PT88448B

PT88448B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas antiprotozoarias contendo azitromicina ou um seu derivado

Info

Publication number: PT88448B
Application number: PT88448A
Authority: PT
Inventors: Jack Samuel Remington
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1987-09-10
Filing date: 1988-09-07
Publication date: 1992-10-30
Also published as: DK175544B1; IL87698A; KR890004709A; IE882762L; JPH0667847B2; EP0307128B1; IL87698A0; AU2206188A; ATE74508T1; NZ226112A; ZA886727B; PH26229A; IE61507B1; DK502888A; DK502888D0; WO1989002271A1; DE3869880D1; MY103388A; JPH0283326A; EP0307128A2

Description

presente invento é dirigido ao uso de compostos de fórmula (I) como a seguir descrito, viz., azitromicina, seu 4-epimero, e correspondentes análogos 4-deoxi-4-amino, no tratamento de infecções protozoárias sistémicas em mamíferos, particularmente no tratamento de toxoplasmoses, uma infecção protozoária devida a estirpes Toxoplas ma gondii, particularmente prejudiciais em mulheres grávidas e entre outros tais como os doentes da SIDA, que são imuno deficientes .

Azitromicina e o U.S.A.N. (nome genérico) para 9a-aza-9a-metil-9-deoxo-9a-homoeritromicina A, num composto antibacteriano de aspecto amplo derivado de eritromicina A. A azitromicina foi independentemente descoberta por Bright, Patente U.S. 4474768 e Kobrehel et al., Patente

U.S. 4517359. 0 nome N-meti1-11-aza-10-deoxo-10-dihidroeritromicina A foi empregado nesta patentes. 0 nome presente mais sistemático ê baseado na nomenclatura de expansão e substituição do anel da IUPAC Nomenclature of Organic chemistry, 1979 Editioni5, Pergamon Press, 1979, pp. 68-70 , 459, 500-503 . 4-Epi-azitromicina (4-epi-9a-aza-9a-meti 1-9-deoxo-9a-homoeritromicina A), 4-amino-4^ll-deoxi-azitromicina (4-amino-9a-aza-9a-metil-9-deoxo-4-deoxi-9a-homoeritromicina A), e 4-epi-4-amino-4-deoxiazitromicina A (4-epi-4-amino-9a-aza-9a-metil-9-deoxo-4-deoxi-9a-homoeritromicina A), também antibacterianos de espectro amplo derivados de eritromicina A, são os assuntos de Brigth, Patente U.S. 4526889, Hanske and Nagel, Patente U.S. 4512982, and Hanske and Nagel, loc. cit., respectivamente.

Há uma necessidade continua de drogas que são eficaz contra infecções protozoários em mamíferos, em particular contra toxoplasmoses no homem. A transmissão da doença pode ocorrer transplacentalmente, por ingestão de carne crua ou mal passada contendo tecido com quistos ou cistos, ou por exposição a oocistos nas fazes dos gostos.

Toxoplasmoses neonatais congénitas que sao'adquiridas transplacentalmente, tendo a mãe adquirido numa infecção primária durante ou antes da gravidez, podem levar o aborto espontâneo, aborto ou nado morto, defeitos de nascimento, ou o nascimento de uma criança com doença clinica. A doença pode causar dano no cerebro ou mesmo morte naqueles que têm sistemas imunes enfraquecidos, particularmente entre os que sofrem de SIDA (Sin_ droma de Imunodeficiêneia Adquirida) onde a encefalite toxoplasma ê uma infecção ameaçadora da vida, vulgarmente encontrada. Até agora, não tem havido qualquer alternativa ao presente regime de pirimetamina mais uma sulfonamida- um regime relativamente tóxico com numerosos efeitos laterais entre os últimos doentes da população. Aproximadamente 20% dos doentes da SIDA são seropositivos aos anticorpos Toxoplasma e aproximadamente 30% destes indivíduos seropositivos sofrerão de encefalite toxoplâsmiea, reflectindo o problema critico nesta população doente. Numa série recente, aproximadamente 50% dos doentes morrem, sendo o tempo médio para morrer de 4 meses. Além disso, uma vez que a incidência da recaida é também proibitivamente alta, são necessárias novas drogas as quais podem ser aplicadas quer para tratamento inicial quer para terapia supressiva durante a vida do doente.

Foi recentemente assinalado que o antibiótico macrolido, roxitromicina (o 9-fO-(2-metoxietoximeti1)/oxima de eritromicina A) possui actividade contra toxoplasmose em ratos (ver Hofklin e Remington, Antimicrobial

Agentes and ehemotherapy, vol. 31, pp. 346-348 (1987); e referências principais ai citadas).

(Ia)	R¹ = OH, R² = H azitromicina
(Ib)	1 2 R = H, R = OH 4-epi-azitromicina
(Ic)	R¹ = NH₂, R² = H 4-amino-4-deoxi-	azitromicina
(Id)	R¹ = H, R² = NH₂ 4-epi-4-amino-4	-deoxiazitromicina

Descobrimos agora que os compostos de fórmula (I), em que um de R e R é hidrogénio e o outro ê hidroxi ou amino (convenientemente aqui designado como derivados azitromicina, vide supra) possuem uma actividade remacardamente potente contra Protozoa, particularmente espécies Toxoplasma, e por isso são valiosos em conposições farmacêuticamente para um método de tratamento ou prevenção de infecções protozoárias em mamíferos/incluindo o homem. Estes compostos são especialmente valiosos no tratamento de toxoplas^ moses, uma infecção devida a uma estirpe de Toxoplasma gondi i · como acima notado, ê um problema particular em mulheres grávidas e em doentes imuno comprometidos.

-5^f -J

presente invento ê prontamente realizado. Os compostos de fórmula (I) são preparados de acor do com os métodos das Patentes U.S. 4474768, 4512982 e 4526889, acima citados, as quais são aqui incluídas para referência.

Uma forma particularmente valiosa de azitromicina (Ia) com esta intenção é a azitromicina dihidratada preparada de acordo com métodos divulgados nos Exemplos a seguir.

A utilidade dos compostos de fórmula (I) no tratamento ou prevenção de infecçóes protozoárias em mamíferos ê demonstrada pela sua assinalável actividade em infecções modelo Toxoplasma gondii em ratos. Por exemplo, obser vamos que o azitromicina (Ia) tem actividade potente in vivo contra toxoplasmoses murideas. Ratos infectados intraperito2 nealmente com 10 taquizoitos da estirpe RH virulenta de T. gondii e tratados 24 horas mais tarde com 200 mg de azitromicina kg/dia oralmente por gavage (solubi1izado em polietileno glicol 200) durante 10 dias, sobreviveram todos. As concentrações de 100 ou 50 mg/kg originaram 80 e 20% de sobrevivência, respectivamente. Experiências adicionais revelaram que uma dose diãria de 200 mg/kg por cada de 3 dias após a infecção originou 100% de sobrevivência dos ratos infectados com 10 taquizóitos RH. Além disso esta concentração da droga protegeu 100% dos ratos infectados quando administrada tão tarde quanto 72 horas apôs a injecção com 10 de taquizóitos RH. Experiências adicionais revelam que 70% dos ratos infectados intracerebralmente com 10⁴ taquizóitos da estirpe C56 de T. gondi i e tratados em 200 mg/kg/dia durante 10 dias sobreviveram, mas somente 10% dos controlos não tratados sobreviveram. Estes resultados indicam quea azitromicina ê altamente efectiva contra a infecção com T. gondii (ver Hofflin et al., acima citados, e referências ai citadas, para descrições mais detalhadas destes modelos toxoplasmose muridea).

No tratamento ou prevenção de infecções protozoárias sistémicas em mamíferos, particularmente

V 7

Aoxoplasmose no homem devido a estirpes de.Toxoplasma gondi i, os composto de fórmula (I), incluindo os seus sais farmacêuticamente aceitáveis, são doseados oralmente ou parenteral mente. A dosagem oral será geralmente a preferida, particular mente nos casos onde a droga ê crónicamente doseada como uma medida preventiva. No entanto, particularmente em administração aguda para casos severos de toxoplasmoses, a administra ção parenteral pode ser preferida, um assunto a ser decidido pelo critério do médico assistente. A gama de dosagem prefe rida é cerca de 5-100 mg por kg de peso do corpo por dia, em doses diárias simples ou divididas, independentemente da via de administração. Em situações especiais, particularmente em casos de infecção ameaçadoras da vida, podemos prescrever doses superiores ao critério do médico assistente.

Quando usados para tratar ou evitar uma infecção protozoária sistémica num mamífero, particularmente toxoplasmoses no homem, os compostos de fórmula (I), incluindo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser doseados sôzinhos, mas são preferivelmente doseados na forma de composições farmacêuticas correspondendo o composto activo e um suporte ou diluente farmaceuticamente aceitável. Tais composições farmacêuticas, quer de administração oral ou parenteral, são preparadas de acordo com mêtodossfarmacêuti cos convencionais, por exemplo, como divulgado nas Patentes U.S. 4474768, 4512982 e 4526889, acima citadas, e incluídas para referência.

presente invento ê ilustrado pe los exemplos seguintes, mas não fica limitado aos seus deta lhes.

EXEMPLO 1

Azitromicina Não-higroscôpica Dihidratada

Método A

Juntamos o higroscôpico monohidratado da Preparação 1 (100 g; teor em âgua: 3,1%), tetrahidrofurano (220 ml) e terra de diatomáceas (5 g) num frasco Erlenmyer de 500 ml, agitado durante 30 minutos e filtrado com 20 ml de tetrahidrofurano de lavagem. 0 conjunto do filtrado e lavagem foi transferido para um frasco de fundo redondo de 3 litros. A solução foi agitada vigorosamente e juntamos H₂0 (2,0 ml). Apôs 5 minutos, juntamos hexano (1800 ml) durante 5 minutos, com agitação continua vigorosa. Apôs um período de granulação de 18 horas, o produto em epigrafe foi recuperado por filtração com lavagem de hexano 1 χ 10 ml, e secamos in vacuo atê 4,6 + 0,2% H₂0 por Karl Fischer, 89,5 g.

Método B

Carregamos o higroscôpico monohidratado da Preparação 1 (197,6 g) e tetrahidrofurano (430 ml) num reactor e a mistura agitada para obtermos uma solução bran ca leitosa. Juntamos carvão activado (10 g) e terra de diatomâceas (10 g) e a mistura foi agitada durante 15 minutos, e a seguir diluida com 800 ml de hexano e filtramos com sucção sobre um tampão de terra de diatomáceas com 250 ml de hexano para lavagem. 0 conjunto filtrado e lavagem foi diluído a 2500. ml com hexano e aquecido a 34^eC. Com agitação, juntamos 24,7 ml de H₂0. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, granulada durante cinco horas e o composto em epigrafe recolhido e seco como no Método A, 177,8 g.

hididratado funde rãpidamente a 126²C (estágio quente, 10²/minuto); calorimetria de varrimento diferencial (ritmo de aquecimento, 20^aC/minuto) apresenta uma endotermia a 127²C; análise gravimétrica térmica (ritmo de aquecimento 30²C/minuto) apresenta uma perda em peso de 1,8% a 100²C e uma perda em peso de 4,3% a 150²C; iv (KBr)

3953, 3553, 3488, 2968, 2930, 2888, 2872, 2827, 2780, 2089,

1722, 1664, 1468, 1426, 1380, 1359, 1344, 1326, 1318, 1282,

1270, 1252, 1187, 1167, 1157, 1123, 1082, 1050, 1004, 993,

977, 955, 930, 902, 886, 879, 864, 833, 803, 794, 775, 756,

729, 694, 671, 661, 637, 598, 571, 526,

495, 459, 399, 374, 321, e 207 cm“¹; falfaj^⁶ = -41,4² (C = 1, chci₃)

Anal. Calcd.	para ^C3q^H72^N2°12	.2H₂0:
c,	58,14; H, 9,77;	N, 3,57;	och₃,	3,	95; H₂0,	4,59.
Observada:
c,	58,62; H, 9,66;	N, 3,56;	och₃,	4,	11; H₂0,	4,49.
Neutralização	Equivalente (Nd	0,5N em	CH₃CN:	h₂o	1:1):
Calcd.	374,5. Observada	: 393,4.

Amostras de um dihidrato, seco ligeiraraente em excesso para conter 4,1% de agua (menos do que o valor teórico) rãpidamente obsorveram água a 33%, 75% ou 100% de humidades relativas para atingir o teor teórico de água (4,6%) para o dihidrato. A 33% e 75% de humidades relativas, O teor em água permanece essencialmente constante durante pelo menos 4 dias. Com 100% de humidade relativa, o teor em água subiu ainda para cerca de 5,2, onde permanecem essencialmente constante nos três dias sucessivos.

Uma amostra do mesmo dihidrato, mantida a 18% de humidades relativa perdem gradualmente água.

Ao fim de quatro dias o teor água era 2,5% e ao 12 dias, 1,1%.

EXEMPLO 2

Pó Azitromicina para Suspensão oral

Misturamos vigorosamente os ingredientes em pó seguintes:

Azitromicina Dihidratada (1200 g em base anidra)

Sacarose

Fosfato de sódio tribãsico dodecahidrato

Benzoato de sódio

Hidroxipropilcelulose

Goma Xamthan

Agente(s) corante(s) de comida certificados na forma sólida

Agentes fragrantes de fruta e/ou baunilha na forma sólida

1268,5 g 23000 g 250 g 90 g 40 g 40 g g ou como necessário para obter a cor desejada

440 g ou como necessário para obter o gosto desej ado

A mistura resultante contem 47,75 mg de actividade azitromicina por grama. Garrafas ambar de

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rolha de parafuso (60 ml) são cheias com 10,47 g da mistura. Antes da administração oral como numa suspensão, juntamos âgua destilada (25 ml) e a mistura ê agitada. Uma colher de chã (5 cc) desta mistura fornece uma dose de 100 mg de azitromicina. Obtêm-se doses maiores ou menores por modificação apropriada do volume de dosagem.

EXEMPLO 3

Gãpsulas azitromicina (250 mg) para administração oral

Os ingredientes seguintes foram rigorosamente pesados, juntos e misturados num misturador apro priado durante 15 minutos.

Azitromicina hidratada	3360,9 g*
*(3250,0 g se anidra)
Lactose anidra	2015,9 g
Amino de milho	611,0 g

material misturado foi moido através de um moinho Fitz JT com um prato N⁹. 2A (0,093) a baixa velocidade com facas avançadas, a mistura moida misturada durante mais 15 minutos, e pesada. A mistura resultante moida e agitada (5977,2 g) foi a seguir misturada durante 5 minutos com uma mistura lubrificante 9:1 de estearato de magnêsio:lauril sulfato de sódio (91,65 g), e a seguir forçada num Stokes DD-2 equipado com seis estações de funções de 3/4 de face plana, e os tragos granulados por nova moagem e mis-11tura adicional como acima especificado. 0 lubrificante adicional 9:1 (29,6 g) foi misturado com a mistura granulada resultante (5869 g) e o material encapsulado em capsulas <0 numa máquina de encapsular Zanasi RM-63 a um peso de enchimento de 483+ 23 mg para obtermos cápsulas contendo não mais do que 275 mg e não menos do que os desejados 250 mg de actividade azitromicina.

Modificando apropriadamente o tamanho da cápsula, o peso de enchimento e a proporção de azitromicina na mistura, preparamos cápsulas contendo 100 mg,

125 mg, 375 mg ou 500 mg de actividade azitromicina.

Cápsulas de 4-epi-azitromicina,

4-amino-4-deoxi-azitromicina e 4¹¹-epi-4¹¹-amino-4-deoxi- azitromicina são preparadas de maneira análoga, substituindo em peso igual do ingrediente activo (corrigido para a potência como base livre) para a azitromicina.

EXEMPLO 4

Pastilhas Azitromicina (250 mg) para Administração oral

Os ingredientes seguintes foram rigorosamente pesados, juntos e misturados num misturador apro priado durante 30 minutos:

Azitromicina dihidratada *(13485,0 g numa base anidra)

14245,0 g*

Fosfata de cálcio dibásico

22205,0 g

AC-DI-SOL

Estearato de magnésio

1620,0 g

1242,7 g

A mistura foi moida num pulverizador FItzpatrick D equipado com um prato N^a3 (0,125) com faças dianteiras a 3600 rpm. e a seguir misturada durante mais 30 minutos. A mistura moida resultante (39,192 g) juntamos mais 783,8 g de estearato de magnésio e a mistura confirma durante mais 5 minutos. A.mistura foi a seguir forçada de aco£ do com o exemplo anterior, e remoida como imediatamente antes, e misturada durante 5 minutos. Juntamos mais estearato de magnésio (394,5 g) à mistura granulada resultante (39,445 g ), e a mistura continua mais 5 minutos, e a mistura continua mais 5 minutos, e a mistura convertida em pastilhas numa máquina de fabrico de pastilas Ki11 iam com alimentador forçado e funções de forma oval 32 χ 5/8 superior e inferior, tendo cada pastilha um peso de 787 mg + 37 mg, contendo cada uma não menos de 250 mg e não mais do que 275 mg de actividade azitromicina.

EXEMPLO 5

Azitromicina para Injecção I.V. ou I.M.

Numa atmosfera estéril e usando equipamento e componentes estéreis sem partículas 10,949 g de

ãgua para injeeção foram colocadas num frasco de mistura. Juntamos 494,4 de ácido cítrico anidro e dissolvemos com agitação. Num frasco separado dissolvemos 310 g de hidróxido de sódio em 690 g de água. Uma porção do último 755 g foi usado para ajustar o pH do ácido citrico de 1,63 atê 5,09 + 0,02. Juntamos azitromicina dihidratada 670,0 g (equivalente a 642,5 g se anidra), e a mistura foi ajustada a pH 6,60 + 0,1 com mais 4,0 g de solução de hidróxido de sódio. Juntamos ãgua (6076,5 g) para levar a solução resultante até um peso final de 18948,9 g. Se o desejarmos, a solução ê estêrilmente filtrada nesta etapa, usando um filtro miliporo. Usando uma máquina de enchimento, frascos de vidro tipo rocha de 50 ml foram cada um cheio com 15,06 + 0,45 g desta solução, frouxamente rolhados com rolhas de teflon cinzento, e secos por congelamento para obtermos frascos com rolha ou tampa cada um contendo 51 +1,5 mg de actividade azitromicina na forma de sólidos secos congelados. Antes da injeeção i.m. ou I.V., a âgua necessária para a injeeção (10 ml) e adicionada por injeeção com uma seringa através da rolha, e os sólidos secos por congelamento redissolvidos por agitação. Virtualmente em teores totais do frasco são colocados numa seringa-e injectados ou por i.v. ou i.m.

PREPARAÇÃO 1

Azitromicina higroscópica monohidratada

Seguindo substancialmente o processo de metilação de Kobrehel et al., Patente U.S. 4517359; e o processo de cristalização de Bright, Patente U.S. 4474768;

-149-deoxo-9a-aza-9a-homoe.ritromicina A (prêviamente chamada 11-aza-10-deoxo-10-dihidroeritromicina A; 100 g, 0,218 mol) foi dissolvida com agitação em 400 ml de CHClg. Juntamos ãcido fórmico (98%; 10,4 ml; 0,436 mol) e formaldeido (37%; 16,4 ml 0,349 mol) durante 4-5 minutos, e a mistura aquecida a refluxo durante 20 horas. A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente, diluida com 400 ml de H₂0 e ajustada a pH 10,5 com NaOH a 50%. A camada aquosa foi separada e extraída 2 χ 100 ml com CHCl^ fresca. Juntamos as camadas orgânicas, vaporizamos in vacuo até 350 ml, diluimos duas vezes com 450 ml de etanol e revaporizamos a 350 ml, e finalmente diluimos com 1000 ml de H₂0 durante um periodo de 1 hora, parando durante 15 minutos começando-se a desenvolver uma papa após a adição de cerca de 250 ml de H^O. 0 produto em epigrafe foi recuperado por filtração e seco a 50^sC durante 24 horas, 85 g; mp 136^SC; a análise térmica diferencial (ritmo de aquecimento 20⁹C/minuto) apresenta endotermia a 142⁹C; a análise térmica gravimêtrica (ritmo de aquecimento 30⁹C/minuto) mostra uma perda de peso de 2,6% a 100^sC e uma perda de peso de 4,5% a 150^sC; teor em água 3,92%; teor de etanol 1,09%.

Anal. Galcd. para C_3gH₇₂N₂0₁₂ (corrigida para etanol e teor em água):

C, 58,46; H, 9,78; N, 3,74; Alcoxi, 4,67.

Observada: C, 50,40; H, 9,29; N, 3,50; Alcoxi, 4,52.

Numa amostra do monohidrato (tendo um teor em água de 3,2%) foi mantida a 18% de humidade relati va durante 14 dias. A amostra perdeu a água durante as primei ras 24 horas para obtermos 0 monohidrato tendo 0 teor de água teórico (2,35%). 0 teor de água a seguir manteve-se substancialmente constante durante 14 dias, sendo registado um valor de 2,26% aos 14 dias.

Α 337ο de humidadesrelativa o teor em água de uma amostra do mesmo monohidrato subiu rápidamente para 5,6% onde permaneceu substancialmente constante durante pelo menos três dias. Análogamente a 75% e 100% de humidade relativa, o teor em água subiu rápidamente, mas foi agora mantido a niveis mesmo maiores, 6,6% e 7,2% respectivamente, durante pelo menos 3 dias.

Claims

REIVINDICAÇOES:

1³. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para uso no tratamento ou prevenção de uma infecção por protozoários num mamífero, caracterizado por compreender a combinação de uma quantidade antiprotozoária eficaz de:

azitromicina;

4-epi-azitromicina;

4-amino-4-desoxi-azitromicina; ou

4-epi-4-amino-4-desoxi-azitromicina;

ou de um seu sal farmaeêuticamente aceitável, com um suporte ou suportes farmacêuticamente aceitáveis, estando a percentagem de composto activo na composição, compreendida entre 10 a 90% em peso.
2^{4 5}. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica que compreende azitromicina, ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.
3^â. - Processo de acordo com a rei vindicação 2, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica que compreende di-hidrato de azitromicina.
4^â. - Processo de acordo com a rei vindicação 1, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica que compreende 4-epi-azitromicina ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.

-V
5^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica, que compreende 4-amino-4^{10 ll}-deoxi-azitromicina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
6^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica para o tratamento ou prevenção de uma infecção protozoária num mamífero devida a uma estirpe do Toxoplasma Gondi i.
7^â. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica que compreende azitromicina ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.
8⁵.-Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por se preparar uma composição far macêutica que compreende di-hidrato de azitromicina.
9^ã. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se preparar uma composição farmacêutica que compreende 4-epi-azitromicina.
10^â. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se preparar uma composição

-18farmacêutica que compreende 4-amino-4-deoxi-azitromicina.