DE2360796A1 - Arzneimittel mit verzoegerter abgabe des wirkstoffs im darm und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

Arzneimittel mit verzoegerter abgabe des wirkstoffs im darm und verfahren zu seiner herstellung

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Description

DR. KARL TH. HEGEL · DIPL.-ING. KLAUS DICKEL
PATENTANWÄLTE
"I 2OOO Hamburg SO
GroJBe Bergstraße 223
Postfach. 5006 62 Telefon: (O40) 3Θ629Β Telegramm-Adresse: Doellnerpatent
J
Zeichen: Unser Zeichen: Datum
Dr.He/Bo
H 2204 5· Dezember 1973
Edelfettwerke Werner Schlüter
2000 Hamburg 57,.Schnackenburgallee 202
und:
Glyco Iberica S.A., Gava b. Barcelona/Spanien, Caixa Postal
Arzneimittel mit verzögerter Abgabe des Wirkstoffs im Darm und Verfahren zu seiner Herstellung
Die Erfindung betrifft eine neue Arzneimittelform, vorzugsweise zur peroralen Verabreichung. Die neue Darreichungsform soll eine verzögerte Abgabe des Wirkstoffs im Darm erzielen. Zu diesem Zweck wird der Wirkstoff einem Fettsäureglyzerid einverleibt.
Arzneiformen, bestehend aus einem Gemisch von Fettsäuretriglyzeriden (vor allem Trilaurin und Tristearin),Glyzerinmonostearat, Kaliumcarbonat, Arzneistoffen und Lipase, wurden bereits von Ch.W. HAETMAN (US-Patent 3 4-93 652 vom 3.2.1970) und von K.A. JAVAII und Oh.W. HARTMAlJ in vitro und in vivo am Hund auf ihre Wirkstoff-Freigabe untersucht (J.Pharm.Sci. 60, 1709 (.1971) und 61,900 (1972) ).
Es wurde nun gefunden, daß für eine verzögerte Freisetzung der Wirkstoffe lediglich Fettsäuretriglyzeride notwendig sind
509324/Q9Ö6
(vorwiegend Glyzerintrimyristat neben -trilaurat und -tripalmitat). Dabei ist die Verwendung eines wasserlöslichen Kalziumsalzes essentiell, wobei vorzugsweise noch kleine Mengen an Füllstoffen als Stabilisierungsmittel verwendet werden können.Bei dem Arzneimittel gemäß der Erfindung erfolgt die Verseifung des Irägermaterials also nicht durch inkorporiertes Enzym, sondern durch das natürliche Enzym des Pankreassaftes. Die Hydrolyse und damit die Freisetzung des Arzneistoffes sind damit auf den Dünndarm und die folgenden Darmabschnitte beschränkt. Die neuen Präparate besitzen daher den beträchtlichen Vorzug, daß im Gegensatz zu dem o.a. Patent von HARTMAN die Hydrolyse nicht sofort bei Zutritt von Feuchtigkeit abläuft.
Demgemäß besteht das Arzneimittel gemäß der Erfindung lediglich aus Fettsäuretriglyzeriden, vorzugsweise Trilaurin, Trimyristin oder Iripalmitin, einzeln oder gemischt, ferner einem wasserlöslichen Kalziumsalz, ggf. einem oder mehreren physiologisch inerten Füllstoffen und einem oder mehreren Wirkstoffen.
Es ist bekannt Cz.B. Ponomareff, Soliva und Speiser, Pharm.Acta HeIv. 43, 158 (1968) ), daß die Geschwindigkeit der Lipase-katalysierten Hydrolyse von Glyzeriden mit der Kettenlänge der Fettsäuren im Bereich von 12 bis 18 C-Atomen abnimmt. Es hat sich nun gezeigt, daß unter den physiologischen Verhältnissen weitgehend angepassten Bedingungen in vitro Trimyristin besonders hinsichtlich der Geschwindigkeit dieser Hydrolyse geeignet ist.
Dabei bedingt die Anordnung der Esterbindungen in verschiedenen polymorphen Formen der Glyzeride einen verschiedenen leichten Zugang der Lipase zu diesen Bindungen bei der Hydrolyse. So werden die sogenannten 3L-Formen schneller hydrolysiert als die
.../3 50982U090G
ß- und ß1-Modifikationen, wobei die Paokungsdichte der Moleküle und die Schmelzpunkte in der genannten Reihenfolge ansteigen.
I1Ur die Wahl der polymorphen Iorm ist ferner der Schmelzpunkt aus Gründen der Stabilität der Kristallform bei der Lagerung des fertigen Produktes von Bedeutung· So können von Trilaurin (Smp: &15°0, ß1 34,50O, ß 46,5°C) vorzugsweise die ß-Form, von Irimyristin (Smp: 3-330G, ß1 460O, ß 580O) die Formen ß1 und vor allem ß und von Tripalmitin (Smp: (XA5°Ö, ß'56,5°G,ß 660G) die Formen ß1 und ß für die erfindungsgemäße Arzneiform verwendet werden.
Demgemäß ist es erfindungsgemäß von Bedeutung, daß die Fettsäur eglyzeride in Form ihrer ß- oder ß'-Modifikationen anwesend sind.
Der Zusatz einer bestimmten Menge eines löslichen Kalziumsalzes, welches ggf. der in der Arzneiform vorhandenen Menge veresterter Fettsäure äquivalent sein kann, dient dazu,die bei der Hydrolyse des G-lyzerids freigesetzten Fettsäuren als unlösliche Kalziumseifen auszufällen. Dadurch werden die Fettsäuren aus dem Reaktionsgleichgewicht entfernt; außerdem bildet sich nach der Verabreichung um die in der Verseifung begriffenen Teilchen rasch eine viskose Schicht der praktisch unlöslichen Seife, welche die Geschwindigkeit der Hydrolyse verlangsamt.
Die in der Arzneiform enthaltene Menge Kalziumsalz wird ergänzt durch die physiologisch im Darm vorhandene Kalziumkonzentration von etwa 3 mval/1.
609824/090S
Das Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln gemäß der Erfindung ist dadurch, gekennzeichnet,daß der Wirkstoff Mit den Kalziumsalzen und ggf. den !Füllstoffen in dem geschmolzenen Pettsäuretriglyzerid oder dem Glyzeridgemisch suspendiert wird und aus der Mischung unter Abkühlung Kügelcnen oder Granulate einer Korngröße zwischen 200 und 1000yum geformt werden.
Der Zusatz an inerten Füllstoffen oder Stabilisierungsmitteln,wie z.B. Aerosil 200, dient dazu, bei speziell dichten Wirkstoffen deren Sedimentation bei der Entstehung der Suspension -im geschmolzenen Glyzerid vor dessen Erstarrung zu verhindern. Eine Sedimentation der Wirkstoffe vor der Bildung der Suspension würde zu einer ungleichmäßigen Arzneistoffverteilung im Präparat und damit einer unregelmäßigen Arzneistoff-Freigabe führen. Als Arzneistoffe für eine solche Arzneiform kommen alle jene in Betracht,welche im Organismus im Darm absorbiert werden, und bei welchen über einen längeren Zeitraum, etwa von 3 bis 8 Stunden, eine kontinuierliche Absorption aus dem Darmkanal erwünscht ist.
Bei der praktischen Hers teil tang der neuen Arzneimittel werden die Wirkstoffe zusammen mit den Kalziumsalzen und ggf. den Ji1UlIstoffen vorzugsweise zunächst durch Mahlen,etwa mit einer Kugelmühle oder einer Luftstrahl mühle, auf die gewünschte leilchengröße eingestellt und in trockenem Zustande miteinander vermengt.
Erfahrungsgemäß empfiehlt es sich, die Wirkstoffe in mikronieierter Form des leilchendurehmessers von etwa 2-15 Mikrometern bei einem Hauptmengenanteil von ca. loyuazu inkorporieren. An-
dererseits sollte die Teilchengröße der Ealziumsalze etwas grober gewählt werden.. Entsprechend den bisherigen Erfahrungen empfiehlt sich ein Durchmesser von 1/15 der Pelletgröße, also etwa zwischen 13 und 65 Mikrometern. Die Teilchengröße der übrigen Hilfsstoffe, insbesondere Süll- und Stabilisierungsmittel, ist sehr klein zu wählen, d.hl unter etwa 1o/unu
Das oder die Glyzeride werden nun schonend über den Schmelzpunkt der stabilsten Modifikation erhitzt. Dann wird die Mischung der Feststoffe eingetragen und mit einem hoehtourigen Rührwerk (beispielsweise Polytron) in der Glyzeridschmelze f sin und gleichmäßig verteilt» Die ständig in Bewegung gehaltene temperierte Mischung wird nun am besten in fein zerteilter Po rm zur Erstarrung gebracht. Dieses kann erfolg en, indem man entweder ■·
a) die Masse mittels Druckzerstäubung versprüht und in einem Sprühturm in einem-temperierten Luftstrom während des freien Ealls erstarren lässt,wobei man kugelige Teilchen erhält, welche durch Siebung auf eine bestimmte Seilchengröße eingestellt werden, können,
b) die Mischung nach dem Verfahren von lEEK et al. (JPharm«, Weekbl. 106, 14-1 (1971) ) durch eine-mit Hochfrequenz ia vertikaler Sichtung angeregte Düse pumpt und di@ gebildeten Tropfen während des freien S1SlIs in einem Bohr erstarren lässt, wobei einheitliche Teilchengrößen erhalten werden können9
c) die Mischung auf temperierten Platten in dünner Schicht erstarren lässt, wonach diese Schichten mechanisch, verkleinert und durch Sieben auf die g@^üas®kte £eilchengro£@ eingestellt werden, wobei man ein unregelmäßig geformtes Granulat erhält.
609824/090:
Die leilchengröße des Arzneistoffs beeinflusst die Geschwindigkeit der Hydrolyse. Werden den aus Glyzerid und Arzneimittel gebildeten Kügelchen große Arzneistoff teilchen einverleibt, so ändert sich die aus Glyzerid bestehende Oberfläche während der TJa?seifung unregelmäßig, indem etwa ein freigelegtes Arzneistoff teilchen herausgelöst wird und einen die Oberfläche vergrößernden Hohlraum hinterlässt,der auch die mechanische Festigkeit des Pellets vermindert und zu einem stoßweisen Verlauf der Freisetzung des Wirkstoffes führen kann.
Andererseits hat eine zu niedrige !Teilchengröße des Arzneistoffes im Verhältnis der Größe der gebildeten !Teilchen, insbesondere bei hohem Arzneistoff gehalt, zur Folge, daß. die Arzneistoff teilchen sich untereinander berühren können, so daß durch das Herauslösen dieser Teilchen Kanäle gebildet werden, wobei schließlich ein schwammartiges, langsam hydrolysierendes Gebilde (Art Matrix) aus Glyzerid zurückbleibt und Aie Wirkstoff-Freigabe nicht mehr von der Geschwindigkeit der Hydrolyse abhängt.
Die Korngröße der Kügelchen soll etwa bei 2oo bis 1000 yAxm. liegen, wobei das Verhältnis der !!teilchengröße des Arzneimittels zur Größe der gebildeten Kügelchen (Pellets) etwa 1/20 bis 1/100 betragen soll. Dabei ergibt ein Gehalt von 5 bis 25 Vol.-% Gesamtfeststoff in den Kügelchen ein günstige, über einen längeren Zeitraum gleichmäßige Freisetzungsgeschwindigkeit.
Beispiele :
1. Zur Herstellung einer Grundmasse mit verzögerter Wirkstofffreigabe aus einem Arzneistoff und Glyzerintrimyristatv Kalziumlaevulinat (Ph. HeIv. VI.) und flammenhydrolysierter Kieselsäure (z.B. Aerosil Typ 200) wird zunächst der Arzneistoff-auf die gewünschte Seil chengröß©--verkleinert. Das Salziumsalz soll' eine ■ · SG9824/Q9*!
mittlere Teilchengröße.zwischen etwa 13 bis 65/um aufweisen. 10 Teile Arzneistoff, 16 Teile zerkleinertes Kalziumlaevulinat und· 1 !eil flammenhydrolysierte Kieselsäure werden sodann nomogen gemischt. Die Mischung der Feststoffe wird bei 7O0C in 73 Teilen Glyzerintrimyristat oder einer Mischung von Triglyzeriden■ homogen verteilt.
Zur Herstellung eines Granulats wird die durch ein Rührwerk ständig bewegte Mischung in etwa 2 mm Schicht auf einer auf O0C. gekühlten Teflon beschichteten Metallplatte verteilt und dadurch zur Erstarrung gebracht. Die erstarrten Schichten werden in einem langsam laufenden Mahlwerk unter Vermeidung von Erwärmung zerkleinert und durch Sieben auf die gewünschte Korngröße, z.B. einen Durchmesser von AOO "bis 600 pm. gebracht «-
In ähnlicher Weise können nach dem Verfahren von LEEK et al. (Pharm. Weekbl. 106, 149 (1971) ) nach Ermittlung-der Dichte, Viskosität und Oberflächenspannung der geschmolzenen Mischung durch Sprüherstarrung kugelförmige Pellets in bestimmter Korngrößer hergestellt werden. -
Zur Bereitung eines gebrauchsfertigen Arzneimittels werden Pellets bzw. Teilchen entweder
a) als solche· z.B. in Hartgelatine-Steckkapseln abgefüllt,
b) nach Zusatz eines hydrophilen Sprengmittels unter geringem Druck auf einer langsam laufenden Tablettiermaschine zu Tabletten gepresst oder
c) nach Zusatz von visko si tat s erhöhenden Stoffen, wie Schleimstoffen, Aromastoffen sowie etwa Peptisator'en, in wässrigen Medien suspendiert.
.../8 - 603824/0906
Allen oben erwähnten Arzneiformen kann eine Initialdosis desselben Arzneistoffes in nicht eingehüllter Form zugesetzt werden.
2. Eine homogene Pulvermischung, "bestehend aus 10 Seilen mikronisiertem Sulfanilamid der mittleren Teilchengröße von 10/um und 0,5 Teilen kolloidaler Kieselsäure^ wird in 30 Teilen einer 700C warmen Schmelze von Glyzerintrimyristat durch Sprüherstaruung in kugelförmige Pellets der mittleren Teilchengröße 5OO/im überführt (Mischung 1).
Eine Suspension von 16 Teilen Kalziumlaevulinat und 0,5 Teilen kolloidaler Kieselsäure werden in 43 Teilengeschmolzenem Glyzerintrimyristat ebenfalls getrennt der· Sprüherstarrung unterworfen, wobei Pellets der mittleren Teilchengröße von 500/um resultieren müssen (Mischung 2). Je 59 Teile der Mischung 1 und 40 Teile der Mischung 2 werden im homogenen Verteilungszustand in Steckkapseln auf Hartgelatinebasis so abgefüllt, daß pro Kapsel eine Dosis von 250 mg Sulfanilamid resultiert.
3· 10 Teile hochdisperses Tripelenaminhydrochlorid der mittleren Teilchengröße von 10/um Durchmesser sowie 1 Teil kolloidale Kieselsäure sowie 14 Teile Kalziumglukonat der mittleren Teilchengröße von 50/um werden in 75 Teilen geschmolzenem Glyzerintrimyristat von 700C suspendiert. Die homogene Suspension wird auf eine teflonisierte Metallplatte in 2 mm Schichtdicke zur Erstarrung gebracht und die erkaltete Masse durch Granulieren und Sieben in der Kälte auf ein mittleres Granulatkorn von ca. 600/um eingestellt. Dem Granulat werden anschließend lOTeile Tripelenaminzitrat der mittleren Teilchengröße 110/um, 5 Teile Marantastärke, 5 Teile hochdisperses Zellulosepulver (Avicel )
sowie 1 Teil eines Gemisches von 30% Talkum mit 10 % Hagnesiumstearat homogen untermischt. Das Granulat wird anschließend auf einer langsam laufenden Tablettiermaschine zu Presslingen enthaltend insgesamt 100 mg Tripelenamin verarbeitet.
4·. 10 Teile hochdisperses Glutethimid der mittleren Teilchengröße von 6/um sowie 0,6 Teile kolMdale Kieselsäur© werden in 40 Teilen geschmolzenem Glyzerintrimyristat suspendiert und durch entsprechende Düsenzerstäubung zu feinen Pellets der mittleren Teilchengröße von 20OyOIm verarbeitet. Auf gleiche Weise werden 14· Teile Kalziumlaevulinat der mittleren Teilchengröße von 20/um, 0,4- Teile kolloidale Kieselsäure in 35 Teilen Glyzerintrimyristat zu Pellets verarbeitet. Wirkstoffpellets und Kalziumpellets werden in den obigen Mengenverhältnissen imiig vermischt<>
In einem Bührkessel werden 0,9 Teile Hatriumcarboxymethylcellulose (.hohe Viskosität, 1300 bis. 2200 cps. bei 25°0 in 1%iger Lösung) in 60 Teilen Wasser kalt quellen gelassem. Anschließend werden 0,078 Teile p-Hjdroxybenzoesäuremethylest@r und 0,04-2 Teile p-Hydroxybenzoesäurepropylester sowie 38 Teile Saccharose bei ca. 900G vollständig gelöst. In diesen abgekühlten Schlein itfird eine Iromamischung eingegeben^ welche besteht aus O506 Teilen Zitronensäure, 0002 Teilen Zitronenöl, eventuell weiteren Essenz en,0,0025 Teilen Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat in 1 Teil Wasser. In dieses abgekühlte Hydrosol werden 25 Teile der .obigen Pelletmischung vorsichtig inkorporiert und nach schonender Homogenisation mit Wasser auf insgesamt 125 Teile Suspensionssirup ergänzt. .
.c./10

Claims (1)

  1. gatentansprüche
    Arzneimittel mit verzögerter Abgabe der Wirkstoffe im Darm, bestellend aus Fettsäuretriglyzeriden, bevorzugt Irilaurin, Trimyristin oder Tripalmitin, einzeln oder gemischt, ferner einem wasserlöslichen Kalziumsalz, ggf. einem oder mehreren physiologisch inerten füllstoffen und einem oder mehreren Wirkstoffen.
    2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Fetts äur etriglyz eride in Form ihrer B- oder ß1-Modifikation anwesend sind.
    Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Kalziums al ζ in einer der Fettsäure annähernd äquivalenten Menge anwesend sind.
    4. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis der Feststoffe zum Fettsäuretriglyzerid 5 bis 30 Vol.-% beträgt.
    .../11
    503824/0906
    Arzneimittel nach den Ansprüchen 1 bis 4·, welches die Form von Kügelchen besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis der Teilchengröße des Wirkstoffs zur Größe der fertigen Kügelchen 1 : 20 bis 1 : 100 beträgt.
    6. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln nach den Ansprüchen 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff mit Kalziumsalz und ggf. Füllstoffen veraengt, in dem geschmolzenen Triglyzerid oder dem G-lyzeridgemisch suspendiert und aus der Mischung unter Abkühlung Kügelchen oder Granulate einer Korngröße zwischen 200 und 1000/um geformt werden.
    Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff und ggf. auch das Kalziumsalz oder der Füllstoff auf eine Teilchengröße von 13 bis 65/um vor dem Vermischen zerkleinert werden.
    8. Verfahren nach den Ansprüchen 6 und 7» dadurch gekennzeichnet, daß die geschmolzene Mischung durch Sprühtrocknung in Pulverform gebracht und aus dem Pulver die Fraktion gewünschter Teilchengröße ausgesiebt wird.
    .../12
    503824/0306
    Verfahren nactL den Ansprüchen 6 und 7» dadurch gekennzeichnet, daß man die geschmolzene Mischung durch eine mit Hochfrequenz in vertikaler Eichtung angeregte Düse pumpt und die entstehenden Iropfen während des freien 3PaIIs erstarren lässt.
    10. Verfahren nach den Ansprüchen 6 und 7» dadurch gekennzeichnet, daß man die Mischung auf temperierten Platten in dicker Schicht erstarren lässt, die Schicht mechanisch zerkleinert und die gewünschte Teilchengröße aussiebt.
    SU9824/03U6
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