NL8802274A - Zetpillen. - Google Patents

Description

V

* * i.

- Zetpillen -

Deze uitvinding heeft betrekking op calcitoninen en op het gebruik van taurocholinezuur en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan als enhancer voor zetpillen.

5 Calcitoninen omvatten een bekende klasse van farmaceutisch actieve polypeptiden met een lange keten en een variërende, goed gedocumenteerde, farmaceutische werking.

Ze verlagen calciumspiegels in het bloed en worden gewoonlijk toegepast bij de behandeling van bijvoorbeeld de ziekte van Paget, 10 hypercalcemie en osteoporose. Ze kunnen zowel in de natuur voorkomen als door extractie uit natuurlijke bronnen of door synthese (waaronder genetische manipulering) worden verkregen.

De uitdrukking "calcitonine” omvat calcitoninen die in de natuur voorkomen ( geextraheerd of synthe-15 tisch verkregen ) en derivaten en analoga met een hypocalcemische werking of een calcitonine-achtige werking. Onder derivaten en analoga vallen in het bijzonder natuurlijke calcitoninestructuren, waarin één of een aantal aminozuurgroepen vervangen zijn door één of een aantal andere aminozuurgroepen en/of de S-S-brug is 20 vervangen door een alkyleenbrug en/of is geopend en/of waarin één of een aantal aminozuurgroepen zijn weggelaten en/of waarin het eindstandige stikstofatoom of koolstofatoom is gemodificeerd en/of de ring is geopend.

De gebruikelijke toedieningsvorm is door 25 injecteren.

Gevonden werd nu dat speciale zetpilprepara-ten een bijzonder geschikte vorm voor het toedienen van calcitonine zijn. In het bijzonder is verrassenderwijze volgens de onderhavige uitvinding gevonden dat calcitonine-plasmaprofielen 30 equivalent aan die verkregen bij toediening van standaard intramusculaire doses kunnen worden verkregen bij toediening van de zetpilpreparaten volgens de uitvinding in doseringen die geheel binnen de grenzen van tolerantie en praktische overwegingen liggen.

‘8802274 r i ’ ' - 2 -

Er zijn reeds vele voorstellen gedaan wat betreft calcitonine-zetpillen onder toepassing van versterkers of enhancers , doch geen ervailis voor de voorrangsdatum van deze aanvrage op de markt gebracht.

5 Zo is bijvoorbeeld in het Britse octrooi- schrift 1.354.525 een verscheidenheid aan galenische preparaten van viscalcitonine ( bijvoorbeeld zalmcalcitonine) beschreven, waaronder een te vernevelen preparaat, een neuspreparaat, een zuig-tablet, een plaatselijk toe te passen crème en een zetpilpreparaat, 10 Een enkel voorbeeld is als zetpil gegeven. De zetpilbasis bevatte lactose, polyethyleenglycol 400 en 4000, polysorbaat 80 (polyoxyethyleen (20) sorbitanmonooleaat) en glycerol en is met melkzuur gebufferd tot pH 4,5 . Voor de nauwkeurige samenstelling zijn verder geen bijzonderheden gegeven.

15 Er zijn eveneens vele voorstellen gedaan de rectale absorptie van actieve middelen onder toepassing van versterkers , zoals oppervlakteactieve middelen, te vergroten.

Er bestaat echter geen enkel algemeen toepasbaar systeem.

Na een uitputtend onderzoek op dieren 20 en klinisch onderzoek werd gevonden dat goed verdraagbare zetpillen met een buitengewoon interessante biobeschikbaarheid en stabiliteit kunnen worden vervaardigd waarin de vroeger niet erkende en niet waardeerde versterker, taurocholinezuur of een zout daarvan, in het bijzonder natriumtaurocholaat , is opgenomen.

25 De onderhavige uitvinding verschaft een zetpil die een zetpilbasis, een calcitonine en taurocholinezuur en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bevat.

Het calcitonine is bij voorkeur humaan-, zalm- of aal— (Asu 1-7 aal) calcitonine of een calcitonine-derivaat of analogon daarvan, bij voorkeur aal- of zalm- calcitonine, in het bijzonder zalmcalcitonine.

Het calcitonine kan in vrije basevorm, farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezoutvorm of complexvorm worden c 8802274 ï it - 3 - toegepast. Zuuradditiezouten kunnen bijvoorbeeld worden gevormd met organische zuren , waaronder polymeerzuren en anorganische zuren. Onder dergelijke zuuradditiezoutvormen vallen bijvoorbeeld de acetaten en hydrochloriden. Met complexen worden die complexen 5 bedoeld die bij toevoeging van anorganische materialen, bij voorbeeld anorganische zouten of hydroxyden , zoals calcium- en zinkzouten , en/of door toevoeging van polymere organische materialen, worden gevormd.

Het calcitonine kan bijvoorbeeld wordaatoe-10 gepast in de vorm van een polyacetaat, polyhydraat of in vrije basevorm. Typerende activiteiten zijn bijvoorbeeld voor zalmcalcito-nine die van ongeveer 4500 tot ongeveer 5500 I.U. /mg .

Als zetpilbasis kan cacaoboter worden gebruikt . Het verdient echter aanbeveling gebruik te maken van 15 synthetische of semi-synthetische zetpilbases. Dit kunnen in water onoplosbare vetten , bijvoorbeeld glyceriden ( mono-, di- en/of tri-) vetzuren, bijvoorbeeld verkregen uit kokosnootolie of palm-kernolie, zijn.

Aanbeveling verdienen vetzuurglyceriden met 20 rechte keten en 10-T8 koolstofatomen , die geschikt verzadigd zijn. Voorbeelden zijn Witepsol (ingeschreven handelsmerk), bijv.

Witepsol H series verkrijgbaar van Dynamit Nobel, W. Duitsland;

Suppocire (ingeschreven handelsmerk), bijv. Suppocire AM of AS2, verkrijgbaar van Gattefosse, Frankrijk en Novata (ingeschreven 25 handelsmerk), bijv. Novata BD, verkrijgbaar van Henkel GmbH , W.

Duitsland.

Ook kunnen de Guerbet alkoholen en in water oplosbare zetpilbases , zoals polyethyleenglycol, worden gebruikt.

Het verdient aanbeveling dat de zetpil-30 basis een laag smelttraject, bijvoorbeeld van 30-36°C , heeft.

Het taurocholinezuur bevat bij voorkeur minder dan 10% , in het bijzonder minder dan 7%, vooral minder dan 5%, cholinezuurverontreinigingen, bepaald door analyse.Bij voorkeur zal het taurocholinezuur minder dan 1% deoxycholinezuur of de 35 derivaten ervan bevatten of deze laatsten zullen geheel ontbreken.

Het taurocholinezuur zal bij voorkeur minder dan 5% cholinezuur of de zouten ervan bevatten.

>8802274 f - 4 - l

Desgewenst kan het taurocholinezuur aanwezig zijn als een zout, bijvoorbeeld het kalium- , barium- of in het bijzonder het natriumzout.

Desgewenst kan het taurocholinezuur 5 enig kristallijn karakter hebben of amorf zijn.

Het verdient aanbeveling dat de zetpillen 1-4 gew.% taurocholinezuur of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bevatten, bijvoorbeeld het natriumzout, in het bijzonder 1,8-2,12, vooral 2 gew.% of hoger, bijvoorbeeld 15-60 mg per dosis.

10

Het verdient aanbeveling dat de zetpillen volgens de uitvinding een buffer bevatten ter verkrijging van een pH van 3,8 tot 5,0, bijvoorbeeld 3,8-4,8 , vooral 4,4. Een aanbevolen buffer is een citroenzuur-natriumcitraatbuffer.

Verder kunnen de /zetpillen volgens de ^ uitvinding bestanddelen zoals in water oplosbare verdunningsmiddelen, bijvoorbeeld mannitol of lactose^ bevatten. Deze kunnen aanwezig zijn in een hoeveelheid van 1-10 %, bijvoorbeeld 2-5 %, van het gewicht van de zetpil.

De zetpillen kunnen bijvoorbeeld worden ) 0 verkregen door de bestanddelen.te mengen en het verkregen mengsel om te zetten in zetpillen. Ze kunnen volgens gebruikelijke vormgietwerkwijzen worden vervaardigd. De temperatuur van de gesmolten massa zal hij voorteur laag worden gehouden, bijvoorbeeld lager dan 40°C, teneinde ontleding van het calcitonine te vermijden.

25 . ...

Het is ook mogelijk een bij lage temperatuur uitgevoerde perswerkwijze toe te passen, zoals bijvoorbeeld is beschreven in het Britse octrooischrift 2.030.861.

Er wordt een droog , korrelvormig produkt op calcitoninebasis bereid en dit wordt daarna gemengd met taurocholinezuur en de zetpilbasis on , , . . , en dit mengsel wordt samengeperst tot zetpillen, bijvoorbeeld m een tabletteermachine gevuld met geschikte vormen en een koelsysteem tot lage temperaturen, bijvoorbeeld 10 of 5°C of nog lager.

De zetpillen hebben bij voorkeur een gewicht van 1-2 g. Het speciaal aanbevolen gewicht is 1,0-1,5 g, bijvoorbeeld 1,5 g.

De zetpillen volgens de uitvinding zijn '88m74 ί - 5 - bruikbaar voor dezelfde indicaties als de parenteraal toegedien de calcitoninen.

De nauwkeurige dosis van de calcitoninen en het taurocholinezuur die worden toegediend kunnen via vergelijk-5 bare klinische biobeschikbaarheidsproeven op konijnen, honden en andere dieren onder toepassing van bekende parenterale vormen van calcitonine als standaard worden uitgevoerd.

Gevonden werd dat een bijzonder goed diermodel wordt verkregen bij toepassing van konijnen (met een 10 gewicht van 2,5-4 kg) uit NieuW-Zeeland, die 5 dagen hadden gevast.

Met tussenpozen van 7 uren werd bloed afgenomen. Het calcitonine-gehalte werd gemeten volgens standaardmethoden, bijvoorbeeld volgens radio-immunoassay methoden , of de calciumspiegels werden gemeten met de selectieve elektrodemethode voor calciumionen.

15 Dit onderzoekingen op konijnen blijkt dat de zetpillen volgens de uitvinding een verrassend goede biologische beschikbaarheid hebben, bijvoorbeeld ten opzichte van polysorbaat 80 en andere cholinezuurderivaten als versterker.Zo zijn bijvoorbeeld het AUC (oppervlak onder de kromme) gedurende 2 uren en Cpmax met 20 natriumtaurocholaat tenminste twee maal de AUC en Cpmax indien natriumglycocholaat als versterker wordt toegepast. Bovendien kunnen de calcitoninespiegels in het bloed in een zeer korte tijd worden aangetoond, bijvoorbeeld binnen 10 min na toediening.

Klinische onderzoekingen kunnen worden 25 uitgevoerd teneinde de biologische beschikbaarheid bij mensen tot 1 uur of langer dan 1 uur na het toedienen aan tonen. De klinische tolerantie.onderzoekingen kunnen gedurende 3 dagen worden uitgevoerd. Hieruit blijkt dat de zetpillen volgens de uitvinding goed worden verdragen.

30 In het algemeen hebben de zetpillen volgens de uitvinding een biologische beschikbaarheid die 2-6 malen lager is dan die van de overeenkomstige parenterale intra-musculaire dosis. De biobeschikbaarheid per eenheid calcitonine neemt in het algemeen in de zetpillen volgens de uitvinding toe 35 bij een dalipgvan de totale calcitoninedosis.

• 8802274 i - 6 -

De zetpillen voor zalmcalcitonine bevatten bij voorkeur 50, 100, 200 of 300 I.U. zalmcalcitonine,bijvoorbeeld 200 of 300 I.U.

De zetpillen volgens de uitvinding zijn geïndiceerd voor een toediening van twee-,bij voorkeur eenmaal, daags .

De uitvinding verschaft derhalve eveneens: a) een werkwijze ter vervaardiging van zetpillen voor het toedienen van een calcitonine onder toepassing van taurocholinezuur en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan, 1° b) een werkwijze voor het toedienen van een calcitonine aan een patient die een dergelijke behandeling behoeft, welke werkwijze omvat het toedienen van een hiervoor gedefinieerde zetpil.

^ De in de volgende voorbeelden in °C opgege ven temperaturen zijn ongecorrigeerd.

Taurocholinezuur of het toegepaste natrium-zout ervan bevatten minder dan 7% verontreinigingen bij analyses, bijvoorbeeld minder dan 1% deoxycholinezuurderivaten en minder dan 5% 9 Π u natriumcholaat. Het gebruikte merk is van Fluka, Zwitserland, bij voorkeur Calbiochem. Luzern, Zwitserland.

Zetpilbasis A is Witepsol H 12.

Smelttraject 32-33,5°C. Wordt vast in het traject:29-33°C.

Zetpilbasis B is Witepsol H 15.Smelttraject 33,5-35,5°C. Wordt vast 25 tussen 32,5-34,5°C.

Verdere bijzonderheden over de excipienten zijn'ie vinden in H.P . Fiedler Lexikon cbr Hilfsstoffe, 2e druk,

Edito Cantor Aulendorf 1982 of in de literatuur van fabrikanten.

De toegepaste draadzeven zijn roestvrij- 30 stalen zeven. De afmeting van de openingen (hierna AS) is gebaseerd op ISO 2194-1972 (R10), terwijl de middellijn van het draad (hierna WD) gebaseerd is op DIN 4189.

Bereidingsvoorbeeld 1:

O C

Men vervaardigde zetpillen die 300 I.U. (internationale eenheden) zalmcalcitonine bevatten, waarbij per zetpil de volgende bestanddelen aanwezig waren: < 6802274 ïr - 7 -

Bestanddeel mg/zetpil

Zalmcalcitonine (300 I.U.) 0,0692+

Watervrij citroenzuur 0,78 5 Trinatriumcitraat.dihydraat 0,50

Mannitol 48,651

Natriumtaurocholaat 30,0

Zetpilbasis A 1420,0 10 1500 mg + 1 mg materiaal bevat 4767 I.U.(overdosis van 10 percent gebruikt)

Bereidingsmethode 15 „ a) Bereiding van korrelvormig produkt (voor 3500 doses)„

Men mengde 0,2423 g calcitonine, 2,73 g citroenzuur en 1,75 g van het trinatriumzout in droge toestand en 20 loste het op in 14,0 g water. Daarna voegde men 170,3 g gezeefde mannitol toe (AS 700 micron, MD 120 micron) . De massa werd gekneed en gezeefd (AS 1600 micron, MD 450 micron). Het gedes-agglomereerde poeder werd 25 min gedroogd bij 40 °C en gezeefd (AS 450 micron, AS 120 micron ),waardoor 167 g van een poeder werden verkregen.

25 b) Toevoeging van versterker en vormgeving (voor 3000 doses)t

Men mengde 150 g van het poeder verkregen bij stap a) en 90 g fijngemaakte natriumtaurocholaat, zeefde het 30 (AS 250 ; MD 100 micron) en mengde weer. Het mengsel werd toegevoegd aan 4260 g van de gesmolten zetpilbasis A bij 38°C. Homogeniseren werd gedurende 3 min uitgevoerd (Polyton-inrichting, snelheidsinstelling 4). De massa werd bij 33°C overgebracht in een voorverwarmd vat in een machine voor het vervaardigen van zetpillen (B0NAPACE).

35 c) De zetpillen werden bij 33-33,5°C gevormd in neutraal polyvinylchloridefolie (of aluminiumfolie ) in doses van 8802274 F Γ 4 - 8 - ongeveer 1,5 ml en een gewicht van 1,5 g . Het koelen geschiedde met een luchtstroom bij 20°C. De opbrengst was 2590 zetpillen.

Tijd voar.het uiteenvallen: 6 min. Smpt. 34,9°C . Hardheid 81 N bij 20°C. pH in water:4,2.

5

Bereidingsvoorbeeld 2

Zetpillen werden vervaardigd die per zetpil bevatten: IQ Bestanddeel mg/zetpil

Zalmcalcitonine (300 I.U.) 0,064+

Kristallijn citroenzuur 0,85

Trinatriumcitraat.dihydraat 0,50

Mannitol 48,586 15 Taurocholinezuur* 45,0

Zetpilbasis A (poeder) 1405,0 g 1500 mg * of natriumzout 20 + 1 mg materiaal bevat 4963 I.U.

Op de volgende wijze werd een lading bereid:

Bereiding van korrels(voor 11.500 doses) 25

In een glazen vat werden 9,78 g citroenzuur, 5,75 g trinatriumcitraat . dihydraat en 0,736 g zalmcalcitonine opgelost in 60 g gedemineraliseerd water. Men voegde 559 g gezeefde mannitol (AS 1600 micron; WD 450 micron) toe.

2Q De massa werd gemengd, gekneed en gezeefd (AS 1600 micron; WD 450 micron) en het verkregen korrelvormige produkt werd bij een luchttemperatuur van 50°C gedroogd. Het korrelvormige produkt werd opnieuw gezeefd.

25 Toevoeging van versterker (enhancer)(voor 10.400 doses).

Men mengde 525 g van het verkregen korrelvormige produkt met 472,5 g taurocholinezuur. De massa werd .8802274 3 - 9 - daarna gezeefd (AS 1000 micron; WD 450 micron) . Men voegde 14,612 kg van de zetpilbasis toe aan 988 g van het hiervoor beschreven mengsel. De massa werd gemengd en gezeefd (AS 1600 micron; WD 450 micron) . Het korrelvormige produkt werd verder gemengd ter 5 verkrijging van gelijkmatige deeltjes bij een temperatuur die gedurende 5 min opliep van 6°C tot 23°C. De massa werd vervolgens eerst door een grove zeef (AS 3000 micron; WD 1600 micron) en daarna door eenVijne zeef (AS 1600 micron; WD 450 micron) gezeefd, waardoor eai korrelvormig produkt dat geperst kan worden wordt 10 verkregen.

Samenpersing

Het verkregen korrelvormige produkt werd toegevoegd aan een gekoelde , roterende tabletpers gevuld met 15 vormen voor zetpillen (bijv. vetten P.2000 Cooltex) en uitgerust met een met Teflon beklede ponsmatrijs. Het samenpersen geschiedde bij 5°C, waarbij zetpillen met een gewicht van 1,5 g werden verkregen.

Stabiliteit 20

Tenminste 2 jaren bij 5°C.

Biologische beschikbaarheid

Bij een konijnenmodel is de biologische beschikbaarheid (AUC) van dezelfde orde als een injectie van 100 I.U, 25 i.m.

Verder werden zetpillen vervaardigd die 100 en 200 I.U . zalmcalcitonine en/of geschikte hoeveelheden humaan of Asu-W aalcalcitonine bevatten.

30 Bereidingsvoorbeeld 3;

Men vervaardigde zetpillen zoals beschreven in Bereidingsvoorbeeld 1 die zetpilbasis B in plaats van zetpilbasis A bevatten .

Bereidingsvoorbeeld 4: 35 ; . j

Men bereidde een zetpilvan 1 g die 200 I.U.

zalmcalcitonine bevatte uit calcitonine (0,0416 mg , 4804 I.U./mg), > 8802274 P » - 10 - 0,78 mg citroenzuur, 0,5 mg tri-natriumcitraat.dihydraat , 48,678 mg mannitol, 20,0 mg natriumtaurocholaat en 905 mg zetpilbasis A , op analoge wijze als beschreven in voorbeeld 1.

5 Biologische beschikbaarheidsresultaten bij het konijnenmodel, -

Se zetpillen van voorbeeld 4 werden toegediend aan konijnen en de verkregen resultaten waren: in C 33,5 ml.U./ml 1U max t 0,125 uur max __ 1 AUC(0-2 uur) 17,76 ml.U. ml uur

De biobeschikbaarheid volgens deze proef blijkt aanzienlijk groter te zijn dan die welke bijvoorbeeld met natriumglycocholaat of polyoxyethyleencetylether en polysorbaat 80 als versterker werd verkregen.

20 * 88 02274

Claims (11)

1. Een zetpil die een zetpilbasis, een calcitonine en taurocholinezuur en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout ervan, bevat.

2. Een zetpil volgens conclusie f, met ^ het kenmerk, dat het taurocholinezuur aanwezig is in de vorm van een natriumzout.

3. Zetpil volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het taurocholinezuur of zout 1,8-4 gew.% van de zetpilmassa uitmaakt. 10

4. Zetpil volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat het calcitonine humaan-, zalm- of aalcalcitonine , in vrije basevorm, farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezoutvorm of complexvorm, is.

5. Zetpil volgens één der voorgaande 15 conclusies, met het kenmerk, dat deze een buffer ter verkrijging van een pH tussen 3,8 en 5,0 bevat.

6. Zetpil volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat deze bovendien een in water oplosbaar verdunningsmiddel bevat. 20

7. Zetpil volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat het in water oplosbare oplosmiddel mannitol of lactose is .

8. Zetpil volgens conclusie 6 of 7, met het kenmerk, dat deze 1-10 gew.% van een in water oplosbaar 25 verdunningsmiddel, op basis van het gewicht van de zetpil, bevat.

9. Zetpil volgens één der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat deze 50, 100, 200 of 300 I.U. zalmcalcitonine bevat.

10. Werkwijze voor het vervaardigen van 30 . . . . een zetpil ter toediening van calcitonine , met het kenmerk, dat men taurocholinezuur en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan in esivoor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm brengt. 'SE02274 - 12 - -¾

11. Werkwijze als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. -o-o-o- ƒ Cf * *1*111 h