NO175518B - Fremgangsmåte for fremstilling av stikkpiller - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av stikkpillerInfo
- Publication number
- NO175518B NO175518B NO884053A NO884053A NO175518B NO 175518 B NO175518 B NO 175518B NO 884053 A NO884053 A NO 884053A NO 884053 A NO884053 A NO 884053A NO 175518 B NO175518 B NO 175518B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- calcitonin
- suppositories
- stated
- acid
- taurocholic acid
- Prior art date
Links
- 239000000829 suppository Substances 0.000 title claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 36
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 25
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 24
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 22
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 claims description 12
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 claims description 12
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- VSHJAJRPRRNBEK-LMVCGNDWSA-N eel calcitonin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CS)[C@@H](C)O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C1=CN=CN1 VSHJAJRPRRNBEK-LMVCGNDWSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 101000741445 Homo sapiens Calcitonin Proteins 0.000 claims description 2
- 229940045644 human calcitonin Drugs 0.000 claims description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 Ca and Zn salts Chemical class 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 2
- OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M sodium glycocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 OABYVIYXWMZFFJ-ZUHYDKSRSA-M 0.000 description 2
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 2
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 241000252073 Anguilliformes Species 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- 102000017631 Calcitonin-like Human genes 0.000 description 1
- 108050005865 Calcitonin-like Proteins 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 240000004658 Medicago sativa Species 0.000 description 1
- 235000010624 Medicago sativa Nutrition 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002812 cholic acid derivative Substances 0.000 description 1
- 229940069078 citric acid / sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003074 deoxycholic acid derivative Substances 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000003804 extraction from natural source Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 230000001184 hypocalcaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003346 palm kernel oil Substances 0.000 description 1
- 235000019865 palm kernel oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/23—Calcitonins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av stikkpiller som inneholder kalsitonin. Disse og andre andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravene.
Kalsitoninene omfatter en kjent gruppe av farmasøytisk aktive, langkjedede polypeptider med varierende og godt underbygget farmasøytisk anvendelighet. De nedsetter kalsiumnivåene i blod og anvendes vanligvis i behandlingen av f.eks. Pagefs sykdom, hyperkalsemi og osteoporose. De kan være naturlig forekommende og kan fremstilles ved ekstraksjon fra naturlige kilder eller ved hjelp av syntese (omfattende genteknikk).
Betegnelsen kalsitonin omfatter naturlig forekommende kalsitoniner (enten ekstrahert eller syntetisk fremstilt) og derivater og analoger med en hypokalsemiaktivitet eller kalsitonin- lignende aktivitet. Derivater og analoger omfatter særlig naturlige kalsitoninstrukturer, hvor ett eller flere aminosyreradikaler er byttet ut med ett eller flere andre aminosyreradikaler og/eller S-S-broen er erstattet med en alkylenbro, og/eller er åpnet og/eller hvori en eller flere aminosyreradikaler er blitt utelatt, og/eller hvori den N-eller C-terminale ende er modifisert, og/eller hvori ringen har blitt åpnet.
Den vanligste tilførselsform er ved injeksjon. Man har nå funnet at særlig stikkpiller tilveiebringer en særlig passende form for kalsitonintilførsel. Mere spesielt har man funnet at det kan oppnås plasmaprofiler som er ekvivalente med dem som er oppnådd ved tilførsel av standard intra-muskulære doser, ved tilførsel med stikkpillene fremstilt i henhold til oppfinnelsen i dosemengder som er helt innenfor de praktiske og tolererbare grenser.
En rekke forslag er tidligere fremsatt for kalsitonin-stikkpiller med anvendelse av forbedringsmidler.
F.eks, GB patent 1.354.525, datert april 1970, omfatter en rekke galeniske preparater av fiskekalsitonin (f.eks.laksekalsitonin), omfattende et spraypreparat, et nesepreparat, sublinguale sugetabletter, en topisk krem og stikkpiller. På stikkpiller er det gitt et eneste eksempel. Stikkpillebasisen inneholdt laktose, polyetylenglykol 400 og 4000, polysorbat 80 (polyoksyetylen (20) sorbitan monooleat) og glycerin, og er buffret med melkesyre til pH 4,5. Ingen ytterligere detaljer var oppgitt for den eksakte sammensetning.
En rekke forslag er også anvendt for å øke den rektale absorp-sjon av aktive midler ved anvendelse av forbedringsmidler slik som overflateaktive midler. Der er imidlertid ikke noe generelt anvendbart system.
Etter inngående dyreforsøk og kliniske forsøk, har man nå funnet at man kan fremstille meget tolererbare stikkpiller med uvanlig interessant biotilgjengelighet og stabilitet, idet man innlemmer det tidligere ikke anerkjente og ikke tradisjonelle forbedringsmiddel taurocholsyre eller et salt derav, særlig natriumtaurocholat.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en fremgangsmåte for fremstilling av stikkpiller som inneholder kalsitonin, og er kjennetegnet ved at en stikkpillebasis, kalsitonin og taurocholsyre eller et farmasøytisk tålbart salt derav, blandes sammen og den oppnådde blanding omdannes til stikkpiller som inneholder fra 1 til 4 vekt% taurocholsyre, eller et farmasøytisk tålbart salt derav, pr. dose.
Kalsitoninet er foretrukket humant kalsitonin eller fra laks eller ål, (Asu 1-7 ål) , eller et kalsitoninderivat eller en analog derav, mere foretrukket ål- eller laksekalsitonin, særlig laksekalsitonin.
Kalsitoninet kan anvendes i form av en fri base, i form av et farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt, eller i en kompleks form. Syreaddisjonssaltet kan dannes med f.eks. organiske syrer, omfattende polymersyrer og uorganiske syrer. Slike syreaddisjonssalter inkluderer f.eks. acetatene og hydroklori-dene. Med komplekser skal forstås dem dannet ved tilsetning av uorganiske substanser, f.eks. uorganiske salt eller hydroksyder slik som Ca- og Zn-salter, og/eller en tilsetning av polymere organiske substanser.
Kalsitoniner kan anvendes f.eks. i form av et polyacetat, polyhydrat eller i fri baseform. Typiske aktiviteter er f.eks. for laksekalsitonin fra omtrent 4500 til omtrent 5500 I.U./mg.
Som stikkpillebasis kan det anvendes kakaosmør. Det er foretrukket å anvende syntetiske eller halvsyntetiske stikk-pillebasiser. Disse kan være vannuoppløselige fettsubstanser, f.eks. glyserider (mono-, di- og/eller tri-) av fettsyrer, f.eks. fremstilt fra kokosnøttolje eller palmekjerneolje.
Rettkjedede C10_18 fettsyreglyserider, vanligvis mettede, er foretrukket. Eksempler er Witepsol (varebetegnelse), f.eks. Witepsol H serier tilgjengelig fra Dynamit Nobel, W. Germany; Suppocire (varebetegnelse), f.eks. Suppocire AM eller AS2, tilgjengelig fra Gattefosse, France and Novata (varebetegnelse), f.eks. Novata BD, tilgjengelig fra Henkel GmbH, W.Germany.
Alternativt kan Guerbet-alkoholer og vannoppløselige stikk-pillebasiser slik som polyetylenglykol anvendes.
Stikkpillebasisen har foretrukket et lavt smeltepunktområde, f.eks. 30 til 36°C.
Taurocholsyren inneholder foretrukket mindre enn 10 %, og mere foretrukket mindre enn 7 %, og spesielt mindre enn 5 %, cholsyre-forurensninger bestemt ved analyse. Foretrukket bør taurocholsyren være uten eller inneholde mindre enn 1 % deoksycholsyre og dens derivater. Taurocholsyren bør foretrukket inneholde mindre enn 5 % cholsyre eller dens salter. Om ønsket kan taurocholsyren være tilstede i form av et salt, f.eks. kalium-, barium- eller særlig natriumsaltet.
Taurocholsyren kan om ønsket ha en viss krystallinsk karakter eller den kan være amorf.
Stikkpillene inneholder fra 1 til 4 vekt% taurocholsyre eller et farmasøytisk tålbart salt derav, f.eks. natriumsaltet, foretrukket 1,8 til 2,1 vekt%, og særlig 2 vekt%, f.eks. 15 til 60 mg pr. dose.
Stikkpillene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen omfatter foretrukket en buffer for å tilveiebringe en pH fra 3,8 til 5,0, f.eks. 3,8 til 4,8, og særlig 4,4. En foretrukket buffer er et sitronsyre/natriumsitratbuffer-system.
Stikkpillene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen kan ytterligere inneholde bestanddeler slik som vannoppløselige fortynningsmidler, f.eks. mannitol eller laktose. Disse kan være tilstede i en mengde fra 1 til 10 vekt%, f.eks. 2 til 5 vekt%, basert på vekten av stikkpillen.
Stikkpillene tilvirkes ved blanding av bestanddelene og omdan-ning av den oppnådde blanding til stikkpiller. De kan fremstilles ved vanlig anvendte formstøpingsprosesser. Tempera-turen i den smeltede masse bør foretrukket holdes lavt, f.eks. under 40°C, for å unngå en nedbrytning av kalsitoninet.
Alternativt kan en lavtemperatur-kompresjonsprosess anvendes, f.eks. som beskrevet i GB patent nr. 2.030.861. Det fremstilles et tørt granulat basert på kalsitonin, som deretter blandes med taurocholsyre og stikkpillebasisen, og blandingen presses til stikkpiller, f.eks. i en tablettfremstillings-maskin som er fylt med passende former og utstyrt med et lavtemperatur-kjølesystem, f.eks. ved 10 eller 5°C eller under.
Stikkpillene har foretrukket en vekt fra 1 til 2 gram. Den særlig foretrukne vekt er fra 1,0 til 1,5 g, f.eks. 1,5 g.
Stikkpillene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan anvendes for de samme indikasjoner som er kjent for parenteralt tilførte kalsitoniner.
Den nøyaktige dose av tilførte kalsitoniner og taurocholsyre kan bestemmes gjennom sammenlignbare kliniske biotilgjengelig-hetsundersøkelser og studier i kanin, hund og andre dyr med anvendelse av kjente parenterale kalsitoninformer som standard.
Man har nå funnet at en særlig god dyremodell er basert på anvendelsen av New Zealand-kaniner (vekt ca. 2,5 - 4 kg) som har fastet i 5 døgn. Blodprøver taes ved bestemte tids-punkter i løpet av 7 timer. Kalsitonininnholdet måles ved hjelp av standard metoder, f.eks. radioimmunoassaymetoder, eller kalsiumnivåene måles ved hjelp av en kalsium-ioneselektiv elektrode.
Studier med kaniner viser at stikkpillene fremstilt i henhold til oppfinnelsen har en uventet god biotilgjengelighet, f.eks. sammenlignet med polysorbat 80 og andre cholsyrederivater som forbedringsmiddel. F.eks. er AUC (areal under kurven) over 2 timer og Cpmax med natriumtaurocholat minst det dobbelte av AUC og Cpmax når natriumglykocholat anvendes som forbedringsmiddel. Dessuten, kan kalsitoninnivåer påvises i blod innen en kort tidsperiode, f.eks. innen 10 min. etter tilførsel.
Kliniske undersøkelser kan gjennomføres for å vise biotilgj engeligheten i mennesket opp til 1 time eller mere enn 1 time etter tilførsel. Kliniske tolererbarhetsundersøkelser kan gjennomføres over 3 døgn. Disse viser at stikkpillene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen tolereres meget godt.
Generelt har stikkpillene fremstilt i henhold til oppfinnelsen en biotilgjengelighet som er fra 2 til 6 ganger mindre enn den for den tilsvarende parenterale intramuskulære dose. Biotilgjengeligheten pr. enhet kalsitonin i stikkpillene fremstilt i henhold til oppfinnelsen øker generelt med en minkende total kalsitonindose.
Stikkpillene for laksekalsitonin inneholder foretrukket 50, 100, 200 eller 300 I.U. laksekalsitonin pr. dose, f.eks. 200 eller 300 I.U. pr. dose.
Stikkpillene fremstilt i henhold til oppfinnelsen indikeres for tilførsel to eller foretrukket en gang pr. døgn.
I de etterfølgende eksempler er alle temperaturer i °C og de er ukorrigerte.
Taurocholsyre eller natriumsaltet som anvendes inneholdt mindre enn 7 % forurensninger ved analyse, f.eks. mindre enn 1 % deoksycholsyrederivater og mindre enn 5 % natriumcholat. Merket som anvendes er fra Fluka, Switzerland, eller foretrukket Calbiochem, Lucerne, Switzerland.
Stikkpillebasis A er Whitespol H 12. Smeltepunkt fra
32 - 33,5°C. Størknetemperatur er fra 29 - 33°C.
Stikkpillebasis B er Whitespol H 15. Smeltepunkt fra 33,5 - 35,5°C. Størknetemperatur er fra 32,5 - 34,5°C.
Ytterligere detaljer om hjelpestoffene kan man finne i H.P. Fiedler Lexikon der Hilfsstoffe, 2nd Edition, Edito Cantor Aulendorf 1982, eller i litteratur fra produsenten.
Trådnett anvendt for sikting er sikter av rustfritt stål. Størrelsen på åpningene (heretter kalt AS) er basert på ISO 2194-1972 (RIO); tråddiameter (heretter kalt WD) er basert på DIN 4189.
FREMSTILLINGSEKSEMPEL 1:
Stikkpiller inneholdende 300 I.U. (internasjonale enheter) laksekalsitonin fremstilles med følgende sammensetning pr. stikkpille:
Fremstillingsprosedvre
a) Fremstilling av granulat (for 3500 doser)
0,2423 g kalsitonin, 2,73 g sitronsyre, 1,75 g trinat-riumsalt blandes i tørr tilstand og oppløses i 14,0 g vann. 170,3 g siktet mannitol tilsettes (AS 700 mikron, WD 120 mikron). Massen knas og siktes (AS 1600 mikron, WD 450 mikron). Det avagglomererte pulver tørkes ved 40°C i 25 min., og siktes (AS 450 mikron, AS 120 mikron) til å gi 167 g av et pulver.
b) Tilsetning av forbedrinqsmiddel og forming (for 3000 doser)
150 g av pulveret oppnådd i trinn a) og 90 g natriumtaurocholat blandes, siktes (AS 250; WD 100 mikron), og blandes på nytt. Blandingen tilsettes til 4260 g smeltet stikkpillebasis A ved 3 8°C. Homogenisering gjennomføres (Polyton apparat, hastighet 4) i 3 min. Massen overføres ved 33°C til en forvarmet beholder i en stikkpille-frem-stillingsmaskin (BONAPACE).
c) Stikkpillene formes fra 33 til 33,5°C i nøytral poly-vinylkloridfolie (eller aluminiumsfolie) i doser på
omtrent 1,5 ml og vekt 1,5 g. Avkjøling gjennomføres med en luftstrøm ved 20°C. Utbyttet er 2590 stikkpiller. Oppløsningstid: 6 min. Smeltepunkt: 34,9°C. Hardhet: 81 N ved 2 0°C. pH i vann: 4,2.
FREMSTILLINGSEKSEMPEL 2:
Stikkpiller fremstilles inneholdende pr. stikkpille:
Fremstilling av granulat ( for 11. 500 doser)
I en glassbeholder oppløses 9,78 g sitronsyre, 5,75 g tri-na tr iumc it ratdihydrat , 0,736 g laksekalsitonin i 60 g ionefritt vann. 559 g siktet Mannitol (AS 1600 mikron; WD 450 mikron) tilsettes. Massen blandes, knas og siktes, (AS 1600 mikron; WD 450 mikron) og det oppnådde granulat tørkes ved en lufttemperatur på 50°C. Granulatet siktes på nytt (AS 450 mikron; WD 12 0 mikron).
Tilsetning av forbedringsmiddel (for 10400 doser)
525 g av det oppnådde granulat blandes med 472,5 g taurocholsyre. Massen siktes (AS 1000 mikron; WD 450 mikron). 14.612 kg stikkpillebasis tilsettes til 9 88 g av den ovennevnte
blanding. Massen blandes og siktes (AS 1600 mikron; WD 450 mikron). Granulatet blandes ytterligere for å fremstilles jevne partikler ved en temperatur som øker fra 6 til 23°C over 5 min. Massen siktes deretter først gjennom en grov sikt (AS 3000 mikron; WD 1600 mikron) og deretter gjennom en fin sikt (AS 1600 mikron; WD 450 mikron) til å gi et granulat for kompresjon.
Kompresj on
Det oppnådde granulat innføres i en avkjølt roterende tablett-presseanordning som er fylt med former for stikkpiller (f.eks. Fette P.2000 Cooltex) og som er utstyrt med en teflonbedekt stanseanordning. Kompresjon gjennomføres ved 5°C til å gi stikkpiller som veide 1,5 g.
Stabilitet
Minst 2 år ved 5°C.
Biotilgj engeliqhet
Fra kaninmodellen, er biotilgjengeligheten (AUC) av samme størrelsesorden som en 100 I.U. intramuskulær injeksjon. Ytterligere stikkpiller fremstilles inneholdende 100 og 200 I.U. laksekalsitonin og/eller passende mengder humant, eller Asu-1-7 ålekalsitonin.
FREMSTILLINGSEKSEMPEL 3:
Stikkpiller fremstilles som i fremstillingseksempel 1 inneholdende stikkpillebasis B i stedet for stikkpillebasis A.
FREMSTILLINGSEKSEMPEL 4:
En stikkpille på 1 g inneholdende 200 I.U. laksekalsitonin fremstilles fra kalsitonin (0,0416 mg, 4804 i I.U./mg), 0,78 mg sitronsyre, 0,5 mg trinatriumcitratdihydrat, 48,678 mg mannitol, 20,0 mg natriumtaurocholat og 905 mg stikkpillebasis A på samme måte som i eks. 1.
Biotilgjengelighetsresultater i kaninmodell
Stikkpillene fra eks. 4 tilføres til kaniner og de oppnådde resultatene er:
Biotilgjengeligheten i denne test indikeres til å være betydelig større enn den som er oppnådd med f.eks. natriumglykocholat eller polyoksyetylencetyleter og polysorbat 80 som forbedringsmiddel.
Claims (8)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av stikkpiller som inneholder kalsitonin,
karakterisert ved at en stikkpillebasis, kalsitonin og taurocholsyre eller et farmasøytisk tålbart salt derav, blandes sammen og den oppnådde blanding omdannes til stikkpiller som inneholder fra 1 til 4 vekt% taurocholsyre, eller et farmasøytisk tålbart salt derav, pr. dose.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det dannes et tørt granulat basert på kalsitonin, taurocholsyre eller et farma-søytisk tålbart salt derav, og stikkpillebasisen blandes deretter med det tørre granulat og blandingen presses til slutt til stikkpiller.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at taurocholsyren anvendes i form av et natriumsalt.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-3, karakterisert ved at kalsitonin er humant kalsitonin, laksekalsitonin eller ålekalsitonin i fri baseform, i form av et farmasøytisk tålbart syreaddisjonssalt eller i form av et kompleks.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at laksekalsitonin anvendes i en mengde på 50, 100, 2 00 eller 300 I.U. pr. dose.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-5, karakterisert ved at en buffer tilsettes for å tilveiebringe en pH på fra 3,8 til 5,0.
'7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1-6, karakterisert ved at et vannløselig fortynningsmiddel tilsettes til å utgjøre fra 1 til 10 vekt% basert på vekten av stikkpillen.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 7, karakterisert ved at det som vannløselig fortynningsmiddel anvendes mannitol eller laktose.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878721700A GB8721700D0 (en) | 1987-09-15 | 1987-09-15 | Organic compounds |
| GB888801991A GB8801991D0 (en) | 1988-01-29 | 1988-01-29 | Improvements in/relating to organic compounds |
| GB888805068A GB8805068D0 (en) | 1988-03-03 | 1988-03-03 | Improvements in/relating to organic compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO884053D0 NO884053D0 (no) | 1988-09-13 |
| NO884053L NO884053L (no) | 1989-03-16 |
| NO175518B true NO175518B (no) | 1994-07-18 |
| NO175518C NO175518C (no) | 1994-10-26 |
Family
ID=27263605
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO884053A NO175518C (no) | 1987-09-15 | 1988-09-13 | Fremgangsmåte for fremstilling av stikkpiller |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5149537A (no) |
| JP (1) | JPH01228919A (no) |
| KR (1) | KR970003052B1 (no) |
| AT (1) | AT396424B (no) |
| AU (1) | AU614769B2 (no) |
| BE (1) | BE1001937A3 (no) |
| CA (1) | CA1330417C (no) |
| CH (1) | CH677320A5 (no) |
| CY (1) | CY1763A (no) |
| DE (1) | DE3830245A1 (no) |
| DK (1) | DK509888A (no) |
| ES (1) | ES2012119A6 (no) |
| FI (1) | FI87889C (no) |
| FR (1) | FR2620331B1 (no) |
| GB (1) | GB2209670B (no) |
| HK (1) | HK19394A (no) |
| HU (1) | HU203204B (no) |
| IL (1) | IL87747A (no) |
| LU (1) | LU87334A1 (no) |
| MY (1) | MY103611A (no) |
| NL (1) | NL8802274A (no) |
| NO (1) | NO175518C (no) |
| NZ (1) | NZ226162A (no) |
| PH (1) | PH24766A (no) |
| PT (1) | PT88491B (no) |
| SE (1) | SE8803222L (no) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0520983A4 (en) * | 1990-03-15 | 1993-04-28 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Calcitonin suppository formulations |
| GB9013448D0 (en) * | 1990-06-15 | 1990-08-08 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical resorption-improved somatostatin compositions,their preparation and use |
| DE4222647A1 (de) * | 1991-07-15 | 1993-01-21 | Sandoz Ag | Peptid-zubereitungen |
| US5262172A (en) * | 1992-06-19 | 1993-11-16 | Digestive Care Inc. | Compositions of gastric acid-resistant microspheres containing buffered bile acids |
| JPH0776527A (ja) * | 1993-06-28 | 1995-03-20 | Hayashibara Biochem Lab Inc | 半固形製剤とその製造方法 |
| US7135191B2 (en) * | 1997-09-04 | 2006-11-14 | Zsolt Istvan Hertelendy | Urogenital or anorectal transmucosal vaccine delivery system |
| US7303768B2 (en) * | 1998-07-24 | 2007-12-04 | Seo Hong Yoo | Preparation of aqueous clear solution dosage forms with bile acids |
| US20050158408A1 (en) * | 1998-07-24 | 2005-07-21 | Yoo Seo H. | Dried forms of aqueous solubilized bile acid dosage formulation: preparation and uses thereof |
| US7772220B2 (en) * | 2004-10-15 | 2010-08-10 | Seo Hong Yoo | Methods and compositions for reducing toxicity of a pharmaceutical compound |
| EP1113785B1 (en) | 1998-07-24 | 2005-04-13 | Seo Hong Yoo | Clear aqueous solutions of bile acids |
| CA2406930C (en) * | 2000-02-04 | 2011-02-15 | Seo Hong Yoo | Preparation of aqueous clear solution dosage forms with bile acids |
| US7145125B2 (en) | 2003-06-23 | 2006-12-05 | Advanced Optical Technologies, Llc | Integrating chamber cone light using LED sources |
| AU2004262906B2 (en) | 2003-07-23 | 2008-04-03 | Nordic Bioscience A/S | Use of calcitonin in osteoarthritis |
| JP2008511651A (ja) * | 2004-08-30 | 2008-04-17 | セオ ホン ユー | 局所虚血モデルでの可溶化ｕｄｃａの神経保護効果 |
| KR20070084211A (ko) * | 2004-10-15 | 2007-08-24 | 유서홍 | 약제학적 화합물의 독성을 감소시키기 위한 방법 및 조성물 |
| KR101358078B1 (ko) * | 2004-11-01 | 2014-02-06 | 주식회사 유스팜인터내셔널 | 근위축성 측삭 경화증의 신경퇴행을 감소시키기 위한 방법및 조성물 |
| US8143314B1 (en) | 2007-09-13 | 2012-03-27 | Robert Carl Stover | Methods and formulations for treating ineffective or decreased esophageal motility |
| KR102287352B1 (ko) * | 2015-06-30 | 2021-08-06 | (주)아모레퍼시픽 | 화장료 조성물 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH211204A (de) * | 1938-12-13 | 1940-08-31 | Chem Ind Basel | Verfahren zur Herstellung einer Suppositoriengrundmasse. |
| US4164573A (en) * | 1975-06-13 | 1979-08-14 | Galinsky Alvin M | Composition and method for making a suppository for introducing a hypoglycemic agent into a mammal |
| JPS53107408A (en) * | 1977-02-28 | 1978-09-19 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Micellar preparation for rectal infusion |
| DE3068743D1 (en) * | 1980-01-16 | 1984-08-30 | Weder Hans G | Process and dialysis-installation for the preparation of bilayer-vesicles and their use |
| JPS56118013A (en) * | 1980-02-25 | 1981-09-16 | Teijin Ltd | Calcitonin pharmaceutical and its preparation |
| JPS56138110A (en) * | 1980-03-28 | 1981-10-28 | Teijin Ltd | Suppository containing citric acid or salt thereof |
| JPS56138115A (en) * | 1980-03-31 | 1981-10-28 | Teijin Ltd | Suppository containing acidic amino acid or derivative thereof |
| DE3171774D1 (en) * | 1980-03-31 | 1985-09-19 | Teijin Ltd | Pharmaceutical composition for intrarectal administration, and suppository prepared therefrom |
| IL64397A0 (en) * | 1981-01-07 | 1982-02-28 | Weder Hans G | Process for the preparation of liposomal medicaments |
| IL70489A0 (en) * | 1982-12-29 | 1984-03-30 | Armour Pharma | Pharmaceutical compositions containing calcitonin |
| US4801577A (en) * | 1987-02-05 | 1989-01-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists |
| IT1222734B (it) * | 1987-09-25 | 1990-09-12 | Scalvo S P A | Formulaziopne farmaceutiche e forme di dosaggio per la somminaistarzione rettale di calcitonina |
-
1988
- 1988-09-01 HU HU884522A patent/HU203204B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-09-06 DE DE3830245A patent/DE3830245A1/de not_active Withdrawn
- 1988-09-08 BE BE8801035A patent/BE1001937A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-09-08 FR FR888811852A patent/FR2620331B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-12 LU LU87334A patent/LU87334A1/fr unknown
- 1988-09-12 CH CH3399/88A patent/CH677320A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-12 PH PH37535A patent/PH24766A/en unknown
- 1988-09-13 NO NO884053A patent/NO175518C/no unknown
- 1988-09-13 CA CA000577213A patent/CA1330417C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-13 PT PT88491A patent/PT88491B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 GB GB8821429A patent/GB2209670B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-13 FI FI884191A patent/FI87889C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-09-13 MY MYPI88001024A patent/MY103611A/en unknown
- 1988-09-13 DK DK509888A patent/DK509888A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-09-13 NZ NZ226162A patent/NZ226162A/en unknown
- 1988-09-13 SE SE8803222A patent/SE8803222L/xx not_active Application Discontinuation
- 1988-09-13 AU AU22175/88A patent/AU614769B2/en not_active Ceased
- 1988-09-14 IL IL87747A patent/IL87747A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-09-14 JP JP63231394A patent/JPH01228919A/ja active Pending
- 1988-09-14 KR KR1019880011875A patent/KR970003052B1/ko active IP Right Grant
- 1988-09-14 AT AT0224788A patent/AT396424B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-15 ES ES8802832A patent/ES2012119A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-15 NL NL8802274A patent/NL8802274A/nl not_active Application Discontinuation
-
1991
- 1991-11-14 US US07/791,841 patent/US5149537A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-03-10 HK HK193/94A patent/HK19394A/xx unknown
- 1994-07-15 CY CY176394A patent/CY1763A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO175518B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av stikkpiller | |
| DE69319440T2 (de) | Herstellung von pharmazeutischen zusammensetzungen, die calcitonin enthalten | |
| JP5557999B2 (ja) | 一体型医薬投薬形態 | |
| EP0557065B1 (en) | Spheroid formulation | |
| US5183802A (en) | Pharmaceutical compositions for intranasal administration of calcitonin | |
| EP0404490A1 (en) | Fast dissolving dosage forms | |
| US4301146A (en) | Stabilization of 16-oxygenated prostanoic acid derivatives | |
| EP0397447A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| US20110196032A1 (en) | Pharmaceutical Dosage Form of an Antidepressant | |
| CA1299495C (en) | Pharmaceutical composition containing polypeptide | |
| AT396475B (de) | Säureadditionssalze aus amidiertem taurin oder glycin, deren herstellung und verwendung | |
| US6348500B1 (en) | Uses of modafinil and its D/L enantiomers | |
| JPWO2003103713A1 (ja) | 速崩壊性錠剤及びその製造方法 | |
| EP1334725B1 (fr) | Utilisation d'une composition estroprogestative en tant que contraceptif oral | |
| CN110934846A (zh) | 艾地骨化醇胶囊及其制备方法 | |
| EP0205865B1 (de) | Pharmazeutische Präparate mit antihypertensiver und kardioprotektiver Wirkung | |
| CHANNING et al. | Effects of hCG, asialo-hCG and the subunits of hCG upon luteinization of monkey granulosa cell cultures | |
| DE3602577A1 (de) | 9,10-dihydrogenierte ergotalkaloide enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DD249186A1 (de) | Herstellungsverfahren einer neuen glibenclamid-arzneiform mit hoher bioverfuegbarkeit | |
| DE2823268C2 (no) | ||
| CH669909A5 (no) | ||
| JPH02503314A (ja) | ヒトの異常脂肪血症治療剤 | |
| JP2939403B2 (ja) | プロラクチン又は成長ホルモンの分泌促進剤 | |
| Bex et al. | Luteinising hormone-releasing and anti-fertility properties of a glucagon-selective somatostatin analogue | |
| JPH1087482A (ja) | 解熱鎮痛剤 |