JPH09506070A - ブプロピオンを含有する安定な医薬製剤 - Google Patents

ブプロピオンを含有する安定な医薬製剤

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、固体形態の医薬製剤中の抗うつ薬ブプロピオン塩酸塩の分解を抑制する方法に関するものであって、得られる医薬製剤は１年間後にも、初期ブプロピオン力価の少なくとも８０％を保有する。

Description

【発明の詳細な説明】 ブプロピオンを含有する安定な医薬製剤 本発明は、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）塩酸塩および医薬上で許容さ れる安定剤を含有からなる医薬製剤およびこのような医薬製剤中におけるブプロ ピオン塩酸塩の安定化方法に関する。 ブプロピオン塩酸塩は、ベルブトリン（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ）（登録商品名 ）の商品名で、即時放出性錠剤として販売されている、公知の抗うつ薬である（ この薬に関してはまた、米国特許３，８１９，７０６および同３，８８５，０４ ６；１９９３ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ ＲｅｆｅｒｅｎｃｅおよびＭ ｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ．１１版、Ｅｎｔｒｙ Ｎｏ．１４８８を参照できる）。 ブプロピオン塩酸塩はまた、抗うつ剤として、プロラクチン分泌の抑制に、ベン ゾジアゼピンの投与に際して見出される機能損傷および嗜眠の防止に、微細な脳 機能障害の処置に、遅発性ジスキネジアの処置に、エタノール摂取による精神的 警戒感損傷の処置に、およびまた精神性欲障害の処置に、有用である。現在市販 されている即時放出性錠剤は、指示用途には完全に適しているけれども、これら の錠剤の製造方法は価格上で、およびまた操作条件の点で望ましいものではない 。 本発明の目的は、安定化成分を使用して、ブプロピオン塩酸塩の分解を防止（ 抑制）し、これによって製造価格および操作条件の観点から、従来達成されてい た方法および操作に比較して改良された即時放出性錠剤および持続放出性錠剤な らびにカプセル剤などの医薬製剤の製造を可能にすることにある。 従って、本発明はブプロピオン塩酸塩および安定化有効量の医薬上で許容され る安定剤を含有する固体形態の医薬製剤を提供する。本発明の医薬製剤は、約４ ０℃および７５％の相対湿度において６週間の保存後に、少なくとも約８０重量 ／重量％の未分解ブプロピオン塩酸塩を含有しており、かつまた約６重量／重量 ％濃度の安定剤水溶液が約０．９〜約４のｐＨを有しており、この安定剤が有機 酸、カルボン酸、アミノ酸の酸塩およびメタ重亜硫酸ナトリウムから選択される ものである。 別の態様において、本発明はまた、ブプロピオン塩酸塩および安定化有効量の 医薬上で許容される安定剤を含有する固体形態の医薬製剤であって、約５０℃お よび２７％の相対湿度において６週間の保存後に、少なくとも約８０重量／重量 ％の未分解ブプロピオン塩酸塩を含有しており、かつまた約６重量／重量％濃度 の安定剤水溶液が約０．９〜約４のｐＨを有しており、この安定剤が有機酸、ア スコルビン酸およびイソアスコルビン酸以外のカルボン酸、アミノ酸の酸塩およ びメタ重亜硫酸ナトリウムから選択される医薬製剤を提供する。 安定剤水溶液の好適ｐＨは、０．９〜約２、最も好ましくは１である。 好ましくは、本発明による医薬製剤は、上記条件の下に６週間の保存後に、少 なくとも約９０重量／重量％の、さらに好ましくは９５％または９８％でさえあ る未分解ブプロピオン塩酸塩を含有する。さらに別の態様においては、この未分 解ブプロピオン塩酸塩の量は、薬局および医院の貯蔵棚で通常遭遇する湿度およ び温度条件、すなわち室温および３５〜６０％の湿度において１年間の保存後に 、その表示量の８０％よりも多く、さらに好ましくは９０％よりも多い。従って 、医薬製剤に使用した場合に、例えば錠剤は３５〜６０％の湿度で室温［１５〜 ２５℃（５９〜７７°Ｆ）］において１年間保存した後に、その力価の少なくと も８０％、好ましくは少なくとも９０％を依然として保有する。一例として、初 期製造時点で１００ｍｇ（表示量）のブプロピオン塩酸塩を含有する錠剤の場合 に、この錠剤は１年間の保存の後に、少なくとも８０ｍｇの未分解ブプロピオン 塩酸塩を依然として含有する。 本発明に従い使用することができる安定剤の量は、変化させることができるが 、固体形態の医薬製剤（組成物）中のブプロピオン塩酸塩の表示量に基づき、好 ましくは約２．７％〜２７％、最も好ましくは約５％〜１６．２％である。一例 として、製剤が１００ｍｇのブプロピオン塩酸塩を含有している場合に、この製 剤は好ましくは、約２．７〜２７ｇの安定剤を含有する。 本発明に使用される安定剤には、有機酸、カルボン酸、アミノ酸の酸塩および メタ重亜硫酸ナトリウムが包含される。好ましくは、このアミノ酸の酸塩はシス テイン塩酸塩、グリシン塩酸塩またはシスチン二塩酸塩などの塩酸塩である。本 発明に使用される安定剤の別種の好適例には、アスコルビン酸、リンゴ酸、イソ アスコルビン酸、クエン酸および酒石酸が包含される。Ｌ−システイン塩酸塩お よびグリシン塩酸塩は最適の安定剤である。 下記例において、システイン塩酸塩はＬ形であり、ＮＦおよびＵＳＰはそれぞ れ、国民医薬品集（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）および米国薬局方 （ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）に公表されている標準品を表わす。 本発明はまた、安定剤の組合わせ、特に前記安定剤の組合わせの使用を包含す る。 本発明に係わる安定剤水溶液のｐＨは、下記のとおりにして測定することがで きる： 安定剤重量を計量し、その３．７５ｇ（ただし、Ｌ−シスチン二塩酸塩の場合 は、３，３４ｇ）を用意し、次いでガラスパイレックス（Ｐｙｒｅx、登録商品 名）ビーカー中の蒸留水６０ｇに添加する。生成する混合物を、撹拌盤および磁 気撹拌棒を用いて約５分間撹拌する。生成する溶液または分散液について、オリ オン モデル１７０１Ａイオナライザー（Ｏｒｉｏｎ Ｍｏｄｅｌ７０１ＡＩｏ ｎａｌｙｚｅｒ、登録商品名）またはアキュメット ｐＨ計 モード９１５（Ａ ｃｃｕｍｅｔ ｐＨ Ｍｅｔｅｒ Ｍｏｄｅ９１５、登録商品名）を用いてその ｐＨを測定する。この分析時間中、溶液を磁気撹拌棒を用いて撹拌する。ｐＨの 測定は三重試験法で行い、その平均値を採用する。 好ましい固形医薬製剤の形態の例には、錠剤またはカプセル剤が包含される。 このような剤型は、公知の標準的製造方法を用いて製造され、この方法はブプロ ピオン塩酸塩および安定剤を、錠剤またはカプセル剤助剤とともに混合する操作 を包含する。このような助剤には、例えば微結晶セルロース、ナトリウムデンプ ングリコレートおよび（または）トウモロコシデンプン、タルク、ステアリン酸 マグネシウムおよびコロイド状二酸化ケイ素が包含される。カプレットは、一般 にカプセルの形態に成形された錠剤である。本発明のカプセル剤は一般に、安定 剤をブプロピオン塩酸塩および別の助剤と混合し、次いでこれを、例えば二部式 硬質ゼラチンカプセル中に入れることによって製造される。 好ましくは、不活性成分の重量は、ブプロピオン塩酸塩の重量の約１．５倍よ り多く、かつまたブプロピオン塩酸塩の重量の約４倍よりも少ない量である。本 発明の錠剤またはカプセル剤は一般に、２５ｍｇ〜５００ｍｇのブプロピオン塩 酸塩を含有し、通常５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇまたは１５０ｍｇのブプロ ピオン塩酸塩を含有する。固体形態の医薬製剤、例えば保存後の錠剤中のブプロ ピオン塩酸塩含有量は、高圧液体クロマトグラフイ（ＨＰＬＣ）などの標準的方 法を用いて測定することができる。 本発明はまた、抗うつ薬ブプロピオン塩酸塩を安定化して、その分解を防止す る、新規で改善された方法を提供し、この方法は安定剤とブプロピオン塩酸塩と を混合することからなる。この方法で、ブプロピオン塩酸塩の分解が抑制されて おり、従って当該製剤の保存期間を室温で、すなわち薬局および医院で通常遭遇 する湿度および温度条件の下に延長させることができる。 本発明による製剤には、経口、直腸、局所（舌下および頬内を包含する）また は経皮投与が包含される。 本発明による製剤は好ましくは、単位剤型として提供され、これらは調剤技術 で周知の方法のいずれによっても製造することができる。これらの方法はいずれ も、ブプロピオン塩酸塩および安定剤を１種または２種以上の補助成分を構成す る担体とともに混合する工程を包含する。一般に、これらの製剤は、ブプロピオ ン塩酸塩と安定剤とを微粉砕した固体担体とともに均一にかつまた緊密に混和し 、次いで必要に応じて、この生成物を成形することによって製造される。 経口投与に適する、本発明による製剤は、カプセル剤、カシェ剤、錠剤または トローチ剤などの分離剤型として提供でき、これらの分離剤型はそれぞれ、微小 カプセル封入形態または時間−放出型形態を包含する顆粒または粉末として、既 定量のブプロピオン塩酸塩および安定剤を含有する。 錠剤は、必要に応じて１種または２種以上の補助成分とともに、圧縮または成 形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、自由流動形態、例えば 粉末または顆粒の形態であり、場合により結合剤、崩壊剤、滑剤、不活性稀釈剤 、界面活性剤または分散剤などと混合したブプロピオン塩酸塩および安定剤を、 適当な機械で圧縮することによって製造される。ブプロピオン塩酸塩および安定 剤を適当な担体とともに含有する成形錠剤は、適当な機械で成型することによっ て製造することができる。 直腸投与に適する製剤は、慣用の担体、例えばカカオ脂、水素添加した脂肪ま たは水素添加した脂肪カルボン酸を用いて、座薬として提供することができる。 口内に、例えば舌下または頬内に、局所投与するのに適する製剤には、ショ糖 およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの味覚調整した基材中にブプロ ピオン塩酸塩および安定剤を含有するトローチ剤およびゼラチンおよびグリセリ ンまたはショ糖およびアラビアゴムなどの基材中に活性成分を含有するペストリ ーが包含される。 前記成分に加えて、本発明の製剤は、稀釈剤、緩衝剤、味覚調整剤、結合剤、 崩壊剤、界面活性剤、増粘剤、滑剤、保存剤（酸化防止剤を包含する）などから 選択される１種または２種以上の補助成分をさらに含有することができる。 以下の例は本発明の代表例である。 これらの例において、システイン塩酸塩は、Ｌ−システイン塩酸塩を意味する ものとする。 例１ 本例の製剤は下記成分を下記の量で含有していた： １００ｍｇ力価錠については、１２０，０００錠の規模で、そして７５ｍｇ力 価錠については、１６０，０００錠の規模で、各粉末成分の重量を計量した。 ブプロピオン塩酸塩、微結晶セルロースおよびナトリウムデンプングリコレー トを３０メッシュのラッセル−フィネックス（Ｒｕｓｓｅｌｌ−Ｆｉｎｅｘ）選 別機に通して選別した。 この選別した成分を、３立法フィートの傾斜円錐形のブレンダー（ｓｌａｎｔ −ｃｏｎｅ ｂｌｅｎｄｅｒ）で１５分間混合した。 この混合した成分を以下のとおりにして顆粒形成した： システイン塩酸塩を、ライトニン（Ｌｉｇｈｔｎｉｎ、登録商品名）ミキサー を用いて、精製水１．２８ｋｇ中に溶解した。このシステイン塩酸塩溶液を、Ｓ Ｄ３Ａアルコール（無水）５．１２ｋｇに添加し、次いでライトニン ミキサー を用いて充分に混合した。この混合成分を、３立法フィートのリツルホールドロ ッジ（Ｌｉｔｔｌｅｆｏｒｄ Ｌｏｄｉｇｅ）顆粒形成機に入れ、上記システイ ン塩酸塩溶液を用いて顆粒形成した。混合時間は３〜５分間であり、そして剪断 時間は３〜５分間であった。水分含有量を測定し、追加の８０重量／重量％ＳＤ ３Ａアルコール（水性）溶液を添加して、適度の凝集体を形成した。 この含水顆粒集合体を手で粉砕した。 この顆粒をＷＳＴ−３０グラット（Ｇｌａｔｔ）流動床乾燥機内で、顆粒の乾 燥損失量が１〜２％になるまで乾燥させた［コンピュートラック（ＣｏｍｐｕＴ ｒａｃ）（登録商品名）、９０℃］。流動床乾燥機の操作条件は下記のとおりに 設定した： 注入口空気温度：６０℃ 空気容積：２００〜８００立法メートル／時間 予備加熱温度：２５℃ 露点：１０℃ バイパス フラップ：５０％ 振盪間隔：２分毎に５秒間 乾燥した顆粒を２０メッシュのラッセル−フィネックス選別機に通して選別し た。 少量の上記乾燥顆粒に、タルク（予備選別したもの：６０メッシュ）を添加し 、２０メッシュのラッセル−フィネックス選別機に通して選別し、３立法フィー ト の傾斜円錐形のブレンダーに入れ、次いで残りの顆粒と５分間混合した。ステア リン酸マグネシウムおよびコロイド状二酸化ケイ素を３０メッシュのラッセル− フィネックス選別機に通して選別し、次いで卓上ｖ型ブレンダーで、２０分間混 合した。このステアリン酸マグネシウム／コロイド状二酸化ケイ素混合物を次い で、３立法フィートの傾斜円錐形のブレンダーで、さらに５分間混合した。 この滑剤含有顆粒を、３０％より低い相対湿度の制御湿度環境において、回転 式マネスティ ベタプレス［Ｍａｎｅｓｔｙ Ｂｅｔａｐｒｅｓｓ（登録商品名 ）］で圧縮成型した。１００ｍｇ力価錠は約２３０ｍｇの圧縮荷重で圧縮し、そ して７５ｍｇ力価錠は約１７２．６ｍｇの圧縮荷重で圧縮した。１００ｍｇ力価 錠には、円形で７．８ｍｍの凹形平坦パンチを使用し、そして７５ｍｇ力価錠に は、円形で７．０ｍｍの凹形平坦パンチを使用した。 マネスティ錠剤ダスター（Ｍａｎｅｓｔｙ Ｔａｂｌｅｔ Ｄｅｄｕｓｔｅr ）を用いて、錠剤からちりを取り除いた。 この錠剤の一部に、コンピュ−ラブ アセラ−コータ［ｃｏｍｐｕ−ｌａｂ Ａｃｅｌｌａ−Ｃｏｔａ（登録商品名）］薄膜塗布機を用いて薄膜を施した。１ ００ｍｇ力価錠には、オパドライ レッドＹＳ−１−１８４６［Ｏｐａｄｒｙ Ｒｅｄ ＹＳ−１−１８４６（登録商品名）］を使用して、水性薄膜を施し、そ して７５ｍｇ力価錠には、オパドライ イエローＹＳ−１−２１８６［Ｏｐａｄ ｒｙ Ｙｅｌｌｏｗ ＹＳ−１−２１８６（登録商品名）］を使用して、水性薄 膜を施した（オパドライは、４１５，Ｍｏｙｅｒ Ｂｌｖｄ，Ｗｅｓｔ Ｐｏｉ ｎｔ，ＰＡ１９４８６のＣｏｌｏｃｏｎ，Ｉｎｃ．から供給されている）。 アセラ−コータの操作条件を以下に示す： 注入口空気温度：５０〜８０℃ 注入口空気容積：１００〜５００立法フィート／分 排出口空気温度：５０〜６０℃ これらの錠剤には、芯錠剤の重量に基づき１〜５％の重量増加が得られるまで 被膜を施して、受容される着色強度を得た。 例２ 例１の方法を反復するが、滑剤の量を変え、下記の製剤を得た： １００ｍｇ力価錠 成分 重量（ｍｇ）／錠剤 ブプロピオン塩酸塩 １００．０ 微結晶セルロース、ＮＦ ９１．３ ナトリウムデンプングリコレート、ＮＦ ９．２ Ｌ−システイン塩酸塩、ＮＦ ５．０ タルク、ＵＳＰ ２３．０ ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ ２．４ コロイド状二酸化ケイ素、ＮＦ ０．６ 合計 ２３１．５ 例３ 例２の方法を反復するが、７５ｍｇ力価錠を得るために、錠剤を円形で７．０ ｍｍの凹型平坦パンチを用いて圧縮成型し、かつまた薄膜は施さなかった。この 錠剤は、下記の組成を有していた： ７５ｍｇ力価錠 成分 重量（ｍｇ）／錠剤 ブプロピオン塩酸塩 ７５．０ 微結晶セルロース、ＮＦ ６８．５ ナトリウムデンプングリコレート、ＮＦ ６．９ Ｌ−システイン塩酸塩、ＮＦ ３．８ タルク、ＵＳＰ １７．３ ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ １．８ コロイド状二酸化ケイ素、ＮＦ ０．５ 合計 １７３．８ 例４ 下記の組成に従い、錠剤を製造する： １００ｍｇ力価錠 成分 重量（ｍｇ）／錠剤 ブプロピオン塩酸塩 １００．０ 微結晶セルロース、ＮＦ ９１．３ ナトリウムデンプングリコレート、ＮＦ ９．２ グリシン塩酸塩 ５．０ タルク、ＵＳＰ ２３．０ ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ １．２ コロイド状二酸化ケイ素、ＮＦ ０．３２ 合計 ２３０．０ｍｇ 約２４，０００個の錠剤を製造するのに充分な量の粉末成分を計量した。 ブプロピオン塩酸塩、微結晶セルロースおよびナトリウムデンプングリコレー トを、３０メッシュのラッセル−フィネックス選別機に通して選別した。 この選別した成分を、パターソン−ケリイ（ＰＫ）（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋ ｅｌｌｙ）ｖ型ブレンダーで１５分間混合した。 この混合した成分を以下のとおりにして顆粒形成した： 所望の顆粒水分含有量を付与するのに必要な顆粒形成用溶媒の総重量の約２５ ％に等しい量の精製水（ＵＳＰ）を計量した。グリシン塩酸塩を、ライトニン（ 登録商品名）ミキサーを用いて、精製水中に溶解した。このグリシン塩酸塩溶液 を、所望の顆粒水分含有量を付与するのに必要な溶媒の総重量の残りの７５％に 等しい量のＳＤ３Ａアルコール（無水）に添加し、次いでライトニン（登録商品 名）ミキサーを用いて充分に混合した。この混合成分を、ホバート（Ｈｏｂａｒ ｔ）遊星型ミキサーに入れ、グリシン塩酸塩溶液を用いて顆粒形成した。混合時 間は約３〜５分間であった。顆粒の水分含有量を測定し、追加の７５重量／重量 ％ＳＤ３Ａアルコール（水性）溶液を添加して、適度の凝集体を形成した。 この含水顆粒集合体を手で粉砕した。 この顆粒を、デスパッチ トレー オーブン（Ｄｅｓｐａｔｃｈ Ｔｒａｙ Ｏｖｅｎ）中で５０℃において４時間、顆粒の乾燥による損失が１〜２％になる まで乾燥させた［コンピュートラック（登録商品名）による、９０℃］。 この乾燥顆粒を２０メッシュのラッセル−フィネックス選別機に通して選別し た。 この乾燥顆粒の少量に、タルク（予備選別したもの：６０メッシュ）を添加し 、次いで２０メッシュの手動ふるいに通して選別した。ここに、残りの顆粒を添 加し、ＰＫｖ型ブレンダーで５分間混合した。ステアリン酸マグネシウムおよび コロイド状二酸化ケイ素を一緒に、３０メッシュの手動ふるいに通して選別し、 次いでＰＫｖ型ブレンダーで１５〜２０分間混合した。このステアリン酸マグネ シウム／コロイド状二酸化ケイ素混合物を次いで、ＰＫｖ型ブレンダーで、上記 顆粒／タルク混合物に添加し、次いでさらに５分間混合した。 この滑剤含有顆粒を、３０％より低い相対湿度の制御湿度環境において、回転 式マネスティ ベタプレス（登録商品名）で圧縮成型した。円形で７．８ｍｍの 凹形平坦パンチを使用し、２３０ｍｇの圧縮荷重で圧縮して錠剤を形成した。 例５ 例４の方法を反復するが、滑剤含有量を変え、下記の組成を得た： １００ｍｇ力価錠 成分 （ｍｇ）／錠剤 ブプロピオン塩酸塩 １００．０ 微結晶セルロース、ＮＦ ９１．３ ナトリウムデンプングリコレート、ＮＦ ９．２ グリシン塩酸塩 ５．０ タルク、ＵＳＰ ２２．９ ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ ０．７ コロイド状二酸化ケイ素、ＮＦ ０．２ 合計 ２２９．３ｍｇ 錠剤は約２２９．３ｍｇで圧縮成型した。 例６ 例４の方法を反復するが、滑剤含有量を変え、下記の組成を得た： １００ｍｇ力価錠 成分 （ｍｇ）／錠剤 ブプロピオン塩酸塩 １００．０ 微結晶セルロース、ＮＦ ９１．３ ナトリウムデンプングリコレート、ＮＦ ９．２ グリシン塩酸塩 ５．０ タルク、ＵＳＰ １０．９ ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ １．１ コロイド状二酸化ケイ素、ＮＦ ０．２ 合計 ２１７．７ｍｇ 錠剤は約２１７．７ｍｇで圧縮成型した。 例７ 例４の方法を反復するが、滑剤含有量を変え、下記の組成を得た： １００ｍｇ力価錠 成分 （ｍｇ）／錠剤 ブプロピオン塩酸塩 １００．０ 微結晶セルロース、ＮＦ ９１．３ ナトリウムデンプングリコレート、ＮＦ ９．２ グリシン塩酸塩 ５．０ タルク、ＵＳＰ １０．９ ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ ０．７ コロイド状二酸化ケイ素、ＮＦ ０．２ 合計 ２１７．３ｍｇ 錠剤は約２１７．３ｍｇで圧縮成型した。 例８ 例４の方法を反復するが、ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状二酸化 ケイ素の代りにナトリウムステアリルフマレートを使用して、下記の組成を得た ： １００ｍｇ力価錠 成分 （ｍｇ）／錠剤 ブプロピオン塩酸塩 １００．０ 微結晶セルロース、ＮＦ ９１．３ ナトリウムデンプングリコレート、ＮＦ ９．２ グリシン塩酸塩 ５．０ タルク、ＵＳＰ １０．９ ナトリウムステアリルフマレート ３．３ 合計 ２１９．７ｍｇ 錠剤は約２１９．７ｍｇで圧縮成型した。 例９ 例４の方法を反復するが、組成を下記のとおりに変えた： １００ｍｇ力価錠 成分 （ｍｇ）／錠剤 ブプロピオン塩酸塩 １００．０ 微結晶セルロース、ＮＦ ６８．８ トウモロコシデンプン、ＮＦ ２３．０ ナトリウムデンプングリコレート、ＮＦ ９．２ グリシン塩酸塩 ５．０ タルク、ＵＳＰ ２３．０ ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ ０．８ コロイド状二酸化ケイ素、ＮＦ ０．２ 合計 ２３０．０ｍｇ 錠剤は約２３０．０ｍｇで圧縮成型した。 例１０ 例４の方法を反復するが、ナトリウムデンプングリコレートの代りにクロスポ ビドンを使用して、下記の組成を得た： １００ｍｇ力価錠 成分 （ｍｇ）／錠剤 ブプロピオン塩酸塩 １００．０ 微結晶セルロース、ＮＦ ９５．９ クロスポビドン ４．６ グリシン塩酸塩 ５．０ タルク、ＵＳＰ ２３．０ ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ １．２ コロイド状二酸化ケイ素、ＮＦ ０．３ 合計 ２３０．０ｍｇ 錠剤は約２３０．０ｍｇで圧縮成型した。 例１１ 例４の方法を反復するが、組成を下記のとおりに変えた： １００ｍｇ力価錠 成分 （ｍｇ）／錠剤 ブプロピオン塩酸塩 １００．０ 微結晶セルロース、ＮＦ ６８．８ トウモロコシデンプン、ＮＦ ２３．０ ナトリウムデンプングリコレート、ＮＦ ９．２ Ｌ−システイン塩酸塩 ５．０ タルク、ＵＳＰ ２３．０ ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ １．２ コロイド状二酸化ケイ素、ＮＦ ０．３ 合計 ２３０．５ｍｇ 錠剤は約２３０．５ｍｇで圧縮成型した。 例１２ 例１１の方法を反復するが、Ｌ−システイン塩酸塩の代りにグリシン塩酸塩を 使用する。 例１３ 例４の方法を反復するが、ナトリウムデンプングリコレートおよびコロイド状 二酸化ケイ素を除いて、下記の組成を得た： １００ｍｇ力価錠 成分 （ｍｇ）／錠剤 ブプロピオン塩酸塩 １００．０ 微結晶セルロース、ＮＦ ７１．０ トウモロコシデンプン、ＮＦ ２２．０ Ｌ−システイン塩酸塩 ５．０ タルク、ＵＳＰ ２２．０ ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ １．１ 合計 ２２１．１ｍｇ 錠剤は約２２１．１ｍｇで圧縮成型した。 例１４ 例４の方法を反復するが、ナトリウムデンプングリコレートを除いて、下記の 組成を得た： １００ｍｇ力価錠 成分 （ｍｇ）／錠剤 ブプロピオン塩酸塩 １００．０ 微結晶セルロース、ＮＦ ７１．０ トウモロコシデンプン、ＮＦ ２２．０ Ｌ−システイン塩酸塩 ５．０ タルク、ＵＳＰ ２２．０ ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ １．１ コロイド状二酸化ケイ素、ＮＦ ０．２ 合計 ２２１．３ｍｇ 錠剤は約２２１．３ｍｇで圧縮成型した。 この錠剤の一部に、コンピューラブ アセラ−コーター［Ｃｏｍｐｕ−Ｌａｂ Ａｃｅｌｌａ−Ｃｏｔａ（登録商品名）］薄膜塗布機を用いて薄膜を施した。 この１００ｍｇ力価錠に、オパドライ レッドＹＳ−１−１８４６（登録商品名 ）の水性薄膜を施した。アセラ−コーターの操作条件は下記のとおりであった： 注入口空気温度：５０〜８０℃ 注入口空気容積：２００〜１０００立法フィート／分 排出口空気温度：４０〜６０℃ 排出口空気容積：２００〜１０００立法フィート／分 これらの錠剤は、芯錠剤の重量に基づき１〜５％の重量増加が得られるまで被 膜を施して、受容される着色強度を得た。 １５０ｍｇカプセル剤 例１５ 下記の組成および方法に従い、１５０ｍｇカプセル剤を調製した： 成分 重量（ｍｇ）／カプセル ブプロピオン塩酸塩 １５０．０ 微結晶セルロース、ＮＦ １０６．５ トウモロコシデンプン、ＮＦ ３３．００ タルク、ＵＳＰ ３３．００ Ｌ−システイン塩酸塩 ７．５００ 合計 ３３０．０ｍｇ ブプロピオン塩酸塩、トウモロコシデンプン（純度８２．６）および微結晶セ ルロース（ＭＣＣ）の原料混合物を以下のとおりにして調製した： 上記成分を３０メッシュのふるいに手で通して選別した。これらを次いで、パ ターソン−ケリイ（Ｐ−Ｋ）ｖ型ブレンダーで１０分間混合した。 適量のシステイン塩酸塩を計量し、８５重量／重量％ＳＤ３Ａアルコール（水 性）溶液に添加した。この混合物を約５分間、激しく撹拌した。次いで直ちに、 適量の上記原料混合物に添加し、卓上ホバートミキサーで湿式顆粒形成した。 生成する含水顆粒を、１６メッシュのふるいに通して、手で選別した。 この含水顆粒を、コンピュートラック（登録商品名）水分分析機を用いて９０ ℃で、顆粒の乾燥損失量（ＬＯＤ）が２％以下になるまで、トレーオーブンで５ ０℃において４時間、乾燥させた（このバッチは、放置すると、２〜３％ＬＯＤ に再平衡化した）。 この乾燥顆粒を１６または３０メッシュの手動ふるいに通して選別した。 この顆粒をＰ−Ｋｖ型ブレンダーで５分間、タルク（６０メッシュで選別した もの）により潤滑させた。 この仕上げられた顆粒を、サイズＮｏ．１、白色不透明の二部式硬質ゼラチン カプセルを用いて、ケミ−ファーム（Ｃｈｅｍｉ−Ｐｈａｒｍ）手動式カプセル 充填機モデルＮｏ．２０１でカプセル中に充填した。 例１６ 例１５の方法を反復するが、システイン塩酸塩の代りにグリシン塩酸塩を使用 した。 例１７ 例１５の方法を反復するが、システイン塩酸塩の代りにＬ−シスチン二塩酸塩 を使用した。 例１８ 例１５の方法を反復するが、システイン塩酸塩の代りに酒石酸を使用した。 例１９ 例１５の方法を反復するが、システイン塩酸塩の代りにクエン酸を使用した。 例２０ 例１５の方法を反復するが、システイン塩酸塩の代りにリンゴ酸を使用した。 例２１ 例１５の方法を反復するが、システイン塩酸塩の代りにイソアスコルビン（エ リトロビン）酸を使用した。 例２２ 例１５の方法を反復するが、システイン塩酸塩の代りにアスコルビン酸を使用 した。 例２３ 例１５の方法を反復するが、システイン塩酸塩の代りにメタ重亜硫酸ナトリウ ムを使用した。 カプレット剤 例２４ 下記組成に従い、カプレット剤を製造した： １００ｍｇ力価カプレット剤 成分 重量（ｍｇ）／カプレット ブプロピオン塩酸塩 １００．０ 微結晶セルロース、ＮＦ ２７４．０ ナトリウムデンプングリコレート、ＮＦ １５．００ Ｌ−システイン塩酸塩、ＵＳＰ ９．００ タルク、ＵＳＰ １２．００ ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ ４．００ 芯重量 ４１４．０ｍｇ （コーティング） オパドライレッドＹＳ−１−１８４６ （登録商品名） １２．００ カルナウバワックス、ＮＦ ０．０４ 総重量 ４２６．０ 約６０，０００個のカプレット剤を製造する規模にするのに充分な量の粉末成 分を計量した。 ブプロピオン塩酸塩、微結晶セルロースおよびナトリウムデンプングリコレー トを２０または３０メッシュのラッセル−フィネックス選別機に通して選別した 。 この選別した成分を、３立法フィートの傾斜円錐形ブレンダーで１５分間混合 した。 この混合成分を下記のとおりにして顆粒形成した： 顆粒に所望の水含有量を付与するのに必要な総重量の２０％よりも多くない量 の顆粒形成用溶液に等しい量の精製水、ＵＳＰを計量した。この精製水中に、ミ キサーを用いて、システイン塩酸塩を溶解した。このシステイン塩酸塩溶液を、 顆粒に所望の水分含有量を付与するのに必要な総重量の残りの８０％（よりも少 なくない）量に等しい量のＳＤ３Ａアルコール（無水）に添加し、次いでミキサ ーを用いて充分に混合した。この混合成分を、３立法フィートのリツルホールド ロッジ（登録商品名）顆粒形成機に入れ、上記システイン塩酸塩溶液を用いて 顆粒形成した。混合および剪断時間は約５〜１０分間であった。水分含有量を測 定し、追加の８０重量／重量％ＳＤ３Ａアルコール（水性）溶液を添加して、適 度の凝集体を形成した。 この含水顆粒集合体を手で粉砕した。 この顆粒をＷＳＴ−３０グラット（Ｇｌａｔｔ）流動床乾燥機内で、顆粒の乾 燥損失量が０．８〜２．０％になるまで乾燥させた［コンピュートラック（登録 商品名）、９０℃］。この流動床乾燥機の操作条件は下記のとおりに設定した： 注入口空気温度：６０℃ 空気容積：２００〜１２００立法メートル／時間。 乾燥した顆粒をコーミル（Ｃｏｍｉｌ）（登録商品名）を用いて粉砕し、次い で適当なサイズに選別した。 少量の上記乾燥顆粒に、タルク（予備選別したもの：６０メッシュ）を添加し 、次いで手で混合した。少量のこの乾燥顆粒に、ステアリン酸マグネシウム（予 備選別したもの）を添加し、次いで手で混合した。これらの混合物の両方を、ラ ッセル−フィネックス選別機で１６メッシュのふるいに通して選別した。この選 別した混合物を残りの顆粒に加え、３立法フィート傾斜円錐形ブレンダーで５分 間混合した。 この滑剤含有顆粒を、回転式マネスティ ベタプレス（登録商品名）で圧縮成 型した。上部パンチおよび下部パンチに部分的刻み目バーを有する６．５×１４ ．５ｍｍの凹形カプレットパンチを使用して、約４１４ｍｇの圧縮荷重で圧縮成 形した。 マネスティ錠剤ダスターを用いて、カプレットからちりを取り除いた。 この錠剤の一部に、コンピューラブ アセラ−コーター（登録商品名）薄膜塗 布機を用いて薄膜を施した。オパドライ レッドＹＳ−１−１８４６（登録商品 名）を使用して、水性薄膜を施した。アセラ−コーターの操作条件を以下に示す ： 注入口空気温度：５０〜８０℃ 注入口空気容積：１００〜５００立法フィート／分 排出空気温度 ：４０〜６０℃ これらのカプレット剤は、芯錠剤の重量に基づき１〜５％の重量増加が得られ るまで被膜を施して、受容される着色強度を得た。 これらのカプレット剤は、包装を容易にするために、カルナウバワックスで被 覆した。カルナウバワックスは、コーティングドラム中で回転されている被膜付 与したカプレットに約５分間添加して、ワックスを分散させた。 例２５ 例２４の方法を、下記の点を除いて反復した： ７５ｍｇ力価カプレット剤を得るために、上部パンチおよび下部パンチに部分 的刻み目バーを有する、５．９×１３．１ｍｍの凹形カプレットパンチを使用し て、約３１０．５ｍｇの圧縮荷重で圧縮成形した。この７５ｍｇ力価カプレット 剤に、オパドライ イエロー−ゴールドＹＳ−１−２１８６（登録商品名）の水 性薄膜を施した。 このカプレットは下記の組成を有する： ７５ｍｇ力価カプレット剤 成分 （ｍｇ）／カプレット （芯） ブプロピオン塩酸塩 ７５．００ 微結晶セルロース、ＮＦ ２０５．５ ナトリウムデンプングリコレート、ＮＦ １１．２５ システイン塩酸塩、ＵＳＰ ６．７５０ タルク、ＵＳＰ ９．００ ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ ３．００ 芯重量 ３１０．５ｍｇ （コーティング） オパドライイエローＹＳ−１−２１８６ ９．００ （登録商品名） カルナウバワックス、ＮＦ ０．０３ 総重量 ３１９．５０ｍｇ 例２６ 例２４の方法を、下記の点を除いて反復した： ５０ｍｇ力価カプレット剤を得るために、上部パンチおよび下部パンチに部分 的刻み目バーを有する、５．１×１１．４ｍｍの凹形カプレットパンチを使用し て、約２０７ｍｇの圧縮荷重で圧縮成形した。この５０ｍｇ力価カプレット剤に オパドライ ホワイトＹＳ−１−７０５９（登録商品名）の水性薄膜を施した。 このカプレットは下記の組成を有する： ５０ｍｇ力価カプレット剤 成分 （ｍｇ）／カプレット （芯） ブプロピオン塩酸塩 ５０．００ 微結晶セルロース、ＮＦ １３７．０ ナトリウムデンプングリコレート、ＮＦ ７．５０ システイン塩酸塩、ＵＳＰ ４．５０ タルク、ＵＳＰ ６．００ ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ ２．００ 芯重量 ２０７．０ｍｇ （コーティング） オパドライホワイトＹＳ−１−７０５９ ６．００ （登録商品名） カルナウバワックス、ＮＦ ０．０２ 総重量 ２１３．０ｍｇ 例２７ 例２４の方法を、下記の点を除いて反復した： 混合した粉末を、１００％ＳＤ３Ａアルコールを用いて顆粒形成した。 例２８ 例２７の方法を、下記の点を除いて反復した： システイン塩酸塩は、顆粒形成用溶液に添加せずに、他の成分と乾式混合した 。 システイン塩酸塩の量を増加して、下記の組成を有するカプレットを製造した ： １００ｍｇ力価カプレット剤 成分 （ｍｇ）／カプレット （芯） ブプロピオン塩酸塩 １００．００ 微結晶セルロース、ＮＦ ２７４．０ ナトリウムデンプングリコレート、ＮＦ １５．００ システイン塩酸塩、ＵＳＰ １８．００ タルク、ＵＳＰ １２．００ ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ ４．００ 芯重量 ４２３．０ｍｇ （コーティング） オパドライレッドＹＳ−１−１８４６ １２．００ （登録商品名） カルナウバワックス、ＮＦ ０．０４０ 総重量 ４３５．０ｍｇ 例２９ 例２４の方法を、下記の点を除いて反復した： 安定剤として、グリシン塩酸塩を使用し、下記の組成を有するカプレットを得 た： １００ｍｇ力価カプレット剤 成分 （ｍｇ）／カプレット （芯） ブプロピオン塩酸塩 １００．００ 微結晶セルロース、ＮＦ ２７４．０ ナトリウムデンプングリコレート、ＮＦ １５．００ グリシン塩酸塩、ＵＳＰ ９．００ タルク、ＵＳＰ １２．００ ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ ４．００ 芯重量 ４１４．０ｍｇ （コーティング） オパドライレッドＹＳ−１−１８４６ １２．００ （登録商品名） カルナウバワックス、ＮＦ ０．０４ 総重量 ４２６．０ｍｇ 例３０ 例２４の方法を、下記の点を除いて反復した： 混合した粉末を、１００％イソプロピルアルコールを用いて顆粒形成した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/18 7433−4Ｃ Ａ６１Ｋ 47/18 Ｋ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 サットン，ジョエル エルモアー，ジュニ ア アメリカ合衆国 27858 ノース カロラ イナ州グリーンビル，ドッグウッド コー ト １

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．ブプロピオン塩酸塩および安定化有効量の医薬上で許容される安定剤から なる固体形態の医薬製剤であって、約４０℃および７５％の相対湿度において６ 週間の保存後に、少なくとも約８０重量／重量％の未分解ブプロピオン塩酸塩を 含有しており、かつまた約６重量／重量％濃度の安定剤水溶液が約０．９〜約４ のｐＨを有しており、この安定剤が有機酸、カルボン酸、アミノ酸の酸塩および メタ重亜硫酸ナトリウムから選択される医薬製剤。 ２．ブプロピオン塩酸塩および安定化有効量の医薬上で許容される安定剤から なる固体形態の医薬製剤であって、約５０℃および２７％の相対湿度において６ 週間の保存後に、少なくとも約８０重量／重量％の未分解ブプロピオン塩酸塩を 含有しており、かつまた約６重量／重量％濃度の安定剤水溶液が約０．９〜約４ のｐＨを有しており、この安定剤が有機酸、アスコルビン酸およびイソアスコル ビン酸以外のカルボン酸、アミノ酸の酸塩およびメタ重亜硫酸ナトリウムから選 択される医薬製剤。 ３．上記安定剤水溶液が約０．９〜２のｐＨを有する、請求項１または２に記 載の医薬製剤。 ４．上記安定剤水溶液が１付近のｐＨを有する、請求項１、２または３に記載 の医薬製剤。 ５．６週間の保存後に、少なくとも約９０重量／重量％の未分解ブプロピオン 塩酸塩を含有する、前記請求項のいずれか１項に記載の医薬製剤。 ６．少なくとも９５重量／重量％の未分解ブプロピオン塩酸塩を含有する、前 記請求項のいずれか１項に記載の医薬製剤。 ７．少なくとも９８重量／重量％の未分解ブプロピオン塩酸塩を含有する、前 記請求項のいずれか１項に記載の医薬製剤。 ８．安定剤の量が、製剤中のブプロピオン塩酸塩の重量の２．７％〜２７％で ある、前記請求項のいずれか１項に記載の医薬製剤。 ９．安定剤の量が、製剤中のブプロピオン塩酸塩の重量の５％〜１６．２％で ある、請求項８に記載の医薬製剤。 １０．上記アミノ酸の酸塩が、塩酸塩である、前記請求項のいずれか１項に記 載の医薬製剤。 １１．上記塩が、システイン塩酸塩、グリシン塩酸塩またはシスチン二塩酸塩 である、請求項１０に記載の医薬製剤。 １２．上記有機酸が、酒石酸、クエン酸またはリンゴ酸である、請求項１〜９ のいずれか１項に記載の医薬製剤。 １３．上記カルボン酸が、アスコルビン酸またはイソアスコルビン酸である、 請求項１、３、４、５、６、７、８または９に記載の医薬製剤。 １４．ブプロピオン塩酸塩の量が、２５〜５００ｍｇである、前記請求項のい ずれか１項に記載の錠剤またはカプセル剤。 １５．ブプロピオン塩酸塩の量が、２５〜３００ｍｇである、請求項１４に記 載の錠剤またはカプセル剤。 １６．ブプロピオン塩酸塩の量が、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇまたは１ ５０ｍｇである、請求項１４または１５に記載の錠剤またはカプセル剤。 １７．ブプロピオン塩酸塩の少なくとも約８０重量／重量％が、約４０℃およ び７５％の相対湿度において６週間の保存後に、未分解で存在する固体形態の医 薬製剤中のブプロピオン塩酸塩の安定化方法であって、その約６重量／重量％濃 度の水溶液が約０．９〜約４のｐＨを有している安定剤水溶液をブプロピオン塩 酸塩と混合することからなり、この安定剤が有機酸、カルボン酸、アミノ酸の酸 塩およびメタ重亜硫酸ナトリウムから選択される上記安定化方法。 １８．ブプロピオン塩酸塩の少なくとも約８０重量／重量％が、約５０℃およ び２７％の相対湿度において６週間の保存後に、未分解で存在する固体形態の医 薬製剤におけるブプロピオン塩酸塩の安定化方法であって、その約６重量／重量 ％濃度の水溶液が約０．９〜約４のｐＨを有している安定剤水溶液をブプロピオ ン塩酸塩と混合することからなり、この安定剤が有機酸、アスコルビン酸または イソアスコルビン酸以外のカルボン酸、アミノ酸の酸塩およびメタ重亜硫酸ナト リウムから選択される上記安定化方法。
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JP50566695A Expired - Lifetime JP3721192B2 (ja) 1993-07-30 1994-07-29 ブプロピオンを含有する安定な医薬製剤

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WO (1) WO1995003791A1 (ja)
ZA (1) ZA945668B (ja)

Families Citing this family (196)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6652882B1 (en) * 1997-10-06 2003-11-25 Intellipharmaceutics Corp Controlled release formulation containing bupropion
US5968553A (en) * 1997-12-30 1999-10-19 American Home Products Corporation Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and an inorganic acid stabilizer
US6221917B1 (en) 1997-12-30 2001-04-24 American Home Products Corporation Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer
US7098206B2 (en) * 1998-01-21 2006-08-29 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
US6998400B2 (en) 1998-01-22 2006-02-14 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
EP1051166A1 (en) * 1998-01-29 2000-11-15 Sepracor, Inc. Pharmaceutical uses of optically pure (+) -bupropion
CA2318921A1 (en) 1998-01-29 1999-08-05 John R. Mccullough Pharmacological uses of optically pure (+)-bupropion
AU2483599A (en) 1998-01-29 1999-08-16 Sepracor, Inc. Pharmaceutical uses of optically pure (-)-bupropion
US6153223A (en) * 1998-06-05 2000-11-28 Watson Pharmaceuticals, Inc. Stabilized pharmaceutical compositions
SK20012000A3 (sk) * 1998-06-29 2001-08-06 Pharmaceuticals Applications Asociates, Llc Transdermálny prostriedok na zmiernenie bolesti
US6238697B1 (en) * 1998-12-21 2001-05-29 Pharmalogix, Inc. Methods and formulations for making bupropion hydrochloride tablets using direct compression
US6855820B2 (en) 1999-01-20 2005-02-15 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
US6734213B2 (en) 1999-01-20 2004-05-11 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
US6210716B1 (en) 1999-02-26 2001-04-03 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release bupropion formulation
US8545880B2 (en) * 1999-02-26 2013-10-01 Andrx Pharmaceuticals, Llc Controlled release oral dosage form
US6342496B1 (en) 1999-03-01 2002-01-29 Sepracor Inc. Bupropion metabolites and methods of use
US6337328B1 (en) * 1999-03-01 2002-01-08 Sepracor, Inc. Bupropion metabolites and methods of use
US6280763B1 (en) 1999-05-10 2001-08-28 Pierce Management, Llc Apparatus and method for transdermal delivery of bupropion
US6312716B1 (en) * 1999-05-10 2001-11-06 Peierce Management Llc Patch and method for transdermal delivery of bupropion base
EP1284729A4 (en) * 2000-04-13 2007-12-19 Mayo Foundation REDUCTION AGENTS OF A (BETA) 42
US6306436B1 (en) 2000-04-28 2001-10-23 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Stabilized, acid-free formulation for sustained release of bupropion hydrochloride
US6333332B1 (en) * 2000-08-25 2001-12-25 Impax Laboratories, Inc. Stabilized pharmaceutical compositions containing bupropion hydrochloride
US20030044462A1 (en) * 2001-08-20 2003-03-06 Kali Laboratories, Inc. Sustained release tablets containing bupropion hydrochloride
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
US20050215552A1 (en) * 2002-05-17 2005-09-29 Gadde Kishore M Method for treating obesity
KR20110043664A (ko) * 2002-05-17 2011-04-27 듀크 유니버시티 비만치료방법
US6893660B2 (en) * 2002-11-21 2005-05-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Stable pharmaceutical compositions without a stabilizer
WO2004071431A2 (en) * 2003-02-05 2004-08-26 Myriad Genetics, Inc. Method and composition for treating neurodegenerative disorders
US20040191298A1 (en) * 2003-03-26 2004-09-30 Fredrik Nicklasson New formulations and use thereof
PL1617832T3 (pl) 2003-04-29 2009-01-30 Orexigen Therapeutics Inc Kompozycje wpływające na utratę wagi
WO2005065069A2 (en) * 2003-07-11 2005-07-21 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of alzheimer's disease
US20050096311A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-05 Cns Response Compositions and methods for treatment of nervous system disorders
JP2007517901A (ja) 2004-01-13 2007-07-05 デューク・ユニバーシティー 体重の減少に作用する鎮痙剤及び抗精神病剤の組成物
US20060160750A1 (en) * 2004-01-13 2006-07-20 Krishnan K R R Compositions of an anticonvulsant and an antipsychotic drug and methods of using the same for affecting weight loss
US7713959B2 (en) * 2004-01-13 2010-05-11 Duke University Compositions of an anticonvulsant and mirtazapine to prevent weight gain
US20070293538A1 (en) * 2004-04-13 2007-12-20 Myriad Genetics, Incorporated Pharmaceutical Composition And Methods For Treating Neurodegenerative Disorders
WO2005107806A1 (en) * 2004-04-21 2005-11-17 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions for affecting weight loss
EP1745180A1 (en) * 2004-04-29 2007-01-24 Keystone Retaining Wall Systems, Inc. Veneers for walls, retaining walls and the like
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
BRPI0514303A (pt) * 2004-08-11 2008-06-10 Myriad Genetics Inc composição farmacêutica e método para tratar distúrbios neurodegenerativos
US8586085B2 (en) * 2004-11-08 2013-11-19 Biokey, Inc. Methods and formulations for making pharmaceutical compositions containing bupropion
US20060099262A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-11 Biokey, Inc. Methods and formulations for making controlled release oral dosage form
KR100670798B1 (ko) 2004-12-17 2007-01-17 한국전자통신연구원 데이터베이스 캐시 시스템
US20060204571A1 (en) * 2005-03-12 2006-09-14 Sun Pharmaceutical Industries Limited Stable compositions of bupropion or its pharmaceutically acceptable salts
EP2474308A1 (en) 2005-06-27 2012-07-11 Valeant International (Barbados) SRL Pharmaceutical formulations containing bupropion hydrobromide
EA200800360A1 (ru) * 2005-07-22 2008-06-30 Мириад Дженетикс, Инк. Формуляции с высоким содержанием лекарства и дозированные формы
KR20080075113A (ko) * 2005-10-14 2008-08-14 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 에스시탈로프람 및 부프로피온을 함유하는 안정한 약학적제형
AU2006308635A1 (en) * 2005-10-14 2007-05-10 H. Lundbeck A/S Methods of treating central nervous system disorders with a low dose combination of escitalopram and bupropion
BRPI0618918B8 (pt) 2005-11-22 2021-05-25 Nalpropion Pharmaceuticals Llc uso de um primeiro composto e um segundo composto para tratar uma condição de glicose sanguínea
DK1954241T3 (da) * 2005-11-28 2012-06-18 Orexigen Therapeutics Inc Zonisamid-formulering med vedvarende frigivelse
US8372861B2 (en) * 2006-02-27 2013-02-12 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Inhibitors of the unfolded protein response and methods for their use
US8916195B2 (en) * 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
WO2008042480A2 (en) 2006-06-13 2008-04-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Epoxide inhibitors of cysteine proteases
EP2046119A2 (en) * 2006-07-07 2009-04-15 Myriad Genetics, Inc. Treatment of psychiatric disorders
US8703191B2 (en) 2006-07-25 2014-04-22 Intelgenx Corp. Controlled-release pharmaceutical tablets
US7674479B2 (en) * 2006-07-25 2010-03-09 Intelgenx Corp. Sustained-release bupropion and bupropion/mecamylamine tablets
KR100843021B1 (ko) * 2006-09-11 2008-07-01 주식회사 드림파마 안정성이 개선된 디에틸프로피온 하이드로클로라이드를포함하는 경구투여용 고형 제제
CN101573103A (zh) 2006-11-09 2009-11-04 奥雷西根治疗公司 用于施用重量减轻药物的单位剂量包装和方法
TWI609702B (zh) 2006-11-09 2018-01-01 歐瑞根治療有限公司 層狀醫藥調配物
CN101686955A (zh) 2007-04-09 2010-03-31 塞普拉柯公司 用于治疗睡眠相关呼吸障碍的方法和包含去甲基文拉法辛或度洛西汀的组合物
US9339500B2 (en) * 2008-03-04 2016-05-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods of treating vasomotor symptoms
US20110144145A1 (en) * 2008-05-30 2011-06-16 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for treating visceral fat conditions
TW201039815A (en) 2009-04-13 2010-11-16 Resolvyx Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for the treatment of inflammation
US20110136815A1 (en) 2009-12-08 2011-06-09 Horst Zerbe Solid oral film dosage forms and methods for making same
US10610528B2 (en) 2009-12-08 2020-04-07 Intelgenx Corp. Solid oral film dosage forms and methods for making same
CA2785822C (en) 2010-01-11 2019-06-25 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression
CA2814503A1 (en) 2010-10-11 2012-04-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior Unversity Substituted benzamides and their uses
KR101534606B1 (ko) * 2011-11-08 2015-07-10 알보젠코리아 주식회사 사포그릴레이트의 안정화된 지속 방출 제제
PL2782570T3 (pl) 2011-11-21 2020-04-30 Calithera Biosciences Inc. Heterocykliczne inhibitory glutaminazy
CN104411311A (zh) 2012-04-12 2015-03-11 里兰斯坦福初级大学理事会 取代的苯甲酰胺及其用途
HK1209057A1 (en) 2012-06-06 2016-03-24 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods of treating overweight and obesity
KR102220175B1 (ko) 2012-11-16 2021-02-24 칼리테라 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 헤테로사이클릭 글루타미나아제 억제제
US10100037B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Activity-based probe compounds, compositions, and methods of use
US11324670B2 (en) * 2013-10-16 2022-05-10 Bilal Walk Cocoa butter powdered moisturizer
US12194006B2 (en) 2013-11-05 2025-01-14 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11433067B2 (en) 2013-11-05 2022-09-06 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US12109178B2 (en) 2013-11-05 2024-10-08 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11969421B2 (en) 2013-11-05 2024-04-30 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
EA036001B1 (ru) 2014-06-13 2020-09-11 Калитера Байосайенсиз, Инк. Комбинация эрлотиниба и ингибитора глутаминазы для лечения рака легких
US10316030B2 (en) 2014-08-07 2019-06-11 Calithera Biosciences, Inc. Crystal forms of glutaminase inhibitors
UY36272A (es) 2014-08-13 2016-02-29 Eolas Therapeutics Inc Difluoropirrolidinas como moduladores de los receptores de orexinas
EP3212195A4 (en) 2014-10-31 2018-06-06 The Regents of The University of California Compositions and methods for treating hiv-associated cognitive dysfunction
KR101612197B1 (ko) * 2014-11-25 2016-04-14 알보젠코리아 주식회사 부프로피온 염산염을 함유하는 안정화된 정제 및 이의 제조방법
CA3220902A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
KR20180021117A (ko) 2015-06-23 2018-02-28 칼리테라 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 아르기나제 활성 억제를 위한 조성물 및 방법
GB2542881B (en) 2015-10-02 2020-01-01 Carr Andrew Crystal forms of ß-nicotinamide mononucleotide
US10258619B2 (en) 2015-10-05 2019-04-16 Calithera Biosciences, Inc. Combination therapy with glutaminase inhibitors and immuno-oncology agents
PT3368541T (pt) 2015-10-30 2020-07-06 Calithera Biosciences Inc Composições e métodos para inibição da atividade da arginase
US10745435B2 (en) 2015-11-16 2020-08-18 Cerecor, Inc. Nucleic acid prodrugs
DK3414241T3 (da) 2016-02-12 2022-08-01 Astrazeneca Ab Halogensubstituerede piperidiner som orexinreceptormodulatorer
CN109641003A (zh) 2016-04-22 2019-04-16 维京治疗股份有限公司 甲状腺β-激动剂的应用
US10793590B2 (en) 2016-06-03 2020-10-06 President And Fellows Of Harvard College Antifungal compounds
MA46062A (fr) 2016-08-25 2019-07-03 Boyce Thompson Institute For Plant Res Traitement par ascaroside de l'oesophagite à éosinophiles
WO2018039612A1 (en) 2016-08-26 2018-03-01 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for promoting hair growth with mpc1 inhibitors
EP3509604A4 (en) 2016-09-07 2020-08-26 Trustees of Tufts College POLYTHERAPIES USING IMMUNO-DASH INHIBITORS AND PGE2 ANTAGONISTS
EP3509583B1 (en) 2016-09-09 2021-06-30 The Regents of the University of California Estrogen receptor ligands, compositions and methods related thereto
JP7125144B2 (ja) 2016-09-09 2022-08-24 キャリセラ バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド エクトヌクレオチダーゼ阻害剤およびその使用方法
EP4275759A3 (en) 2016-09-26 2024-01-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Quinoline derivatives as chromobox (cbx) protein inhibitors for treating cancer
BR112019006160A2 (pt) 2016-09-28 2019-06-18 Medicon Pharmaceuticals Inc composições e métodos para o tratamento das condições oftálmicas
SMT202300229T1 (it) 2016-09-28 2023-09-06 Medicon Pharmaceuticals Inc Composizioni per trattare condizioni oftalmiche
CA3042878A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Calithera Biosciences, Inc. Arginase inhibitor combination therapies
EP4545070A3 (en) 2016-11-22 2025-06-18 Elektrofi, Inc Particles comprising a therapeutic or diagnostic agent and suspensions and methods of use thereof
EP3842442B1 (en) 2016-12-22 2023-11-01 Precision Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting arginase activity
JP6984909B2 (ja) 2016-12-23 2021-12-22 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 活性ベースのプローブ化合物、組成物、および使用方法
WO2018136634A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Vanderbilt University Fused heterocyclic compounds as selective bmp inhibitors
AU2018223982B2 (en) 2017-02-24 2022-02-03 Merck Patent Gmbh 1, 4, 6-trisubstituted-2-alkyl-1H-benzo[d]imidazole derivatives as dihydroorotate oxygenase inhibitors
IL293783B2 (en) 2017-03-31 2024-01-01 Aurigene Oncology Ltd Compounds and preparations for the treatment of hematological disorders
US10994025B2 (en) 2017-05-12 2021-05-04 Massachusetts Institute Of Technology Argonaute protein-double stranded RNA complexes and uses related thereto
WO2018223032A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 Stealth Biotherapeutics Corp. Crystalline salt forms of sbt-20
EA202090179A1 (ru) 2017-06-30 2020-04-24 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Композиции и способы модуляции роста волос
US10526334B2 (en) 2017-07-19 2020-01-07 California Institute Of Technology Methods for preparing bis-tetrahydroisoquinoline-containing compounds
AU2018306303A1 (en) 2017-07-25 2020-02-20 Elektrofi, Inc. Formation of particles including agents
JP2020536855A (ja) 2017-09-26 2020-12-17 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア がんを治療するための組成物及び方法
AU2018346331B2 (en) 2017-10-04 2023-08-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule inhibition of transcription factor SALL4 and uses thereof
WO2019073399A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 Aurigene Discovery Technologies Limited CRYSTALLINE FORMS OF 1,2,4-OXADIAZOLE SUBSTITUTED IN POSITION 3
WO2019089580A1 (en) 2017-10-31 2019-05-09 Curis, Inc. Compounds and compositions for treating hematological disorders
KR20200083503A (ko) 2017-11-03 2020-07-08 오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드 Tim-3 경로와 pd-1 경로의 이중 저해제
CA3081675A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Conjoint therapies for immunomodulation
JP2021506916A (ja) 2017-12-22 2021-02-22 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｋｅａｐ１のＢＴＢドメインの小分子モジュレータ
US11708329B2 (en) 2018-01-30 2023-07-25 The Regents Of The University Of California Inhibitors of the WNT/beta-catenin pathway
US10745400B2 (en) 2018-03-14 2020-08-18 Vanderbuilt University Inhibition of BMP signaling, compounds, compositions and uses thereof
WO2019200274A1 (en) 2018-04-12 2019-10-17 MatRx Therapeutics Corporation Compositions and methods for treating elastic fiber breakdown
US11155638B2 (en) 2018-05-08 2021-10-26 Rhode Island Hospital Anti-CHI3L1 antibodies for the detection and/or treatment of nonalcoholic fattly liver disease/nonalcoholic steatonhepatitis and subsequent complications
EP3796913A4 (en) 2018-05-11 2022-03-02 Rhode Island Hospital Compositions and methods for treating articulating joint disorders with nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2019226969A1 (en) 2018-05-24 2019-11-28 Elektrofi, Inc. Particles comprising a therapeutic or diagnostic agent and suspensions and methods of use thereof
WO2020006489A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 The Regents Of The University Of California New molecular tweezers against neurological disorders and viral infections
AU2019310595B2 (en) 2018-07-27 2022-11-24 1200 Pharma Llc CDK inhibitors and uses thereof
CA3111217A1 (en) 2018-09-05 2020-03-12 The General Hospital Corporation Methods of treating cytokine release syndrome
EP3867223A4 (en) 2018-10-17 2022-07-13 The Regents of the University of California Prodrugs of alpha-ketoglutarate, alpha-ketobutyrate, alpha-ketoisovalerate, and alpha-ketoisohexanoate, and uses thereof
JP7504880B2 (ja) 2018-10-26 2024-06-24 ケロス セラピューティクス インコーポレイテッド Ａｌｋ２阻害剤の結晶形
JP2022510505A (ja) 2018-10-31 2022-01-26 イントゥーセル，インコーポレーティッド 縮合複素環ベンゾジアゼピン誘導体及びその使用
CN119119023A (zh) 2019-01-18 2024-12-13 阿斯利康(瑞典)有限公司 Pcsk9抑制剂及其使用方法
AU2020211600A1 (en) 2019-01-25 2021-07-22 Brown University Compositions and methods for treating, preventing or reversing age-associated inflammation and disorders
CN113365609A (zh) 2019-01-31 2021-09-07 伊勒卓菲公司 颗粒形成和形态
KR20210139335A (ko) 2019-03-14 2021-11-22 아스트라제네카 아베 체중 감소를 위한 라나베세스타트
WO2020246503A1 (ja) 2019-06-03 2020-12-10 株式会社大分大学先端医学研究所 狂犬病治療のための環状アミド化合物およびその方法
CN110200947A (zh) * 2019-06-27 2019-09-06 深圳市泛谷药业股份有限公司 一种安非他酮肠溶缓释微丸胶囊及其制备方法
EP4027978A1 (en) 2019-09-13 2022-07-20 Elektrofi, Inc. Compositions and methods for the delivery of therapeutic biologics for treatment of disease
JOP20220106A1 (ar) 2019-11-12 2023-01-30 Genzyme Corp مجموعات سلفون أميد أمينو أريل غير متجانس بها 6 ذرات لعلاج أمراض وحالات يتوسط في حدوثها نشاط cftr
WO2021113806A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Genzyme Corporation Arylamides and methods of use thereof
WO2021113809A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Genzyme Corporation Arylamides and methods of use thereof
CA3164800A1 (en) 2019-12-16 2021-06-24 Unist(Ulsan National Institute Of Science And Technology) Compound for inhibiting neovascularization factors and use thereof
US20230113944A1 (en) 2020-01-10 2023-04-13 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for the treatment of neurodegenerative diseases
WO2021158959A2 (en) 2020-02-07 2021-08-12 Elektrofi, Inc. Peptide particles and methods of formation
WO2021168271A1 (en) 2020-02-19 2021-08-26 Elektrofi, Inc. Droplet formation and particle morphology
US20230158028A1 (en) 2020-04-06 2023-05-25 The Regents Of The University Of California Compounds and methods for inducing ucp1 expression
CN115484934A (zh) 2020-04-17 2022-12-16 伊勒卓菲公司 通过连续液滴形成和脱水形成颗粒的方法
EP4146626A4 (en) 2020-05-05 2024-05-29 Nuvalent, Inc. CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS BASED ON HETEROAROMATIC MACROCYCLIC ETHERS
PE20230309A1 (es) 2020-05-05 2023-02-14 Nuvalent Inc Agentes quimioterapeuticos de eteres macrociclicos heteroaromaticos
WO2021263072A1 (en) 2020-06-25 2021-12-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of treating disease
AU2021325872A1 (en) 2020-08-10 2023-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 1,2,4-oxadiazoles as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
WO2022035804A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 3-amino-4-methylbenzenesulfonamides as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
EP4192838A1 (en) 2020-08-10 2023-06-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused tricyclic pyrimidine-thieno-pyridine small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
WO2022087433A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Covalent inhibitors of creatine kinase (ck) and uses thereof for treating and preventing cancer
WO2022119981A1 (en) 2020-12-01 2022-06-09 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion and dextromethrophan for reduction of suicide risk in depression patients
WO2022133237A2 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Cornell University Methods of treating neurodegenerative disorders and stat3-linked cancers using suppressors of electron leak
MX2023007450A (es) 2020-12-21 2023-10-05 Univ Cornell Sistema de administración de fármacos ligados a péptidos.
US20240132480A1 (en) 2021-01-08 2024-04-25 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
US12037346B2 (en) 2021-04-13 2024-07-16 Nuvalent, Inc. Amino-substituted heteroaryls for treating cancers with EGFR mutations
EP4396176A1 (en) 2021-09-03 2024-07-10 Genzyme Corporation Indole compounds and uses thereof in the treatement of cystic fibrosis
EP4396179A1 (en) 2021-09-03 2024-07-10 Genzyme Corporation Indole compounds and methods of use
AU2022355108A1 (en) 2021-10-01 2024-04-04 Nuvalent, Inc. Methods of treating solid tumor using heteroaromatic macrocyclic ether compounds
MX2024003738A (es) 2021-10-01 2024-06-19 Nuvalent Inc Formas solidas, composiciones farmaceuticas y preparacion de compuestos de eter macrociclico heteroaromatico.
AU2023247081A1 (en) 2022-03-31 2024-10-10 Revolo Biotherapeutics Limited Compositions and their use in methods for treating intestinal inflammation
EP4504736A1 (en) 2022-04-07 2025-02-12 Nuvalent, Inc. Solid forms, pharmaceutical compositions and preparation of heteroaromatic macrocyclic ether compounds
KR20240171153A (ko) 2022-04-07 2024-12-06 뉴베일런트, 아이엔씨. (19r)-5-클로로-3-에틸-16-플루오로-10,19-디메틸-20-옥사-3,4,10,11,23-펜타아자펜타사이클로[19.3.1.02,6.08,12.013,18]펜타코사-1(24),2(6),4,8,11,13,15,17,21(25),22-데카엔-22-아민을사용한 고형 종양의 치료 방법
JP2025515474A (ja) 2022-04-29 2025-05-15 エレクトロフィ，インコーポレイテッド 注射可能な懸濁液
CN119562822A (zh) 2022-05-16 2025-03-04 雷沃洛生物医疗有限公司 用于预防或治疗食物过敏的方法和组合物
WO2023250157A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
US12036191B1 (en) 2022-06-30 2024-07-16 Antecip Bioventures Ii Llc Treatment of poor metabolizers of dextromethorphan with a combination of bupropion and dextromethorphan
US11717518B1 (en) 2022-06-30 2023-08-08 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion dosage forms with reduced food and alcohol dosing effects
US12156914B2 (en) * 2022-06-30 2024-12-03 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising bupropion and cysteine
CN118785900A (zh) * 2022-06-30 2024-10-15 艾克萨姆治疗公司 包含安非他酮和半胱氨酸的药物组合物
US11844797B1 (en) 2023-04-20 2023-12-19 Antecip Bioventures Ii Llc Combination of dextromethorphan and bupropion for treating depression
US11730706B1 (en) 2022-07-07 2023-08-22 Antecip Bioventures Ii Llc Treatment of depression in certain patient populations
US12194036B2 (en) 2022-07-07 2025-01-14 Antecip Bioventures Ii Llc Combination of dextromethorphan and bupropion for treating depression
CN119604494A (zh) 2022-07-13 2025-03-11 阿斯利康(瑞典)有限公司 Pcsk9抑制剂及其使用方法
JPWO2024029630A1 (ja) 2022-08-04 2024-02-08
EP4568969A1 (en) 2022-08-12 2025-06-18 Nuvalent, Inc. Heteroaromatic macrocyclic ether compounds
WO2024036097A1 (en) 2022-08-12 2024-02-15 Nuvalent, Inc. Heteroaromatic macrocyclic ether compounds and isotopologues thereof
EP4578856A1 (en) 2022-09-30 2025-07-02 Ubience Inc. Heterocyclic compound
IL319591A (en) 2022-09-30 2025-05-01 Dks Co Ltd Cyclic peptide derivative composition for treating or preventing eye diseases
CN120035594A (zh) 2022-10-19 2025-05-23 纽威伦特公司 杂芳族大环醚化学治疗剂
CN120187444A (zh) 2022-11-04 2025-06-20 第一工业制药株式会社 用于处置或预防神经病理性疼痛和/或炎性疼痛的环状肽衍生物组合物
CN120152726A (zh) 2022-11-04 2025-06-13 第一工业制药株式会社 用于处置或预防中枢神经系统损伤疾病的环状肽衍生物组合物
WO2024218571A1 (en) 2023-04-18 2024-10-24 Revolo Biotherapeutics Limited Methods and compositions for preventing or treating eosinophilic esophagitis
WO2024233456A1 (en) 2023-05-05 2024-11-14 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Variants of adrenomedullin (am) and adrenomedullin 2/intermedin (am2/imd) and methods of use
WO2025037259A1 (en) 2023-08-15 2025-02-20 Revolo Biotherapeutics Limited Methods and compositions for preventing or treating severe asthma
WO2025042868A1 (en) 2023-08-23 2025-02-27 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Combinations of heteroarotinoids and glycolytic inhibitors for use as cancer treatments
WO2025064475A2 (en) 2023-09-18 2025-03-27 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Ionizable lipidoid compositions and therapeutic uses thereof
WO2025072120A1 (en) 2023-09-25 2025-04-03 Nuvalent, Inc. Heteroaromatic macrocyclic ether compounds
WO2025072117A1 (en) 2023-09-25 2025-04-03 Nuvalent, Inc. Heteroaromatic macrocyclic ether compounds and isotopologues thereof
WO2025085360A1 (en) 2023-10-16 2025-04-24 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Heteroarotinoids and/or cdk4/6 inhibitors for treating human papillomavirus (hpv)-induced dysplasias, warts, and cancer in hpv-infected subjects
US20250135196A1 (en) 2023-10-27 2025-05-01 Brown University Compositions, systems, and methods for treating cancer using tumor treating fields with inhibitors of mif, mica, and/or micb
WO2025106670A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 Flagship Pioneering Innovations Vii, Llc Ionizable lipidoid compositions and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3885046A (en) * 1969-12-04 1975-05-20 Burroughs Wellcome Co Meta chloro or fluoro substituted alpha-T-butylaminopropionphenones in the treatment of depression
BE759838A (fr) * 1969-12-04 1971-06-03 Wellcome Found Cetones a activite biologique
US4347257A (en) * 1979-10-09 1982-08-31 Burroughs Wellcome Co. Prolactin suppression in mammals
NL8100259A (nl) * 1980-01-21 1981-08-17 Wellcome Found Combinaties van ketonen met heterocyclische verbindingen, famaceutische preparaten welke deze bevatten, werkwijze om dergelijke preparaten te bereiden en toepassing daarvan in de geneeskunde.
US4347178A (en) * 1980-04-14 1982-08-31 Burroughs Wellcome Co. Compounds and methods of making
US4347177A (en) * 1980-04-14 1982-08-31 Burroughs Wellcome Co. Compounds and methods of making them
US4355179A (en) * 1980-04-14 1982-10-19 Burroughs Wellcome Co. Radioactive nuclide labeled propiophenone compounds
US4347382A (en) * 1980-04-15 1982-08-31 Burroughs Wellcome Co. 3H Labeled compounds
US4356165A (en) * 1980-04-14 1982-10-26 Burroughs Wellcome Co. Bupropion radioimmunoassay, and kit
US4347176A (en) * 1980-04-14 1982-08-31 Burroughs Wellcome Co. Compounds and methods of making same
US4425363A (en) * 1981-05-14 1984-01-10 Burroughs Wellcome Co. Treatment of tardive dyskinesia in mammals
US4435449A (en) * 1981-05-14 1984-03-06 Burroughs Wellcome Co. Treatment of minimal brain dysfunction (MBD)
US4393078A (en) * 1982-03-15 1983-07-12 Burroughs Wellcome Co. Bupropion and ethanol
US4438138A (en) * 1982-12-06 1984-03-20 Burroughs Wellcome Co. Reduction of cholesterol with meta-chloro α-t-butylaminopropiophenone
GB2134516A (en) * 1983-02-03 1984-08-15 Wellcome Found Biologically active ketone derivative, preparation and use
USRE33994E (en) * 1983-08-16 1992-07-14 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical delivery system
GB8322007D0 (en) * 1983-08-16 1983-09-21 Wellcome Found Pharmaceutical delivery system
US4507323A (en) * 1984-07-25 1985-03-26 Burroughs Wellcome Co. Treatment of psychosexual dysfunctions
US4769027A (en) * 1984-08-15 1988-09-06 Burroughs Wellcome Co. Delivery system
DE3485618D1 (de) * 1984-08-17 1992-04-30 Wellcome Found Zusammensetzung zur kontrollierten abgabe eines wirkstoffes und ihre herstellung.
FI934919L (fi) * 1991-05-07 1993-12-17 Dynagen Inc Avgivningssystem med kontrollerad, foerlaengd frigivning foer roekavvaenjning
GB9217295D0 (en) * 1992-08-14 1992-09-30 Wellcome Found Controlled released tablets
US5358970A (en) * 1993-08-12 1994-10-25 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer

Also Published As

Publication number Publication date
ZA945668B (en) 1996-01-29
IL110513A (en) 1999-06-20
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GB9315856D0 (en) 1993-09-15
IL110513A0 (en) 1994-10-21
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DE69432121D1 (de) 2003-03-20
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CA2168364A1 (en) 1995-02-09
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