JPH0283326A - 原虫感染症治療用組成物 - Google Patents
原虫感染症治療用組成物Info
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- JPH0283326A JPH0283326A JP63227353A JP22735388A JPH0283326A JP H0283326 A JPH0283326 A JP H0283326A JP 63227353 A JP63227353 A JP 63227353A JP 22735388 A JP22735388 A JP 22735388A JP H0283326 A JPH0283326 A JP H0283326A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、下記で定義するような式(1)の化合物すな
わちアジスロマイシン、その4“−エピマー及び対応す
る4“−デオキシ−4“−アミノ同族体の補乳動物にお
ける全身性原虫感染症の治療、特に妊娠中の女性及び免
疫不全性であるエイズ患者のような患者において厄介な
トキソプラズマ症、トキソプラズマ ゴンジイ(Tox
oplasma gondii )の菌株による原虫感
染症の治療への使用に関する。
わちアジスロマイシン、その4“−エピマー及び対応す
る4“−デオキシ−4“−アミノ同族体の補乳動物にお
ける全身性原虫感染症の治療、特に妊娠中の女性及び免
疫不全性であるエイズ患者のような患者において厄介な
トキソプラズマ症、トキソプラズマ ゴンジイ(Tox
oplasma gondii )の菌株による原虫感
染症の治療への使用に関する。
エリスロマイシンは9a−アザ−9,−メチル−9−7
”オキソ−91−ホモエリスロマイシンA%すなわちエ
リスロマイシンAから誘導される広範囲スペクトルの抗
菌性化合物のU、 S、 A、 N(集合名称)である
。エリスロマイシンはブライト(Br ight )の
米国特許箱4,474,768号及びコプレーk (K
obrehe 1 ) 等の米国特許箱4.517,
359号によって独立的に開示されている。これらの特
許では[N−メチル−11−アザ−10−デオキソ−1
0−ジヒドロエリスロマイシ/4jなる名称が用いられ
ている。このよシ大きい系統的な名称は「有機化学のI
UPAC命名法(IUPACNomenclature
of OrganicChemistry ) J
1979年版、パーガモン プレス(Pergamo
n Press )、1979 、68〜70 。
”オキソ−91−ホモエリスロマイシンA%すなわちエ
リスロマイシンAから誘導される広範囲スペクトルの抗
菌性化合物のU、 S、 A、 N(集合名称)である
。エリスロマイシンはブライト(Br ight )の
米国特許箱4,474,768号及びコプレーk (K
obrehe 1 ) 等の米国特許箱4.517,
359号によって独立的に開示されている。これらの特
許では[N−メチル−11−アザ−10−デオキソ−1
0−ジヒドロエリスロマイシ/4jなる名称が用いられ
ている。このよシ大きい系統的な名称は「有機化学のI
UPAC命名法(IUPACNomenclature
of OrganicChemistry ) J
1979年版、パーガモン プレス(Pergamo
n Press )、1979 、68〜70 。
459.500〜506頁の環拡張・補充命名法に基づ
くものである。エリスロマイシンAから誘導された広範
囲スペクトルの抗菌物質である4“−二ヒーアジスロマ
イシン(4“−エピ−9,−7ザー9a−メチル−9轟
−デオキシ−96−ホモエリスロマイシンA)、4“−
アミノ−4“−デオキシ−エリスロマイシン(4“−ア
ミノ−′96−アザー9a−メチルー9−デオキソ−4
“−デオキシ−9a−ホモエリスロマイシンA)及ヒ4
“−エピ−4“−アミノ−4“−デオキシエリスロマイ
シンA(4“−エピ−4“−アミノ−9m−アザ−91
&−メチル−9−デオキシ−4“−デオキシ−9a−ホ
モエリスロマイシンA)はそれぞれ、ブライトの米国特
許箱4,526,889号、ハウスケ(Hauake)
とナゲル(Nagel)の米国特許箱4,512,98
2 号及びハウスケとナゲルの上記引用文の対象であ
る。
くものである。エリスロマイシンAから誘導された広範
囲スペクトルの抗菌物質である4“−二ヒーアジスロマ
イシン(4“−エピ−9,−7ザー9a−メチル−9轟
−デオキシ−96−ホモエリスロマイシンA)、4“−
アミノ−4“−デオキシ−エリスロマイシン(4“−ア
ミノ−′96−アザー9a−メチルー9−デオキソ−4
“−デオキシ−9a−ホモエリスロマイシンA)及ヒ4
“−エピ−4“−アミノ−4“−デオキシエリスロマイ
シンA(4“−エピ−4“−アミノ−9m−アザ−91
&−メチル−9−デオキシ−4“−デオキシ−9a−ホ
モエリスロマイシンA)はそれぞれ、ブライトの米国特
許箱4,526,889号、ハウスケ(Hauake)
とナゲル(Nagel)の米国特許箱4,512,98
2 号及びハウスケとナゲルの上記引用文の対象であ
る。
噴孔動物における原虫感染症、特にヒトにおけるトキソ
プラズマ症に対して効果的である薬物は常に切望されて
いる。この疾患の伝染は組織のう胞を含む生肉もしくは
不完全調理肉を摂取することKよって、またはネコ糞便
中の接合子のうに暴露されることによって経胎盤的に生
ずる。妊娠中または妊娠前に一次感染した母親から経胎
盤的に伝染した新生児の先天的トキソプラズマ症は自然
流産、未熟産ま友は死産、欠陥出産、ま友は臨床的疾患
を有する小児の出生を招来することがある。
プラズマ症に対して効果的である薬物は常に切望されて
いる。この疾患の伝染は組織のう胞を含む生肉もしくは
不完全調理肉を摂取することKよって、またはネコ糞便
中の接合子のうに暴露されることによって経胎盤的に生
ずる。妊娠中または妊娠前に一次感染した母親から経胎
盤的に伝染した新生児の先天的トキソプラズマ症は自然
流産、未熟産ま友は死産、欠陥出産、ま友は臨床的疾患
を有する小児の出生を招来することがある。
この疾患は免疫系の弱化したヒト、特に生命の危険のあ
る感染症であるトキソプラズマ脳炎が一般に見い出され
るAIDS (後天的免疫不全症候群)に罹患した患者
では、脳障害及び死亡さえも招来することがある。今ま
では1%に後者の患者群では多くの副作用を有する比較
的有害な治療法であるピリメタミンとスルホンアミドに
よる現在の治療法に代る治療法は存在しなかった。AI
DS患者の約20%はトキソプラズマ抗体に対して匍清
陽性であり、これらの抑清陽性個体の約60係はトキソ
プラズマ脳炎に罹ると思われ、このことはこの患者群に
おける重大な問題である。最近のある研究系列では、患
者の約50%が死亡し、死に至るまでのメジアン時間は
4か月であった。さらに、再発率も極端に高いので、初
期治療用と患者を生存させるための抑制療法用の両方に
投与することのできる新しい薬物が必要とされている。
る感染症であるトキソプラズマ脳炎が一般に見い出され
るAIDS (後天的免疫不全症候群)に罹患した患者
では、脳障害及び死亡さえも招来することがある。今ま
では1%に後者の患者群では多くの副作用を有する比較
的有害な治療法であるピリメタミンとスルホンアミドに
よる現在の治療法に代る治療法は存在しなかった。AI
DS患者の約20%はトキソプラズマ抗体に対して匍清
陽性であり、これらの抑清陽性個体の約60係はトキソ
プラズマ脳炎に罹ると思われ、このことはこの患者群に
おける重大な問題である。最近のある研究系列では、患
者の約50%が死亡し、死に至るまでのメジアン時間は
4か月であった。さらに、再発率も極端に高いので、初
期治療用と患者を生存させるための抑制療法用の両方に
投与することのできる新しい薬物が必要とされている。
−r りoライド系抗生物質、ロキシスロマイシン(エ
リスロマイシンAの9−(0−(2−メリーキシエトキ
シメチル)〕オキシムがマウスにおけるトキソプラズマ
症に対して有効であることが、最近報告されている〔ホ
フリン(Hofflin ) トレミントン(Remi
ngton ) の「抗菌剤と化学療法(Antim
icrobial Agents and Chemo
therapy) J61巻、346−348頁(19
87);及びこれに記載されている主要な参考文献参照
のこと〕。
リスロマイシンAの9−(0−(2−メリーキシエトキ
シメチル)〕オキシムがマウスにおけるトキソプラズマ
症に対して有効であることが、最近報告されている〔ホ
フリン(Hofflin ) トレミントン(Remi
ngton ) の「抗菌剤と化学療法(Antim
icrobial Agents and Chemo
therapy) J61巻、346−348頁(19
87);及びこれに記載されている主要な参考文献参照
のこと〕。
OCR。
(Ia)R’ =OH,R1=Hアジスロマイシン(I
b)R’=H,R”=OH4″−エピ−アジスロマイシ
ン (Ic) R’ =NHt 、R” =H4“−ア
ミノ−4“−デオキシーアジスロマイシ/ (Id)R’ =H,R2=NH,4“−エピ−4“−
アミノ−4“−デオキシーアジスロ マイシン R,とR2の一方が水素であり、他方がヒドロキシt7
t(dアミノである式(1)の化合物(ここでは便宜的
にアジスロマイシン誘導体と呼ぶ、上記参照)が原虫(
Protozoa ) 、特にトキソプラズマ(Tox
oplasma )種に対して著明に有効な活性を有し
、ヒト金倉め7を哺乳動物における原虫感染症の治療ま
たは予防用薬剤学的組成物に貴重であることが、今回判
明した。これらの化合物はトキソプラズマ ゴンジイの
菌株による感染症であるトキソプラズマ症の治療に特に
有効である、トキソプラズマ症は上記のよう妊娠してい
る女性及び免疫障害のある患者において特に問題である
。
b)R’=H,R”=OH4″−エピ−アジスロマイシ
ン (Ic) R’ =NHt 、R” =H4“−ア
ミノ−4“−デオキシーアジスロマイシ/ (Id)R’ =H,R2=NH,4“−エピ−4“−
アミノ−4“−デオキシーアジスロ マイシン R,とR2の一方が水素であり、他方がヒドロキシt7
t(dアミノである式(1)の化合物(ここでは便宜的
にアジスロマイシン誘導体と呼ぶ、上記参照)が原虫(
Protozoa ) 、特にトキソプラズマ(Tox
oplasma )種に対して著明に有効な活性を有し
、ヒト金倉め7を哺乳動物における原虫感染症の治療ま
たは予防用薬剤学的組成物に貴重であることが、今回判
明した。これらの化合物はトキソプラズマ ゴンジイの
菌株による感染症であるトキソプラズマ症の治療に特に
有効である、トキソプラズマ症は上記のよう妊娠してい
る女性及び免疫障害のある患者において特に問題である
。
本発明は容易に実施される。式(1)の化合物は上記の
米国特許第4,474,768号、第4,512,98
2号及び第4,526,889号(ここに参考文献とし
て関係する)の方法によって製造される。この九めに特
に重要な形態のアジスロマイシン(Ia)は下記の実施
例に述べる方法によって製造される。
米国特許第4,474,768号、第4,512,98
2号及び第4,526,889号(ここに参考文献とし
て関係する)の方法によって製造される。この九めに特
に重要な形態のアジスロマイシン(Ia)は下記の実施
例に述べる方法によって製造される。
哺乳動物の原虫感染症の治療または予防における式(1
)の化合物の有用性は、マウスのトキソプラズマ ゴン
ジイ感染症モデルにおけるそれらの顕著な活性によって
実証される0例えば、アジスロマイシン(Ia)がネズ
ミトキソプラズマ症に対して強いin vivo 活
性を有することが判明した。
)の化合物の有用性は、マウスのトキソプラズマ ゴン
ジイ感染症モデルにおけるそれらの顕著な活性によって
実証される0例えば、アジスロマイシン(Ia)がネズ
ミトキソプラズマ症に対して強いin vivo 活
性を有することが判明した。
T、ゴンジイの有毒なRH菌株のタキツォイト10!
を腹腔内感染させ、24時間後にアジスロマイシy
20019/Kf/日を胃管栄養法(ポリエチレングリ
コール200中に可溶化)によって10日間経口的に治
療したマウスは全て生き残った。100または50II
9/Kfの濃度はそれぞれ80幅と20優の生存率を生
じた。さらに実験は。
を腹腔内感染させ、24時間後にアジスロマイシy
20019/Kf/日を胃管栄養法(ポリエチレングリ
コール200中に可溶化)によって10日間経口的に治
療したマウスは全て生き残った。100または50II
9/Kfの濃度はそれぞれ80幅と20優の生存率を生
じた。さらに実験は。
感染後3日間毎日200rv/〜の1日量摂取が10”
RHタキツォイト感染マウスの100係生残を生ずるこ
とを明らかKした。さらK、この濃度の薬物は10”
RHタキツォイト感感染後7峙100%を保護した。付
加の実験として、T.ゴンジイのC56菌株の104タ
キツオイトで脳内感染させ、2 0 0 m9/Ky/
日で10日間治療したマウスの70%が生き残るが、非
治療対照では10チが生き残るにすぎないこと金明らか
にした。これらの結果は、アジスロマイシンがT.ゴン
ジイ感染に対して非常に有効であることを示唆している
(これらのネズミトキソプラズマ症モデルのさらに詳し
い説明に関しては、上記ホフリン等の文献とそこに記載
されている参考文献を参照のこと)。
RHタキツォイト感染マウスの100係生残を生ずるこ
とを明らかKした。さらK、この濃度の薬物は10”
RHタキツォイト感感染後7峙100%を保護した。付
加の実験として、T.ゴンジイのC56菌株の104タ
キツオイトで脳内感染させ、2 0 0 m9/Ky/
日で10日間治療したマウスの70%が生き残るが、非
治療対照では10チが生き残るにすぎないこと金明らか
にした。これらの結果は、アジスロマイシンがT.ゴン
ジイ感染に対して非常に有効であることを示唆している
(これらのネズミトキソプラズマ症モデルのさらに詳し
い説明に関しては、上記ホフリン等の文献とそこに記載
されている参考文献を参照のこと)。
哺乳動物における全身性原虫感染症、特にトキソプラズ
マ ゴンジイの菌株による、ヒトにおけるトキソプラズ
マ症の治療または予防には、薬剤学的に受容できる塩k
tめた式Hの化合物を経口投与または非経口投与する.
薬物を予防手段として慢性的に投与する場合には特に、
経口投与が一般的に好ましい。しかし、トキソプラズマ
症の重症な症例に急性投与する場合には特に、非経口投
与が好ましく、投与経路は主治医の裁量で決定すべき問
題である。好ましい用量範囲は、投与経路に関係なく、
1日1回量として!たは分割1日量として約5〜100
ダ/体重Kf/日である。特別か状況では、特に生命の
危険のある感染症例では、主治医の裁量でこれよシ高用
量が処方される。
マ ゴンジイの菌株による、ヒトにおけるトキソプラズ
マ症の治療または予防には、薬剤学的に受容できる塩k
tめた式Hの化合物を経口投与または非経口投与する.
薬物を予防手段として慢性的に投与する場合には特に、
経口投与が一般的に好ましい。しかし、トキソプラズマ
症の重症な症例に急性投与する場合には特に、非経口投
与が好ましく、投与経路は主治医の裁量で決定すべき問
題である。好ましい用量範囲は、投与経路に関係なく、
1日1回量として!たは分割1日量として約5〜100
ダ/体重Kf/日である。特別か状況では、特に生命の
危険のある感染症例では、主治医の裁量でこれよシ高用
量が処方される。
哺乳動物における全身性原虫感染症、特にヒトにおける
トキソプラズマ症の治療または予防に用いる場合には、
薬剤学的に受容できる塩を含めた式(1)の化合物を単
独投与することができるが,活性化合物と薬剤学的に受
容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む薬剤学的組成物
として投与するのが好ましい。このような薬剤学的組成
物は、経口投与用または非経口投与用のいずれであって
も、例えばここに参考文献として関係する上記米国特許
第4,4 7 4,7 6 8号、第4,5 1 2,
9 8 2号及び第4,5 2 6,8 8 9号に開
示されている製薬方法に従って製造される。
トキソプラズマ症の治療または予防に用いる場合には、
薬剤学的に受容できる塩を含めた式(1)の化合物を単
独投与することができるが,活性化合物と薬剤学的に受
容できるキャリヤーまたは希釈剤を含む薬剤学的組成物
として投与するのが好ましい。このような薬剤学的組成
物は、経口投与用または非経口投与用のいずれであって
も、例えばここに参考文献として関係する上記米国特許
第4,4 7 4,7 6 8号、第4,5 1 2,
9 8 2号及び第4,5 2 6,8 8 9号に開
示されている製薬方法に従って製造される。
本発明を次の例によって説明するが1本発明はこれらの
例の詳細に限定されない。
例の詳細に限定されない。
例1
非吸湿性アジスロマイシン・二水和物
方法人
製造例Iの吸湿性−水和物(10f:l:含水量=3、
14 )、テトラヒドロフラン(220mJ)及びケイ
ソウ±(5t)を500m/−エーレンマイヤーフラス
コ中で一緒にし、30分間攪拌し、テトラヒドロフラン
洗液20m1を用いて濾過した。−緒にしたP液と洗液
を61丸底フラスコに移し入れた。この溶液を激しく攪
拌し、 H,O(9,OmJ)を加え念。5分間後にヘ
キサン(1800mj)を5分間かけて加え、激しく攪
拌し続けた。18時間の粒状化期間後に標題生成物をヘ
キサン洗液1X107aを用いて濾過によって回収し、
カール・フィック+ −(Karl Fisher)に
よる4、6±0.2%H80になるまで真空乾燥した。
14 )、テトラヒドロフラン(220mJ)及びケイ
ソウ±(5t)を500m/−エーレンマイヤーフラス
コ中で一緒にし、30分間攪拌し、テトラヒドロフラン
洗液20m1を用いて濾過した。−緒にしたP液と洗液
を61丸底フラスコに移し入れた。この溶液を激しく攪
拌し、 H,O(9,OmJ)を加え念。5分間後にヘ
キサン(1800mj)を5分間かけて加え、激しく攪
拌し続けた。18時間の粒状化期間後に標題生成物をヘ
キサン洗液1X107aを用いて濾過によって回収し、
カール・フィック+ −(Karl Fisher)に
よる4、6±0.2%H80になるまで真空乾燥した。
収量8951゜方法B
製造例Iの吸湿性−水和物(197,6f)とテトラヒ
ドロフラン(43OmJ)を反応器に装入し、混合物全
乳白色m液になるまで攪拌した。活性炭(10F)とケ
イソウ±(IC1)を加え、混合物を15分間攪拌し、
ヘキサン800Mで希釈し、洗浄のためにヘキサン25
0−を用いてケイソウ土パッド上で吸引濾過した。−緒
にしたP液と洗液をへキサンによって2500mjにな
るまで希釈し、34℃に加熱した。攪拌しながらH!0
247ゴを加えた。混合物を室lまで冷却し、5時間粒
状化させ、標題生成物を回収し、方法Aと同様に乾燥し
た。収量177、El。
ドロフラン(43OmJ)を反応器に装入し、混合物全
乳白色m液になるまで攪拌した。活性炭(10F)とケ
イソウ±(IC1)を加え、混合物を15分間攪拌し、
ヘキサン800Mで希釈し、洗浄のためにヘキサン25
0−を用いてケイソウ土パッド上で吸引濾過した。−緒
にしたP液と洗液をへキサンによって2500mjにな
るまで希釈し、34℃に加熱した。攪拌しながらH!0
247ゴを加えた。混合物を室lまで冷却し、5時間粒
状化させ、標題生成物を回収し、方法Aと同様に乾燥し
た。収量177、El。
二水和物は126℃で急激に溶融する(加熱段階:10
℃/分);示差走査熱量分析(加熱段階:20℃/分)
は127℃での吸熱を示し、熱重量分析(加熱速度:3
0℃/分)は100℃での1.8%重量損失と150℃
での4.6係重量損失を示した。
℃/分);示差走査熱量分析(加熱段階:20℃/分)
は127℃での吸熱を示し、熱重量分析(加熱速度:3
0℃/分)は100℃での1.8%重量損失と150℃
での4.6係重量損失を示した。
ir (KBr)3953.3553.3488゜29
68.2930.2888.2872.2827 。
68.2930.2888.2872.2827 。
2780.2089,1722,1664,1468゜
1426.1580.1359.1344.1326゜
1318.1282,1270.1252,1187゜
1167.1157.1123.1107.1082゜
1050.1004.993.977.955,930
。
1426.1580.1359.1344.1326゜
1318.1282,1270.1252,1187゜
1167.1157.1123.1107.1082゜
1050.1004.993.977.955,930
。
902.986.879,864,833,803 。
794.775.756.729.694.671 。
661.637,598,571.526゜495.4
.59.399.374,321and 207元素分
析値: C3畠Htt Nt Ott・・2H鵞0としての計算
値:C,5a14;H,9,77;N、3.57;0C
HI 。
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析値: C3畠Htt Nt Ott・・2H鵞0としての計算
値:C,5a14;H,9,77;N、3.57;0C
HI 。
3.95;HlO,4,59゜
実測値:
C,5a62 ;H,9,66;N、3.56 : O
CH,。
CH,。
4.11 :H,0,4,49゜
中和等量(1: I CH,CN:H2O中0.5N
HCl)計算値:574.5.実測値:393.4含水
量4.1%(理論量未満)までやや過剰乾燥させた=水
和物サンプルは相対湿度33%、75憾または100憾
において迅速に水を吸収して、二水和物としての理論含
水量(4,64)に達し次。
HCl)計算値:574.5.実測値:393.4含水
量4.1%(理論量未満)までやや過剰乾燥させた=水
和物サンプルは相対湿度33%、75憾または100憾
において迅速に水を吸収して、二水和物としての理論含
水量(4,64)に達し次。
33憾または75憾の相対湿度では、含水量は少なくと
も4日間本質的に一定でちり次。100憾相対湿度では
、含水量はさらに約5.2係まで上昇し、このレベルに
次の3日間本質的に一定であった。
も4日間本質的に一定でちり次。100憾相対湿度では
、含水量はさらに約5.2係まで上昇し、このレベルに
次の3日間本質的に一定であった。
相対湿度18係に維持した同じ二水和物のサンプルは徐
々に水を失った。48目の含水量は2.5壬であシ、1
2日目の含水量は1.1%であった。
々に水を失った。48目の含水量は2.5壬であシ、1
2日目の含水量は1.1%であった。
例2
経口懸 割出のアジスロマイシン
次の粉状成分を完全に混合した:
アジスロマイシンニ水利物 126a5p
(無水物に基づいて1200t) マクロース 23000tリン酸ナト
リウム三塩基性十二水和物 2501安息香
酸ナトリウム 90?ヒドロキシプロピル
セルロース 40tキサンタンガム
401固体形の公認食品添加剤 3fまたは好ましい色を得る 固体形のフルーツ及び/ 4409または好まし
い風味またはパニ2調味料 を得るための必要
に応じて3360.9?” 水和アジスロマイシン 葺(無水物に基づくと3250.Of)無水ラクトース
2015.9fコーンスターチ
611.0 を生成した混合物はアジスロ
マイシン有効成分4Z75■/?を含有する。コハク色
ねじ込キャップピン(60d)にブレンド10.47f
を充てんする。懸濁剤として経口投与する前に、蒸留水
(25m/)を加え、混合物を撮とうする。この混合物
茶サジ1杯(5工)はアジメロマイシン100■量を与
える。投与量を適当に調節することによって、これより
多いまたは少ないアジスロマイシン用量となる。
(無水物に基づいて1200t) マクロース 23000tリン酸ナト
リウム三塩基性十二水和物 2501安息香
酸ナトリウム 90?ヒドロキシプロピル
セルロース 40tキサンタンガム
401固体形の公認食品添加剤 3fまたは好ましい色を得る 固体形のフルーツ及び/ 4409または好まし
い風味またはパニ2調味料 を得るための必要
に応じて3360.9?” 水和アジスロマイシン 葺(無水物に基づくと3250.Of)無水ラクトース
2015.9fコーンスターチ
611.0 を生成した混合物はアジスロ
マイシン有効成分4Z75■/?を含有する。コハク色
ねじ込キャップピン(60d)にブレンド10.47f
を充てんする。懸濁剤として経口投与する前に、蒸留水
(25m/)を加え、混合物を撮とうする。この混合物
茶サジ1杯(5工)はアジメロマイシン100■量を与
える。投与量を適当に調節することによって、これより
多いまたは少ないアジスロマイシン用量となる。
例3
経口投与用アジスロマイシン・カプセル(250rn9
)次の成分を正確に秤量し、−緒にし、適当なプレンダ
ーで15分間混和する。
)次の成分を正確に秤量し、−緒にし、適当なプレンダ
ーで15分間混和する。
混和物を前方にナイフを備えた低速A2Aプレー)(0
,093“)付きフイッツ(Fitz ) J T
ミルで粉砕し、粉砕した混合物をさらに15分間混和し
、秤量した。得られた粉砕・混和し次混合物(5977
,1)t−ステアリン酸マグネシウム:ラウリル硫酸ナ
トリウムの9:l111滑剤混合物(91,65f)と
共に5分間混和し、3/4“平面パンチを6個所に備え
たストークス(5tokes )DD−2上でブレンド
をさらに強打し、スラグを再粉砕と上述のような付加的
な混和によって粒状化した。生成し次粒状ブレンド(5
869r)に付加的な9:1潤滑剤混合物(29,5t
)を混合し、混合物をザナシ(Zanasi) RM
−63力プセル製造機によシ充てん重量483±23I
Ikgで+0カプセルに封入し、アジスロマイシン有効
成分を好ましくは250In9以上275rn9以下含
有するカプセル剤を製造した。
,093“)付きフイッツ(Fitz ) J T
ミルで粉砕し、粉砕した混合物をさらに15分間混和し
、秤量した。得られた粉砕・混和し次混合物(5977
,1)t−ステアリン酸マグネシウム:ラウリル硫酸ナ
トリウムの9:l111滑剤混合物(91,65f)と
共に5分間混和し、3/4“平面パンチを6個所に備え
たストークス(5tokes )DD−2上でブレンド
をさらに強打し、スラグを再粉砕と上述のような付加的
な混和によって粒状化した。生成し次粒状ブレンド(5
869r)に付加的な9:1潤滑剤混合物(29,5t
)を混合し、混合物をザナシ(Zanasi) RM
−63力プセル製造機によシ充てん重量483±23I
Ikgで+0カプセルに封入し、アジスロマイシン有効
成分を好ましくは250In9以上275rn9以下含
有するカプセル剤を製造した。
カプセルのサイズ、充てん重量及び混合物中のアジスロ
マイシンの割合を適当に変えることによって、アジスロ
マイシン有効成分1001Q、125rrL9 、37
5■または500F、9を含むカプセルが製造される。
マイシンの割合を適当に変えることによって、アジスロ
マイシン有効成分1001Q、125rrL9 、37
5■または500F、9を含むカプセルが製造される。
4“−エピーアジスロマイシン、4“−アミノ−4“−
デオキシーアジスロマイシ/及ヒ4“−エヒ−4“−ア
ミノ−4″−デオキシ−アジスロマイシンカプセル剤を
、アジスロマイシンの代シに等量の有効成分(遊離塩基
として効力を修正)を用いた点以外は同様にして、製造
する。
デオキシーアジスロマイシ/及ヒ4“−エヒ−4“−ア
ミノ−4″−デオキシ−アジスロマイシンカプセル剤を
、アジスロマイシンの代シに等量の有効成分(遊離塩基
として効力を修正)を用いた点以外は同様にして、製造
する。
例4
経ロ投与用アジスロマイシン錠剤(250In9)次の
成分を正確に秤量し、−緒にし、適当なプレンダー内で
30分間ブレンドする: 14245、Or” アジスロマイシンニ水和物 蒼(鋼軟に老虎C靭くと13,485.Of)二塩基性
リン酸カルシウム 22205.OfAC−D
L−8QL 162Q、Ofステア
リン酸マグネシウム 1242.7 yこ
の混合物を前方にナイフを備えた3600rpm の
煮6プレート(Q、125“)付きフィッッパトリック
(Fitzpatrick ) D微粉砕機で粉砕し、
さらに30分間混和した。得られた粉砕ブレンド(39
,192f)にステアリン酸マグネシウム783.8t
をさらに加え、5分間混和し続けた。
成分を正確に秤量し、−緒にし、適当なプレンダー内で
30分間ブレンドする: 14245、Or” アジスロマイシンニ水和物 蒼(鋼軟に老虎C靭くと13,485.Of)二塩基性
リン酸カルシウム 22205.OfAC−D
L−8QL 162Q、Ofステア
リン酸マグネシウム 1242.7 yこ
の混合物を前方にナイフを備えた3600rpm の
煮6プレート(Q、125“)付きフィッッパトリック
(Fitzpatrick ) D微粉砕機で粉砕し、
さらに30分間混和した。得られた粉砕ブレンド(39
,192f)にステアリン酸マグネシウム783.8t
をさらに加え、5分間混和し続けた。
次に混合物を前例に従って強打し、上述のように再粉砕
し、5分間混和した。付加的なステアリン酸マグネシウ
ム(394,5F)を生成粒状混合物(39,445S
’)に加え、混和を5分間続け、混合物を強制フィーダ
ーと32“×5/8“上部及び下部卵形パンチとを備え
たキリアン(Killian)製錠機で錠剤化した。各
錠剤は78ZrIIg±37〜を有し、アジスロマイシ
/有効成分を250mg以上275ダ以下含有した。
し、5分間混和した。付加的なステアリン酸マグネシウ
ム(394,5F)を生成粒状混合物(39,445S
’)に加え、混和を5分間続け、混合物を強制フィーダ
ーと32“×5/8“上部及び下部卵形パンチとを備え
たキリアン(Killian)製錠機で錠剤化した。各
錠剤は78ZrIIg±37〜を有し、アジスロマイシ
/有効成分を250mg以上275ダ以下含有した。
例 5
静脈内または筋肉内注射用アジスロマイシン無菌環境下
で1粒子を含まない無菌の装置と構成要素を用いて、注
射用水10.9491を配合フラスコに装入した。無水
クエン酸494.4fを加え、攪拌して溶解させた。別
のフラスコ内で水酸化ナトリウム610tを水690t
に溶解した。
で1粒子を含まない無菌の装置と構成要素を用いて、注
射用水10.9491を配合フラスコに装入した。無水
クエン酸494.4fを加え、攪拌して溶解させた。別
のフラスコ内で水酸化ナトリウム610tを水690t
に溶解した。
後者の一部(755f)を用いてクエン酸のpHi 1
.63〜5.09±0.02に調節した。アジスロマイ
シンニ水和物642.59C無水塩基642.5 tK
等しい)を加え、水酸化ナトリウム4.01をさらに加
えて、混合物のpHfi−6−60士Q、IK調節した
。水(6076,4M)を加えて生成溶液の最終重量を
18.94alにした。望ましい場合には。
.63〜5.09±0.02に調節した。アジスロマイ
シンニ水和物642.59C無水塩基642.5 tK
等しい)を加え、水酸化ナトリウム4.01をさらに加
えて、混合物のpHfi−6−60士Q、IK調節した
。水(6076,4M)を加えて生成溶液の最終重量を
18.94alにした。望ましい場合には。
この段階で溶液をミリボア・フィルターによって無菌濾
過した。充てん装置を用いて、50ゴフリン)!バイア
ルにそれぞれ、この溶液15.06±Q、4!Mを充て
んし、灰色テフロンス)yパーでゆるく検査し、凍結乾
燥して凍結乾燥固体とじてアジスロマイシ/有効成分5
1±1.5 mtiをそれぞれ含む密封バイアルを得た
。筋肉内または静脈内注射の前に、注射用水(i 0m
j)を注射器によってストッパーを通して注入し、凍結
乾燥固体を振とうによって溶解した。バイアルの実際に
全内容物を注射器に吸い上げ、静脈内または筋肉内に注
射する。
過した。充てん装置を用いて、50ゴフリン)!バイア
ルにそれぞれ、この溶液15.06±Q、4!Mを充て
んし、灰色テフロンス)yパーでゆるく検査し、凍結乾
燥して凍結乾燥固体とじてアジスロマイシ/有効成分5
1±1.5 mtiをそれぞれ含む密封バイアルを得た
。筋肉内または静脈内注射の前に、注射用水(i 0m
j)を注射器によってストッパーを通して注入し、凍結
乾燥固体を振とうによって溶解した。バイアルの実際に
全内容物を注射器に吸い上げ、静脈内または筋肉内に注
射する。
コブレール等の米国特許第4,514659号のメチル
化方法及びプライトの米国特許第4.474,768号
の結晶化方法に実質的に従って。
化方法及びプライトの米国特許第4.474,768号
の結晶化方法に実質的に従って。
9−チオキン−9a−アザー96−ホモエリスロマイシ
ンA(以前には、11−アザ−10−デオキソ−10−
ジヒドロエリスロマイシンl:呼ばれた、1009 、
0.218mol )を攪拌しながらCH(J、 40
0rLt中に溶解した。ギ酸(98%。
ンA(以前には、11−アザ−10−デオキソ−10−
ジヒドロエリスロマイシンl:呼ばれた、1009 、
0.218mol )を攪拌しながらCH(J、 40
0rLt中に溶解した。ギ酸(98%。
1 a4.ml 、 0.349 mol )とホルム
アルデヒド(37%、 16.4ml、 0.34.9
mol )と4〜5分間かけて加え、混合物を20時
間還流加熱した。
アルデヒド(37%、 16.4ml、 0.34.9
mol )と4〜5分間かけて加え、混合物を20時
間還流加熱した。
混合物を周囲温度に冷却し、H10400mlで希釈し
、50%NaOHでpH10,5に調節した。水層を分
離し、新鮮なCHCJ、 2x 100dで抽出した。
、50%NaOHでpH10,5に調節した。水層を分
離し、新鮮なCHCJ、 2x 100dで抽出した。
有機層を一緒にし、真空下で35011Ltになるまで
ストリップさせ、エタノール450mjで2回希釈し、
3somzになるまで再度ストリップさせ。
ストリップさせ、エタノール450mjで2回希釈し、
3somzになるまで再度ストリップさせ。
最後にH,01000dで1時間かけて希釈し、H,O
約250−の添加後スラリーが発生し始めるときに、1
5分間静止させた。標題生成物を濾過によって回収し、
50℃において24時間風乾させた。収量85f、融点
166℃、示差熱分析(加熱速度20℃/分)i142
℃における吸熱を示し、熱重量分析(加熱速度60℃/
分)は100℃において2.6係重量損失、150℃に
おける4、5係重量損失を示す。含水量3.92%;エ
タノール含i1.09憾 元素分析値: C□Hym Nt Ott (エタノール含量と含水量
に関して修正)としての計算値: C,58,46;H,9,78;N、3.74;アルコ
キシ。
約250−の添加後スラリーが発生し始めるときに、1
5分間静止させた。標題生成物を濾過によって回収し、
50℃において24時間風乾させた。収量85f、融点
166℃、示差熱分析(加熱速度20℃/分)i142
℃における吸熱を示し、熱重量分析(加熱速度60℃/
分)は100℃において2.6係重量損失、150℃に
おける4、5係重量損失を示す。含水量3.92%;エ
タノール含i1.09憾 元素分析値: C□Hym Nt Ott (エタノール含量と含水量
に関して修正)としての計算値: C,58,46;H,9,78;N、3.74;アルコ
キシ。
4.67
実測値:
C,5a40;H,9,29:N、3.50;フル:y
*シ。
*シ。
4.52
一水和物(含水量3.2%)のサンプルを相対湿度18
%に14日間維持した。サンプルは最初の24時間に水
を失い、理論含水i(2,35%)を有する一水和物を
生じた。これ以後この含水量は14日間実質的に一定に
保持され、14日目には2.26係の値が記録された。
%に14日間維持した。サンプルは最初の24時間に水
を失い、理論含水i(2,35%)を有する一水和物を
生じた。これ以後この含水量は14日間実質的に一定に
保持され、14日目には2.26係の値が記録された。
相対湿度33%では、同じ一水和物のサンプルの含水量
が迅速に5.6%まで上昇し、この場合この値は少なく
とも3日間実質的に一定に保持された。相対湿度75%
と100%においても同様に。
が迅速に5.6%まで上昇し、この場合この値は少なく
とも3日間実質的に一定に保持された。相対湿度75%
と100%においても同様に。
含水量は迅速に上昇したが、今回はそれぞれ6.6係と
7.2 %の高レベルに少なくとも6日間維持された。
7.2 %の高レベルに少なくとも6日間維持された。
(外4名)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、アジスロマイシン、 4″−エピ−アジスロマイシン、 4″−アミノ−4″−デオキシ−アジスロマイシン、 もしくは 4″−エピ−4″−アミノ−4″−デオキシ−アジスロ
マイシン、 またはこれらの薬剤学的に受容できる塩の抗原虫有効量
を薬剤学的に受容できる1種または2種以上のキャリヤ
ーと共に含む、哺乳動物の原虫感染症の治療または予防
用組成物。2、アジスロマイシンまたはその薬剤学的に
受容できる塩を含む請求項1記載の組成物。3、アジス
ロマイシン・二水和物を含む請求項1記載の組成物。 4、4″−エピ−アジスロマイシンまたはその薬剤学的
に受容できる塩を含む請求項1記載の組成物。 5、4″−アミノ−4″−デオキシアジスロマイシンま
たはその薬剤学的に受容できる塩を含む請求項1記載の
組成物。 6、¥トキソプラズマ¥¥ゴンジィ¥(¥Toxopl
asma¥¥gondii¥)の菌株による原虫感染症
の治療または予防のための請求項1記載の組成物。 7、アジスロマイシンまたはその薬剤学的に受容できる
塩を含む請求項6記載の組成物。8、アジスロマイシン
・二水和物を含む請求項7記載の組成物。 9、4″−エピ−アジスロマイシンを含む請求項6記載
の組成物。 10、4″−アミノ−4″−デオキシ−アジスロマイシ
ンを含む請求項6記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
WO87/2317 | 1987-09-10 | ||
PCT/US1987/002317 WO1989002271A1 (en) | 1987-09-10 | 1987-09-10 | Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0283326A true JPH0283326A (ja) | 1990-03-23 |
JPH0667847B2 JPH0667847B2 (ja) | 1994-08-31 |
Family
ID=22202554
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63227353A Expired - Fee Related JPH0667847B2 (ja) | 1987-09-10 | 1988-09-10 | 原虫感染症治療用組成物 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4963531A (ja) |
EP (1) | EP0307128B1 (ja) |
JP (1) | JPH0667847B2 (ja) |
KR (1) | KR930011996B1 (ja) |
AT (1) | ATE74508T1 (ja) |
AU (1) | AU596029B2 (ja) |
CA (1) | CA1334574C (ja) |
DE (1) | DE3869880D1 (ja) |
DK (1) | DK175544B1 (ja) |
HU (1) | HUT47553A (ja) |
IE (1) | IE61507B1 (ja) |
IL (1) | IL87698A (ja) |
MY (1) | MY103388A (ja) |
NZ (1) | NZ226112A (ja) |
PH (1) | PH26229A (ja) |
PT (1) | PT88448B (ja) |
WO (1) | WO1989002271A1 (ja) |
ZA (1) | ZA886727B (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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