JP2004043374A

JP2004043374A - カルシウムチャンネル阻害剤

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Publication number: JP2004043374A
Application number: JP2002204198A
Authority: JP
Inventors: Kazuma Yoshizumi; 吉積　一真; Toshihiro Ono; 大野　智弘
Original assignee: Fancl Corp
Current assignee: Fancl Corp
Priority date: 2002-07-12
Filing date: 2002-07-12
Publication date: 2004-02-12

Abstract

【課題】カルシウムチャンネル阻害作用を有し、長期間服用しても安全で尚且つ確実な治療を行うのに充分満足できるような脳梗塞性疾患に対する治療剤、偏頭痛疾患に対する治療剤、てんかん性疾患に対する治療剤、精神病疾患に対する治療剤、疼痛性疾患に対する治療剤、血圧降下剤、狭心症に対する治療剤、不整脈に対する治療剤及びそれらの剤を含有する経口用又は非経口用組成物、食品あるいは医薬を提供すること
【解決手段】プロポリス、ケールまたはその抽出物を含有する、カルシウムチャンネル阻害剤は、脳梗塞性疾患に対する治療剤、偏頭痛疾患に対する治療剤、てんかん性疾患に対する治療剤、精神病疾患に対する治療疼痛性疾患に対する治療剤、血圧の降下剤、狭心症に対する治療剤、不整脈に対する治療剤、それらを含有する経口用又は非経口用組成物、食品又は医薬。
【選択図】　　　　なし

Description

【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、カルシウムチャンネル阻害作用を有し、脳梗塞性疾患に対する治療、偏頭痛疾患に対する治療、てんかん性疾患に対する治療、精神病疾患に対する治療、疼痛性疾患に対する治療、血圧の降下、狭心症に対する治療、不整脈に対する治療に有効な剤、それらを含有する経口用又は非経口用組成物、食品又は医薬に関する。
【０００２】
【従来技術】カルシウムチャンネルとは、カルシウムイオンを透過させて情報伝達を行う膜タンパク質のことで、神経、脳、筋肉、分泌細胞などに分布する。カルシウムイオンが細胞内の調節機構に大きな役割を果たすために、他のチャンネルがイオンによる電位変化を情報伝達機構とするのと対照的に、微量のカルシウムイオンの細胞内への流入の抑制が主な役目である。
【０００３】
脱分極によって開口するカルシウムチャンネルは、電位（依存）型チャンネルに属する。それはさらに、Ｔ（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ）型、Ｎ（ｎｅｉｔｈｅｒ　Ｌ　ｎｏｒ　Ｔ）型、Ｌ（ｌｏｎｇ−ｌａｓｔｉｎｇ）型に分類される。特に、Ｌ型のものはナトリウムチャンネルと高い相同性を持つ１８７３残基、分子量２１２０１８のサブユニットを持ち、他に小さいサブユニットが伴う。バリウムイオン、セレニウムイオンにも透過性を示すが、マグネシウムイオン、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオンはほとんど通さない。カルシウムチャンネルにも電位型の他にリガンド型のチャンネルがある。ホスファチジルイノシトールビスリン酸から形成されるイノシトールトリスリン酸（以下、ＩＰ_３と略す）は細胞内のカルシウムイオン貯蔵部位である小胞体からのカルシウムイオン遊離を促進する。ＩＰ_３をリガンドとして開口するカルシウムチャンネルが小胞体に存在し、その全構造が決定されている。
【０００４】
現在、上述のカルシウムチャンネル阻害剤は臨床的に狭心症、全身性高血圧症、不整脈などの治療薬として使用されている（Ｈｏｗａｒｄ　Ｒ．　Ｌｅｅら；Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，３５（７），７２１−７３２，（１９８４））。
【０００５】
一方、脳は虚血または虚血再灌流によるダメージに特に脆弱な組織である。脳卒中等の一過性脳虚血による低酸素状態に置かれると、海馬などの記憶、学習、情緒などに関係する組織が選択的に破壊され、痴呆をはじめとする種々の後遺症が生ずる。脳虚血から痴呆に至る過程には、神経細胞膜の脱分極、電位依存性カルシウムチャンネルの開口によるカルシウムの神経細胞内への流入、興奮性アミノ酸であるグルタミン酸をはじめとした神経伝達物質の神経細胞からの大量の放出、アゴニスト依存性カルシウムチャンネルの開口による細胞内カルシウムの蓄積等が関与している（松尾嘉之ら；蛋白質・核酸・酵素，３７，１３８２−１３９３，（１９９２））。Ｎ型カルシウムチャンネルは神経系に特異的に存在する膜電位依存性カルシウムチャンネルの一種であり、種々の神経伝達物質の放出に関与している（阿部輝雄；Ｂｒａｉｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ　，５，２５−３１，（１９９３））。従って、Ｎ型カルシウムチャンネルの機能を阻害すれば脳虚血後に起こる大量の神経伝達物質の放出が抑制され、これによって脳虚血によって生じる神経細胞死を防止することができ、このような阻害剤は、抗脳梗塞剤として使用できる。
【０００６】
また、抗てんかん作用を示すバルビツレートがＮ型カルシウムチャンネルを阻害する事が報告されており（Ｒ．　Ａ．　Ｇｒｏｓｓ　ら；Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，３８，４４３−４５０，（１９９８））、てんかんにおけるカルシウムチャンネルの関与が考えられている。したがって、Ｎ型カルシウムチャンネル阻害剤は、抗てんかん剤として使用できる。
【０００７】
さらに、Ｎ型カルシウムチャンネルは脊髄背側部にも分布し、痛みの伝達に関与することからＮ型カルシウムチャンネル阻害剤は疼痛剤にもなりうる（Ａ．　Ｂ．Ｍａｌｍｂｅｒｇら；Ｊ．　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１４，４８８２−４８９０，（１９９４））。現在、Ｎ型カルシウムチャンネルの特異的阻害剤としては不可逆的阻害剤としてω−コノトキシンＧＶＩＡ、可逆的阻害剤としてω−コノトキシンＭＶＩＩ　Ａが知られており、ω−コノトキシンＭＶＩＩ　Ａはラットを用いた一過性脳虚血実験において、記憶固定の場所として重要である海馬領域の神経細胞死を防止することが報告されている（Ｋ．Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ　ら；Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．，９０，７８９４−７８９７，（１９９３））。これらω−コノトキシン類は分子量が約３０００と比較的大きく、脳内への移行性が良くない。したがって、これらの化合物以外に脳内への移行性の良い低分子のＮ型カルシウムチャンネル阻害剤が望まれている。
【０００８】
また、中枢神経系（以下、ＣＮＳと略す）の細胞における制御されない高濃度のカルシウムが上記疾患に関連した大抵の変性的変化を惹起することが知られている。それ故、脳細胞のカルシウムチャンネルをブロックすることができる化合物は無酸素症、虚血、偏頭痛、癲癇の治療と、これらの疾患に関連した変性的変化の予防に有効である。ＣＮＳにおけるいわゆるＬ型カルシウムチャンネルをブロックする化合物は、ＣＮＳにおけるカルシウム吸収を直接ブロックすることによって、上記障害の治療に有効である。
【０００９】
さらに、いわゆるＮ型とＰ型のカルシウムチャンネル並びに恐らく他の型のカルシウムチャンネルも神経伝達物質放出の調節に関与していることは周知である。Ｎ型及び／又はＰ型のカルシウムチャンネルをブロックする化合物は、ＣＮＳのこのような機能亢進期間後に見られる強化された神経伝達物質放出、特にＣＮＳのこのような機能亢進期間後の神経毒性の強化されたグルタメート放出を阻害することによって、上述したような脳の機能亢進期間後のＣＮＳにおけるカルシウム過負荷を間接的にかつ非常に強力に防止する。さらに、Ｎ型及び／又はＰ型のカルシウムチャンネルのブロッカーは、問題の化合物の選択性に依存して、種々な他の神経伝達物質、例えばアスパルテート、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、グリシン、ドパミン、セロトニン及びノルアドレナリンの放出を阻害することが知られている。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、カルシウムチャンネル阻害作用を有し、長期間服用しても安全で尚且つ確実な治療を行うのに充分満足できるような脳梗塞性疾患に対する治療剤、偏頭痛疾患に対する治療剤、てんかん性疾患に対する治療剤、精神病疾患に対する治療剤、疼痛性疾患に対する治療剤、血圧降下剤、狭心症に対する治療剤、不整脈に対する治療剤及びそれらの剤を含有する経口用又は非経口用組成物、食品あるいは医薬を提供することである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上述した課題を解決するために鋭意研究を行った結果、抗癌作用や免疫賦活作用などの目的で健康補助食品に利用されているプロポリス及び青汁と称されて搾汁を飲用しているアブラナ科植物のケールに、カルシウムチャンネル阻害作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
【００１２】
すなわち、本発明は、プロポリス又はケール或はその抽出物を含有するカルシウムチャンネル阻害剤、脳梗塞性疾患に対する治療剤、偏頭痛疾患に対する治療剤、てんかん性疾患に対する治療剤、精神病疾患に対する治療剤、疼痛性疾患に対する治療剤、血圧降下剤、狭心症に対する治療剤、不整脈に対する治療剤、これらを含有する経口用組成物、その食品、医薬に関する。
【００１３】
【発明の実施形態】本発明で使用するプロポリスは、蜂が集めた樹脂状の黒い塊であり、ブラジル産プロポリス、中国産プロポリス、オーストラリア産プロポリス、ウルグアイ産プロポリス、日本産プロポリスなど何れの産地のものでもよく、特に限定されるものではないが、汎用性の面から見て、ブラジル産プロポリス、中国産プロポリスが好ましい。
【００１４】
本発明で使用されるケール（Ｂｒａｓｓｉｃｃａ　Ｏｌｅｒａｃｅａ　Ｌ．ｖａｒ．ａｃｅｐｈａｌａ　ＤＣ．）には、キッチンケール、マローケール、ブッシュケール、ツリーケール、コラード、緑葉カンランなどがある。アブラナ科の植物でもともと南ヨーロッパ原産の野菜であり、キャベツの原種といわれている。葉など通常食用として供されているもので構わないし、栽培方法や栽培地も特に限定されるものでもない。
【００１５】
本発明におけるプロポリス或はケールは、プロポリス或はケール自体を乾燥させた乾燥物、その粉砕物、超臨界抽出物、水あるいはアルコール、エーテル、アセトンなどの有機溶媒による粗抽出物、および粗抽出物を分配、カラムクロマトなどの各種クロマトグラフィーなどで段階的に精製して得られた抽出物画分など、全てを含む。これらは単独で用いても良く、また２種以上混合して用いても良い。
【００１６】
例えば、ブラジル産プロポリスの原塊乾燥物１Ｋｇに９９．５％エタノール抽出液３Ｌを加え、室温で一晩浸漬することにより得た抽出液を、そのまま使用しても良いし、各種クロマトグラフィーを組み合わせて、精製したものを使用しても良い。
【００１７】
抽出されたプロポリス或はケール抽出物の溶液中のプロポリス或はケール抽出物濃度は特に制限はないが、１５〜７０質量％、好ましくは２０〜６０質量％程度が好ましい。この濃度が１５質量％未満では、乾燥時に多量のエタノールや水などの溶液を蒸発させる必要があり、７０質量％を超えると溶液の粘度が高くなり過ぎ、加工適性が悪くなる恐れがある。
【００１８】
これらの本発明によるプロポリス或はケールの乾燥物または抽出物に、カルシウムチャンネル阻害作用を有することは、従来から全く知られておらず、本発明により得られた新知見である。
【００１９】
本発明によるプロポリス或はケールは、卓越したカルシウムチャンネル阻害作用を有しており、脳梗塞性疾患に対する治療剤、偏頭痛疾患に対する治療剤、てんかん性疾患に対する治療剤、精神病疾患に対する治療剤、疼痛性疾患に対する治療剤、血圧降下剤、狭心症に対する治療剤、不整脈に対する治療剤を目的とした食品又は医薬として使用可能である。
【００２０】
すなわち、カルシウムチャンネル阻害剤が臨床的に使用されている狭心症、高血圧症、不整脈の治療に使用できる。Ｎ型カルシウムチャンネルが、種々の神経伝達物質の放出に関与しているので、Ｎ型カルシウムチャンネルの機能を阻害して、脳虚血によって生じる神経細胞死を防止し、脳梗塞性疾患の治療に有用である。
【００２１】
また、Ｎ型カルシウムチャンネル阻害作用を有するバルビツレートと同様にてんかん性疾患の治療に使用でき、さらに、Ｎ型カルシウムチャンネルが痛みの伝達に関与しているので、疼痛性疾患の治療にも使用できる。脳細胞のカルシウムチャンネルをブロックすることにより、偏頭痛、てんかんのような疾患の治療、およびこれらの疾患に関連した、中枢神経系の細胞における高濃度のカルシウムによって惹起される変性的変化の予防に有効である。
【００２２】
Ｎ型およびＰ型のカルシウムチャンネルをブロックすることにより、中枢神経系におけるカルシウム過負荷を間接的にかつ強力に防止することができる。
【００２３】
本発明のプロポリス或はケールを、カルシウムチャンネル阻害剤、脳梗塞性疾患に対する治療剤、偏頭痛疾患に対する治療剤、てんかん性疾患に対する治療剤、精神病疾患に対する治療剤、疼痛性疾患に対する治療剤、血圧降下剤、狭心症に対する治療剤、不整脈に対する治療剤含有食品又は医薬として製造することができる。
【００２４】
本発明のカルシウムチャンネル阻害剤、脳梗塞性疾患に対する治療剤、偏頭痛疾患に対する治療剤、てんかん性疾患に対する治療剤、精神病疾患に対する治療剤、疼痛性疾患に対する治療剤、血圧降下剤、狭心症に対する治療剤、不整脈に対する治療剤のような医薬の適用方法としては、経口投与又は非経口投与のいずれも採用することができる。投与に際しては、有効成分を経口投与、直腸内投与、注射などの投与方法に適した固体又は液体の医薬用無毒性担体と混合して、慣用の医薬製剤の形態で投与することができる。このような製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの固形剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤などの液剤、凍結乾燥製剤などが挙げられ、これらの製剤は製剤上の常套手段により調製することができる。上記の医薬用無毒性担体としては、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、マンニトール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングルコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アミノ酸、ゼラチン、アルブミン、水、生理食塩水などが挙げられる。また、必要に応じて、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤などの慣用の添加剤を適宜添加することもできる。
【００２５】
食品としては、そのまま、又は種々の栄養成分を加えて、若しくは飲食品中に含有せしめて、カルシウムチャンネル阻害作用を有し、脳梗塞性疾患、偏頭痛疾患、てんかん性疾患、精神病疾患、疼痛性疾患、血圧降下、狭心症、不整脈に有用な保健用食品又は食品素材として食される。例えば、上述した適当な助剤を添加した後、慣用の手段を用いて、食用に適した形態、例えば、顆粒状、粒状、錠剤、カプセル、ペーストなどに成形して食用に供してもよく、また種々の食品、例えば、ハム、ソーセージなどの食肉加工食品、かまぼこ、ちくわなどの水産加工食品、パン、菓子、バター、粉乳、発酵乳製品に添加して使用したり、水、果汁、牛乳、茶、清涼飲料などの飲料に添加して使用してもよい。
【００２６】
本発明のプロポリスの有効投与量は、患者の年齢、体重、症状、患者の程度、投与経路、投与スケジュール、製剤形態、素材の阻害活性の強さなどにより、適宜選択・決定されるが、例えば、経口投与の場合、一般に乾燥重量として１日当たり１０〜５００ｍｇ／ｋｇ体重程度、好ましくは、１日当たり１５０〜３５０ｍｇ／ｋｇ体重程度とされ、１日に数回に分けて投与してもよい。
【００２７】
また、ケールの投与量としては、乾燥重量として、通常成人換算で０．１ｋｇ／体重ｋｇ以上であり、１日に数回に分けて投与してもよい。
【００２８】
プロポリス及びケールの毒性は低く、例えばブラジル産プロポリスのエタノール抽出物を毎日１０００ｍｇ／ｋｇ、１００日間という長期間に亘ってラットに経口投与しても、死亡例は認められず、体重変化も観察されなかった。
【００２９】
【実施例】以下に実施例を挙げて、具体的に説明するが、これに限定されるものではない。
【００３０】
［製造例１］プロポリス抽出物の製造
ブラジル産及び中国産プロポリス原塊それぞれ１０ｇに９９．５％エタノール（和光純薬工業）３Ｌを加え、５０℃で一晩浸漬した後、ロータリーエバポレーターにてエタノールを除去することにより、プロポリス抽出物をそれぞれ３２４ｍｇ、２１６ｍｇを得た。
【００３１】
［製造例２］ケール抽出物の製造
ケールの葉を９０℃で乾燥させ、苦みの渋味成分となる酵素を失活させた。その粉砕物４ｋｇを電熱式水浴機で加熱還流しながら、９９．５％エタノール（和光純薬工業）２０Ｌを用いて抽出を行い、ケール抽出物８０ｇを得た。
【００３２】
［実施例］カルシウムチャンネル阻害試験
カルシウムチャンネル阻害試験は、Ｈｏｗａｒｄ　Ｒ．　Ｌｅｅらの方法（Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，３５（７），７２１−７３２，１９８４）を一部改変して行った。
【００３３】
すなわち、体重２５０−３５０ｇの雄性ＳＤラットを断頭して殺した後、脳を速やかに取り出した。そして、大脳皮質を氷冷したベトリ皿上で脳の残屑から解剖した。その後、得た大脳皮質を１９倍容量のＫｒｅｂｓのリン酸緩衝液（１２０ｍＭ　ＮａＣｌ、４．８ｍＭＫＣｌ、２．１ｍＭ　ＭｇＳＯ_４、１．３ｍＭ　ＣａＣｌ_２、２０．３ｍＭ　Ｎａ_２ＨＰＯ_４、３．２ｍＭ　ＨＣｌ、１０ｍＭ　Ｄ−ｇｌｕｃｏｓｅ、ｐＨ　７．４）を遠心管に加え、ポリトロン（Ｂｒｉｎｋｍａｎ社製）を用いて１０秒間、３回（調節速度；４０％）、ホモジナイズした。その後、このホモジナイズした大脳皮質を２回、４８０００×ｇで１０分間、遠心分離することにより洗浄し、上述のＫｒｅｂｓのリン酸緩衝液にて再懸濁させた。
【００３４】
このようにして得られた新鮮な大脳皮質ホモジネートを湿重量で１−５ｍｇ／組織になるように調整し、その後、Ｋｒｅｂｓのリン酸緩衝液を含むチューブ中に総容量が２ｍｌとなるように０．０４ｎＭ［^３Ｈ］標識したイソプロピル　４−（２，１，３−ベンゾキサジアゾル−４−イル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−ピリジン−３，５−ジカルボキシル酸メチル　１−メチルエチルエステル（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ　４−（２，１，３−ｂｅｎｚｏｘａｄｉａｚｏｌ−４−ｙｌ）−１，４−ｄｉｈｙｄｒｏ−２，６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−ｐｙｒｉｄｉｎｅ−３，５−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ　ｍｅｔｈｙｌ　１−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ、以下［^３Ｈ］（＋）ＰＮ　２００−１００と略す）（８９Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ．社製）及び製造例１あるいは製造例２で得られた最終濃度が５００μｇ／ｍｌの濃度になるように調整したプロポリス抽出物又はケール抽出物を加え、ナトリウムランプを用いた暗室で、２２℃、９０分間、インキュベーションした。
【００３５】
その後、膜に結合した放射活性をグラスファイバーフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ社製、ＧＦ／Ｂ）を用いて吸引濾過してトラップし、次いで、０．９％食塩水５ｍｌを用いて３回洗浄した。そして、フィルターを乾燥させ、シンチレーション溶液中で一晩浸漬することにより、フィルター中の放射活性を溶出させた後、この溶出物中の放射活性を液体シンチレーションスペクトロメトリー（４３％　ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）を用いて測定し、以下に示す式を用いてカルシウムチャンネル阻害活性を算出した。
【００３６】
また、特異的結合は、１μＭのニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）と置換される結合と定義し、タンパク質量は、Ｌｏｗｒｙらの方法（Ｏ．Ｈ．Ｌｏｗｒｙ，　Ｎ．Ｊ．Ｒｏｓｅｎｂｒｏｕｇｈ，　Ａ．Ｌ．Ｆａｒｒ　ａｎｄ　Ｒ．Ｊ．Ｒａｎｄａｌｌ；Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．　１９３，　２６５−２７５　（１９５１））。
阻害率（％）＝１００−〔（Ｃ_１−Ｂ）／（Ｃ_０　−Ｂ）〕×１００
（式中、Ｃ_１　は、既知量の供試化合物と［^３Ｈ］（＋）ＰＮ　２００−１００が共存している状態での［^３Ｈ］（＋）ＰＮ　２００−１００の膜画分に対する結合量を表わし、Ｃ_０　は、供試化合物を除いた時の［^３Ｈ］（＋）ＰＮ　２００−１００の膜画分に対する結合量を表わし、Ｂは、過剰のｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ（１×１０^−６Ｍ）存在下での［^３Ｈ］（＋）ＰＮ　２００−１００の膜画分に対する結合量を表わす。）
【００３７】
なお、本反応系におけるポジティブコントロールとしてのカルシウムチャンネル阻害剤であるニトレンジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ、ファイザー製薬社製）のＩＣ_５０値は、１．７ｎＭであった。
【００３８】
【表１】

【００３９】
表１から、本発明のプロポリス抽出物及びケール抽出物は、カルシウムチャンネルに対するニトレンジピンの結合を競合的に阻害し、強いカルシウムチャンネル阻害作用を有することがわかる。
【００４０】
以下に処方例を示す。
［錠剤の製造］
製造例１で得られたブラジル産プロポリスのエタノール抽出物を用いて、常法に従って、下記の組成の錠剤を製造した。

【００４１】
［ジュースの製造］
製造例２で得られたケールのエタノール抽出物を用いて、常法に従って、下記の組成のジュースを製造した。

【００４２】
【発明の効果】プロポリス又はケール或はその抽出物がカルシウムチャンネル阻害作用を有することから、これらを含有するカルシウムチャンネル阻害作用剤は、脳梗塞性疾患に対する治療剤、偏頭痛疾患に対する治療剤、てんかん性疾患に対する治療剤、精神病疾患に対する治療剤、疼痛性疾患に対する治療剤、血圧降下剤、狭心症に対する治療剤、不整脈に対する治療剤、それらを含有する経口用組成物、食品又は医薬として有用である。このような組成物は、長期間服用しても安全で、確実な治療を行うことができる。

Claims

プロポリス又はケール或はそれらの抽出物を含有することを特徴とするカルシウムチャンネル阻害剤。
請求項１に記載のカルシウムチャンネル阻害剤を含有することを特徴とする脳梗塞性疾患に対する治療剤。
プロポリス又はケール或はそれらの抽出物を含有することを特徴とする偏頭痛疾患に対する治療剤。
プロポリス又はケール或はそれらの抽出物を含有することを特徴とするがてんかん性疾患に対する治療剤。
請求項１に記載のカルシウムチャンネル阻害剤を含有することを特徴とする精神病疾患に対する治療剤。
請求項１に記載のカルシウムチャンネル阻害剤を含有することを特徴とする疼痛性疾患に対する治療剤。
請求項１に記載のカルシウムチャンネル阻害剤を含有することを特徴とする血圧降下剤。
請求項１に記載のカルシウムチャンネル阻害剤を含有することを特徴とする狭心症に対する治療剤。
請求項１に記載のカルシウムチャンネル阻害剤を含有することを特徴とする不整脈に対する治療剤。
請求項１〜９のいずれか記載の剤を含む経口用又は非経口用組成物。
食品である請求項１０記載の経口用組成物。
医薬である請求項１０記載の経口用組成物。