz (AS 1000 microns; l© 450 microns) » Adicionam-se 14,612 kg da base para supositório a 988 gramas da mistura acima preparada» Histura-se a massa e passasse por um tamiz (AS 1600 microns; HD 450 microns)» Mistura-se novamente o granulado, para produzir partículas uniformes a uma temperatura subindo durante 5 minutos de 6°C a 23°C. A seguir tamiza-se a massa, primefesamente por um tamiz grosso (AS 3000 microns; I© 1600 microns) e em seguida por um tamiz fino (AS 1600 microns; t© 450 microns) para obter um granulado para a compressão.
do
Compressão
Introduz-se 0 granulado resultante num aparelho rotativo paria formação de comprimidos, com moldes para supositórios (por exemplo Peite P. 2000 Gooltex) e equipado com punfões recobertos com Teflon. Bfeotua-se a compressão a 5°θ para obter supositórios tendo, cada ura, um peso dc 1,5 g.
Estabilidade
Pelo menos .2 anos a 5°G*
I Biodisponibilidade d
d í Do modelo com coelhos depreende-se que a biodisponibilidade • (AUC) (área por baixo da curva) ó igual à de uma injecção de 100 I*U para administração por via intramuscular.
Preparam-se outros supositórios que contêm 100 e 200 I.U. d oaloitonina de salmão e/ou quantidades apropriadas de calcitonina hum; na ou de oaloitonina de enguia Asu-1-7·
EXEMPLO Ώ3 PREPARAÇÃO 3
Preparam-se supositórios procedendo de maneira análoga à d< orita no Exemplo de Preparação 1, que contem uma Base de Supositório B, em ve* da Base de Supositório A ali usada·
EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 4
Procedendo de maneira análoga & descrita no Exemplo 1, prepara-se um supositório a 1 g de 200 1»U» de calcitonina âe salmão a partir det oaloitonina (0,0416 mg, 4804 I.U./mg,
0,?8 mg de ácido cítrico,
0,5 mg de citrato de tri-sódio âihidratado,
48,678 mg manitol,
20,0 mg de taurocolato de sódio e
905 mg de base de supositório A do-se os seguintes resultados»
C „ max T max
AUC (0-2 horas)
Resultados Ae biodisponibilidade no modelo com coelhos
Administram-se os supositórios de Exemplo 4 a coelhos* obten
33,5 mI.U,/ml
0,125 horas
17, 76 mI»U* ml*1, hora
Este ensaio demonstra que a biodisponibilidade nele Ó signi fi cativamente superior à biodisponibilidade obtida ao utilisar, como aotivador da aborção, por exemplo, glicolato de sódio ou ótor cstflico do polioxiatileno e polisorbato 80·
Claims (3)
- a sxγιπ aioa q ã vξs |í Processo para a preparaçao de um supositório ane compreende uma calcitonina, ácido taur o eólico ou um sal deste ácido farmaceutioamente aceitável e uma base de supositório, caractorisado pelo facto de se misturarem os citados ingredientes contendo de preferência uma quantidade de oaloitonina correspondendo a cerca de 50 a 300 uni* ! dades intemaoionas de oaloitonina por cada supositório oom coroa de 1 a 2 gramas e se transformar a mistura resultante em supositórios.
- 2»- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto cte se preparar um granulado seco à base de oaloitonina, se misturar este com ácido taurocólico e cora base de supositório e em sei guida se comprimir a mistura em supositórios.í 3»*Prooesso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado 'pelo faoto de se utilizar o ácido taurocólico sob a forma de sal de 1 sódio.i iι 46- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo faoto de o ácido taurocólico constituir de 1,8$ a 4/S em peso da massa de supositório.5a- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a oaloitonina usada ser oaloitonina humana, calcitonina de salmão ou oaloitonina de enguia que se encontra presente sob a formá de base livre, ou sob a forma de sal de adiçao de ácido ou sob a forma de complexo aceitável do ponto de vista farmacêutico.j ijU/R6»- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado j pelo facto de se adicionai» um agente tampão para ajustar o valor pH a
- 3,8 - 5,0, ii1!i| í ~ j 7·~ Processo de acordo cm a reivindicação 1, caracterizado ' pelo facto de se adiciona;1 um diluente solúvel em água* il | i !: 86- Processo de acordo co» a reivindicação 7, oaracterisado pelo facto de o diluente hidrossoldvel ser manitor ou lactose* ί aa» uétodo para provocar a diminuição dos níveis de cálcio ί no sangue mediante administração de uma calcitonina a um paciente que necessite tal tratamento, caracterizado pelo facto de se administrar ura supositório obtido de acordo com a reivindicação 1, de preferência uma ou duas vezes por dia*Lisboa, 13/9/88
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