DD209112A5

DD209112A5 - Umhuellungen zur oralen verabreichung pharmazeutischer praeparate

Info

Publication number: DD209112A5
Authority: DD
Publication date: 1984-04-25

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von zur oralen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Praeparaten, die aus einem Gemisch wasserunloeslicher, schmelzbarere Fettalkohol (z.B. Cetylalkohol, Stearylalkohol oder Cetylsearylakohohl) und einem oder meherer wasserloeslicher und/oder sendimentationsverhindernder Zuschlagstoffe bestehen Mit der Erfindung wird eine sorfortige oder wahlweise zeitabhaengige, gleichmaessige Freisetzung der Wirkstoffe in therapeutisch erwuenschten Dosen unter den verschiedenen im Verdauungstrakt auftretenden Miliebedingungen und ein Schutz der Wirkstoffe gegen aeussere Einfluesse wie Licht, Feuchtigkeit und Sauerstoff erreicht.

Description

15 052 55

Verfahren zur Herstellung von zur oralen- Verabreichung -n ρ τ- o?i "Pr¹P ηρ "- α -j-

Anwendungsgebiet der arfinduns:

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von zur oralen Verabreichung geeigneten festen pharmazeutischen Präparat e'*"' die in einer nichtv/asserloslichen, schmelzbarer ^v'atri-^ einen oder mehrere TJirkstoffe seiest oder suspendiert enthalten und deren Schmelze in einer g; eigneten Form erstarrt, v/obei die Wirkstoffe im Verdauun-^strakt sofort oder dem 'Z'israOiewtmscO entsprechendkontinuierlich (retardiert) freigesetzt wer

/eraen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

er·.

sxoff inrer'^aJ-O 'kurzer Zert s.us der IDarreicipun-^sform zLir Resorption zur Verfugung gestell", oder im anderen Fall

tardiert im Verdauungstrakt aus der Darreichungsform freigesetzt v/erden.

Seid ° Τι,ο--'-'~-¹ ^-' ,--*}""τοP¹Q-fo^Tn^r si'^d ^^it la^-^em bekar^t * ^r^ 132-0 .ledoch den empfindlichen ITachteil des großen technischen und zeixiz-crien Auiv/andes DiS zur Erreicaung der ier~igen Arzneifom auf«

Zur Herstellung einer festen Darreichungsform mit sofortiger Wirkstofffreisetzung sind in der Regel folgende Arbeitsschritte erforderlich:

Vormischung-—* Hauptmischung- £ Formung ί Darreichungsform

Granulation Trocknung

Endmischung

4s

überzug-

Zur Erzielung einer zeitlich gesteuerten Freigabe der Wirkstoffe unter verschiedenen Milieubedingungen sind über die oben beschriebenen Arbeits.schritte hinaus weitere Fertigungsstufen erforderlich. So kann beispielsweise ein Retardeffekt erzielt werden, indem die Lösungsgeschwindigkeit eines Wirkstoffes, durch die Verwendung von Makrokristallen verringert wird, durch Bindung an makromolekulare Hilf ssto.f fe, durch umhüllung mit Diffusionsmembranen ,. durch gemeinsames Verprassen von Wirkstoffen mit schwer- oder nichtlöslichen Hilfsstoffen oder die Kombination derartiger Verfahren.

Es wurden- ferner in der DE-AS 21 2 6 810, DE-PS 21 2 7 6 83, DE-OS 29' 04 310, DS-OS 24 39 538, DE-OS 19 52 304, US-PS 2 887 438, AT-PS 130 794 und der Diss. 5768 der ETH Zürich Vorschläge gemacht, Fette, Wachse oder fettähnliche, wasserunlösliche Massen zur Einbettung von Wirksubstanzen zu verwenden-, die den darin

Neben dem technologischen Aufwand weisen diese Verfahren den empfindlichen Nachteil auf, daß bei der Herstellung derartiger Formlinge, Partikel verschiedener Geometrie und damit unterschiedlicher Freisetzungscharakteristiken anfallen. Die-erforderliche Klassierung zur Erzielung reproduzierbarer Ergebnisse bringt in der Regel erhebliche Substanzverluste mit sich, so daß diese Verfahren als unwirtschaftlich angesehen werden müssen

-3-

4 0 2 9 2 7

Neuere Vorschläge, wie sie in der DE-OS 28 38 387 beschrieben sind, gehen von thixotropen Flüssigkeiten aus, die in Kapseln abgefüllt werden, was den Nachteil hat, daß man in der Anwendungsbreite von den rheologischen Eigenschaften der Zusammensetzung abhängig ist. Nichtthixotrope Mischungen finden demnach keine Verwendung.

Die europäische Patentanmeldung 0 00 1 822 beschreibt die Verwendung von thixotropen, wasserlöslichen Flüssigkeiten oder Schmelzmassen zur Abfüllung in Hartgelatine-Steckkapseln auf . der Basis von Polyäthylenglykolen. Die offensichtlichen Nachteils dieser Zusammensetzungen sind, daß die rheologischen Eigenschaften die Anwendungsbreite begrenzen, andererseits wegen der Wasserlöslichkeit der Matrix keine gezielte Steuerung der Wirkstoff reigabe möglich ist.

Ziel der Erfindung

•f;

Es wurde nun gefunden, daß unter Anwendung bekannter Technologien es in drei Herstellungsschritten

Schmelzen —^Mischen» Abfüllen bzw. Formen

möglich ist, zur oralen Applikation geeignete Arzneiformen herzustellen, wenn man wasserunlösliche Fette oder fettähnliche Schmelzmassen verwendet, deren Schmelzpunkt deutlich über Körpertemperatur, vorzugsweise zwischen 40 bis 100⁰C, liegt und die dazu geeignet sind, allein oder unter Verwendung wasserlöslicher und/oder sedimentationsverhindernder Kilfstoffe und/oder lösungsfordernder Hilfstoffe den oder die eingeschlossenen Wirkstoffe sofort oder zeitlich gesteuert freisetzen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Es wurde weiter gefunden, daß bei geeigneter Wahl der Komponenten einzig durch quantitative Änderungen der Hilfstoffmengen niedrig und hochdosierte Wirkstoffe sofort oder retardiert frei-

-4-

VA Π 7 M / *"*

gesetzt werden können.

Es hat sich herausgestellt, daß zu diesem Zweck als schmelzbare, wasserunlösliche Komponente, Fettalkohole oder Fettalkoholgemische mit Kohlenstoffkettenlängen > C. ^ und Schmelzpunkten >40° C wie Cetylalkohol, Stearylalkohol, Cetylsteary !alkohol und/oder deren Gemische besonders gut geeignet sind. Als hydrophile Komponente können beispielsweise mehrwertige Alkohole wie Polyäthylenglykole mit mittleren Molekulargewichten zwischen 1000 und 20.000 oder deren Gemische und/oder Polymerisate aus Vinylpyrrolidon und/oder Mischpolymerisate aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat verwendet werden.

Je nach gewünschter Freisetzungscharakteristik ist die Zugabe von anderen Lösungsvermittlern zweckmäßig, beispielsweise von nichtionogenen Tensiden wie Polyäthylen- Fettalkohcläthern oder Polyoxyäthylen-Sorbitan-Fettsäureestern. Zur Viskositätserhöhung .und Verhinderung von Sedimentation während des Herstellungsprozesses eignet sich beispielsweise kolloidale Kieselsäure .

Erfindungsgemäß sind alle Wirksubstanzen synthetischen oder natürlichen Ursprungs zur Verarbeitung geeignet, sofern es sinnvoll ist, sie aufgrund ihrer chemisch-physikalischen und pharmakologischen Eigenschaften peroral zu verabreichen. Die Verarbeitung der vorbeschriebenen Komponenten erfolgt im wesentlichen aus der Herstellung einer Schmelze der wasserunlöslichen Fettalkohole, je nach Notwendigkeit der mechanischen Einarbeitung der anderen benannten Hilfsstoffkomponenten und der Lösung bzw. Suspension der Wirkstoffe in der Schmelze.

Die Abfüllung der beschriebenen Schmelzen kann mit bekannten Gerätschaften, beispielsweise Dosierpumpen, in Kapseln erfolgen.

Die Formung der beschriebenen Schmelzen kann.beispielsweise derart erfolgen, daß man gleiche Mengen Schmelze auf einer gekühlten Unterlage abtropft oder in Form vergießt. Nach dem Er-

starren erhält" man in allen Fällen die fertige Darreichungsform. Die Größe der Kapseln bzw. der Formlinge richtet sich nach der zu verabreichenden Menge Wirkstoff, bzw. der gewünschten Zeit, in welcher der oder die Wirkstoffe zur Resorption freigesetzt werden sollen.

Solchermaßen hergestellte Arzneimittel vereinigen in vorzüglicher Weise die Forderungen nach niedrigen Produktionskosten, einfacher Herstellungstechnoiogie, guter Reproduzierbarkeit, exakter Dosierung der Wirkstoffe in der einzelnen Darreichungsform, sofortiger oder wahlweise zeitabhängiger, gleichmäßiger Freisetzung der Wirksubstanzen in'therapeutisch erwünschten Dosen aus der Darreichungsform unter den verschiedenen im Verdauungstrakt auftretenden Milieubedingurigeri, vollständiger Freisetzung, Schutz der Wirkstoffe gegen äußere Einflüsse wie Licht, Feuchtigkeit und Sauerstoff.

Nachfolgend wird beispielhaft aufgezeigt, wie variabel das Verfahren ist, in dem sowohl hoch als auch niedrig dosierte Wirkstoffe in einer lediglich quantitativ veränderten Matrix verarbeitet werden,

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

Stearylalkohol 30,0 g

Polyvinylpyrrolidon 6,0 g

Kolloidale Kieselsäure 2,0 g

Polyoxyäthylen-Sorbitan- '

Fettsäureester (Tween 80) ' 16,0 g

Codeinphosphat 6,0 g

In die Schmelze des Stearylalkonols, 10° C oberhalb seines Schmelzpunktes, werden Polyvinylpyrrolidion, kolloidale Kieselsäure und Tween durch Rühren zugemischt und Codeinphosphat dar ir suspendiert.

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Die flüssige Mischung wird in handelsüblichen Gelatine-Steckkapseln Gr. 3 zu je 300 mg pro Kapsel abgefüllt: Wirkstoffgehalt pro Kapsel = 30 mg.

Beispiel 2

Stearylalkohol 26,0 g Polyvinylpyrrolidon 4,0 g

Kolloidale Kieselsäure 2,0 g

Tween 80 16,0 g

Dextromethorphan χ HBr 12,0 g

Die Verarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1. Die flüssige Mischung wird in handelsüblichen Gelatine-Steckkapseln Gr. 3 zu je 300 mg pro Kapsel abgefüllt. Wirkstoffgehalt pro Kapsel = 60 mg.-

Beispiel 3

Stearylalkohol 2 8,5 g

Kolloidale Kieselsäure 1,5 g

Kaliumchlorid 30,0 g

Die Verarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1. Die flüssige Mischung wird in handelsüblichen Gelatine-Steckkapseln Gr. 00 zu je 580 mg pro Kapsel abgefüllt. Wirkstoffgehalt pro Kapsei = 2 90 mg.

Beispiel 4 '

Stearylalkohol 3 6,40 g

Polyvinylpyrrolidon' 13,00 g

Kolloidale Kieselsäure 2,70 g

Tween 80 7,00 g

Dihydroergotarnin-

methansulfonat 0,90 g

Die Verarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1. Die flüssige Mischung wird in handelsüblichen Gelatine-Steckkapseln Gr. zu je 300 mg pro Kapsel abgefüllt. Wirkstoffgehalt pro Kapsel = 4,5 mg.

Beispiel 5

Stearylalkohol 10,8 g

Polyäthylenglykol

(mittl. Mol.-Gew. 2000) 18,0 g

Kolloidale Kieselsäure 1,2 g

Kaliumchlorid 3 0,0 g

Die Verarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1. Die flüssige

Mischung wird in handelsüblichen Gelatine-Steckkapseln Gr.

zu je 580 mg pro Kapsel abgefüllt. Wirkstoffgehalt pro Kapsel = 2 90 mg.

In vitro Wirkstoff-Freisetzung bei verschiedenen pH-Werten und einer konstanten Temperatur von 37° C - 1° C in Abhängigkeit von der Zeit.

Zeit pH Bsp . 1 3sp.2 Bsp. 3 Bsp . 4 Bsp.5

83,7 %

1h 1 ,	,5 2 4,1 %	Beispiel 6	3	7,0 %	20,0	%	19,5 %
2h 4,	_r5 17,0 %	Stearylalkohol	2	1,9 %	14,1	%	28,0 %
3h 6,	,9 23,9 %	Polyvinylpyrrolidon	1	4,4%	11 ,6	%	20 ,2 %
5h 6.	,9 17,1 %	1	7,1 %	16,2	%	18,5 %
7h 7,	,2 16,2 %	1	1,7 %	11,6	%	11,6 %
Re st-
best.	3,5 %			26,5	%	2,2 %

			72	,80 g
			26	,00 g

4,7

Kolloidale Kieselsäure 5,40 g

Tween '80 14,00 g

Dihydroergotamin- __g_

methansulfonat . · 4,20 g

Die Verarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1. Die flüssige Mischung wird auf eine gekühlte, glatte und porenfreie Unterlage mittels Dosierpumpe zu gleichen Volumina abgetropft. Man .erhält pastillenartige Formlinge zu durchschnittlich 56,6 mg Gewicht und einem Durchmesser von 6,1 mm mit einem Gehalt an Wirkstoff von 2,0 mg/Formling.

Freisetzung

1	Stunde	24,6 %
2	Stunden	19,5 %
3	Stunden	18,2 %
5	Stunden	23,5 %
7. Di	Stunden	11,3 %

Claims

Erf indungs anspruc fa:

Ί. Verfahren zur Herstellung von zur oralen Verabreichung geeigneten festen pharmazeutischen Präparaten, gekennzeichnet dadurch, daß der bzw. die Wirkstoffe in eine wasserunlösliche, schmelzbare Komponente aus Pettalkoholen mit Kettenlängen von 12 bis 24 Kohlenstoffatomen eingebettet wird.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß¹ man. als wasserunlösliche, schmelzbare Komponente Cetylalkohol, Stearylalkohol und/ oder Cetylstearylalkohol verwendet.
3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß man neben der wasserunlöslichen Komponente einen oder mehrere wasserlösliche und/oder lösungsvermittelnde und/oder sedimentationsverhindernde Zuschlagstoffe in das Präparat einarbeitet.
4. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß man'als wasserlösliche Komponente Polyäthyienglykole mit einem mittleren Molekulargewicht von 1000 bis 20 000 oder deren Gemische verwendet.
5· Verfahren nach Punkt 3 ⁷-ΐήά 4, gekennzeichnet dadurch, daß man als wasser-lösliche und'lösungsvermittelnde Komponente Polymerisate aus Vinylpyrrolidon und/oder Mischpolymerisate aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat verwendet. .
6. Verfahren nach Punkt 3'bis 5 > ' gekennzeichnet dadurch, daß man als lösungsvermittelnde Komponente nichtionogene Tenside verwendet.

240292
7- Verfahren nach Funkt 3 bis- 6, gekennzeichnet dadurch, daß man als lösungs'vermittelnde Komponente Polyathylen- -Fettalkoholäther verwendet.
8. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß man als lösungsvermittelnde Komponente Polyozyäthylen- -Sorbitan-Fettsäureester verwendet.
9· Verfahren nach. Punkt 3 bis 8, gekennzeichnet dadurch, daß man als .sedimentationsverhindernde Komponente kolloidale Kieselsäure verwendet.-
10. Verfahren nach Punkt 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch," daß man die Mischungen in Form einer Schmelze als. solche herstellt oder in Kapseln abgefüllte pharmazeutische: Präparate herstellt.
11. Verfahren nach Punkt 1 bis-3, gekennzeichnet dadurch, daß man die hergestellten Mischungen in Form einer Schmelze zu Körpern vergießt, die nach dem Erstarren ' ohne.weitere Umhüllung das fertige Präparat bilden.
12. Verfahren nach. Punkt 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man die hergestellten Mischungen in Form einer Schmelze zu Platten vergießt, nach dem Erstarren zerkleinert und mit oder ohne weitere Hilfsstoffe· zu Formungen verpreßt.