DE1952304A1

DE1952304A1 - Verfahren zur Herstellung einer Arzneiform mit gesteuerter Wirkstoff-Freigabe

Info

Publication number: DE1952304A1
Application number: DE19691952304
Authority: DE
Inventors: Bernhard Reul; Gerhard Dr Ross
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1969-10-17
Filing date: 1969-10-17
Publication date: 1971-05-06
Also published as: AR193341A1; FR2070141B1; BE757586A; CA937866A; AT317433B; ES384611A1; FR2070141A1; GB1325742A; ZA707072B; NL7014922A

Description

FARBWERKE HOECHST AG vormals Meister Lucius & -Brüning Aktenzeichen: Fw 6235

Datum: 15. Oktober 1969 Dr. Ka/Ha

Verfahren zur Herstellung einer Arzneiform mit. gesteuerter Wirkstoff-Freigabe

Gegenstand der Erfindung ist eine Arzneiform mit gesteuerter Freigabe des Wirkstoffs aus einem vergießbaren, im Verdauungstrakt schwerlöslichen Träger und einem pharmazeutischen Wirkstoff, der in dem Träger gelöst, suspendiert oder emulgiert enthalten ist und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Es sind bereits Arzneiformen bekannt, die aus einem wirkstof fhaltigen Kern und einer Drageedecke bestehen. Der Überzug, meist aus therapeutischen unwirksamen Substanzen wie Zucker, Gummiarabicum,' Talk oder Stärke, dient häufig zur Geschmacksüberdeckung bei bitter schmeckenden Arzneimitteln. Es sind aber auch magensaftresistente Dragierhüllen bekannt, die den Wirkstoff eines Tablettenkernes erst im Darmkanal freigeben. Weiterhin wurden bereits Arzneiformen hergestellt, bei denen der Wirkstoff von resaptionsverzögemden Schutzschichten aus Harz, Fetten oder Fettsäuren umhüllt ist.

Mit solchen Dragees oder drageeähnlichen Arzneiformen kann bekanntlich auch eine über längere Zeiträume verteilte Wirkstoff-Freigabe erzielt werden, wenn Arzneikerne mit verschiedenartig löslichen oder verschieden starken Decken überzogen und gleichzeitig veiabreicht werden. Die Wirkstoff-Freigabe erfolgt dann schubweise mit mehr oder weniger ausgeprägten Maxima, die zeitlich und örtlich gehörige Abstände aufweisen sollen. Diese Abstände sind nötig, weil das Freiwerden größerer Wirkstoffmengen, etwa durch erhebliche

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oder gar vollständige Überdeckung der Maxima zu gefährliLcher Dosisüberschreitung führen könnte. Da es aber auch mit den ^£ heute zur Verfügung stehenden Mitbein schwierig ist, absolut' -■'-■■" gleichmäßige Überzüge zu erzielen, besteht immer die Gefahr ' einer Abweichung vom beabsichtigten Freigabeverlauf mit dem oben bereits erwähnten Folgen einer gefährlichen Überdosierung. - ■ |

Zu einer ähnlich schubweisen und schwer zu kontrollierenden. Wirkstoff-Freigabe kommt es, wenn, wie ebenfalls bekannt geworden ist, wirkstoffhaltige Körnchen mit unterschiedlichen resorptionsverzögernden Schutzschichten überzogen und dann zusammen mit therapeutisch'unwirksamen Streckmitteln zu Tabletten verpreßt werden. Zusätzlich zu den oben erwähnten Nachteilen derartiger Zubereitungen ist das Herstellungsverfahren sehr aufwendig. Es umfaßt beispielsweise das Herstellen der abgerundeten Körnchen aus Zucker und Stärke in einem Dragierkessel, Aussieben der Körner, Pulverisieren des Überkorns und erneutes Pelletisieren, Aufteilen des Kornhaufwerkes in verschiedene Partien,: Zufügen des Wirkstoffes, Überziehen der Partien mit Schutzschichten unter Verwendung verschiedener Schutzschichtarten oder Schutzschichtstärken, Herstellen eines Granulats aus Streckmitteln und Verpressen des Granulats mit mehreren Körnchenfraktionen auf einer Tablettiermaschine.

Es ist auch bekannt, wirkstoffhaltige Arzneikörper mit einem Überzug zu versehen, der als Dialysemembran wirkt und durch Diffusion den Wirkstoff freigibt. Dieses Verfahren ist auf wasserlösliche Arzneistoffe beschränkt und bedingt die mit Überzügen allgemein verbundenen Nachteile.

Es sind auch Retard-Zubereitungen bekannt, die aus einer Mischung von Tropfpillenfraktionen bestehen, wobei sich die einzelnen Fraktionen dadurch voneinander unterscheiden, daß die jeweils verwendeten Träger unterschiedlich rasch wasserlöslich bzw. dispergierbar sind. Diese Arzneiformen geben

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der unterschiedlichen Löslichkeit der einzelnen Trä.gerstoff-Fraktionen den Wirkstoff zeitlich gestaffelt in Schüben, also diskontinuierlich ab. Infolgedessen sind mit derartigen Arzneiformen die gleichen Nachteile verbunden, wie sie den oben beschriebenen Dragees mit unterschiedlich dicken Überzügen anhaften. Zudem ist die Herstellung und Kombination der unterschiedlichen Fraktionen mit verschiedenen Trägern und deren Kombination umständlich und erfordert einen hohen Zeitaufwand. . .

Es wurde nun gefunden, daß .man nach einem einfachen Verfahren eine Arzneiform herstellen kann, die keine unterschiedlichen ( Trägerfraktionen, sondern ein einziges Träp:ervehikel enthält, wobei der Träger formstabil und nicht schmelzend ist und den Wirkstoff durch kontinuierliche Elution im Laufe von mehreren Stunden abgibt, wenn man aus einem verg.eßbaren, im Verdauungstrakt schwer löslichen Träger und mindestens einem pharmazeutischen Wirkstoff eine Schmelze herstellt, deren Mengenverhältnisse der Komponenten so eingestellt sind, daß sie erst ab etwa k% C schmilzt und diese Schmelze vorzugsweise in einem Gas vertropft und darin zum Erstarren bringt und die erhaltenen Tropfperlen ohne anschließende Sekundäreverformung zu einer Arzneiform zusammenfaßt.

Man erhält nach diesem erfindungsgemäßen Verfahren eine Arzneiform, die aus Perlen unterschiedlicher, in einem engen Bereich liegender Größe, aber gleicher Form und Zusammensetzung besteht. Die Wirkstoff-Freigabe aus diesen Formkörpern erfolgt durch kontinuierliche Elution über den gewünschten Zeitraum hinweg. Nach mehreren Stunden bleibt die intakte ausgelaugte, poröse Perle ohne Wirkstoff zurück, die sich während der Passage des Magen-Darm-Traktes in der Form nicht verändert bzw. wie es bei Fettvehikeln üblich ist, nicht verformt, dispergiert oder gelöst wird. Hierdurch wir die Reproduzierbarkeit der Wirkstoff-Freigabe in einem maximalen Maß gewährleistet. -*'■·-'--'-

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SAD ORjQiNAL

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Die Zusammensetzung der den Wirkstoff enthaltenden Schmelze ist so zu bemessen, daß die erst ab etwa 45 C- schmilzt. Eine geringe Abweichung nach tieferen Temperaturen ist möglich, •jedoch muß der Schmelzepunkt einige Grad über der Körpertemperatur liegen. Die Zusammensetzung der Schmelze kann unter Berücksichtigung dieses Kriteriums weitgehend variiert werden. Es ist auch möglich, der Schmelze die Zusammensetzung eines eutektischen Gemisches der an ihr beteiligten Komponenten zu geben.

Das Vertropf en, der Schmelze kann in für die Herstellung von Tropfpillen bekannten Geräten erfolgen. Ganz besonders geeignet ist hierfür die Vorrichtung gemäß der deutschen

Patentanmeldung P 19 18 685.7 / Fw 60j6 (Patent .....)

Besonders vorteilhaft ist es, wenn das Erstarren der Tropf— pillen in einem Gas erfolgt. Dieses Gas kann Raumtemperatur besitzen oder gekühlt sein. Anstelle des Gases kann den zunächst noch flüssigen Tropfen auch ein gegebenenfalls gekühlter Gasstrom entgegengeleitet werden. Durch Verwendung eines Gases wild die bei einem Auffangen der Tropfpillen in einer Flüssigkeit oft schwierige Auswahl des Auffangmediums vermieden, bei der häufig das Vorliegen hydrophiler und hydrophober Komponenten in den Tropfpillen berücksichtigt werden muß. Bei Verwendung eines flüssigen Auffangmediums muß auch noch zusätzlich eine gründliche Befreiung der erstarrten Pillen von der Kühlflüssigkeit erfolgen.

Der Größe der anfallenden Tropfpillen sind im Hinblick auf ihre für die therapeutische Anwendung in der Regel erfolgende Aufbewahrungbeispielsweise Steckkapseln gewisse Grenzen gesetzt. Vorzugsweise sollten die Bohrungen der Tropfapparatur so bemessen sein, daß die anfallenden Tropfpillen einen Durchmesser im Bereich von O,1 bis 2,5 mm aufweisen. So fallen beispielsweise bei einer Bohrung von 0,95 ^mm Durchmesser Tropfpillen im Durchmesserbereich zwischen 0,25 und 1 mm bevorzugt an. Die Viskosität der Schmelze ist als beeinflussender Faktor der Tröpfchengröße nur von untergeordneter

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OBiQlUAL

Bedeutung. Eine Beeinflußung der Tropfengröße ist beispielsweise weiterhin durch Variation des in der Tropfapparatur über der Schmelze herrschenden Druckes möglich.

Da eine Verringerung des Tropfdurchmessers zu einer schnelleren Freigabe des Wirkstoffs führt, kann es von Interesse sein, wenn aus den angefallenen Tropfen eine engere Fraktion durch Aussieben isoliert wird.

Durch Variation der in den Perlen enthaltenen Komponenten kann ein Einfluß auf den zeitlichen Verlauf der Wirkstoff-Freigabe erzielt werden. So ist es beispielsweise möglich, eine schnellere Abgabe des Wirkstoffes zu erreichen, wenn dem Träger wasserlösliche anorganische oder organische Substanzen wie Salze, Zucker, Zuckeralkohole, Eiweißhydrolysate und/oder Polymere wie beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder bekannte pharmazeutische Lösungsvermittler wie Sarkosinanhydrid, Dimethylacetamid, Glyzerin, Glykole usw. zugesetzt werden. Die zuzugebende Menge wird zweckmäßigerweise experimentell durch Bestimmung der Wirkstoff-Freigabe in literaturbekannten künstlichen Vergleichslösungen von Magen- und Darmsäften ·ermittelt.

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Als eigentliche Trägersubstanzen können an sich für Retard-Zubereitungen bekannte Verbindungen, wie beispielsweise Polyglykole, Fett- und/oder Wachse im weitesten Sinne unter der Vorraussetzung verwendet werden, daß die mit ihnen hergestellte Schmelze nicht wesentlich unter etwa k5 C schmilzt. So ist es beispielsweise möglich, natürliche und/oder synthetische Wachse?· Wachsalkohole, Wachssäuren, Fettsäuren*/* Fettsäureamide, Fettalkohole und Fette oder teilverseifte bzw. hydrierte Fette und ihre Gemische zu verwenden. Bevorzugte Anwendung finden Mischungen von Estern von Wachssäuren bzw. Wachsalkoholen, vorzugsweise mit 22 bis 28 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Glykolester und nichtionogene Polyglykolester von Fettsäuren bzw. Polyglykoläthern von Fettalkoholen. * Paraffin- oder Olefinwachse

** bzw. deren Anhydride

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Das Trägervehikei kann -weiterhin beispielsweise oberflächenaktive Stoffe enthalten. Als solche kommen beispielsweise alle mit. den Trägervehilceln physikalisch-chemisch kompatiblen, physiologisch verträglichen Emulgatoren oder Tenside in Betracht, Beispielsweise seien genannt partielle Fettsäureester mit Glyzerin oder Sorbitan oder Sarkoside, bzw. deren Oxaethylierungsprodukte.

Aus der Literatur ist bekannt, daß eine Wirkstoff—Freigabe ' · ---.--,-■

aus Formkörpern auf Fettbasis, beispielsweise aus Supposito-

rien, erst dann erfolgt, wenn die Trägermasse völlig durchgeschmolzen ist. Demnach ist es überraschend, daß mit Hilfe der erfindungsgemäßen Formkörper beispielsweise aus Wachsge-P mischen, die bei Körpertemperatur nicht erweichen oder nicht schmelzen, eine vollständige Wirkstoff-Freigabe erzielt werden kann.

Die Verwendung von Wachsen bringt auch wesentliche Vorteile bezüglich der Stabilität der Trägervehikel mit sich, da sie nicht verseift oder ranzig werden können, wie es bei Fett-Trägern des öfteren festgestellt werden mußte. Durch die Einbettung in Wachsvehikel wird auch die Stabilität der eingearbeiteten Wirkstoffe verbessert. Eine negative Beeinflussung des ArziElstoffs durch Peroxyde ranziger Fette und/oder freier Fettsäuren aus verseiften Fetten wird bei der Vervrendung k von Wachsen als Träger völlig vermieden.

Steuerungsmöglichkeiten für die Wirkstoff-Freigabe ergeben sich außereiner Variation der Zusammensetzung der Perlen auch beispielsweise aus einer Veränderung des Erstarrungspunktes, was z.B. durch Zugabe steigender Mengen oberflächenaktiver Substanzen zu Wachsen erreicht werden kann oder durch bestimmte Maßnahmen bei der Wirkstoff-Aufbereitung, beispielsweise einer \^rariation der Korngröße der Wirksubstanz.

Die Herstellung der Schmelzen erfolgt in an sich bekannter Weise durch gutes Vermischen der an der Schmelze beteiligten Komponenten und anschließendes vorsichtiges. Erhitzen. Es ist

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zweckmäßig_f wenn die Komponenten, insbesondere der 'Wirkstoff in möglichst fein verteilter, gemahlener Form in die Schmelze überführt werden. Es ist auch möglich, zunächst die Trägersubstanzen und Hilfsstoffe zu schmelzen- und den Wirkstoff vorsichtig einzutragen.

Die Menge des zugemischten Wirkstoffs ist in erster Linie von seiner therapeutischen Wirksamkeit abhängig. Es ist jedoch zweckmäßig, die Wirkstoffmenge nicht wesentlich über 30 $ der Gesamtschmelzmasse hinaus zu erhöhen.

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i)as erfindungsgemäße Verfahren stellt gegenüber den bekannten eine wesentliche Vereinfachung bei der Herstellung von Arzneiformen mit resorptionsverzögerter Wirkung dar. Die Arzneiform entsteht nur aus einer Schmelze, alle Preß- und Dragiervorgänge entfallen, die damit verbundenen Fehlerquellen, wie beispielsweise Überdosierungen durch ungleichmäßiges schubweises Freiwerden des Wirkstoffs, sind ausgeschaltet. Etwaige unbeabsichtigte mechanische Einvdrkungen auf die Formkörper bleiben im Gegensatz zu Arzneiformen mit Überzügen ohne Einfluß auf die Wirkstoff-Freigabe. Die Produktion kann kontinuierlich unter Vermeidung absatzweiser Schritte ablaufen.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Perlen weisen keine Abhängigkeit der Wirkstoff-Freigabe vom pH-Wert und vom Fermentgehalt der Verdauungssäfte auf. Aufgrund ihres stabilen, nicht schmelzenden Trägergerüstes liegt eine gute Reproduzierbarkeit der Retard-Wirkung von Charge zu Charge vor. Durch Kombination von Tropf pi 11 enJBtakt ionen mit verschiedenen miteinander unverträglichen oder reagierenden Wirkstoffen ist es möglich, verschiedene Wirkstoffe gleichzeitig in einer Retard-Zubereitung zu verabreichen. Die Perlen lassen sich im Gegensatz zubekannten Fettperlen, die meistens zusätzlich dragiert werden müssen, aufgrund ihres Schmelzpunktes über etwa 45°C und ihrer Härte gut im technischen Maßstab verarbeiten und abfüllen. Sie sind im Gegensatz zu den Fettpillen sehr gut haltbar. ^: Die in den Perlen eingebetteten Wirkstoffe sind gegen Außeneinflüsse wie Licht, Luft usw. gut geschützt. Sie erfüllen

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uneingeschränkt die Bedingungen, die üblicherweise an dragierte Arzneifοritten gestellt werden, wie Verbesserung der Verträglichkeit von Wirkstoffen, die Reizungen im Magen- Darm-Kanal hervorrufen, Vermeidung des Geschmacks von unangenehm schmeckenden Wirkstoffen .und die Möglichkeit der Wirkstöff-Freigäbe im Dünndarm»

Der erfindungsgemäß mit den Tropfpillen erzielte Effekt der verzögerten Wirkstoff-Freigabe läßt sich nicht unmittelbar aus den einzelnen Verfahrensschritten erklären. Zwar werden, wie bekannt ist, kleinere Kügelchen den enthaltenen Wirkstoff

P schneller freisetzen als größere, doch ist der erfindungsgemäß gegebene Größenunterschied der Kügelchen viel zu gering, um die für diese Wirkstoffverteilung ausschlaggebende Rolle zu spielen.. Auch die offenbar für die verstreckte und nach normalen Verweilzeiten praktisch restlose Herauslösung des Wirkstoffs aus den Trägern besonders günstige Erstarrungsform ist für sich betrachtet nicht von entscheidender Bedeutung. Die Einstellung der Schmelze zu einer

bei normaler Körpertemperatur noch festen und in künstlichen Verdauungssaften auch nach Stunden nur oberflächlich eluierbaren Masse steht an sich dem angestrebten Ziel, zumindest der restlosen Herauslösung des Wirkstoffes, entgegen. Die

fc erzielte Wirkaung dürfte demnach im wesentlichen auf das in seinem Ergebnis nicht vorausssehbare Zusammenwirken der erfindungsgemäßen Schritte zurückzuführen sein.

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Beispiel 1

Der Wirkstoff PhenyläthyIbiguanid-HCl soll in eine Arzneiform gebracht werden, durch die sich die Freigabe des Wirkstoffes im Mag-en-Darmkanal über etva 10 Stunden vetstreckt.

Hierzu wird der Wirkstoff auf einer Schlaghammermühle auf Krongrößen zwischen 20 und 80 um zerkleinert. Danach wird eine Mischung, die 17»0 $ dieses Wirkstoffes, 76,8 </-> Glykolwachsester (Glykolester einer Wachssäure von 22 bis 39 Kohlenstoffatomen) und 6,2 fo Polyglykolfettsäureester (Polyoxyäthylen - (50) stearat) enthält, verschmolzen. Zur Prüfung des Erstarrungspunktes und des Löseverhaltens wird sicherheitshalber eine

.· Probe entnommen. Gegebenenfalls kann eine Nachstellung der Schmelze durch Zugabe einer Trägerkomponente erfolgen.

Nun wird die Schmelze unter Verwendung eines Brausekopfes, der Bohrungen von 0,95 nim Durchmesser aufweist, in einen acht Meter tiefen Schacht gegen einen vorgekühlten schwachen Luftstrom verteilt. Staubfeine Feinstanteile werden nach oben ausgetragen. Am Boden des Schachtes sammeln sich Kügelchen mit Durchmessern im Bereich zwischen 0,75 und 1 mm; sie werden zu einer Abfüllstation gefördert und in Kapseln dosiert. Der Feinstanteil wird wieder eingeschmolzen.

Drei aus verschiedenen gleichartigen Ansätzen wahllos entnommene Kapseln zeigten in künstlichen Vergleichslösungen das aus der Tabelle ersichtliche Verhalten. ' -

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- ro * .

Tabelle 1

Zeit nach Vergleichs- Wirkstoff-Freigabe

Stunden lösung . Kapsel 1 Kapsel 2 Kapsel 3

1	Magensaft	48	33	31
2	Magensaft	59,5	47	46
3	Puffer	68	58,5	57
	Darmsaft	75	66	66
5	Darmsaft	8G	74	74,5
6	Darmsaft	84	79 -	79
7	Darmsaft	.88	84,5	84
8	Darmsaft	91	89	88,5
9	Darmsaft	95	92,5	91,5
10	Darmsaft	- 96	95,5

Die Tabelle veranschaulicht, wie eng die gemessene Freigabewerte beieinander liegen.

Beispiel 2

Zur Verkürzung der Freigabezeit des Phenyläthyxguanids auf ^ . 4 bis 5 Stunden, bei bevorzugter Freigabe des Wirkstoffes im Magensaft wurde der Anteil der hydrophilen Komponente des Trägers erhöht und aus 17 ^ dieses Wirkstoffes von der Korngröße bis 80um, 73,5 $ Glykolwachsester und 9,5 ^ Polyglykol- Fettsäureester eine Schmelze hergestellt und im übrigen gemäß Beispiel 1 verfahren.

Die Freigabe des Wirkstoffes verlief nach Tabelle 2.

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- 11 Tabelle 2

Zeit nach Vergieichslosung Wirkstoff-Freigabe

Stunden

1 Magensaft 63»5

2 . Magensaft 84

3 Puffer 92,5 k Darmsaft 98

5 Darmsaft 99*8

Beispiel 3

Eine Verlängerung der Freigabezeit des Wirkstoffes gemäß Beispiel 1 und 2 auf über 10 Stunden wurde durch Erhöhung des hydrophoben Anteils des Trägers mit einer Schmelze aus 17 ^ Wirkstoff, 78 % Glykoiwachsester und 5 % Polygtykol-Feitsäureester erreicht.

Die Wirkstoff-Freigabe erfolgt nach Tabelle 3.

Tabelle 3

Zeit nach Vergleichslösung Wirkstoff-Freigabe <fo Stunden

1 . Magensaft 20

2 Magensaft 31

3 Puffer 38 h Darmsaft hh

5 Darmsaft 50

6 Darmsaft 57

7 Darmsaft 63

8 Darmsaft 70

9 Darmsaft 76

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Beispiel k

Eine Schmelze aus

Phenyläthylbiguanid-HCl ,17»9 S

Glykolester einer Wachssäure von 7^»7 g...

Polyoxyäthylen-(50)-stearat 8,3 g

wird in ein Erstarrungsmediutn folgender Zusammensetzung ver- m tropft:

η-Hexan . 60 VcL-Teile

Frigen 113 20 Vol.-Teile

Paraffin.liquid. 20 Vol.-Teile

Die Perlen werden anschließend vom anhaftenden Erstarrungsmedium getrennt.

Beispiel 5

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird eine Schmelze hergestellt aus

4-Chlor-N-(2-furylmethyl)-5-sulfamoyl-anthranilsäure

13,6 g

Glykolester einer Wachssäure mit 6h,8 g

22-39 Kohlenstoffatomen

Polyoxyäthylensorbitanmonooleat 21,6 g

100,0 g

und in der dort angegebenen Weise vertropft.

Perlen mit einem Durchmesser von 0,75 - 1,0 mm zeigen beim Auslaugen in künstlichem Verdauungssaft die in Fig. 1 kurvenmäßig dargestellte, verzögerte Wirkstoff-Freigabe.

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Beispiel 6

1-Phenyl-1-(2-pyridyr)-3-dimethylaminopropan 25»5 S als Hydrogenmaleinat

Glykolester einer Wachssäure mit 68,9 g

22 bis 39 Kohlenstoffatomen

Polyoxyäthylen-(50)-stearat 5t 6 g

.100,0 g

und in der dort angegebenen Weise vertropft.

Perlen mit einem Durchmesser von 0,75 — 1 »0 mm zeigen beim Auslaugen in künstlichem Verdauungssaft die in Tabelle 2 kurvenmäßig dargestellte verzögerte Wirkstoff-Freigabe.

Beispiel 7

Den Einfluß verschieden hydrophiler Zusätze auf die Wirkstoff-Freigabe von Phenyläthylbiguanid zeigt das folgende Beispiel:

Phenyläthylbiguanid-hydrochlorid 17*0 g

Glykolester einer Wachssäure mit 7k,7 g

22 bis 39 Kohlenstoffatomen

Hydrophiler Zusatz 8,3 g

100,0 g

und in der dort beschriebenen Weise vertropft.

Entsprechend ihrer unterschiedlichen HydrophlÜe wurden folgende "hydrophilen Zusätze" verwendet (jeweils gleiche Mengen): ·

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1. Polyvinylpyrrolidon ...

2. Polyoxyäthylen-(50)-stearat (PÄG-stearat)

3. Polyoxyäthylen-sorbitan-mönooleat (Tween 80) k, Polyoxyathylen-sorbitan-monostearat (Tween 6o) 5". Lecithin

■■".■■ ■'■-■

Tropfpillen dieser 5 Ansätze mit einem Perlendurchmesser von 0,75 -1,0 mm zeigen beim Auslaugen irt künstlichen Verdauungssäften die in Figur 3 kurvenmäßig dargestellten, nach dem i| jeweils eingesetzten hydrophilen Zusatz unterschiedlich verv! zögerte Wirkstoff*—Freigabe. ■■■■---■--■

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1 09Ö 1 ί?7 1 9SÜ

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung einer Gerüst-Arzneiform mit steuerbarer Wirkstoff-Freigabe aus einem vergießbaren, im Verdauungstrakt schwer löslichen Träger,und mindestens einem pharmazeutischen Wirkstoff, der in dem Träger gelöst, suspendiert oder emulgiert enthalten ist, dadurch gekennzeichnet, daß man aus als vertropfbare Träger an sich bekannten Stoffen und dem Wirkstoff eine Schmelze herstellt, deren Mengenverhältnisse der Komponenten so eingestellt sind, daß sie erst ab etwa A5 C schmilzt und diese Schmelze vorzugsweise in einem Gas vertropft und darin zum Erstarren bringt und die erhaltenen Tropfperlen ohne anschließende Sekundär -Verformung zu einer Arzneiform zusammenfaßt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung der Schmelze derjenigen eines eutektischen Gemisches entspricht.

3. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger wasserlösliche Hilfsstoffe enthält.

k. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger oberflächenaktive Stoffe enthält.

5. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 - h, dadurch gekennzeichnet, daß als Träger Ester von Wachssäuren, Wachsalkohole oder Fettsäureamide verwendet werden.

6. Verfahren gemäß Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß als Träger Glykolwachsester und Polyglykol-fettsäureester verwendet werden.

7. Verfahren gemäß Ansprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß die Schmelze in einem gegebenenfalls gekühlten Gasstrom vertropft wird.

10 9 8 19/1 q- 5 0 -. ■ ASC₁?

8. Verfahren gemäß Ansprüchen 1 «· 7» dadurch gekennzeichnet, daß als Tropfeinrichtung eine solche gemäß deutscher

Patentanmeldung P 19 18 685.7 (Patent .,,.,...... .»..)

verwendet wird.

9« Verfahren gemäß Ansprüchen 1 - 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Durchmesst
bis E, 5 nun liegen«

daß der Durchmesser der Tropfpillen im Bereich von 0,1

fiO./ Gerüst-Arzneiform mit steuerbarer Tfirkstoff-^Freigäbe aus

-^ einem vergießbaren, im Verdauung st iac t schwer löslichen P Träger und mindestens einem pharmazeutischen ¥irkstoff, der in dem Träger gelöst, suspendiert oder emulgiert enthalten ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie durch Vertropfen einer Schmelze bestehend aus als tropfbare Träger an sich bekannten Stoffen und gegebenenfalls Hilfsstoffen sowie dem Wirkstoff, deren Mengenverhältnisse der Komponenten so eingestellt sind, daß sie erst ab etwa 45 C schmilzt, vorzugsweise in einem Gas und anschliessende Zusammenfassung zu einer Arzneiform ohne Sekundär-Verformung erhalten wird.

11. Gerüst-Arzneiformen hergestellt gemäß Ansprüchen 1 bis 9«

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