DK175544B1

DK175544B1 - Anvendelse af azithromycin og derivater deraf til fremstilling af antiprotozoale lægemidler

Info

Publication number: DK175544B1
Application number: DK198805028A
Authority: DK
Inventors: Jack Samuel Remington
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1987-09-10
Filing date: 1988-09-09
Publication date: 2004-11-29
Also published as: ATE74508T1; JPH0283326A; AU596029B2; EP0307128A2; IE61507B1; WO1989002271A1; KR930011996B1; ZA886727B; PT88448A; DE3869880D1; EP0307128A3; KR890004709A; DK502888A; NZ226112A; MY103388A; AU2206188A; IE882762L; DK502888D0; PH26229A; HUT47553A

Description

DK 175544 B1

Denne opfindelse angår anvendelsen af forbindelser med formlen (I) som defineret nedenfor, nemlig azithromycin, dets 4,,-epimer og tilsvarende 4''-deoxy-41’-amino-analoge, til fremstilling af et lægemiddel til behandling af toxoplasmosis, en protozoal infektion, som skyldes stammer af Toxoplasma gondii, og som er særlig besværlig hos gravide kvinder og blandt personer, såsom AI DS-patienter, som er immundefekte.

10

Azithromycin er det generiske navn for 9a-aza-9a-methyl- 9-deoxo-9a-homoerythromycin A, en bredspektret antibak-teriel forbindelse afledt fra erythromycin A. Azithromycin blev uafhængigt opfundet af Bright, US patent nr.

15 4 474 768, og Kobrehel et al., US patent nr. 4 517 359.

Navnet "N-methy1-1l-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A" blev anvendt i disse patentskrifter. Det-her anvendte mere systematiske navn er baseret på ringudvidelses- og udskiftnings- nomenclaturen i "IUPAC Nomenclature of 20 Organic Chemistry, 1979 Edition,Pergamon Press, 1979, side 68-70, 459, 500-503. 4’’-Epi-azithromycin (4''-epi-9a-aza-9a-methyl-9-deoxo-9a-homoerythromycin A), 4'’-amino-.4 ' ' -deoxy^azithromycin ( 4' '.T-amino-9a-aza-9a-me-thyl-9-deoxo-4*'-deoxy-9a-homoerythromycin A) og 4*'epi-25 4'1-amino-4'1-deoxyazithromycin A (4'’-epi-4''-amino-9a- aza-9a-methyl-9-deoxo-4''-deoxy-9a-homoerythromycin A), er også bredspektret antibakterielle forbindelser afledt fra erythromycin A. Den førstnævnte er genstand for Bright, US patent nr. 4 526 889, de to sidstnævnte er 30 genstande for Hauske and Nagel, US patent nr. 4 512 982.

Der er et vedvarende behov for lægemidler, som er effektive over for protozoale infektioner hos pattedyr, især over for toxoplasmosis hos mennesket. Overførsel af syg-35 dommen kan ske transplacentalt, ved indtagelse af råt eller for lidt tilberedt kød indeholdende vævscyster

I DK 175544 B1 I

I 2 I

I eller ved udsættelse for oocyster i kattefæces. Neonatal I

I medfødt toxoplasmosis, som er erhvervet transplacentalt, I

I . idet.moderen har fået .en. primær· infektion-under eller I

I før graviditeten, kan føre til spontan abort, dødfødsel, I

I 5 fødselsdefekter eller fødslen af et barn med den klini- I

I ske sygdom. Sygdommen kan forårsage hjerneskade og endog I

I død hos dem, som har svækkede immunsysterner, især blandt I

I dem, der lider af AIDS (erhvervet immundefekt-syndrom), I

I hvor toxoplasma-encephalitis er en almindeligt fundet, I

I 10 livstruende infektion. Hidtil har der ikke været noget I

alternativ til den for tiden anvendte behandling med I

I pyrimethamin plus et sulfonamid, en relativt toxisk be- I

I handling med talrige bivirkninger blandt den sidstnævnte I

I patientpopulation. Ca. 20% af AIDS-patienter er seropo- I

I 15 sitive for Toxoplasma-antistoffer, og ca. 30% af disse I

I seropositive individer vil lide af toxoplasma-encephali- I

I tis, hvilket afspejler det kritiske problem i denne pa- I

I tientpopulation. I én nylig række døde omkring 50% af I

I patienterne, idet middeltiden til død var 4 måneder. Da I

I 20 endvidere tilbagefaldshyppigheden også er prohibitivt I

I høj, er der behov for nye lægemidler, som kan gives både I

I til den indledende behandling og som suppresiv terapi I

I for.-resten af-patientens.levetid.· I

I 25 Det er fornyligt blevet rapporteret, at macrolid-anti- I

I biotikummet, roxithromycin (9-[0-(2-methoxyethoxyme- I

I thyl)]oximen af erythromycin A) har aktivitet over for I

I toxoplasmosis i mus (se Hofflin and Remington, Anti- I

I microbial Agents and Chemotherapy, vol. 31, side 346-348 I

I 30 (1987), og de der anførte ledende referencer. I

3 DK 175544 B1 ma-arter, og således er værdifulde til anvendelse ved fremstilling af lægemidler til behandling eller forhindring af protozoale infektioner hos pattedyr, herunder mennesket- Disse forbindelser er særlig værdifulde ved 5 behandling af toxoplasmosis, en infektion, som skyldes en stamme af Toxoplasma gondii og, som bemærket ovenfor, er et særligt problem hos gravide kvinder og hos immun-kompromitterede patienter.

10 N(CH )

. A -A

'φ. Æ 15 HO, > 0 20 8 yc«2 'ocn3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 (la) R^· = OH, R2 = H: azithromycin 2 (lb) R1 = H, R2 = OH: 4'’-epi-azithromycin 3 (lc) R* = NH2f R2 = H: 4'1-amino-4''-deoxy-azithromycin 4 (ld) R* = H, R2 = NH2: 4''-epi-4''-amino-4''-deoxy- 5 azithromycin 6 7

Den foreliggende opfindelse udøves let. Forbindelserne 8 med formlen (I) fremstilles ifølge fremgangsmåderne i de 9 ovennævnte US patentskrifter nr. 4 474 768, 4 512 982 og 10 4 526 889, der herved betragtes som inkluderet i denne 11 beskrivelse ved henvisning. En særlig værdifuld form af azithromycin (la) til dette formål er azithromycindihy-

I DK 175544 B1 I

I 4 I

drat £remstillet ifølge fremgangsmåder angivet i de I

I efterfølgende eksempler. Anvendeligheden af forbindel- I

I serne med formlen (I) til behandling eller forhindring I

I af protozoale infektioner hos pattedyr påvises ved deres I

I 5 bemærkelsesværdige aktivitet ved Toxoplasma gondii mo- I

I delinfektioner i mus. F.eks. har vi fundet, at azithro- I

I mycin (la) har kraftig in vivo aktivitet over for murse- I

toxoplasmosis. Mus inficeret intraperitonealt med 102 I

I tachyzoiter af den virulente RH-stamme af T. gondii og I

I 10 behandlet 24 timer senere med 200-mg-azithromycin pr. kg I

I pr. dag oralt ved hjælp af sonde (solubiliseret i poly- I

ethylenglycol 200) i 10 dage overlevede alle. Koncentra- I

I tioner på 100 eller 50 mg/kg resulterede i henholdsvis I

I 80% og 20% overlevelse. Endvidere afslørede forsøg, at I

15 én daglig dosis på 200 mg/kg for hver af 3 dage efter I

I infektion resulterede i 100% overlevelse af mus infice- I

I ret med 10·* RH-tachyzoiter; Desuden beskyttede denne I

I koncentration af lægemidlet 100% af inficerede mus, når I

I den blev indgivet så sent som 72 timer efter infektion I

I 20 med 102 RH-tachyzoiter. Yderligere forsøg afslørede, at I

I 70% af mus inficeret intracerebralt med 104 tachyzoiter I

I af C56-stammen af T. gondii og behandlet med 200 I

mg/kg/dag-· i -10 dage overlevede y mens kun 10% af ubehand- I

lede kontrolmus overlevede. Disse resultater viser, at I

25 azithromycin er højeffektivt over for infektion med T. I

gondii. (Se Hofflin et al. ovenfor, og der anførte refe- I

rencer m.h.t. mere detaljerede beskrivelser af disse I

murse-toxoplasmosis-modeller). I 1 2 3 4 5 6

Ved behandlingen eller forhindringen af systemiske pro- I

2 tozoale infektioner hos pattedyr, især toxoplasmosis hos ] 3

mennesket, som skyldes stammer af Toxoplasma gondii, do- I

4

seres forbindelserne med formlen (I), herunder de farma- I

5

ceutisk acceptable salte deraf, oralt eller parenteralt. I

6

Oral dosering vil almindeligvis blive foretrukket, især I

i tilfælde, hvor lægemidlet doseres kronisk som præven- I

5 DK 175544 B1 tiv foranstaltning. Imidlertid kan patenteral indgivning foretrækkes, især ved akut indgivning til alvorlige tilfælde af toxoplasmosis, hvilket må afgøres af den ordinerende læge. Det foretrukne doseringsområde er omkring 5 5 til omkring 100 mg pr. kg legemsvægt pr. dag i enkelte eller opdelte daglige doser, uanset indgivningsvejen. I specielle situationer, især i livstruende tilfælde af infektion, kan der ordineres højere doser efter lægens afgørelse.

10 Når de anvendes til at behandle eller forhindre en systemisk protozoal infektion i et pattedyr, især toxoplasmosis i et menneske, kan forbindelserne med formlen (I), herunder de farmaceutisk acceptable salte deraf, 15 doseres alene, men de doseres fortrinsvis i form af farmaceutiske præparater indeholdende den aktive forbindelse og et farmaceutisk acceptabelt.bærerstof eller fortyndingsmiddel. Sådanne farmaceutiske præparater fremstilles, hvad enten de er til oral eller parenteral ind-20 givning, ifølge konventionelle fremgangsmåder inden for farmacien, f.eks. som angivet i de ovennævnte DS patentskrifter nr. 4 474 768, 4 512 982 og 4 526 889, der betragtes som inkluderet- -i denne-beskrivelse- ved henvisning.

25

Opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende eksempler.

EKSEMPEL 1 30

Ikke-hygroskopisk azithromycindihydrat Metode A

35 Det hygroskopiske monohydrat fra Præparation 1 (100 g; vandindhold 3,1%), tetrahydrofuran (220 ml) og diatomé-

I DK 175544 B1 I

I I

I jord (5 g) blev kombineret i en 500 ml Erlenmeyer-kolbe, I

I omrørt i 30 minutter og filtreret, idet filteret blev I

I vasket med 20 ml tetrahydrofuran. kombinationen af fil- I

trat og vaskevæske blev overført til en 3 liters rund- I

I 5 bundet kolbe. Opløsningen blev omrørt kraftigt, og der I

I tilsattes vand (2,0 ml). Efter 5 minutter tilsattes I

I hexan (1800 ml) i løbet af 5 minutter under fortsat I

kraftig omrøring. Efter en 18 timers granuleringsperiode I

blev det i overskriften angivne produkt udvundet ved I

I 10 filtrering, vasket en gang med 10-ml hexan·og tørret i I

vacuum til et vandindhold på 4,6+0,2% ifølge Karl I

I Fischer, 89,5 g. I

I Metode B I

I 15 I

I Det hygroskopiske monohydrat fra Præparation 1 (197,6 g) I

I og tetrahydrofuran (430 ml) blev fyldt· på'en reaktor, og I

I blandingen blev omrørt til opnåelse af en mælkehvid op- I

I løsning. Der tilsattes aktivkul (10 g) og diatoméjord I

I 20 (10 g), og blandingen blev omrørt i 15- minutter, derpå I

fortyndet med 800 ml hexan og filtreret med sugning over I

I en pude af diatoméjord med 250 ml hexan til vaskning. I

I Kombinationen af filtrat og vaskevæske blev fortyndet I

til 2500 ml med hexan og opvarmet til 34 °C. Under om- I

I 25 røring tilsattes 24,7 ml vand. Blandingen fik lov at af- I

køles til stuetemperatur, blev granuleret i 5 timer, og I

I det i overskriften angivne produkt blev udvundet og tør- I

I ret som ved metode A, 177,8 g. I 1

30 Dihydratet smelter skarpt ved 126 °C (varmebor, 10 I

°C/min); differentialscanningscalorimetri (opvarmnings- I

I hastighed 20 °C/min) viser en endotherm ved 127 °C; I

I thermalgravimetrisk analyse (opvarmningshastighed 30 I

I °C/min viser et 1,8% vægttab ved 100 °C og et 4,3% vægt- I

I 35 tab ved 150 °C; ir (KBr) 3953, 3553, 3488, 2968, 2930, I

I 2888, 2872, 2827, 2780, 2089, 1722, 1664, 1468, 1426, I

7 DK 175544 B1 1380, 1359, 1344, 1326, 1318, 1282, 1270, 1252, 1187, 1167, 1157, 1123, 1107, 1082, 1050, 1004, 993, 977, 955, 930, 902, 986, 879, 864, 833, 803, 794, 775, 756, 729, 694, 671, 661, 637, 598, 571, 526, 495, 459, 399, 374, 5 321 og 207 cm"1; [a]D26 = -41,4° (c=l, CHCI3).

Analyse beregnet for C38H72N2O12·2H20: C 58,14; H 9,77; N 3,57; OCH3 3,95; H20 4,59.

Fundet: C 58,62; H 9,66; N 3,56; OCH3 4,11; H20 4,49.

10

Neutraliseringsækvivalent {0,5 N HC1 i 1:1 CH3CN:H20): beregnet: 374,5; fundet: 393,4.

Prøver af et dihydrat, lidt overtørret til et indhold på 15 4,1% vand (mindre end teoretisk), optog hurtigt vand ved 33%, 75% eller 100% relativ fugtighed til opnåelse af det teoretiske vandindhold- t4,6%)-for-dihydratet. Ved 33% og 75% relativ fugtighed forblev vandindholdet i hovedsagen konstant i mindst 4 dage. Ved 100% relativ fug-20 tighed steg vandindholdet yderligere til ca. 5,2%, hvor det forblev i hovedsagen konstant i de næste 3 dage.

En prøve- af - det samme -dihydrat-holdt- ved 18% relativ fugtighed tabte gradvis vand. Efter 4 dage var vandind-25 holdet 2,5% og efter 12 dage 1,1%.

EKSEMPEL 2

Azithromycin-pulver til oral suspension 30

De følgende pulveriserede ingredienser blev grundigt blandet:

Azithromycindihydrat 1268,5 g 35 (1200 g på vandfri basis)

I DK 175544 B1 I

I 8 I

I Sucrose 23000 g I

I Natriumphosphat, I

I tribasisk dodecahydrat 250 g I

i I

I Natriumbenzoat 90 g I

I Hydroxypropylcellulose 40 g I

I 10 Xanthangummi 40 g I

I Godkendt fødevarefarve- "3 g eller I

I middel i fast form som krævet til I

I at opnå den I

I 15 ønskede farve I

I Frugt- og/eller vanillearoma....... 440 g eller I

I i fast form som krævet til I

I at opnå den I

I 20 - ønskede smag I 1

Den resulterende blanding indeholder 47,75 mg azithromy- I

I cin-aktivitet pr.' gram. Ravfarvede'skruelågsflasker {60 I

ml) fyldes med 10,47 g af blandingen. Før oral indgiv- I

I 25 ning som suspension tilsattes destilleret vand (25 ml), I

I og blandingen rystes. Én teskefuld (5 cm3) af denne I

I blanding giver en 100 mg dosis af azithromycin. Højere I

I eller lavere doser opnås ved passende modificering af I

doseringsvolumenet. I

30 EKSEMPEL 3

Azithromycin-kapsler (250 mg) til oral indgivning I

35 De følgende ingredienser blev nøjagtigt afvejet, kombi- I

neret og blandet i en egnet blender i 15 minutter: DK 175544 B1 9

Hydratiseret azithromycin 3360,9 g* *(3250,0 g på vandfri basis)

Vandfri lactose 2015,9 g

Hajsstivelse 611,0 g 5

Det blandede materiale blev formalet igennem en Fitz JT mølle med en nr. 2A plade (2,4 mm) ved langsom hastighed med knivene fremad, den formalede blanding blev blendet i yderligere 15 minutter, og blandingen vejet. Den re-10 suiterende formalede og blendede blanding (5977,2 g) blev derpå blendet i 5 minutter med en glittamiddelblan-ding af magnesiumstearat og natriumlaurylsulfat i forholdet 9:1 (91,65 g), den yderligere blanding stampet på en Stokes DD-2 forsynet med seks stationer af 19 mm fla-15 destempler, og skiverne blev granuleret ved genformaling og yderligere blending som specificeret ovenfor. Yderligere 9:1 glittamiddel (29,5 g)-blev-iblandet den resulterende granulerede blanding (5869 g) og materialet blev indkapslet i #0 kapsler på en Zanasi RM-63 kapselmaskine 20 ved en fyldevægt på 483+23 mg til-dannelse af kapsler indeholdende højst 275 mg og mindst de ønskede 250 mg azithromycin-aktivitet.

Ved passende modificering af kapselstørrelsen, fyldevæg-25 ten og mængdeforholdet af azithromycin i blandingen fremstilles kapsler indeholdende 100 mg, 125 mg, 375 mg eller 500 mg azithromycin-aktivitet.

Kapsler med 4''-epi-azithromycin, 4''-amino-4''-deoxy-30 azithromycin og 4'’-epi-4''-amino-4*'-deoxy-azithromycin fremstilles på lignende måde, idet der anvendes lige så stor vægtmængde af den aktive ingrediens (korrigeret for styrke som fri base) i stedet for azithromycin.

35

I DK 175544 B1 I

I 10 I

I EKSEMPEL 4 I

I Azithromycin-tabletter (250 mg) til oral indqivning I

I 5 De følgende ingredienser blev nøjagtigt afvejet, kombi- I

I neret og blandet i en egnet blender i 30 minutter: I

I Azithromycindihydrat 14245,0 g* I

I * (13485,0 g på vandfri basis) I

I 10 I

I Dibasisk calciumphosphat 22205,0 g I

I "AC-DI-SOL" 1620,0 g I

I 15 Magnesiumstearat 1242,7 g I

I Blandingen blev formalet i en Fitzpatrick~D findeler I

I forsynet med en nr. 3 plade (3,18 mm) med knivene fremad I

I ved 3600 omdr/min og derpå blandet i yderligere 30 mi- I

I 20 nutter. Til den resulterende-formalede blanding (3192 g) I

I sattes yderligere 783,8 g magnesiumstearat, og bian- I

I dingsoperationen fortsattes i 5 minutter. Blandingen I

I blev derpå stampet ifølge det forudgående eksempel og I

I formalet igen som umiddelbart ovenfor og blandet i 5 mi- I

I 25 nutter. Der sattes yderligere magnesiumstearat (394,5 g) I

I til den resulterende granulerede blanding (39445 g), I

I blandingsoperationen fortsattes i 5 minutter, og bian- I

I dingen blev tabletteret på en Killian tabletteringsma- I

I skine med tvungen tilførsel og 813 mm x 16 mm øvre og I

I 30 nedre ovalt formede stempler, idet hver tablet havde en I

I vægt på 787 mg + 37 mg og hver indeholdt mindst 250 mg I

I og højst 275 mg azithromycin-aktivitet. I

I 35 I

DK 175544 B1 11 EKSEMPEL 5

Azithromycin til i.v. eller i.m. injektion 5 I et sterilt miljø og under anvendelse af sterilt partikelfrit udstyr og sterile partikelfrie komponenter blev 10949 g vand til injektion anbragt i en præpareringskolbe. Vandfri citronsyre, 494,4 g, blev tilsat og opløst under omrøring. I den separate kolbe blev 310 g 10 natriumhydroxid opløst i 690 g vand. En portion af den sidstnævnte opløsning (755 g) blev anvendt til at indstille citronsyreopløsningens pH-værdi fra 1,63 til 5,09 + 0,02. Der tilsattes azithromycindihydrat, 670,0 g (ækvivalent med 642,5 g vandfri base), og blandingen 15 blev indstillet til pH 6,60 + 0,1 med 4,0 g yderligere natriumhydroxidopløsning. Der tilsattes vand, 6076,5 g, for at bringe den resulterende opløsning op-på en endelig vægt på 18948,9 g. Om ønsket sterilfiltreres opløsning ved dette stadium under anvendelse af et millipore-20 filter. Under anvendelse af en-fyldningsmaskine blev 50 ml ampuller af flint-type hver fyldt med 15,06 + 0,45 g af denne opløsning, løst tilproppet med grå teflonprop-.......-per og*frysetørret således, at der blev opnået tilproppede ampuller, der hver indeholdt 51 + 1,5 mg azithromy-25 cin-aktivitet i form af frystetørret fast stof. Før i.m. eller i.v. injektion tilsattes vand til injektionsformål (10 ml) ved indsprøjtning med kanyle igennem proppen, og det frysetørrede stof blev genopløst ved rystning. Prak-, tisk taget hele ampullens indhold optages i kanylen og 30 injiceres enten i.v. eller i.m.

35

DK 175544 B1 I

PRÆPARATION 1 I

Hygroskopisk azithromycinmonohydrat I

5 I det væsentlige ifølge methyleringsproceduren beskrevet af kobrehel et al, i US patentskrift nr. 4 517 359 og

krystalliseringsproceduren beskrevet af Bright i US pa- I

tentskrift nr. 4 474 768 blev 9-deoxo-9a-aza-9a-homo- I

erythromycin A (tidligere kaldt ll-aza-10-deoxo-10-dihy- I

10 droerythromycin A; 100 g, 0,218 mol opløst under omrø-

ring i 400 ml CHCI3. Der tilsattes myresyre (98%; 10,4 I

ml, 0,436 mol) og formaldehyd (37%; 16,4 ml, 0,349 mol) I

i løbet af 4-5 minutter, og blandingen blev opvarmet til I

tilbagesvaling i 20 timer. Blandingen blev afkølet til I

15 stuetemperatur, fortyndet med 400 ml vand og indstillet til pH 10,5 med 50% NaOH-opløsning. Det vandige lag blev skilt fra og ekstraheret med 2 x 100 ml frisk CHCI3. De

organiske lag blev kombineret, inddampet i vacuum til I

350 ml, fortyndet to gange med 450 ml ethanol og igen I

20 inddampet til 350 ml og endelig fortyndet med 1000 ml I

vand i løbet af 1 time, idet der blev holdt pause i 15 I

minutter, da der begyndte at udvikles en opslemning I

efter -tilsætning af ca. 250-ml -vand. Det i overskriften I

angivne produkt blev udvundet ved filtrering og tørret i I

25 luft ved 50 °C i 24 timer, 85 g; smp. 136 °C differen- I

tialthermalanalyse (opvarmningshastighed 20 °C/min) vi- I

ser en endotherm ved 142 °C; thermalgravimetrisk analyse I

(opvarmningshastighed 30 °C/min) viser et 2,6% vægttab * I

ved 100 °C og et 4,5% vægttab ved 150 °C; vandindhold I

30 3,92%; ethanolindhold 1,09%. I

Analyse beregnet for C38H72N2O12 (korrigeret for I

ethanol- og vandindhold): I

C 58,46, H 9,78, N 3,74; alkoxy 4,67; I

35 Fundet: C 58,40, H 9,29, N 3,50; alkoxy 4,52. I

DK 175544 B1 13

En prøve af monohydratet (med et vandindhold på 3,2%) blev holdt ved 18% relativ fugtighed i 14 dage. Prøven tabte vand i løbet af de første 24 timer til dannelse af monohydrat med det teoretiske vandindhold (2,35%). Vand-5 indholdet forblev derpå i det væsentlige konstant i 14 , dage, idet der blev registreret en værdi på 2,26% efter 14 dage.

Ved 33% relativ fugtighed steg vandindholdet af en prøve 10 af det samme monohydrat hurtigt til 5,6%, hvor det forblev i det væsentlige konstant i 3 dage. På lignende måde steg vandindholdet ved 75% og 100% relativ fugtighed hurtigt, men blev nu opretholdt ved de endnu højere niveauer henholdsvis 6,6% og 7/2% i mindst 3 dage.

15 20 25 1 35

Claims

1. Anvendelse i en mængde der er effektiv imod Toxoplasma gondii af azith- * I I romycin, I 5 4"-epi-azithromycin, I I 4,,-amino-4"-deoxy-azithromycin, eller I I 4"-epi-4"-amino-4"-deoxy-azithromycin I I eller farmaceutisk acceptable salte deraf til fremstilling af et lægemiddel til I I behandling eller forebyggelse af en infektion hos et pattedyr, som skyldes en I I 10 stamme af Toxoplasma gondii. I

2. Anvendelse ifølge krav 1 af azithromycin eller et farmaceutisk acceptabelt I I salt deraf. I I 15

3. Anvendelse ifølge krav 1 af azithromycindihydrat. I

4. Anvendelse ifølge krav 1 af 4"-epi-azithromycin eller et farmaceutisk ac- I I ceptabelt salt deraf. I I 20

5. Anvendelse ifølge krav 1 af 4"-amino-4,’-deoxy-azithromycin eller et far- I I maceutisk acceptabelt salt deraf. I

6. Anvendelse ifølge krav 1 af 4”-epi.4”-amino-4”-deoxy-azithromycin eller et * I I farmaceutisk acceptabelt slat deraf. I