DE1175826B - Verfahren zur Herstellung von Arzneipraeparaten zur oralen Verabreichung - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES wlw PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: A 61 k

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

Deutsche Kl.: 30 h-9/02

1175 826
O7057IVa/30h
2. November 1959
13. August 1964

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Arzneipräparaten zur oralen Verabreichung, welche den Arzneistoff innerhalb einer geregelten längeren Zeitspanne freisetzen, das technisch einfach durchführbar ist.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Arzneipräparate, die einen oder mehrere wasserlösliche und/oder wasserunlösliche Arzneistoffe sowie ein im Magen-Darm-Kanal langsam verdaubares oder dispergierbares Material enthalten, sind pulverförmig. Vorzugsweise haben sie die Form kleiner Tröpfchen bzw. Kügelchen.

Es ist bekannt, Arzneipräparate zur oralen Verabreichung herzustellen, die während einer längeren Zeitspanne eine verzögerte Freisetzung der pharmakologisch wirksamen Substanzen sicherstellen sollen, indem man einen Arzneistoff in eine Schmelze eines wachsartigen Trägers einbringt oder diesen Träger nach dem Vermischen mit dem Arzneistoff schmilzt, gegebenenfalls zur Modifizierung weitere Stoffe zugibt und aus ^o dem Gemisch insbesondere durch Versprühen der Schmelze in Luft kleine Teilchen herstellt. Weiterhin ist es bekannt, Tabletten mit magensaftbeständigen Überzügen zu versehen, damit sie erst von den Darmsäften angegriffen werden, oder sie mit einem Gemisch der verschiedensten Komponenten zu dragieren, um auf den Tabletten entweder wasserunlösliche oder wasserlösliche oder zumindest für Wasser durchlässige Tablettenüberzüge herzustellen. Diese bekannten Arzneipräparate besitzen, abgesehen von ihrer umständlichen Herstellung, jedoch einige unzweckmäßige bzw. unerwünschte Eigenschaften, welche die erfindungsgemäß herstellbaren Arzneipräparate nicht aufweisen. Beiden bekannten Zubereitungen und Tabletten wird z. B. der Zeitpunkt der Freisetzung des Arznei-Stoffs ausschließlich von der Verdaubarkeit der Hülle oder des Überzugs bestimmt.

Überraschenderweise wurde festgestellt, daß man durch Einverleibung von Polyvinylpyrrolidon in geringer Menge in die Schmelze des Arzneistoffes und vor ihrer Weiterverarbeitung anscheinend die hydrophoben Eigenschaften der »Matrix« des wachsartigen Trägers derartig modifizieren kann, so daß man nach dieser einfachen Mischmethode Arzneipräparate mit verzögerter Wirkung herstellen kann. Es ist möglich, durch , geeignete Wahl der Menge des Polyvinylpyrrolidons Präparate mit beliebigem Wirkstoffabgabebild herzustellen und Präparate mit unterschiedlichem Wirkstoffabgabebild miteinander zu kombinieren.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäß herstellbaren Arzneipräparate ist ihre Beständigkeit. Da Verfahren zur Herstellung von Arzneipräparaten zur oralen Verabreichung

Anmelder:

Olin Mathieson Chemical Corporation,
New York, N. Y. (V. St. A.)

Vertreter:

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. V. Vossius,

Patentanwalt,

München 27, Pienzenauer Str. 92

Als Erfinder benannt:

John A. Hill, New Brunswick, N. J. (V. St. A.)

jedes Tröpfchen bzw. Kügelchen verhältnismäßig homogen ist, besteht bei Temperaturschwankungen eine geringere Neigung zum Aufbrechen als bei solchen Kügelchen oder Tabletten, die nach bekannten Verfahren, z. B. durch Aufbringen eines Überzuges (Dragieren) auf einen Kern unterschiedlicher Zusammensetzung, hergestellt worden sind.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäß herstellbaren Arzneipräparate besteht in deren Schutz gegen ein vorzeitiges Freisetzen des Arzneistoffes. Bei den üblichen dragierten Kügelchen oder Tabletten wird der Arzneistoff im Kern sofort oder vorzeitig freigesetzt und absorbiert, sobald der Überzug in irgendeiner Weise aufgebrochen wird. Wenn demgegenüber eines der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Kügelchen aufgebrochen wird, erfolgt keine sofortige vollständige Freilegung des Arzneistoffes; der Unterschied in der Freisetzungsgeschwindigkeit zwischen einem aufgebrochenen Kügelchen und einem intakten Kügelchen ist wegen der geringeren Teilchengröße des aufgebrochenen Kügelchens etwa proportional der vergrößerten Oberfläche.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß es die Herstellung von Kügelchen aus einer einzigen Masse ermöglicht, die ein nahezu unmittelbares physiologisches Ansprechen und gleichzeitig eine erhebliche Verlängerung der Wirkungsdauer der pharmakologisch wirksamen Substanz sicherstellt. Die bekannten, in üblicher Weise überzogenen bzw. dragierten Kügelchen benötigen

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zur Erreichung ähnlicher Ergebnisse Überzüge aus einem Gemisch unterschiedlicher Zusammensetzung.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß die Massen selbst, aus denen die Kügelchen hergestellt werden, wieder aufgearbeitet werden können, falls beim Compoundieren ein Irrtum unterlaufen sein sollte; es ist lediglich erforderlich, das Material erneut zu schmelzen, die zur Korrektur erforderlichen Substanzen zuzugeben und das erhaltene Material erneut zu verarbeiten.

Somit betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Arzneipräparaten zur oralen Verabreichung durch Schmelzen eines Gemisches, das neben dem Arzneistoff einen wachsartigen, praktisch wasserunlöslichen, oberhalb 45⁰C schmelzenden Träger enthält, und Herstellen eines Pulvers, vorzugsweise durch Versprühen der Schmelze in Luft. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem Gemisch vor der Pulverherstellung 1 bis 9 Gewichtsprozent Polyvinylpyrrolidon einverleibt.

Es ist bereits bekannt, Polyvinylpyrrolidon zur Herstellung von Arzneipräparaten zu verwenden. Die entsprechenden Veröffentlichungen legen jedoch das erfindungsgemäße Verfahren und die damit erzielbaren Fortschritte nicht nahe.

In der britischen Patentschrift 792 544 ist beschrieben, in Wundsalben zur Behandlung von Geschwüren Polyvinylpyrrolidon als filmbildenden Trägerstoff in einer Menge von etwa 40 bis etwa 99 % zu verwenden. Der Filmbildner soll leicht hydratisieren ohne klebrig bzw. gummiartig zu werden und nicht zusammenzubacken. Polyvinylpyrrolidon hat die vorteilhaften Eigenschaften, in Gegenwart von Wasser nicht gummiartig zu werden und leicht zu hydratisieren, ohne zusammenzubacken.

Aus der USA.-Patentschrift 2 900 304 ist es bekannt, für fungicide Mittel auf Basis Griseofulvin in Form wäßriger Suspensionen zur parenteralen Verabreichung Polyvinylpyrrolidon als Suspendiermittel zusammen mit Lecithin oderÄthylenoxydkondensationsprodukten als Dispergiermittel zu verwenden. Über die Verwendung von Kunststoffen, wie Celluloseacetat-phthalat, Polyvinylacetat-phthalat, Polyvinylacetat und PoIymethacrylsäure zusammen mit Derivaten höherer Fettsäuren für Tablettenüberzüge zur Verzögerung der Wirkstoffabgabe aus Tabletten wird in einem Aufsatz von H. K 1 ä u i in der Zeitschrift »Schweizerische Apotheher-Zeitung«, 95, S. 153 bis 162, (1957), berichtet.

Im erfindungsgemäßen Verfahren wird vorzugsweise das Polyvinylpyrrolidon mit dem wachsartigen, praktisch wasserunlöslichen, oberhalb 45 ⁰C schmelzenden Träger erwärmt, die erhaltene Lösung oder Masse bis zum Erstarren abgekühlt, die erstarrte Masse grobvermahlen, das gekörnte Gut bis zur Bildung einer klaren Schmelze erneut erhitzt, dann etwas abgekühlt und mit dem Arzneistoff versetzt, die Masse gerührt, bis man eine praktisch gleichmäßige geschmolzene Masse erhält, worauf man das Gemisch bis fast zur Erstarrung abkühlen läßt und die Masse zu Kügelchen veformt. Diese Kügelchen können dann in irgendeiner anderen Dosierungreinheit eingekapselt oder einverleibt oder unmittelbar verabreicht werden. Gemäß einem Alternativverfahren können solche Gemische in Pulverform übergeführt werden, bei denen Polyvinylpyrrolidon und der oberhalb 45⁰C schmelzende wachsartige Träger mit einem geschmolzenen, wasserunlöslichen, oberhalb 6O⁰C schmelzenden Wachs vermischt wurden, worauf der Schmelze des Gemisches der Arzneistoff zugesetzt wurde.

Die Verwendung wachsartiger, praktisch wasserunlöslicher, oberhalb 45 C schmelzender Träger zur Herstellung von Arzneipräparaten ist bekannt. Solche Verbindungen sind z. B. gesättigte Fettsäuren, gesättigte Fettsäureestern von ein-, zwei- oder dreiwertigen Alkoholen, gesättigte Fettalkohole, Äther von gesättigten Fettalkoholen, gesättigte aliphatische ίο Ketone und pharmakologisch verträgliche Sterine, wie Stearinsäure, Glycerylmonostearat, Clyceryltristearat, Arachinalkohol, Cetylalkohol, Stearylalkohol, ein symmetrisches hochmolekulares Keton, das sich von der Stearinsäure ableitet und Cholesterin. Geeignete wasserunlösliche Wachse sind z. B. Candelillawachs. Bienenwachs, Carnaubawachs und hydriertes Rizinusöl. Je nach dem verwendeten Arzneistoff kann das Wachs durch eine nichtionische grenzflächenaktive Verbindung, wie das Kondensat von Äthylenoxyd mit Polypropylenglykol, ersetzt werden. Beispiele für Arzneistoffe, die in den erfindungsgemäß herstellbaren Arzneipräparaten verwendet werden können, sind Antibiotika und deren Salze, wie Penicillin G, Hypnotica, z. B. Barbiturate und Barbitursäuresalze, Beruhigungsmittel, wie Reserpin, Rauwolfiaalkaloide, Phenothiazinderivate, Antihistaminica,z. B.2-[p-Chlorft-(2-dimethylaminoäthyl)-benzyl]-pyridinmaleat, Narkotica, z. B. Codein, Narcotin, Dihydrocodeinon und deren Salze, und Äthyl-l-methyl-4-phenylpiperidin-4-carboxylat-hydrochIorid.

Die Herstellung der Kügelchen bzw. die Herstellung sehr kleiner, fester, kugelförmiger Teilchen mit einer nicht zerrissenen Oberfläche kann nach an sich bekannten Verfahren erfolgen. Eines dieser bekannten Verfahren, das sich als sehr zufriedenstellen erwiesen hat, ist das »Zentrifugierverfahren«.

Bei diesem Verfahren wird die Schmelze des Gemisches bei erhöhter Temperatur, bei der die Bestandteile praktisch gleichmäßig verteilt sind, in ein schnell rotierendes kegelförmiges Gefäß gebracht oder eingeleitet, das am Bodenrand des Kegels kleine Bohrungen aufweist. Wenn das Gefäß sehr schnell gedreht wird, fließt das geschmolzene Gemisch aus den öffnungen heraus und wird auf Grund der Zentrifugalkraft eine beträchtliche Strecke durch die Luft geschleudert, die z.B. etwa 1,20 bis 3,70m betragen kann. Wenn das geschmolzene Gemisch durch die Löcher an der Seite des Kegels austritt, wird es in viele, sehr kleine kugelförmige Teilchen zerlegt. Diese Teilchen, die beim Verlassen des Gefäßes flüssig sind, kühlen sich beim Durchgang durch die Luft sehr schnell ab und fallen in erstarrtem Zustand auf den Boden der Kammer, in der das sich drehende Gefäß aufgestellt ist. Unter praktisch allen Bedingungen haben diese festen Teilchen eine praktisch vollkommene Kugelform und eine glatte oder glänzende, nicht zerbrochene Oberfläche. Diejenigen Teilchen, die keine echten Kugeln sind, erreichen die Kugelform so weitgehend, daß sie als kugelförmig bezeichnet werden können. Das geschmolzene Gemisch der Bestandteile hat bei diesem Verfahren vorzugsweise eine Temperatur, bei der das Gemisch leicht und durch die Bohrungen des sich schnell drehenden Kegels fließt, ohne daß es zu einem Verstopfen der Bohrungen kommt. Die Geschwindigkeit, mit der sich der Kegel dreht, kann selbstverständlich verändert werden. Es wurde jedoch festgestellt, daß im erfindungsgemäßen Verfahren eine Drehzahl von etwa 1000 bis 2000 Umdrehungen je

Minute ein sehr zufriedenstellendes Produkt liefert. Die Bohrungen in dem Kegel werden so angeordnet oder eingestellt, daß feste kugelförmige Teilchen mit einem solchen Durchmesser erhalten werden, daß die Mehrzahl der Teilchen durch ein Sieb der lichten Maschenweite 2,35 mm hindurchgeht, durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,074 mm jedoch zurückgehalten wird.
Bohrungen in dem Kegel, die einen Durchmesser der am Bodenende verschlossen ist. Der Kegel, der eine Länge von etwa 10 cm, am oberen Ende einen Durchmesser (außen) von etwa 2,5 bis 3,8 cm und einen Durchmesser (außen) von etwa 5 cm am Boden hat, ist mit 27 Bohrungen versehen, die am Bodenrand angeordnet sind. Diese Bohrungen haben zwei Größen, und zwar einen Durchmesser von 1,2 und 1,6 mm, und sie stehen zueinander in einer Entfernung von etwa 6,35 mm. Der Kegelkopf wird etwa

von etwa 1,6 bis 0,8 mm haben, liefern gewöhnlich io 2,40 m oberhalb der Auffangfiäche rotiert.

zufriedenstellende Produkte.

In nahezu allen Fällen sind die erhaltenen kugelförmigen Teilchen frei fließend und neigen nicht zum Aneinanderhaften. Falls die kugelförmigen Teilchen aneinanderhaften sollten, kann dies durch Einstäuben der Teilchen mit einer geringen Menge Talkum, Mehl oder Stärke verhindert werden.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Arzneipräparate bestehen im wesentlichen aus etwa 1 und 9 % des Gesamtgewichts Polyvinylpyrrolidon,höchstens etwa35°/o des Gesamtgewichts Arzneistoff, der Rest ist der Träger.

Bei Verwendung eines wasserunlöslichen Wachses oder einer nichtionischen grenzflächenaktiven Verbindung wird der Anteil an Polyvinylpyrrolidon und dem wachsartigen Träger erniedrigt; beim Einverleiben von 5 bis 40 °/₀ eines wasserunlöslichen Wachses oder eines nichtionischen grenzflächenaktiven Mittels z. B. muß die Menge des verwendeten Polyvinylpyrrolidons Die aus der Schmelze gebildeten und aus dem Kegelkopf herausgeschleuderten kleinen kugelförmigen Kügelchen verfestigen sich während des Durchgangs durch die Luft. Das erhaltene Produkt wird dann durch Sieben klassifiziert, wobei z. B. Siebe mit einer lichten Maschenweite von 1,16 bis 0,84 mm und 0,84 bis 0,55 mm verwendet werden.

Diese Kügelchen bzw. Perlchen werden nach dem Klassifizieren nach üblichen Verfahren dragiert.

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Beispiel^

13 g Polyvinylpyrrolidon werden in 117 g geschmolzenem Stearylalkohol gelöst und dann nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren weiterbehandelt.

20 g einer nichtionischen grenzflächenaktiven Verbindung, ein Kondensationsprodukt vonÄthylenoxyd und Polypropylenglykol, in dem der Äthylenoxydanteil zwischen 80 und 90 Molprozent liegt und das

auf 1 bis 6% und die Menge des wachsartigen Trägers 30 Polypropylen ein Molekulargewicht von 1501 bis 1800

von etwa 59 bis 76% auf etwa 19 bis 59°/o verringert hat, werden auf einem Wasserdampfbad bei einer

werden. Temperatur von 80° C geschmolzen und dem vorge-

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vor- nannten Gemisch zugesetzt, worauf so lange weiterliegenden Erfindung bestehen die Arzneipräparate,

die einen rasch absorbierbaren wasserlöslichen Arzneistoff enthalten, aus etwa 3,5% Polyvinylpyrrolidon, etwa 31,5% Stearylalkohol, etwa 40% Candelillawachs und etwa 25% des Arzneistoffs.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

7 g Polyvinylpyrrolidon werden in 63 g geschmolzenem Stearylalkohol unter Rühren bei etwa 70°C gelöst. Die Lösung wird dann unter Rühren bis zum Erstarren abkühlen gelassen. Die erstarrte Masse wird auf Raumtemperatur abgekühlt, zerrieben und dann durch ein Sieb der lichten Maschenweite 1,65 mm und ein Sieb mit 1,00 mm lichter Maschenweite gegeben.

80 g Candelillawachs werden durch Erwärmen auf einem Dampfwasserbad auf etwa 80°C geschmolzen. Diesem Wachs wird das vorstehende Gemisch aus Polyvinylpyrrolidon und Stearylalkohol zugesetzt, worauf weiter erwärmt wird, bis eine klare Schmelze erhalten wird. Die Temperatur wird dann auf etwa 75⁰C erniedrigt, worauf 50 g p-Amino-N-(2-diäthylaminoäthyl)-benzamid-hydrochlorid in Form eines sehr feinen Pulvers in die geschmolzene Masse eingerührt werden. Dieses Gemisch wird dann so lange gerührt, bis eine homogene Dispersion der Arznei-Stoffteilchen erhalten wird.

Das geschmolzene Gemisch wird dann auf 68° C abkühlen gelassen und zu Kügelchen verarbeitet, indem man das Gemisch langsam in einen zuvor erwärmten, hohlen, sich drehenden (etwa 1500 Umdrehungen je Minute) umgekehrten Kegel eingießt, erwärmt wird, bis eine klare Schmelze erhalten wird. Die Temperatur wird dann auf etwa 75° C erniedrigt, worauf 50 g p-Amino-N-(2-diäthylaminoäthyl)-benzamid-hydrochlorid in Form eines sehr feinen Pulvers in die geschmolzene Masse eingerührt werden. Dieses Gemisch wird so lange gerührt, bis eine homogene Dispersion der Procainamid-hydrochlorid-Teilchen erhalten wird.

Das geschmolzene Gemisch wird dann auf 58⁰C abkühlen gelassen und nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren zu Küglchen verformt, wobei jedoch an Stelle einer Kegelumdrehungsgeschwindigkeit von 1500 U/min eine Geschwindigkeit von 1300 U/min angewendet wird.

Die Kügelchen werden dann nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren dragiert.

50

55

60

65

Beispiel 3

15 g Polyvinylpyrrolidon werden in 135 g geschmolzenem Stearylalkohol gelöst, worauf das Gemisch nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren behandelt wird. Die zerriebene Masse wird erwärmt, bis man eine klare Schmelze erhält; die Temperatur wird dann auf etwa 75 ⁰C absinken gelassen, worauf 50 g p-Amino - N - (2 - diäthylaminoäthyl) - benzamidhydrochlorid in Form eines sehr feinen Pulvers in die Masse eingerührt werden. Das Gemisch wird ununterbrochen gerührt, bis eine homogene Dispersion des Arzneistoffes erhalten wird. Das Gemisch wird dann nach den Verfahren weiterbehandelt, die im Beispiel 2 beschrieben sind.

.
e 1 s ρ 1 e

14 g Polyvinylpyrrolidon werden in 126 g geschmolzenem Stearylalkohol gelöst, worauf das Gemisch

beschriebenen Verfahren

nach dem im Beispiel 1
weiterbehandelt wird.

Zu 10 g geschmolzenem weißem Bienenwachs wird das vorgenannte Gemisch aus Polyvinylpyrrolidon und Stearylalkohol gegeben, worauf bis zur Schmelze erwärmt wird. Die Temperatur wird dann auf etwa 75⁰C absinken gelassen, worauf 50 g p-Amino-N-(2-diäthylaminoäthyl) - benzamid - hydrochlorid in Form eines sehr feinen Pulvers in die geschmolzene

Masse eingerührt werden. Das Gemisch wird dann io von Arzneipräparaten während gerührt, bis eine homogene Dispersion des Arznei- von 24 Stunden vermieden wird, stoffes erhalten wird. Das geschmolzene Gemisch wird auf 58° C abkühlen gelassen und wie im Beispiel 1 beschrieben zu Kügelchen verformt und dragiert bzw. eingekapselt.

Ein symmetrisches höhermolekulares aliphatisches Keton, das sich von der Stearinsäure ableitet, ein Glycerylester einer höhermolekularen Fettsäure, z. B. Glyceryltristearat, oder eine höhermolekulare Fettsäure, wie Stearinsäure.

Mit den erfindungsgemäß herstellbaren Arzneipräparaten ist es möglich, Arzneistoffe in einer oralen Dosierungsform verzögert freizusetzen, wodurch die Unbequemlichkeit der mehrmaligen Verabreichung

einer Zeitspanne

Beispiel 5

13 g Polyvinylpyrrolidon werden in 117 g geschmolzenem Stearylalkohol gelöst, worauf das Gemisch nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren weiterbehandelt wird.

Zu 20 g eines Polyäthylenglykolätherkomplexes aus hochmolekularen Fettalkoholen wird das vorgenannte Gemisch aus Polyvinylpyrrolidon und Stearylalkohol gegeben, worauf bis zur Bildung einer Schmelze erwärmt wird. Die Temperatur wird dann auf etwa 75⁰C absinken gelassen, worauf 50 g p-Amino-N-(2-diäthylaminoäthyl)-benzamid-hydrochlorid in Form eines sehr feinen Pulvers in das geschmolzene Gemisch eingerührt werden. Das Gemisch wird grührt, bis eine homogene Dispersion der Arzneistoffteilchen erhalten wird. Das geschmolzene Gemisch wird dann auf 58 ⁰C abkühlen gelassen und, wie im Beispiel 1 beschrieben, zu Kügelchen verformt und dragiert bzw. eingekapselt.

Beispiel 6

Das im Beispiel 5 beschriebene Verfahren wird wiederholt, jedoch werden dabei 20 g einer Sterinverbindung, die aus einer Fraktion von Lanolinalkoholen besteht, die etwa 28 bis 32% Cholesterin enthalten, an Stelle der im Beispiel 5 verwendeten 20 g des Polyäthylenglykolätherkomplexes aus hochmolekularen Fettalkoholen verwendet.

Weitere Formulierungen können nach dem im Beispiel 5 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, indem der Polyäthylenglykolätherkomplex von hochmolekularen Fettalkoholen durch 20 g einer der olgenden Verbindungen ersetzt wird: Mit Hilfe der erfindungsgemäß herstellbaren Arzneipräparate und des durch sie erhaltenen gleichmäßigen Spiegels des Arzneistoffes im Körper wird eine wirksamere Behandlung verschiedenartiger Zustände erreicht, weil die Zeiten, in denen im Körper ein Mangel an dem Arzneistoff herrscht, auf ein Mindestmaß herabgesetzt sind.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Arzneipräparaten zur oralen Verabreichung durch Schmelzen eines Gemisches, das neben dem Arzneistoff einen wachsartigen, praktisch wasserunlöslichen, oberhalb 45 ⁰C schmelzenden Träger enthält, und Herstellen eines Pulvers, vorzugsweise durch Versprühen der Schmelze in Luft, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Gemisch vor der Pulverherstellung 1 bis 9 Gewichtsprozent Polyvinylpyrrolidon einverleibt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß solche Gemische in Pulverform übergeführt werden, bei denen Polyvinylpyrrolidon und der oberhalb 45 ⁰C schmelzende wachsartige Träger mit einem geschmolzenen, wasserunlöslichen, oberhalb 6O⁰C schmelzenden Wachs vermischt wurden, worauf der Schmelze des Gemisches der Arzneistoff zugesetzt wurde.

In Betracht gezogene Druckschriften:

Deutsche Patentschriften Nr. 876 032, 876 033, 047;

Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 056 786; britische Patentschrift Nr. 792 544; USA.-Patentschrift Nr. 2 900 304;

Journ. of the American Pharmac. Ass., Sei. Ed., 48, S. 754 bis 760, 1954;

Schweizer Apotheker-Zeitung, 95, S. 153 bis 162, 1957.

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