KR960002182B1 - 향지성제 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

향지성제

[발명의 상세한 설명]

[기술분야]

본 발명은 히스티딜프롤린아미드 유도체를 주성분으로 하는 향지성제에 관한 것이다.

본 발명에 히스티딜프롤린아미드 유도체는, 하기 일반식(I)으로 나타낼 수 있다 :

상기 식에서, R은 저급 알킬을 나타낸다.

[배경기술]

인구의 고령화에 따라서, 치매가 노인의료중에 큰 비중을 차지하고 있으나, 아직 그 치료법은 확립되어 있지않다. 뇌대사 부활제, 뇌혈류 개선제, 트란퀼라이저, 콜린 작동약등의 약물요법이 지금까지 시험되고는 있으나, 그 효과는 만족스럽지 못하므로, 이 분야에 있어서 새로운 치료약이 요망되고 있다.

최근, 향지성약(Nootropic)으로서, 아닐라세탐이나 프라미라세탐등의 몇개의 화합물이 개발되어 있기는 하나, 이것들도 그 효력의 점에서 만족할 수 있는 것은 아니었다.

특개소 52-125166호 공보등에는, TRH(Thyrotropin releasing hormone) 화합물이 개시되어 있고, 여러해동안, TRH의 향지성 작용의 연구가 진행되고 있다.

TRH는 본래, 포유동물의 뇌하수체에 있어서 사일로트로핀(TSH)의 방출을 조절하는 호르몬이라고 생각 되어지고 있으나, 최근의 연구에 의하면 TRH는 TSH의 방출 뿐만 아니라, 충주신경계에 널리 존재하여 여러가지의 작용을 갖는 것이 명백해졌다. 문헌[Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 26, 311-322(1986)].

TRH는 과연 많은 유용한 작용을 갖고 있으며, 향지성약으로서 유용한 의약품이 될 수 있으나, TRH는 생체내에서 비교적 신속하게 분해되고, 뇌로의 이행도 반드시 양호하지는 않다는 것이 공지되어 있다. 또, TRH의 작용자체도 기대할만큼 강하다고 할 수는 없고, 보다 강력한 효과를 갖는 유도체의 창제가 요망되고 있다.

또, TRH는 그 성질상, 경구투여를 하여도 효과를 기대할 수 없고, 의약품으로서의 중대한 결점을 갖고 있다.

한편, 공지 화합물인 본 발명 혼합물을 포함한 히스티딜프롤린아미드 유도체는 유효한 약리작용을 갖는 물질로서 연구되고, 예를들면, 외상후 신경장애를 치료하기 위한 약제로서 이용하고자 하는 시험도 이루어지고 있다(특개소 61-172828호 공보). 그러나, 본 발명 화합물을 구체적으로 그 약리작용을 특정하여 연구하고, 의약품으로서의 제품화에 결부시키려고 하는 시험은 이루어지지 않았다.

[발명의 개시]

이상의 현상에 감안하여 본 발명자들은 본 발명 화합물에 한하여 예의 연구를 행하여 온 결과, 상기 일반식(I)으로 나타나는 화합물이 포유동물에 대하여 TRH에 비하여 각별히 우수한 향지성 작용을 가지고 있다는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하는데 이른 것이다.

상기한 바와같이, 본 발명 혼합물은 공지 화합물이고, 향지성 작용 이외의 약리작용을 갖는다는 것도 명백히 되어있다. 그러나, 차후에 상술하는 바와같이, 예를들면, 경구투여에 의해서도 충분히 효과를 발현하는 것과 같은 본 발명에 우수한 향지성 작용에 대하여는, 본 발명자들이 처음으로 발견한 것이고, 여기에 본 발명의 중요한 요지가 있다.

본 발명 화합물은, 상기 일반식(I)으로 나타낼 수가 있다. 일반식(I)에서, R은 메틸, 에틸, 프로필등의 저급 알킬을 들 수 있다.

본 발명 화합물을 예시하면, 예를들면 이하와 같은 것을 들 수가 있다.

6-메틸-5-옥소-3-티오모르폴리닐카르보닐히스티딜프롤린아미드; 6-에틸-5-옥소-티오모르폴리닐카르보닐히스티딜프롤린아미드 ; 6-프로필-5-옥소-3-티오모르폴리닐카르보닐히스티딜프롤린아미드.

이하에 본 발명 화합물의 약리작용 및 독성에 대하여 상술한다. 또, 이하의 시험은 본 발명 화합물로서 (3R,6R)-6-메틸-5-옥소-3-티오모르폴리닐카르보닐-L-히스티딜-L-프롤린아미드를 사용하였다.

(1) 수동적 회피학습에 대한 작용

(1)스코폴라민 건망증에 대한 개선효과

수동적 회피 학습획득(획득시행)후, 시험용 쥐에 스코폴라민 0.5mg/㎏와 피험약물을 동시에 복강내에 투여하고, 15분후에 재차 수동적 회피학습(재생시행)을 행하였다. 상기 시험에 있어서, 피험약물로서 본 발명 화합물을 경구투여한 경우에는, 재생시행을 1시간 후에, 또, 피험약물로서 TRH를 경구투여한 경우에는 재생시행을 30분후에 행하였다. 피험약물의 각 용량에 있어서의 반응양성율(양성동물수/사용동물수)을 표1에 표시하였다.

[표 1]

표 1에서, *는 P＜0.05의 위험율에서 유의한 차가 있는 것을 의미한다. i.p는 복강내투여, p.o.는 경구 투여를 의미한다(이하동일).

복강내투여의 경우, 본 발명 화합물은 0.05-0.3mg/㎏의 용량범위에서 유의한 개선효과를 나타내고 있으나, TRH는 사용한 용량범위(5-30mg/㎏)에서 유의한 개선효과를 나타내지 않는다. 본 발명 화합물은 경구투여에 의해서도 1 및 3mg/㎏으로 유의한 개선효과를 나타내고 있으나, TRH는 50-100mg/㎏의 경구투여에 의해서도 개선효과를 나타내지 않았다.

(2) 전격쇼크 건망증에 대한 개선효과

획득시행후, 시험용 쥐에 전격쇼크를 주고, 경련이 소실된 후, 피험약물을 복강내에 투여하고, 그 15분후에 재생시행을 행하였다. 결과를 표 2에 표시한다.

[표 2]

본 발명 화합물은 0.3-1mg/㎏의 용량범위에서 유의한 개선효과를 표시하였으나, TRH는 10mg/㎏에서만 유의한 개선효과를 표시하였다.

(3) 사이클로헥시미드 건망증에 대한 개선효과

획득 시행직후에 사이클로헥시미드 3mg/㎏을 피하투여하고, 그 48시간후에 재생시행을 행하였다. 피험약물은 재생시행의 15분전에 복강내에 투여하였다. 결과는 표 3에 표시하였다.

[표 3]

본 발명 화합물은 0.04-0.08mg/㎏의 용량범위에서 유의한 개선효과를 나타내고 있으나, TRH는 1-30mg/㎏의 용량범위에서 유의한 개선효과를 나타내지 않았다.

(4) 클로람페니콜 건망증에 대한 개선효과

획득시행 직후에 클로람페니콜 100mg/㎏와 각용량의 피험약물을 동시에 복강내에 투여하고, 그 24시간 후에 재생시행을 행하였다. 결과는 표 4에 표시한다.

[표 4]

표 4에서, **은 p＜0.01의 위험율로 차가 있는 것을 의미한다(이하동일).

본 발명 화합물은 0.05-3mg/㎏의 용량범위에서 유의한 개선효과를 나타내고 있으나, TRH는 5-30mg/㎏의 용량범위에서 유의한 개선효과를 나타내지 않았다.

(5) 전뇌기저핵파괴로 인한 건망증에 대한 개선효과

전뇌기저핵을 양측성에 전기파괴한 시험용 쥐를 사용하였다. 본 발명 혼합물 및 TRH를 획득시행의 각각 15분, 3분전에 투여하고, 획득시행의 15분후에 재생시험을 행하였다. 결과를 표 5에 나타내었다.

[표 5]

본 발명 화합물은 0.05-0.5mg/㎏이 용량범위에서 유의한 개선효과를 나타내고 있으나, TRH는 5-30mg/㎏의 용량범위에서 전혀 개선효과를 나타내지 않았다.

(2) 능동적 회피 및 도피반응에 대한 작용

과잉의 탄산가스 건망증에 대한 개선효과

피험약물을 복강내에 투여하고, 15분후에 시험용 쥐를 탄산 가스로 충만시킨 챔버내에 12초간 방치하였다. 3분후에 셔틀복스를 사용한 버저를 조건자극으로 하는 능동적 회피·도피학습을 행하고, 6번째 시행의 학습획득시험의 양성율(양성동물수/사용동물수)을 측정하였다. 결과는 표 6에 나타내었다.

[표 6]

본 발명 화합물은 0.1-3mg/㎏의 용량범위에서 유의한 개선효과를 나타내고 있으나, TRH는 10-50mg/㎏의 용량범위에서 유의한 개선효과를 나타내지 않았다.

(3) 조건 회피 학습획득에 대한 작용

전뇌기저핵을 양측성에 전기파괴한 시험용 쥐를 사용하였다. 조건회피학습은 셔틀복스를 사용하여 실시하였다. 시험용 쥐를 셔틀복스에 방치하고, 13초후에 조건자극으로서 버저를 3초간 제시하고, 이어서 4초간 버저와 함께 전격쇼크(무조건자극)를 바닥 그릿(grit)을 통해 가했다. 조건자극 제시의 3초이내에 시험용 쥐가 한쪽의 칸막이에서 다른쪽의 칸막이로 이동하면, 무조건 자극이 회피되었다(조건회피 반응양성). 1일 20회의 시행을 행하고, 조건회피 반응율을 산출하였다. 조건회피학습 획득시험은 전뇌기저핵 파괴의 7일후부터 개시하고, 이후 10일간의 조건회피 반응율을 표 7에 표시하였다.

[표 7]

본 발명 혼합물은 0.01-1mg/㎏에서 유의한 학습획득효과를 나타내고 있으나, TRH에서는 10mg/㎏ 투여군에 있어서만이 유의한 학습효과를 나타내는 것에 불과하였다.

(4) 방사상 미로과제에 대한 작용

8개의 아암(arm)을 방사상으로 갖는 방사상미로를 사용하였다. 각 아암의 선단부에 치즈 조각을 먹이보수로 놓았다. 공복시험용 쥐를 방사상미로의 중앙부에 놓고, 아암 선단부에 놓여진 먹이 보수를 자유롭게 섭취할 수 있도록 하였다. 단, 미로중앙부의 시험용 쥐에는 보이지 않도록, 먹이보수는

지에 놓았다. 본 과제에서는 시험용 쥐가 먹이 보수가 놓여져있는 아암을 선택하고, 먹이 보수를 얻는 경우에는 올바른 선택으로 간주하고, 8개의 선택중인 올바른 선택수가 7이상이 되는 날이 이상 연속할 때까지 훈련을 행하였다.

이와같은 기준에 달한 동물을 사용하여, 스코폴라민에 의한 본 과제의 학습장해에 대한 피험약물의 개선 효과를 검토하였다. 스코폴라민 0.3mg/㎏의 복강내 투여 30분후에 시험을 행하였으나, 본 발명 화합물, TRH 및 피조스티그민(Physostigmine)은 시험의 각각 15분, 10분, 15분전에 복강내 투여하였다. 본 발명 혼합물은 경구투여했을 경우에는, 시험 1시간전에 처치하였다. 결과는 표 8에 표시하였다.

[표 8]

본 발명 화합물은 0.3mg/㎏의 복강내투여 및 1mg/㎏의 경구투여에 의하여 유의한 개선효과를 표시하였으나, TRH는 3-30mg/㎏의 복강내 투여에서 어느 용량에 있어서도 유의한 개선효과를 표시하지 않았다. 피조스티그민(표 8에서는 PH라고 표시하였다)은 0.5mg/㎏의 복강내 투여에 의하여 유의한 개선효과를 나타내었다.

(5) 시간을 지연시킨 후 원래의 목표 상자를 찾아가게 하는 과제에 대한 작용

T자형 미로를 사용한다. 장치는 출발상자, 주로 및 목표 상자로 이루어지고, 각각의 출입구에는 기로틴 도어를 설치하였다.

본 과제의 1시행은 강제주행 및 선택주행의 2개의 주행으로 된다. 강제주행에서는, 공복 시험용 쥐가 좌우 어느것의 목표 상자에만 들어갈 수 있도록 한쪽의 목표상자의 기로틴 도어가 닫혀져 있고, 기로틴 도어가 열려 있는 목표 상자에 시험용 쥐가 들어가면 거기에서 먹이보수(치즈조각)가 주어졌다. 그후, 즉시 시험용 쥐는 기로틴 도어를 닫은 출발상자에 되돌려지고, 5초간의 지연된 시간후에 선택주행이 행하여졌다. 선택된 주행에 있어서 시험용 쥐는 좌우 어느 목표 상자에도 들어갈 수 있으나, 강제주행에 있어서 먹이 보수를 얻는 것은 다른 목표 상자에 들어갔을 때만이 먹이보수가 주어졌다.

본 과제의 훈련은 1일 6회 시행이고, 5회 시행이상 올바른 선택을 한 날이 3일간 연속한다는 성정기준에 시험용 쥐가 달할때까지 행하여졌다.

이와 같은 기준에 도달한 시험용 쥐를 사용하고, 스코폴라민에 의하여 생긴 본 과제의 학습장해에 대한 피험약물의 개선효과를 검토하였다. 시험은 4회 시행으로 이루어지고, 5, 30, 120 및 480초의 지연된 시간 에서의 시행이 임의로 1회 시행씩 설정되었다. 스코플라민 0.3mg/㎏은 시험의 20분전에, 또 발명 화합물 및 피조스티그민(PH)은 시험의 5분전에, 각각 복강내 투여하였다.

결과는 표 9에 표시하였다.

[표 9]

본 발명 화합물은 0.3mg/㎏에서 지연된 시간 5, 30, 120 및 480초에 있어서 스코폴라민에 의한 본 과제에 학습장해를 유의하여 개선하였으나, 피조스티그민은 0.5mg/㎏에서 지연된 시간 5초에 있어서만이 유의한 개선 효과를 표시하는데 지나지 않았다.

이상(1)-(5)의 시험예에 의하여, 본 발명 혼합물의 유효성은 명백하고, 그 유효성이 주사(정맥주사, 점적정맥주사, 피하주사, 근육주사), 국소적용(직장내, 설하, 비강내, 기타)뿐만 아니라, 경구투여에 있어서도 충분히 생긴다는 것이 명백하다.

(6) 급성독성

수컷 쥐에 본 발명 혼합물을 정맥내투여 및 경구투여후, 7일간 그 독성증상을 관찰하였다.

1000mg/㎏의 정맥내투여로, 본 발명 화합물에 대하여 사망예는 없고, 또 독성증상을 인정할 수 없었다. 또 경구투여인 경우에는, 5000mg/㎏에서 본 발명 화합물에 대하여 사망예는 없고, 또 독성증상을 인정할 수가 없었다.

본 발명 혼합물의 안정성이 명백하다.

[산업상의 이용 가능성]

본 발명 화합물을 의약으로 투여할 경우, 본 발명 화합물은 그대로 또는 의약적으로 허용되는 무독성이고 또한 불활성인 담체중에, 예를들면, 주사제로서 0.0001-1.2%, 정제로서는 0.0001-2%, 바람직하게는 주사제로서 0.01-1% 정제로서는 0.001-1% 함유하는 의약조성물로서, 사람을 포함하는 동물에 투여된다.

담체로서는 고형, 반고형, 또는 액상의 희석제, 충전제, 및 기타의 처방용인 조제1종 이상이 사용된다. 의약 조성물은 투여단위 형태에서 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명 의약 조성물은, 경구투여, 조직내투여, 국소투여(경피투여등) 또는 경직장적으로 투여할 수 있다. 이들의 투여방법은 적합한 체형으로 투여한다. 예를들면, 경구투여가 특히 바람직하다.

향지성제로서의 용량은 연령, 체중, 등의 환자의 상태, 투여경로, 병의 성질과 정도등을 고려한 뒤에 조정하는 것이 요망되지만, 통상은 성인에 대하여 본 발명의 유효 성분량으로서, 1일당, 0.01-50mg의 범위, 바람직하게는 0.1-10mg의 범위가 일반적이다. 경우에 따라서는, 이것 이하로도 만족하고 또 반대로 이 이상의 용량을 필요로 할때도 있다. 또 1일 수회에 분할하여 투여하는 것이 요망된다.

경구투여는 고형 또는 액상인 용량단위, 예를들면, 분말제, 산제, 정제, 당의제, 캡슐제, 과립제, 현탁제, 액제, 시럽제, 드롭제, 설하정 기타의 제형에 의하여 행할 수 있다.

분말제는 활성물질을 적당하게 가늘게하여 제조한다. 산제는 활성물질을 적당한 가늘기로 하고, 이어서 동일하게 가늘게한 의약용 담체, 예를들면, 전분, 만니톨과 같은 가식성 탄수화물 기타와 혼합함으로써 제조된다. 필요에 따라, 풍미제, 보존제, 분산제, 착색제, 향료 기타의 것을 혼합하여도 좋다.

캡슐제는, 우선 상술한 것과 같이하여 분말상으로 된 분말제나 산제혹은 정제의 항에서 기술하는 바와같이 과립화한 것, 예를들면, 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐외피중에 충전시킴으로써 제조된다. 활택제나 유동화제, 예를들면, 콜로이드모양의 실리카, 탈크, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 고형인 폴리에틸렌글리콜과 같은 것을 분말상태인 것에 혼합하고, 연후에 충전작업을 행할 수도 있다. 붕괴제나 가용화제, 예를들면, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 탄산칼슘, 탄산나트륨을 첨가하면, 캡슐제가 섭취되었을 때의 의약의 유효성을 개선할 수 있다.

또, 본 품의 미분말을 식물유, 폴리에틸렌 글릴콜, 글리세린, 계면활성제중에 현탁분산하고, 이것을 젤라틴시트로 싸서 연 캡슐제로 할 수 있다. 정제는 분할 혼합물을 만들고, 과립화 혹은 슬러그화하고, 이어서 붕괴제또는 활택제를 가한후 타정함으로써 제조된다. 분말 혼합물을 적당히 분말화된 물질을 상술한 희석제나 베이스와 혼합하고, 필요에 따라 결합제(예를들면, 카르복시메틸 셀롤로오스 나트륨, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜 등), 용해지연화제(예를들면, 파라핀등), 재흡수제(예를들면, 4급염) 또는 흡착제(예를들면, 벤토나이트, 카올린, 인산 디칼슘등)를 병용해도 좋다. 분말 혼합물은, 우선 결합제, 예를들면, 시럽, 전분풀, 아라비아고무, 셀룰로오스 용액 또는 고분자물질 용액으로 적시고, 이어서 체에 강하게 통과시켜 과립으로 할 수 있다. 이와 같이 분말을 과립화하는 대신, 우선 타정기에 거른 후에, 얻어지는 불완전한 형태의 슬러기를 파쇄하여 과립으로 할 수도 있다.

이와같은 방법으로 만들어진 과립은 활택제로서 스테아린산, 스테아인산염, 탈크, 광유등을 첨가함으로써, 서로 부착하는 것을 막을 수 있다. 이와 같이 활택화된 혼합물을 타정한다. 또 약물은 상술한 바와같이, 과립화나 슬러리화의 공정을 거치지 않고, 유동성의 불활성 담체와 혼합한 후에 직접 타정해도 좋다. 셀럭의 밀폐피막으로 이루어진 투명 또는 반투명한 보호피복, 당이나 고분자 재료의 피복 및 왁스로 이루어진 마상피복과 함께 사용할 수 있다.

다른 경구 투여제형, 예를들면, 용액, 시럽, 엘릭시르등도 그 일정량이 약물의 일정량을 함유하도록 용량단위 형태로 할 수 있다. 시럽은 화합물을 적당히 향미화 수용액에 용해하며, 또한 엘릭시르는 비독성인 알콜성 담체를 사용함으로써 제조된다. 현탁제는 화합물을 비독성 담체중에 분산시킴으로써 처방된다. 가용화제나 유화제(예를들면, 에톡시화된 이소스테아릴 알콜류, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르류), 보존제, 풍미부여제(예를들면, 페파민트유, 사카린)등도 필요에 따라 첨가할 수 있다.

필요하다면, 경구투여를 위한 용량단위처방은 마이크로캡슐화해도 좋다. 이러한 처방도 피복시키거나, 고분자, 왁스등에 메움으로써 작용시간의 연장이나 지속방출을 갖게 할 수도 있다.

비경구적 투여는 피하·근육내 또는 정맥내 주사용으로한 액상용량 단위형태, 예를들면, 용액이나 현탁제의 형태를 사용함으로써 행할 수 있다. 이것들은 화합물의 일정량을 주사의 목적에 적합한 비독성인 액상담체, 예를들면, 수성이나 유성인 매체에 현탁하거나 또는 용액시키고, 이어서 상기 현탁액 또는 용액을 멸균시킴으로써 제조된다. 또한 화합물의 일정량을 바이알에 취하고, 연후에, 그 바이알과 그 내용물을 멸균하여 밀폐하여도 좋다. 투여직전에 용해 또는 혼합하기 위하여 분말 또는 동결건조한 유효 성분에 첨가하여, 예비인 바이알이나 담체를 준비해도 좋다. 주사액을 등장으로 하기 위하여 비독성인 염이나 염 용액을 첨가하여도 좋다. 또, 안정제, 보존제, 유화제와 같은 것을 병용할 수도 있다.

직장투여는 화합물을 저융점인 물에 가용 또는 불용인 고체, 예를들면 폴리에틸렌글리콜, 카카오지, 고급에스테르류(예를들면 팔미트산 미리스틸에스테르) 및 그들의 혼합물을 혼합한 좌제를 사용함으로써 행할 수 있다.

본 발명 화합물의 제제에는 본 발명에 관한 유효성분에 가하여 다른 약제, 예를들면, 다른 제산제, 히스타민 H₂-길항제등을 병용하여도 좋다.

[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]

이하에 본 발명의 처방예를 들어서 본 발명을 다시 상세하게 설명한다.

[처방예 1]

1정당 (3R,6R)-6-메틸-5-옥소-3-티오모르폴리닐카르보닐-L-히스티딜-L-프롤린아미드 4mg, 유당 50mg, 옥수수 전분 22mg, 결정 셀룰로오스 5.1mg, 히드록시프로필 셀룰로오스 3.4mg 및 스테아린산 마그네슘 0.5mg을 취하고, 통상의 방법에 따라서 정제를 제조하였다.

[처방예 2]

1정당 (3R,6R)-6-메틸-5-옥소-3-티오모르폴리닐카르보닐-L-히스티딜-L-프롤린아미드 4mg, 유당 335mg, 옥수수 전분 144.5mg 함유 이산화규소 1.5mg 및 히드록시 프로필셀룰로오스 15mg을 취하고, 통상의 방법에 따라서 세립을 제조하였다.

Claims (1)

1. 하기 일반식(I)의 나타내는 히스티딜프롤린아미드 유도체를 주성분으로 하는 향지성제:

   

   상기 식에서, R은 저급알킬을 나타낸다.