NL8820210A

NL8820210A - Nootropisch middel.

Info

Publication number: NL8820210A
Application number: NL8820210A
Authority: NL
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1987-04-08
Filing date: 1988-04-07
Publication date: 1989-03-01
Also published as: AU1576488A; DK681288A; KR960002182B1; SE8804431D0; KR890700354A; EP0382842B1; DE3884402T2; WO1988007867A1; EP0382842A4; GB8827321D0; AU619464B2; CH673654A5; EP0382842A1; GB2219501B; GB2219501A; DE3884402D1; DK681288D0; SE8804431L; US4956364A

Description

NL 35566 WO Kp/vD .ΛήΛ„ 88 2 0 2 1 0

Nootropisch middel.

Terrein van de uitvinding

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nootropisch middel met als belangrijkste bestanddeel een histidylprolinamidederivaat erin.

5 Het histidylprolinamidederivaat kan volgens de uitvinding worden voorgesteld door de algemene formule van het formuleblad, waarin R een lagere alkylgroep voorstelt. Achtergrond van de uitvinding

Naarmate de populatie van bejaarde personen toe-10 neemt, werd het verschijnsel seniele dementie een ernstig probleem, waarbij echter de therapie ervan nog niet is gerealiseerd. Geneesmiddeltherapie door toediening van een cerebrale metabolisme-activator, een cerebraal bloedstroming-ver-beterend middel, een kalmeringsmiddel, een cholinergisch mid-15 del enz. werd hiervoor tot nu toe beproefd, echter zijn werking is niet bevredigend, reden waarom op dit terrein behoefte is aan een nieuw therapeutisch middel.

Recentelijk zijn sommige verbindingen, zoals Aniracetam, Pramiracetam, enz. ontwikkeld als nootropische 20 middelen maar zij blijken niet bevredigend te zijn in termen van hun werking.

De gepubliceerde niet-onderzochte Japanse octrooiaanvrage nr. 52-125166 enz., beschrijft TVH (Thyrotropine vrijmakend hormoon) verbindingen, terwijl studies naar noo-25 tropische werking van TVH in de laatste jaren zijn verricht.

Aangenomen werd, dat TVH in beginsel een hormoon is voor de geregelde vrijmaking van thyrotropine (TSH) in de hypofyse van zoogdieren. Volgens recente studies is echter gebleken, dat TVH niet alleen TSH vrijmaakt, doch ook op 30 ruime schaal voorkomt in het centrale zenuwstelsel en voorts diverse activiteiten bezit [Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 26, 311-322 (1986)].

Bekend was, dat TVH diverse nuttige activiteiten bezit en dat dit een bruikbaar geneesmiddel zou zijn als 35 nootropisch middel. Bekend was ook, dat TVH naar verhouding in vivo snel ontleedde en dat zijn penetratie in de hersenen 8810210/ - 2 - niet zo goed was. Bovendien kan worden gesteld, dat de activiteit van TVH zelf niet zo sterk is als verwacht, terwijl er behoefte is aan het ontwikkelen van derivaten met een sterkere activiteit.

5 Bovendien is het effect van TVH niet te verwachten bij orale toediening als zodanig, hetgeen een ernstige tekortkoming is als geneesmiddel.

Aan de andere kant zijn er onderzoekingen gedaan naar histidylprolinamidederivaten, waaronder de verbindingen 10 volgens de uitvinding, waarvan bekend is, dat ze stoffen zijn met een effectieve farmacologische werking; zo heeft men bijvoorbeeld pogingen ondernomen om deze derivaten te gebruiken als geneesmiddelen voor de behandeling van traumatische neurose (gepubliceerde niet-onderzochte Japanse octrooiaanvrage 15 nr. 61-172828). Men heeft echter geen poging ondernomen de onderhavige verbindingen te onderzoeken door ze te beschrijven in termen van een specifieke farmacologische activiteit, om zodoende sommige nieuwe geneesmiddelen te realiseren. Beschrijving van de uitvinding 20 Met het oog op de voorgaande actuele situatie hebben de huidige uitvinders uitgebreide onderzoekingen verricht naar de beperkte verbindingen volgens de uitvinding.

Als resultaat hiervan is gebleken, dat de door de algemene formule van het formuleblad voorgestelde verbindingen een 25 veel betere nootropische werking op zoogdieren hebben dan TVH, waarop de uitvinding is gebaseerd.

Zoals bovenbeschreven zijn de verbindingen volgens de uitvinding bekend, terwijl bovendien bekend was, dat de verbindingen farmacologische werkingen hebben anders dan de 30 nootropische werking. Zoals hierna in meer bijzonderheden wordt beschreven is echter door aanvraagster zulk een uitstekende nootropische werking gevonden, dat de werking zelfs bij orale toediening in voldoende mate aanwezig was, hetgeen voor het eerst door aanvraagster is gevonden. Dit is een 35 belangrijk aspekt van de onderhavige uitvinding.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden voorgesteld door de algemene formule van het formuleblad. De betekenis van R in de algemene formule is een lagere alkyl- 8820210' - 3 - groep, zoals methyl, ethyl, propyl, enz.

Voorbeelden van de verbindingen volgens de uitvinding zijn de volgende verbindingen.

6-methyl-5-oxo-3-thiomorfolinylcarbonylhistidyl-5 prolinamide 6-ethyl-5-oxo-3-thiomorfolinylcarbonylhistidyl- prolinamide 6-propyl-5-oxo-3-thiomorfolinylcarbonylhistidyl- prolinamide.

10 Hierna zullen de farmacologische werking en toxici teit van de verbindingen volgens de uitvinding nader worden beschreven. In de volgende proeven werd (3R, 6R)-6-methyl-5-oxo-3-thiomorfolinylcarbonyl-L-histidyl-L-prolinamide gebruikt als verbinding volgens de uitvinding.

15 (1) Invloed op passief uitblijven van een respons (1) Verbeterde invloed op scopolamine-geïnduceerde amnesia:

Na acquisitie van passief uitblijven van respons (acquisitieproef), werden 0,5 mg/kg scopolamine en het te onderzoeken geneesmiddel intraperitoneaal tegelijkertijd aan 20 ratten toegediend. 15 minuten daarna werd het passieve uit-blijfrespons (terugkrijgproef) opnieuw onderzocht. In de bovenbeschreven proef werd in geval dat de verbinding volgens de uitvinding oraal werd toegediend als een te onderzoeken geneesmiddel de terugkrijgproef uitgevoerd 1 uur na de toe-25 diening; in het geval dat TVH oraal werd toegediend als een te onderzoeken geneesmiddel werd de terugkrijgproef uitgevoerd 30 min na de toediening. Een waardering van positief respons (aantal dieren met positief respons/aantal dieren dat bij de proef werd gebruikt) bij elke dosering van 30 het te onderzoeken geneesmiddel is in Tabel A weergegeven.

8820210 Γ - 4 -

TABEL A

onder- wijze mate van positief respons zocht van (aantal dieren met een positief 5 genees- toedie- respons/aantal gebruikte dieren) middel ning (dosering (mg/kg)

Nr. " 0,03 0,05 0,1 0,3 0,5 (1) fysio- 10 logisch zout i.p. 1/8 (2) verbinding vol- 15 gens de uitvinding i.p. 2/8 5/8* 6/8* 5/8* 4/8 (3) TVH i.p.

20 (4) fysio logisch zout p.o. 1/8 (5) verbinding vol- 25 gens de uitvinding p.o. 1/8 4/8 (6) TVH p.o.

Mate van positief respons 30 (aantal dieren met positief respons/aantal gebruikte dieren) dosering (mg/kg)

Nr. 1 3 5 10 30 50 100 35 (1) (2) 1/8 40 (3) 1/8 3/8 0/8 (4) (5) 5/8* 5/8* 4/8 2/8 45 (6) 1/8 1/8

In Tabel A betekent het symbool * dat er een significant verschil is bij een waarschijnlijkheid van 50 P < 0,05; i.p. en p.o. betekenen respectievelijk intraperito-neale toediening en orale toediening (dezelfde betekenis wordt ook hierna gebezigd).

In geval van intraperitoneale toediening had de ver- 8820210 ; - 5 - verbinding volgens de uitvinding een significant verbeterend effect in een dosering van 0,05-0,3 mg/kg, waarbij echter TVH geen significant verbeterd effect had in een dosis van (5-30 mg/kg). De verbinding volgens de uitvinding bleek een signi-5 ficant vebeterd effect te hebben in een dosering van 1 en 3 mg/kg zelfs bij orale toediening, terwijl echter TVH geen verbeterend effect bleek te hebben zelfs bij orale toediening in een hoeveelheid van 50-100 mg/kg.

2) Verhoogde invloed op elektroschok-geïnduceerde 10 amnesia:

Na een acquisitieproef werd aan ratten elektroschok toegediend. Na verdwijnen van ineenkrimpen werd het te onderzoeken geneesmiddel intraperitoneaal toegediend, trwijl 15 min daarna een terugkrijgproef werd uitgevoerd. De resultaten 15 zijn in Tabel B vermeld.

TABEL B

onder- wijze mate van positief respons zocht van (aantal dieren met een positief 20 genees- toedie- respons/aantal gebruikte dieren) middel ning dosering (mg/kg

Nr. _ _ ~ 0,1 0,3 0,5 (1) fysiologisch 25 zout i.p. 0/8 (2) verbinding volgens de 30 uitvinding i.p. 2/8 5/8* 4/8* (3) TVH i.p.

Mate van positief respons 35 aantal dieren met positief respons/aantal gebruikte dieren) dosering (mg/kg) 40 Nr. 1 2 3 5 10 30 (1) (2) 4/8* 2/8 2/8 (3) 2/8 3/8 4/8* 2/8

De verbinding volgens de uitvinding bleek een 45 significant beter effect te hebben in een dosistraject van 88202107 - 6 - 0,3-1 mg/kg, waarbij echter TVH een significant hoger effect had bij slechts 10 mg/kg.

(3) Hoger effect op cycloheximide-geïnduceerde amnesia:

Vlak na een acquisitieproef werd 3 mg/kg cyclohexi-5 midine subcutaan aan ratten toegediend. 48 uur daarna werd een terugkrijgproef uitgevoerd. Het te onderzoeken geneesmiddel werd 15 min voorafgaande aan de terugkrijgproef toegediend. De resultaten zijn in Tabel C vermeld.

TABEL C

10 onder- wijze mate van positief respons zocht van (aantal dieren met een positief genees- toedie- respons/aantal gebruikte dieren middel ning dosering (mg/kg) 15 Nr. _ _ ~ 0.01 0,03 0,04 0,05 0,06 (1) fysiologisch zout i.p. 2/8 20 (2) verbinding volgens de uitvinding i.p. 2/8 4/8 6/8* 6/8* 6/8* 25 (3) TVH i.p.

mate van positief respons (aantal dieren met positief 30 respons/aantal gebruikte dieren) dosering (mg/kg)

Nr. 0,08 0,1 0,3 1 3 5 10 30 35 (1) (2) 6/8* 2/8 2/8 40 (3) 3/8 3/8 2/8 2/8 1/8

De verbinding volgens de uitvinding bleek een significant hoger effect te hebben in een doseringsgebied van 0,04-0,08 mg/kg, terwijl TVH geen significant hoger effect 45 had in een doseringsgebied van 1-30 mg/kg.

(4) Hoger effect op chlooramfenicol-geïnduceerde amnesia:

Vlak na een acquisitieproef werden aan ratten tegelijkertijd 100 mg/kg chlooramfenicol en het te onderzoeken 88202101 - 7 geneesmiddel in elke dosering intraperitoneaal toegediend. 24 uur daarna werd een terugkrijgproef uitgevoerd. De resultaten zijn in Tabel D vermeld.

5 TABEL D

onder- wijze mate van positief respons zocht van (aantal dieren met positief genees- toedie- respons/aantal gebruikte dieren) 10 middel ning dosering (mg/kg)

Nr. _ _ ~ 0,03 0,05 0,1 0,3 0,5 (1) fysiologisch 15 zout i.p. 3/8 (2) verbinding volgens de 20 uitvinding i.p. 4/8 8/8** 7/8* 7/8* 7/8* (3) TVH i.p.

25 mate van positief respons dosering (mg/kg)

Nr. 1 3 5 10 30 (1) 30 (2) 7/8* 7/8* 4/8 (3) 4/8 3/8 4/8

In Tabel D betekent het symbool ** dat er een sig- 35 nificant verschil is bij een waarschijnlijkheid van P < 0,01 (hierna hetzelfde).

De verbinding volgens de uitvinding bleek een significant hoger effect te hebben in een doseringsgebied van 0,05-3 mg/kg, terwijl TVH geen significant hoger effect had 40 in een dosering van 5-30 mg/kg.

(5) Hoger effect op amnesia geïnduceerd door lesie van de basale voorhersenspier:

Ratten, waarvan de bilaterale basale voorhersenspier elektrisch werd beschadigd, werden in deze proef ge-45 bruikt. Het te onderzoeken geneesmiddel en TVH werden respectievelijk 15 en 3 min voorafgaande aan een acquisitieproef toegediend. 15 min na de acquisitieproef werd een terugkrijg- 8820210; - 8 - proef uitgevoerd. De resultaten zijn in Tabel E vermeld.

TABEL E

onder- wijze mate van positief respons 5 zocht van (aantal dieren met positief genees- toedie- respons/aantal gebruikte dieren) middel ning dosering (mg/kg)

Nr. _ _ ~ 0.01 0.03 0.05 0,1 0,3 10 (1) fysiologisch zout i.p. 2/8 (2) verbin- 15 ding vol gens de uitvinding i.p. 3/8 5/8 6/8* 7/8* 7/8* 20 (3) TVH i.p.

mate van positief respons dosering (mg/kg) 25 Nr. 0,5 1 5 10 30 (1) (2) 6/8* 2/8 35 (3) 2/8 1/8 1/8

De verbinding volgens de uitvinding bleek een significant hoger effect te hebben in een doseringstraject van 0,05-0,5 mg/kg, terwijl TVH helemaal geen significant effect 40 had in een doseringstraject van 5-30 mg/kg.

(2) Effect op actief uitblijven en ontsnappingrespons

Hoger effect op hypercapnia-geïnduceerde amnesia: Het te onderzoeken geneesmiddel werd intraperitone-aal toegediend, terwijl 15 min daarna de ratten werden over-45 gebracht in een kamer, gevuld met kooldioxide, waarin de dieren gedurende 12 sec vertoefden. 3 min daarna werd actief uitblijven en ontsnappingrespons onderzocht onder gebruikmaking van een zoemer in een spoelkast als geconditioneerd stimulus, terwijl een mate van positief respons (aantal 50 dieren met positief respons/aantal dieren gebruikte dieren) in de 6de proef werd bepaald. De resultaten zijn weergegeven in Tabel F.

8820210 .1 - 9 -

TABEL F

onder- wijze mate van positief respons zocht van (aantal dieren met positief .5 genees- toedie- respons/aantal gebruikte dieren) middel ning dosering (mg/kg)

Nr. _ _ ~ 0.03 0.05 0.1 0.3 0,5 (1) fysio- 10 logisch zout i.p. 1/8 (2) verbinding vol- 15 gens de uitvinding i.p. 3/8 4/8 5/8* 6/8* 6/8* (3) TVH i.p.

20 mate van positief respons dosering (mg/kg)

Nr. 1 3 10 30 50 25 (1) (2) 7/8** 5/8* (3) 1/8 3/8 4/8 30 De verbinding volgens de uitvinding bleek een sig nificant hoger effect te hebben in een doseringsgebied van 0,1-3 mg/kg, terwijl TVH geen significant hoger effect had in een dosering 10-50 mg/kg.

(3) Effect op de acquisitie van geconditioneerd uit- 35 blijfrespons.

Hierbij werd gebruik gemaakt van ratten, waarvan de bilaterale basale voorhersenspier elektrisch werd beschadigd. Conditioneel uitblijfrespons werd onderzocht onder gebruikmaking van een spoelkast. Ratten werden overgebracht in de 40 spoelkast. 13 sec daarna werd de zoemer gedurende 3 sec gebruikt als geconditioneerde stimulus, waarna een elektrische schok (ongeconditioneerde stimulus) elke 4 sec werd afgegeven via een tralie van de vloer te zamen met de zoemer. Wanneer de ratten binnen 3 sec van de geconditioneerde stimulus naar 45 het andere compartiment overgingen bleef de ongeconditioneerde stimulus uit (positief in het geconditioneerde uitblijven van een respons). Dagelijks werden 20 proeven uitge- 4820210 / - 10 - voerd, waarbij de mate van geconditioneerd uitblijven van respons werd bepaald. Proeven voor geconditioneerd uitblijven van respons werden gestart 7 dagen na de beschadiging van de basale voorhersenspier, waarbij ratten geduren-5 de de volgende 9 dagen werden getraind, waarbij een mate van geconditioneerd uitblijven van respons op de laatste dag van de training in tabel G vermeld zijn.

TABEL G

10 onder- wijze mate van actief uitblijven zocht van van respons (%) genees- toedie- middel ning dosering (mg/kg)

Nr. - - --- 0,05 0,1 0.3 15 (1) fysiologisch 59,5 zout i.p. + 5,9 20 2) verbin ding volgens de 74,5 81,4** 82,5** uitvinding i.p. + 4/8 + 4,0 + 3,1 25 (3) TVH i.p.

mate van ontwijking respons (%) dosering (mg/kg) 30 Nr\ 0j_5 15 10 30 (1) (2) 81,4** 86,1** 35 + 3,6 + 2,9 (3) 72,0 91,4** 66,3 +6,6 +1,4 +6,0

De verbinding volgens de uitvinding bleek een sig-40 nificante toename te hebben in de acquisitie van het actieve uitblijfrespons bij een dosering van 0,1-1 mg/kg, terwijl TVH een significant effect had in de dosering van 10 mg/kg.

(4) Effect op radiale labyrinttaak.

Een radiale labyrint met 8 armen, met vertakking in 45 alle richtingen, werd toegepast. Een klein stukje kaas werd als beloning in het putje aan het eind van elke arm gelegd. Uitgehongerde ratten werden op het centrale platform van de radiale labyrint gelegd, welke ratten vervolgens de vrije 68202107 - 11 - toegang kregen tot de beloning, die was geplaatst aan het eind van de arm, waarbij de beloning zodanig in het putje werd gelegd, dat de ratten, die zich bevonden in het centrum van het labyrint, de beloning niet konden zien. In deze 5 proef werd het geval, dat de rat een arm koos, waarin de beloning werd gelegd, beoordeeld als een juiste keuze. De training werd zolang voortgezet, tot het aantal juiste keuze tenminste 7 bereikte en gedurende 3 dagen of langer werd voortgezet.

10 Onder gebruikmaking van dieren, die aan een derge- lijk criterium voldeden, werd een verhogend effect van het te onderzoeken geneesmiddel op de aantasting van de radiale labyrinttaak, geïnduceerd door scopolamine, onderzocht. De proef werd 30 min na de intraperitoneale toediening van 15 scopolamine in een dosering van 0,3 mg/kg uitgevoerd. De verbinding volgens de uitvinding, TVH en fysostigmine werden intraperitoneaal toegediend en wel respectievelijk 5, 10 en 15 min voorafgaande aan de proef. Wanneer de verbinding volgens de uitvinding oraal werd toegediend, werd deze 1 uur 20 voorafgaande aan de proef behandeld. De resultaten zijn in Tabel H vermeld.

8820210; - 12 - TABEL Η onder- wijze aantal juiste keuze zocht van dosering (mg/kg) 5 genees- toedie-

Nr. middel ning --- 0,03 0,1 0,3 (1) fysiologisch 6,42 10 zout i.p. + 0,26 (2) verbin ding volgens de 6,83 6,83 7,80** 15 uitvinding i.p. +0,31 + 0,17 + 0,20 (3) TVH i.p.

(4) PH i.p. 6,75 20 + 0,25 (5) fysiologisch 5,90 zout p.o. + 0,23 25 (6) verbin ding volgens de 6,50 uitvinding p.o. +0,27 30 aantal juiste keuze dosering (mg/kg)

Nr. 0,5 1 3 5 10 30 35 (1) (2) 6,20 + 0,20 40 (3) 6,50 7,00 7,00 7,00 + 0,29 + 0,32 + 0,45 + 0,45 (4) 7,50* 7,17 + 0,22 + 0,48 45 (5) (6) 6,80* 6,10 + 0,29 + 0,23 50

De verbinding volgens de uitvinding bleek een significant verhogend effect te hebben door intraperitoneale toediening in een dosering van 0,3 mg/kg en bij orale toediening in een dosering van 1 mg/kg, waarbij echter TVH geen 8820210/ - 13 - significant verhogend effect had in een dosering langs intra-peritoneale weg van 3-30 mg/kg. Fysostigmine (voorgesteld door PH in Tabel H) bleek een significant verhogend effect te hebben bij intraperitoneale toediening in een dosering van 5 0,5 mg/kg.

(5) Effect op de vertraagde niet-passend bij monster- taak:

Hierbij werd gebruik gemaakt van een T-vormige labyrint. Een inrichting was voorzien van een startkamer, een 10 looppad en doelkamers, waarvan elk was voorzien van een guillotinedeur bij de inlaat en uitlaat.

Eén proef van deze taak omvat twee proeven van geforceerde en keuzeproeven. Bij de geforceerde proef werd een guillotinedeur van één van de linker en rechter doelkamers 15 gesloten, zodat een uitgehongerde rat in één van de doelkamers terecht kan. Wanneer een rat terechtkomt in een doel-kamer met een geopende guillotinedeur krijgt de rat een beloning (een klein stukje kaas). Direct daarna wordt de rat teruggebracht naar de startkamer met een gesloten guillotine-20 deur. Na een vertraging van 5 sec werd een keuzeproef uitgevoerd. Bij de selectieve proef kan de rat terechtkomen in beide van de doelkamers, waarbij slechts een beloning wordt gegeven wanneer de rat een doelkamer kiest, die verschillend is van een kamer waarbij in de geforceerde proef een beloning 25 werd gegeven.

Ratten werden getraind bij 6 proeven per dag, totdat de rat de juiste keuze heeft gemaakt bij tenminste 5 proeven op dagbases en gedurende 3 achtereenvolgende dagen.

Onder gebruikmaking van de ratten die getraind wer-30 den teneinde te voldoen aan het criterium, werd een verhogend effect van het te onderzoeken geneesmiddel op de aantasting van de taak, die werd geïnduceerd door scopolamine, onderzocht. De proef bestond uit 4 proeven met vertraagde tijdsperioden van 5, 30, 120 en 480 sec. De vertraagde tijd was 35 één proef elk willekeurig. Scopolamine (0,3 mg/kg) werd in-traperitoneaal toegediend 20 min voorafgaande aan de proef, terwijl de verbinding volgens de uitvinding en fysostigmine (PH) respectievelijk intraperitoneaal werden toegediend 5 min 8820210.’ - 14 - voorafgaande aan de proef. De resultaten zijn in Tabel I weergegeven.

TABEL I

5 onder- wijze aantal juiste keuze (%) zocht van dose- genees- toedie- ring

Nr. middel ninq mq/kq 5 30 120 480(sec) 10 (1) fysiologisch 70,0 58,3 45,0 45,0 zout i.p. --- + 4,1 + 6,3 ± 5,0 + 3,6 (2) verbin- 15 ding volgens de 0,3 90.0** 76,7* 73,3** 66,7** uitvinding i.p. ±5,1 ±5,1 ± 8,3 ±7,0 (3) PH i.p. 0,5 90,0** 66,7 53,3 46,7 20 ± 5,1 ± 9,9 ± 10,2 ± 5,4

De verbinding volgens de uitvinding in een dosering van 0,3 mg/kg bleek de aantasting van de taak, geïnduceerd door 0,3 mg/kg scopolamine, te verbeteren bij de vertraagde tijd van 5, 30, 120 en 480 sec, waarbij fysostigmine een 25 significant verbeterd effect had slechts in de vertaagde tijd van 5 sec in een dosering van 0,5 mg/kg.

Volgens de uitvoeringsvoorbeelden 1-5 is de effectiviteit van de verbinding volgens de uitvinding duidelijk, terwijl zijn effectiviteit duidelijk kan worden waargenomen 30 niet alleen door injectie (intraveneuze injectie, val intraveneuze injectie, subcutane injectie, intramusculaire injectie) , topische toediening (intrarectaal, sublinguaal, intra-nasaal enz.), doch ook langs orale toediening.

(6) Acute toxiciteit 35 Na intraveneuze toediening en orale toediening van de verbinding volgens de uitvinding werd het toxisch gedrag van mannetjesmuizen gedurende 7 dagen waargenomen.

Noch dood noch toxisch gedrag werd waargenomen bij intraveneuze toediening van de verbinding volgens de uitvin-40 ding in een dosering van 1000 mg/kg. In geval van orale toediening van de verbindingvolgens de uitvinding kon men dood noch toxisch gedrag waarnemen bij een dosering van 5000 mg/kg.

Veiligheid van de verbinding volgens de uitvinding was derhalve evident.

8820210 Γ - 15 -

Industriële toepassing

In geval van de toediening van de verbindingen volgens de uitvinding als geneesmiddelen werden de verbindingen volgens de uitvinding aan dieren, waaronder de mens toege-5 diend als zodanig of als geneesmiddelpreparaten met daarin een farmaceutisch aanvaardbare niet-toxische inerte drager, bijvoorbeeld 0,0001 - 1,2% als injectie, 0,0001 - 2% als tablet, bij voorkeur 0,01 - 1% als injectie en 0,001 - 1% als tablet.

10 Als drager kan tenminste één vast, halfvast of vloeibaar verdunningsmiddel, vulmiddel alsmede andere farmaceutische hulpmiddelen worden gebruikt. Het verdient de voorkeur, wanneer het farmaceutische preparaat wordt toegediend in een doseringseenheid. Het farmaceutische preparaat volgens 15 de uitvinding kan oraal, in weefsel, topisch (subcutane toediening) of intrarectaal worden toegediend. De verbindingen volgens de uitvinding worden toegediend in de vorm van preparaten, geschikt voor deze toedieningsmethoden. Orale toediening verdient bijvoorbeeld in het bijzonder de voorkeur.

20 De dosering als een nootropisch middel kan naar wens worden afgestemd afhankelijk van de toestand van de patiënt, zoals leeftijd, lichaamsgewicht enz., wijze van toediening, eigenschap en soort van de ziekte, enz. De verbindingen volgens de uitvinding worden aan volwasssenen toege-25 diend in het algemeen in een dagelijkse dosering van 0,01 -50 mg, en bij voorkeur 0,1 - 10 mg als een effectief bestanddeel van de onderhavige uitvinding. Afhankelijk van de situatie kan de dosering kleiner of groter zijn dan het genoemde traject. Het is bovendien gewenst, dat de verbindingen vol-30 gens de uitvinding in diverse porties per dag worden toegediend.

Orale toediening kan effectief zijn in de vorm van een vaste of vloeibare doseringseenheid, bijvoorbeeld gepoederde geneesmiddelen, poeders, tabletten, beklede tabletten, 35 capsules, korrels, suspensies, vloeistof, stroop, drop, troche en andere preparaatvormen.

De gepoederde geneesmiddelen kunnen bereid worden door het verpoederen van de werkzame stof tot de geschikte 8820210 = -16- fijnheid. De poeders kunnen worden bereid door het verpoede-ren van de werkzame stof tot de geschikte fijnheid, gevolgd door mengen met fijn gepoederde farmaceutische dragers, bijvoorbeeld eetbare koolhydraten zoals zetmeel, mannitol, 5 enz. en andere. Indien nodig kunnen smaakstoffen, conserveermiddelen, dispergeermiddelen, kleurstoffen, geurstoffen worden bijgemengd.

De capsules kunnen bereid worden door het inkapselen van het poedervormige geneesmiddel, zoals bovenbeschreven 10 of poeders of korrels met tabletten in een capsulecoating, zoals gelatinecapsule. Voorts een smeermiddel of vervloeïngs-middel, bijvoorbeeld colloïdaal silica, talk, magnesium-stearaat of vast polyethyleenglycol, kan worden vermengd met het poedervormige geneesmiddel, gevolgd door inkapselen. Wan-15 neer een desintegrator of oplosmakend middel, bijvoorbeeld carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulosecalcium, hydroxypropylcellulose met een laag substitutiegehalte, cal-ciumcarbonaat of natriumcarbonaat wordt opgenomen kan de effectiviteit van het geneesmiddel, wanneer de capsule wordt 20 genomen, verbeterd worden.

Bovendien kunnen de fijne poeders van de werkzame stof worden gesuspendeerd en gedispergeerd in plantaardige olie, polyethyleenglycol, glycerine of oppervlakte actieve stof, terwijl de dispersie als bekleding kan worden aange-25 bracht op een gelatinevel onder oplevering van een zachte capsule. De tabletten kunnen worden bereid door een poeder-mengsel te maken, dat vervolgens wordt omgezet in korrels of blokjes, gevolgd door toevoeging van een desintegrator of smeermiddel, waarna het mengsel wordt getabletteerd. Het poe-30 dervormige mengsel kan bereid worden door het vermengen van een geschikte gepoederde stof met het bovengenoemde verdun-ningsmiddel of base, en indien noodzakelijk kan het ook gebruikt worden in combinatie met een bindmiddel (bijvoorbeeld natriumcarboxymethylcellulose, alginaten, gelatine, poly-35 vinylpyrrolidon, polyvinylalcohol, enz.), een oplossing-vertragend middel (bijvoorbeeld paraffine enz.), een re-absorptiemiddel (bijvoorbeeld een quaternair zout) of een absorptiemiddel (bijvoorbeeld, bentoniet, kaolien, dical- 88202107 -17- ciumfosfaat, enz.)· Het poedervormige mengsel wordt eerst bevochtigd met een bindmiddel zoals een stroop, een zetmeel-plakstof, arabische gom, een cellulose-oplossing of een hoge moleculaire stofoplossing, gevolgd door geforceerd laten 5 passeren van een zeef onder vorming van korrels. In plaats van het omzetten van de poeders in korrels zoals ook bovenbeschreven, is het ook mogelijk eerst het poeder over te brengen in een tabletteermachine, gevolgd door het vermalen van de verkregen blokjes met een onregelmatige vorm tot 10 korrels.

De aldus bereide korrels kunnen zo behandeld worden, dat ze niet aan elkaar plakken en wel door toevoeging daaraan van stearinezuur, stearaten, talk, minerale olie, enz. als smeermiddel. Het aldus van smeermiddel voorziene 15 mengsel wordt vervolgens getabletteerd. Bovendien kan het geneesmiddel ook worden vermengd met een fluidiseerbare inerte drager, gevolgd door rechtstreeks tabletteren zonder de bewerkingen van granuleren of het omzetten ervan in blokjes. Er kan ook gebruik worden gemaakt van een transparante 20 of halftransparante beschermende laag, samengesteld uit een met schellak afgesloten coating, een coating met suiker of hoog moleculaire materialen en een gepolijste coating van was, enz.

Andere oraal toe te dienen preparaten, bijvoor-25 beeld een oplossing, stroop, elixer, enz. kunnen eveneens bereid worden in een eenheidsdosering, zodanig, dat dit een definitieve dosering van het geneesmiddel in zijn definitieve hoeveelheid bevat. De stroop kan bereid worden door oplossen van de verbinding in een op geschikte wijze van smaak voor-30 ziene waterige oplossing. De elixer kan worden bereid onder gebruikmaking van een niet-toxische alcoholdrager. De suspensie kan worden bereid door dispergeren van de verbinding in een niet-toxische drager. Een oplossing-bevorderend middel of emulgeermiddel (bijvoorbeeld geëthoxyleerde isostearyl-35 alcoholen, polyoxyethyleensorbitolester), een conserveermiddel, een smaakverlenend middel (bijvoorbeeld pepermuntolie, saccharine) en andere stoffen kunnen desgewenst worden toegevoegd.

8820210: - 18 -

Indien gewenst kan een doseringseenheidpreparaat voor orale toediening worden gemicrocapsuleerd. Dit preparaat kan vertraging in werkingstijd of vertraagde afgifte bewerkstelligen door coaten of opnemen in hoog moleculaire 5 stof of was, enz.

Parenterale toediening kan worden verkregen door gebruikmaking van een vloeistofdoseringseenheid bijvoorbeeld een oplossing of een suspensie, die gebruikt wordt als sub-cutane, intramusculaire of intraveneuze injectie. Deze injec-10 ties kunnen worden bereid door suspenderen of oplossen van een bepaalde hoeveelheid van de verbinding in een niet-toxi-sche vloeibare drager, geschikt voor injectiedoeleinden, bijvoorbeeld een waterig of olie-achtig medium, gevolgd door het steriliseren van de suspensie of oplossing. Alternatief wordt 15 een bepaalde hoeveelheid van de verbinding opgenomen in een ampul, gevolgd door steriliseren van de ampul en zijn inhoud, gevolgd door afsluiting. Voor het oplossen of mengen onmiddellijk voorafgaande aan de toediening kan een voorbereide ampul of drager bereid worden te zamen met poeders of ge-20 vriesdroogde poeders van het werkzame bestanddeel. Teneinde een injectievloeistof isotoon te maken kan voorts een niet-toxisch zout of een zoutoplossing worden toegevoegd. Bovendien kan een stabiliseermiddel, een conserveermiddel of een emulgeermiddel enz. in combinatie worden gebruikt.

25 Rectale toediening kan effectief zijn door gebruik making van een suppositorium, verkregen door het vermengen van de verbinding met een laag smeltende water-oplosbare of water-onoplosbare vaste stof, bijvoorbeeld polyethyleengly-col, cacaovet, hogere esters (bijvoorbeeld myristylpalmitaat) 30 en een mengsel daarvan.

Voor de bereiding van preparaten van de verbindingen volgens de uitvinding kan men andere geneesmiddelen, bijvoorbeeld ander antacidemiddel, een histamine H2-antagonist, enz. gebruiken naast het werkzame bestanddeel binnen 35 het kader van de uitvinding.

Beste uitvoeringsvorm voor het in praktijk brengen van de uitvinding

Hierna wordt de uitvinding nader beschreven door 88202 tor' - 19 - verwijzing naar de volgende preparaatvoorbeelden volgens de uitvinding.

Preparaat 1

Uitgaande van 4 mg (3R,6R)-6-methyl-5-oxo-3-thio-5 morfolinylcarbonyl-L-histidyl-L-prolinamide, 50 mg lactose, 22 mg maïszetmeel, 5,1 mg kristallijncellulose, 3,4 mg hy-droxypropylcellulose en 0,5 mg magnesiumstearaat per tablet werd volgens de gebruikelijke methode een tablet bereid. Preparaat 2 10 Uitgaande van 4 mg (3R,6R)-6-methyl-5-oxo-3-thio- morfolinylcarbonyl-L-histidyl-L-prolinamide, 335 mg lactose, 144,5 mg maïszetmeel, 1,5 mg gehydrateerd siliciumdioxide en 15 mg hydroxypropylcellulose per tablet werd een fijne korrel gemaakt onder toepassing van de gebruikelijke methode.

8820210Γ

Claims

1. Een nootropisch middel met als voornaamste bestanddeel een histidylprolinamidederivaat met de algemene formule van het formuleblad, waarin R een lagere alkylgroep is. 8820210.