KR100350941B1 - 부프로피온을함유하는안정화된약학조성물 - Google Patents

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산야시 라주 칼리딘디
조엘 엘모어 쥬니어 서튼
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더 웰컴 파운데이션 리미티드
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Abstract

본 발명은 고형 약학 제제중의 항-진정성 부프로피온 염산염의 분해를 억제시킴으로써, 약학 제제가 1년후 그 원래의 부프로피온 약효의 80%이상을 유지하도록 하는 방법에 관한 것이다.

Description

부프로피온을 함유하는 안정화된 약학 조성물{STABILIZED PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING BUPROPION}
본 발명은 부프로피온 염산염과 약학적 허용 안정화제를 함유하는 약학 조성물 및 약학 조성물 중의 부프로피온 염산염을 안정화시키는 방법에 관한 것이다.
부프로피온 염산염은 상표명 WELLBUTRIN(등록 상표)으로 시판되는 속(速) 방출성 정제형의 공지된 항우울제이다{미국 특허 제3,819,706호 및 제 3,885,046호, 문헌[Physicians Desk Reference, 1993] 및 [Merck Index, 11 판, 1488호] 참고} 또한, 부프로피온 염산염은 항콜레스테롤제로서 유용하며, 프롤락틴 분비의 억제, 벤조디아제핀의 투여시 나타나는 기능 장애 및 졸음의 예방, 최소의 뇌기능 장애, 지발성 안면 마비, 에탄올 섭취시 정신적 긴장 장애 및 심리적 성 장애의 치료에 유용하다. 현재 시판되는 속방출성 정제는 지시된 용도에는 상당히 적합하나, 이들의 제조 방법이 처리 조건 및 비용 면에서 그다지 바람직하지 못하다.
본 발명의 목적은 안정화제 성분을 사용하여 부프로피온 염산염의 분해를 방지(억제)함으로써, 제조 비용 및 제조 공정 관점에서 볼 때 과거에 제조되었던 것들 보다 훨씬 개선된 속방출성 및 서방성 정제와 캡슐 등의 약학 조성물을 제조하는 것이다.
따라서, 본 발명은 부프로피온 염산염 및 안정화시키는 데 효과적인 양(이하, '안정화 유효량'이라 칭함)의 약학적 허용 안정화제를 함유하는 고형 약학 조성물을 제공하는데, 이 조성물은 약 40℃ 및 75%의 상대 습도 하에서 6 주간 저장 후 비분해된 부프로피온 염산염을 약 80% w/w 이상 함유하고, 약 6% w/w 농도의 안정화제 수용액은 pH가 약 0.9 내지 약 4이며, 안정화제는 유기산, 카르복실산, 아미노산의 산 염 및 나트륨 메타비설파이트 중에서 선택된다.
또한, 본 발명은 부프로피온 염산염 및 안정화 유효량의 약학적 허용 안정화제를 함유하는 고형 약학 조성물을 제공하는데, 이 조성물은 약 50℃ 및 27%의 상대 습도 하에서 6 주간 저장 후 비분해된 부프로피온 염산염을 약 80 %w/w 이상 함유하고, 약 6% w/w 농도의 안정화제 수용액은 pH가 약 0.9 내지 약 4이며, 안정화제는 유기산, 아스코르빈산 및 이소아스코르빈산 이외의 카르복실산, 아미노산의 산 염 및 나트륨 메타비설파이트 중에서 선택된다.
안정화제 수용액의 바람직한 pH는 0.9 내지 약 2이며, 가장 바람직한 pH는 1이다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 조건 하에서 6 주간 저장 후 비분해된 부프로피온 염산염을 약 90% w/w 이상 함유하는 것이 바람직하고, 95% 또는 심지어는 98%가 보다 바람직하다. 또 다른 실시 형태에서는, 조제실 및 약품 캐비넷의 통상적인 습도 및 온도 조건, 즉 실온 및 35∼60%의 습도 하에 1년 동안 저장한 후 비 분해된 부프로피온 염산염의 양이 표시된 양의 80% 이상이고, 보다 바람직하게는 90% 이상이다. 따라서, 약학 제제 중에 사용할 경우, 예를 들어 정제는 실온[15∼25℃(59∼77°F)] 및 35∼60%의 습도에서 1년 동안 저장한 후에도 그 약효의 80% 이상, 바람직하게는 90% 이상을 여전히 보유하게 된다. 예를 들어, 정제가 처음 조제시 100 mg의 부프로피온 염산염(표시량)을 함유하고 있는 경우, 1년 저장 후에는 정제 중에 80 mg 이상의 비분해된 부프로피온 염산염이 남아있게 된다.
본 발명에 사용할 수 있는 안정화제의 양은 가변적이나, 고형 약학 제제(조성물) 중 부프로피온 염산염의 표시량을 기준으로 하여 약 2.7% 내지 27%가 바람직하며, 약 5% 내지 16.2%가 가장 바람직하다. 예를 들어, 제제가 100 mg의 부 프로피온 염산염을 함유하고 있는 경우, 안정화제의 함량은 약 2.7 g 내지 27 g인 것이 바람직하다.
본 발명에 유용한 안정화제로는 유기산, 카르복실산, 아미노산의 산 염 및 나트륨 메타비설파이트가 있다. 아미노산의 산 염으로는 시스테인 염산염, 글리신 염산염 또는 시스틴 이염산염과 같은 염산염이 바람직하다. 본 발명의 안정화제의 다른 바람직한 예로는 아스코르빈산, 말산, 이소아스코르빈산, 구연산 및 주석산이 있다. L-시스테인 염산염 및 글리신 염산염이 가장 바람직한 안정화제이다.
실시예에서 시스테인 염산염은 L 형태이고, NF 및 USP는 각각 국민 의약품집(National Formulary) 및 미국 약전(US Pharmacopeia)에서 발표한 기준을 칭하는 것이다.
본 발명은 안정화제의 혼합물, 특히 상기 언급한 안정화제의 혼합물의 용도에 관한 것이기도 하다.
안정화제 수용액의 pH는 다음과 같은 방법으로 측정할 수 있다.
안정화제를 3.75 g(단, L-시스틴 이염산염은 3.34 g) 측량하여, 유리 파이렉스(등록 상표) 비이커 내 60 g의 증류수에 첨가한다. 생성된 혼합물은 교반 판 및 자기 교반 막대를 사용하여 약 5 분동안 교반한다. 생성된 용액 또는 분산액은 오리온 모델 701A Ionalyzer(등록 상표), 또는 아큐멧(Accumet) pH 미터 모델 915를 사용하이 검사한다. 분석 과정 동안 용액은 자기 교반 막대로 교반하고, 3회에 걸쳐 pH를 측정하여 이들의 평균값을 사용한다.
바람직한 고형 약학 조성물의 제형 예로는 정제 또는 캡슐이 있다. 이러한 제형은, 부프로피온 염산염 및 안정화제를 정제 또는 캡슐 부형제와 혼합하는 방법을 비롯한 당해 기술 분야에 공지된 표준 방법을 이용하여 제조한다. 그러한 부형제로는, 예를 들어 미정질 셀룰로즈, 나트륨 전분 글리콜레이트 및/또는 옥수수 전분, 탈크, 스테아르산마그네슘 및 콜로이드 이산화규소를 들 수 있다. 캐플릿(caplets)은 통상적으로 캡슐형으로 성형된 정제이다. 본 발명의 캡슐은 통상 부 프로피온 염산염과 다른 부형제를 안정화제와 혼합한 후, 이것을 예를 들어 2조각의 경질 젤라틴 캡슐 내에 넣는 방식으로 제조한다.
불활성 성분의 중량은 부프로피온 염산염의 약 1.5배 이상, 부프로피온 염산 염의 약 4배 미만인 것이 바람직하다. 본 발명의 정제 또는 캡슐은 통상적으로 25 mg 내지 500 mg의 부프로피온 염산염을 함유하며, 대개는 50 mg, 75 mg, 100 mg 또는 150 mg의 부프로피온 염산염을 함유한다. 고형 약학 조성물(예,정제)의 저장 후 부프로피온 염산염 함량은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)와 같은 표준 방법을 이용하여 측정할 수 있다.
또한, 본 발명은 안정화제를 부프로피온 염산염과 혼합하여 항우울제인 부프로피온 염산염을 안정화시킴으로써 이것의 분해를 방지하는 신규한 개선된 방법에 관한 것이다. 이러한 방법에 의하면 부프로피온 염산염의 분해가 방지되는 약학 조성물이 제공되므로, 조성물을 실온, 즉 조제실 및 약품 캐비넷의 통상적인 습도 및 온도 조건에서 장기간 저장하는 것이 용이할 수 있다.
본 발명의 조성물로는 경구, 직장, 국소(예, 구강 및 설하) 또는 경피 투여에 적당한 것들이 있다.
이 조성물은 단위 투여 형태로 용이하게 제조할 수 있으며, 약제 분야에 공지된 임의의 방법을 통해 제조할 수 있다. 모든 방법들은 부프로피온 염산염 및 안정화제를 하나 또는 그 이상의 부수 성분들을 함유하는 담체와 혼합하는 단계를 포함한다. 통상적으로, 이 조성물은 부프로피온 염산염 및 안정화제를 미분된 고형 담체와 균일하면서 긴밀하게 혼합한 후 이 생성물을 필요에 따라 성형하는 방식으로 제조한다.
본 발명의 경구 투여용 조성물은, 캡슐, 교갑(cachets), 정제 또는 로진즈와 같은 개별 단위 형태(이들 형태는 각각 소정량의 부프로피온 염산염과 안정화제를 함유함), 미소 캡슐화된 형태 또는 경시적 방출 형태를 비롯한 분말 또는 과립 형태로 존재할 수 있다.
정제는, 임의로 하나 이상의 부수 성분과 함께 압축시키거나 성형하여 제조할 수 있다. 압축형 정제는, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 부프로피온 염산염과 약학적 허용 안정화제를 결합제, 분해제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면활성제 또는 분산제와 임의로 혼합한 후 적당한 기계로 압축시켜서 제조할 수 있다. 분말형 부프로피온 염산염 및 안정화제와 임의의 적당한 담체와의 혼합물을 함유하는 성형 정제는 적당한 기계로 성형하여 제조할 수 있다.
직장 투여용 조성물은, 코코아 버터, 경화 지방 또는 경화 지방 카르복실산과 같은 통상적인 담체를 함유하는 좌약 형태로 제조할 수 있다.
입, 예를 들어 구강 또는 설하에 국소 투여하기 적당한 조성물로는, 수크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 향미 베이스 중에 부프로피온 염산염과 안정화제를 포함하는 로진즈와, 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로즈 및 아카시아와 같은 베이스 중에 활성 화합물을 함유하는 알약(pastilles)이 있다.
상기 언급한 성분들 이외에도 본 발명의 조성물은 희석제, 완충제, 향미제, 결합제, 분해제, 표면 활성제, 농축제, 윤활제, 방부제(예, 산화 방지제)등 중에서 적당히 선택된 하나 이상의 부수 성분(들)을 더 함유할 수 있다.
후술하는 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제시한 것이다.
실시예에서, 시스테인 염산염은 L-시스테인 염산염을 의미한다.
실시예 1
다음 성분들을 하기 지시된 함량으로 함유하는 제제를 제조하였다.
분말 성분들은, 100 mg 약효 정제의 경우 120,000개의 정제 배치 크기로, 75 mg 약효 정제의 경우 160,000개의 정제 배치 크기로 측량하였다.
부프로피온 염산염, 미정질 셀룰로즈 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 30 메쉬의 러셀 피넥스 체(Russell-Finex sifter)를 통해 분류시켰다.
분류한 성분들은 3 입방피트의 경사 원추형 혼합기에서 15분 동안 혼합하였다.
혼합된 성분들은 다음과 같이 과립화시켰다.
시스테인 염산염은 라이트닝(Lightnin, 등록 상표) 믹서를 사용하여 1.28 kg의 정제수 중에 용해시키고, 이 시스테인 염산염 용액을 5.12 kg의 SD3A 알콜(무수)에 첨가한 후 라이트닝(등록 상표) 믹서를 사용하여 완전히 혼합하였다. 혼합된 성분들은 3 입방피트의 리틀포드 로디즈(Littleford Lodige) 입상기 내에 넣고 시스테인 염산염 용액을 사용하여 과립화시켰다. 혼합 시간은 3분 내지 5분이고, 절단 시간은 3분 내지 5분이었다. 이어서, 습윤도를 체크하고 80% w/w SD3A 알콜 (수)용액을 더 첨가하여 적당한 괴상체를 형성시켰다.
이어서, 젖은 과립 덩어리를 손으로 분쇄시켰다.
90℃ 하의 컴퓨트랙(Compu-Trac, 등록 상표)으로 측정했을 때 과립의 건조에 의한 손실이 1% 내지 2%가 될 때까지 상기 과립을 WST-30 글래트 유체층 건조기에서 건조시켰다. 유체층 건조기의 매개 변수는 다음과 같이 설정하였다.
주입 공기 온도 : 60℃
공기 부피 : 200∼800 m2/시간
예열 온도 : 25℃
이슬점 : 10℃
바이패스 플랩 : 50%
교반기 작동 간격 : 2 분 간격으로 5 초간 작동
건조된 과립은 20 메쉬의 러셀 피넥스 체로 분류시켰다.
탈크(미리 체로 분류한 60 메쉬의 입자)를 소량의 건조된 입자에 첨가하여, 20 메쉬의 러셀 피넥스 체로 분류한 후, 3 입방피트의 경사 원추형 혼합기에 첨가하고 나머지 과립과 함께 5 분동안 혼합하였다. 스테아르산마그네슘 및 콜로이드 이산화규소를 함께 30 메쉬의 러셀 피넥스 체로 분류한 후 테이블-탑 v쉘 혼합기에서 20 분동안 혼합하였다. 이어서, 상기 스테아르산마그네슘/콜로이드 이산화규소 혼합물을 3 입방피트의 경사 원추형 혼합기 내의 건조된 과립에 첨가한 후 5 분동안 더 혼합하였다.
윤활 처리된 과립은 30% 미만의 상대 습도로 조절된 습도 환경 하에 회전형 마네스티 베타프레스(Manesty Betapress, 등록 상표)로 압축시켰다. 정제는, 100 mg 약효의 경우 약 230 mg의 압축 중량으로, 75 mg 약효의 경우 약 172.6 mg으로 압축시켰다. 100 mg 약효의 것에 대해서는 둥근 오목형의 평평한 펀치(7.8 mm)를 사용하였고, 75 mg 약효의 것에 대해서는 둥근 오목형의 평평한 펀치 (7.0 mm)를 사용하였다.
마네스티 정제 먼지 제거기를 사용하여 정제의 먼지를 제거하였다.
정제의 일부에는 컴퓨랩 아셀라 코타(compu-lab Acella-Cota, 등록 상표) 코팅기를 사용하여 필름을 코팅하였다. 100 mg 약효의 것에 대해서는 수성 필름 코우트 Opadry(등록 상표) 레드 YS-1-1846을 사용하고, 75 mg 약효의 것에 대해서는 Opadry(등록 상표) 엘로우 YS-1-2186을 사용하였다(이들은 미국 펜실베이니아 19486 웨스트 포인트 모이어 불러바드 415에 소재하는 콜로콘, 인코오포레이터드에서 시판하는 것임). 아셀라 코타(등록 상표)의 매개 변수는 다음과 같았다.
주입 공기 온도 : 50∼80℃
주입 공기 부피 : 100∼500 cfm
배출공기 온도 : 50∼60℃
정제는, 중심 정제의 중량을 기준으로 하여 1∼5% 정도 중량이 부가되도록 코팅하여 허용적인 색도를 제공하였다.
실시예 2
윤활제의 양을 조절한 것을 제외하고는 실시예 1의 방법을 반복하여 하기 제제를 제조하였다.
실시예 3
7.0 mm의 둥근 오목형의 평평한 펀치를 사용하여 정제를 압축시킨 후 필름으로 코팅하지 않고 75 mg 약효의 정제를 제조한 것을 제외하고는 실시예 2의 방법을반복 수행하였다. 정제의 조성은 다음과 같았다.
실시예 4
다음의 조성에 따라 정제를 제조하였다.
분말 성분들은 약 24,000 개의 정제를 제조하기에 충분한 양으로 측량하였다.
부프로피온 염산염, 미정질 셀룰로즈 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 30 메쉬의 러셀 피넥스 체를 통해 분류시켰다.
분류한 성분들은 15 분동안 패터슨-켈리(PK) v쉘 혼합기로 혼합하였다.
혼합된 성분들은 다음과 같이 과립화시켰다.
과립에 소정의 습윤도를 부여하는 데 필요한 과립화 용매 총 중량의 약 25%에 해당하는 양의 정제수(USP)를 측량하였다. 라이트닝(등록 상표) 믹서를 사용하여 글러신 염산염을 정제수에 용해시켰다. 이 글리신 염산염 용액은, 과립에 소정의 습윤도를 부여하는 데 필요한 용매 총 중량의 나머지 75%에 해당하는 양의 SD3A 알콜(무수물)에 첨가한 후 라이트닝(등록 상표) 믹서를 사용하여 완전히 혼합하였다. 혼합된 성분들은 호바트 차동 믹서에 넣고 글리신 염산염 용액을 사용하여 과립화시켰다. 혼합 시간은 약 3분 내지 5분이었다. 과립의 습윤도를 체크하고 75% w/w SD3A 알콜 (수)용액을 더 첨가하여 적당한 괴상체를 형성시켰다.
이어서, 임의의 젖은 과립 덩어리를 손으로 분쇄시켰다.
컴퓨트랙[Compu-Trac(등록 상표), 90℃]으로 측정했을 때 과립의 건조에 의한 손실이 1∼2%가 될 때까지 과립을 약 4 시간동안 50℃의 데스팻치 트레이 오븐 내에서 건조시켰다.
건조된 과립은 20 메쉬의 러셀 피넥스 체를 통해 분류시켰다.
탈크(미리 체로 분류시킨 60 메쉬의 입자)를 소량의 건조된 과립에 첨가하고 20 메쉬의 손 스크린으로 분류시켰다. 이것을 나머지 과립에 첨가하고 5 분동안 PK v쉘 혼합기에서 혼합하였다. 스테아르산마그네슘 및 콜로이드 이산화규소를 함께30 메쉬의 손 스크린으로 분류시켜서, PK v쉘 혼합기 내에서 15∼20 분 동안 혼합하였다. 이 스테아르산마그네슘/콜로이드 이산화규소 혼합물은 이어서 PK v쉘 혼합기 내에서 과립/탈크 혼합물에 첨가하고 다시 5 분동안 혼합하였다.
윤활 처리된 과립은 30 %미만의 상대 습도로 조절된 습도 환경 하의 회전식 마네스티 베타프레스(등록 상표)에서 압축시켰다. 정제는, 7.8 mm의 둥근 오목형의 평평한 펀치를 사용하여 압축 중량이 230 mg이 되도록 압축시켰다.
실시예 5
윤활제의 함량을 조절한 것을 제외하고는 실시예 4의 방법을 반복하여 다음의 제제를 제조하였다.
실시예 6
윤활제의 함량을 조절한 것을 제외하고는 실시예 4의 방법을 반복하여 다음의 제제를 제조하였다.
정제들은 약 217.7 mg으로 압축시켰다.
실시예 7
윤활제의 함량을 조절한 것을 제외하고는 실시예 4의 방법을 반복하여 다음의 제제를 제조하였다.
정제들은 약 217.3 mg으로 압축시켰다.
실시예 8
스테아르산마그네슘 및 콜로이드 이산화규소 대신 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 4의 방법을 반복하여 다음의 제제를 제조하였다.
정제는 약 219.7 mg으로 압축시켰다.
실시예 9
조성을 다음과 같이 조절한 것을 제외하고는 실시예 4의 방법을 반복하였다.
정제는 약 230.0 mg으로 압축시켰다.
실시예 10
나트륨 전분 글리콜레이트 대신 크로스포비돈을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4의 방법을 반복하여 하기 제제를 제조하였다.
정제는 약 230.0 mg으로 압축시켰다.
실시예 11
조성을 다음과 같이 조절한 것을 제외하고는 실시예 4의 방법을 반복하였다.
정제는 약 230.5 mg으로 압축시켰다.
실시예 12
L-시스테인 염산염 대신 글리신 염산염을 사용한 것을 제외하고는 실시예 11의 방법을 반복하였다.
실시예 13
나트륨 전분 글리콜레이트 및 콜로이드 이산화규소를 생략한 것을 제외하고는 실시예 4의 방법을 반복하여 다음 조성의 제제를 제조하였다.
정제는 약 221.1 mg으로 압축시켰다.
실시예 14
나트륨 전분 글리클레이트를 생략한 것을 제외하고는 실시예 4의 방법을 반복하여 다음 조성의 제제를 제조하였다.
정제는 약 221.3 mg으로 압축시켰다.
정제의 일부에 컴퓨랩 아셀라 코타(등록 상표) 필름 코팅기를 사용하여 필름을 코팅하였다. 100 mg 약효의 정제에 대해서는 수성 필름 코우트 Opadry 레드 YS-1-1846을 사용하였다. 아셀라 코타(등록 상표)의 매개 변수는 다음과 같았다.
주입 공기 온도 : 50∼80℃
주입 공기 부피 : 200∼1000 cfm
배출공기 온도 : 40∼60℃
배출공기 부피 : 200∼1000 cfm
정제는, 중심 정제의 중량을 기준으로 하여 1∼5% 정도 중량이 부가되도록 코팅하여 허용적인 색도를 제공하였다.
150 mg 캡슐
실시예 15
하기 조성 및 방법에 따라 150 mg의 캡슐을 제조하였다.
부프로피온 염산면, 옥수수 전분(순도 826) 및 미정질 셀룰로즈(MCC)의 원료 혼합물을 다음과 같이 제조하였다.
상기 성분들을 30 메쉬의 손 스크린을 통해 분류시킨 후, 패터슨-켈리(P-K) v쉘 혼합기에서 10 분동안 혼합하였다.
적정량의 시스테인 염산염을 측량한 후, 85% w/w SD3A 알콜 (수)용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 약 5 분동안 강력하게 혼합한 후 상기 언급한 원료 혼합물 적정량에 즉시 혼합하고 테이블-탑 호바트 믹서에서 습식 과립화시켰다.
생성된 젖은 과립은 16 메쉬의 손 스크린을 통해 분류시켰다.
젖은 과립은 컴퓨트랙(등록 상표) 수분 분석기(90℃)로 측정했을 때 건조시의 손실이 2% 이하(방치시, 배치의 LOD는 2∼3%로 재조정됨)로 될 때까지 4 시간동안 50℃의 트레이 오븐에서 건조시켰다.
건조된 과립은 16 메쉬 또는 30 메쉬의 손 스크린을 통해 분류시켰다.
과립은 P-K v쉘 혼합기 내에서 탈크(60 메쉬의 체로 분류시킨 것)로 5 분 동안 윤활 처리하였다.
완성된 과립은 케미-팜 수동식 캡슐 충전기 모델 번호 210을 사용하여 불투명한 백색의 2 조각 경질 젤라틴 캡슐(사이즈 번호 1)에 캡슐화시켰다.
실시예 16
시스테인 염산염 대신 글리신 염산염을 사용한 것을 제외하고는 실시예 15의 방법을 반복하였다.
실시예 17
시스테인 염산염 대신 L-시스틴 이염산염을 사용한 것을 제외하고는 실시예 15의 방법을 반복하였다.
실시예 18
시스테인 염산염 대신 주석산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 15의 방법을 반복하였다.
실시예 19
시스테인 염산염 대신 구연산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 15의 방법을 반복하였다.
실시예 20
시스테인 염산염 대신 말산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 15의 방법을 반복하였다.
실시예 21
시스테인 염산염 대신 이소아스코르빈산(에리토르빈산)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 15의 방법을 반복하였다.
실시예 22
시스테인 염산염 대신 아스코르빈산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 15의 방법을 반복하였다.
실시예 23
시스테인 염산염 대신 나트륨 메타비설파이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 15의 방법을 반복하였다.
캐플릿
실시예 24
하기 조성에 따라 캐플릿을 제조하였다.
(코팅)
분말 성분들은, 약 60,000 개의 캐플릿으로 구성된 배치 크기를 제조하기에 충분한 양으로 측량하였다.
부프로피온 염산염, 미정질 셀룰로즈 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 20 또는 30 메쉬의 러셀 피넥스 체로 분류시켰다.
분류한 성분들은 15 분동안 3 입방피트의 경사 원추형 혼합기로 혼합하였다.
혼합한 성분들은 후술한 바와 같이 과립화시켰다.
입자에 소정의 습윤도를 부여하는 데 필요한 과립화 용매 총 중량의 약 20% 이하에 해당하는 양의 정제수(USP)를 측량하였다. 이 정제수에 믹서를 사용하여 시스테인 염산염을 용해시켰다. 시스테인 염산염 용액은, 과립에 소정의 습윤도를 부여하는 데 필요한 용매 총 중량의 나머지 80% (이상)에 해당하는 양의 SD3A 알콜(무수 상태)에 첨가한 후 믹서를 사용하여 완전히 혼합하였다. 혼합한 성분들은 3 입방피트의 리틀포드 로디즈(등록 상표) 입상기에 넣고 히드로알콜 시스테인 염산염 용액을 사용하여 과립화시켰다. 혼합 및 절단 시간은 약 5 분 내지 10 분이었다. 과립의 습윤도를 체크하고 80% w/w SD3A 알콜 (수)용액을 더 첨가하여 적당한 괴상체를 형성시켰다.
임의의 젖은 과립 덩어리를 손으로 분쇄시켰다.
컴퓨트랙(90℃)으로 측정했을 때 건조에 의한 과립의 손실이 0.8∼2.0%가 될 때까지 과립을 WST-30 글래트 유체층 건조기에서 건조시켰다. 유체층 건조 매개 변수는 다음과 같이 설정하였다.
주입 공기 온도 : 60℃
공기 부피 : 200∼1200 m2/시간
건조된 과립은 Comil(등록 상표)을 사용하여 분쇄하고 스크린을 사용하여 적당한 크기로 분류하였다.
탈크(미리 체로 분류시킨 60 메쉬의 입자)를 소량의 건조된 과립에 첨가한 후 손으로 혼합하였다. 이어서, 스테아르산마그네슘(미리 체로 분류한 것)을 소량의 건조된 과립에 첨가한 후 손으로 혼합하였다. 이 두 혼합물을 러셀 피넥스 체에서 16 메쉬의 스크린을 통해 분류시켰다. 이 분류한 혼합물을 나머지 과립에 첨가하고 5 분동안 3 입방피트의 경사 원추형 혼합기에서 혼합하였다.
윤활 처리된 과립은 회전식 마네스티 베타프레스(등록 상표)로 압축시켰다. 캐플릿은, 상부 및 하부 펀치에 부분 스코어 막대를 구비한 6.5 × 14.5 mm의 오목형 캐플릿 펀치를 사용하여 약 414 mg의 압축 중량으로 압축시켰다.
마네스티 정제 먼지 제거기를 사용하여 상기 캐플릿의 먼지를 제거하였다.
캐플릿의 일부에는 컴퓨랩 아셀라 코타(등록 상표) 필름 코팅기를 사용하여 필름을 코팅하였다. 사용한 필름은 수성 필름 코우트 Opadry 레드(등록 상표) YS-1-1846이었다. 아셀라 코타(등록 상표)의 매개 변수는 다음과 같았다.
주입 공기 온도 : 50∼80℃
주입 공기 부피 : 100∼500 cfm
배출 공기 온도 : 40∼60℃
캐플릿은, 중심 정제 중량에 준하여 1∼5%의 중량이 부가되도록 코팅하여 허용적인 색도를 제공하였다.
캐플릿을 카르나우바 왁스로 코팅하여 포장을 용이하게 하였다. 필름 코팅한 캐플릿에 카르나우바 왁스를 첨가하고 약 5 분동안 코팅 드럼에서 회전시켜 왁스를 분배시켰다.
실시예 25
후술하는 점을 제외하고는 실시예 24의 방법을 반복 실시하였다.
상부 및 하부 펀치 상에 부분 스코어 막대를 구비한 5.9 ×13.1 mm의 오목형 캐플릿 펀치를 사용하여 약 310.5 mg의 압축 중량으로 캐플릿을 압축시킴으로써 75mg 약효의 캐플릿을 제조하였다. 이 75 mg 약효의 캐플릿에는 수성 필름 코우트 Opadry(등록 상표) 옐로우 골드 YS-1-2186을 사용하였다.
캐플릿의 조성은 다음과 같았다.
(코팅)
실시예 26
후술하는 점을 제외하고는 실시예 24의 방법을 반복 실시하였다.
상부 및 하부 펀치 상에 부분 스코어 막대를 구비한 5.1 ×11.4 mm의 오목형 캐플릿 펀치를 사용하여 약 207 mg의 압축 중량으로 캐플릿을 압축시킴으로써 50 mg 약효의 캐플릿을 제조하였다. 이 50 mg 약효의 캐플릿에는 수성 필름 코우트 Opadry(등록 상표) 화이트 YS-1-7059를 사용하였다. 캐플릿의 조성은 다음과 같았다.
(코팅)
실시예 27
혼합한 분말을 100% SD3A 알콜을 사용하여 과립화시킨 것을 제외하고는 실시예 24의 방법을 반복하였다.
실시예 28
시스테인 염산염을 과립화 용매에 첨가하는 대신 건조 상태로 기타 성분들과 혼합한 것을 제외하고는 실시예 27의 방법을 반복하였다.
시스테인 염산염의 함량을 증가시킴으로써 다음 조성을 가진 캐플릿을 제조하였다.
(코팅)
실시예 29
글리신 염산염을 안정화제로 사용하여 다음 조성을 가진 캐플릿을 제조한 것을 제외하고는 실시예 24의 방법을 반복하였다.
(코팅)
실시예 30
혼합한 분말을 100% 이소프로필 알콜을 사용하여 과립화시킨 것을 제외하고는 실시예 24의 방법을 반복하였다.

Claims (20)

  1. 부프로피온 염산염과, 안정화 유효량의 약학적 허용 안정화제 또는 안정화제 혼합물을 함유하는 안정화된 고형 약학 조성물로서,
    약 50℃ 및 27%의 상대 습도에서 6 주간 저장 후 비분해된 부프로피온 염산염을 약 80% w/w 이상 함유하고, 약 6% w/w 농도의 안정화제(들) 수 용액은 pH가 약 0.9 내지 약 4이며, 상기 안정화제(들)는 유기산, 아스코르빈산 및 이소아스코르빈산을 제외한 카르복실산, 아미노산의 산 염과 나트륨 메타비설파이트 중에서 선택되는 것임이 특징인 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 아미노산의 산 염이 염산염인 것이 특징인 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    염이 시스테인 염산염, 글리신 염산염 또는 시스틴 이염산염인 것이 특징인 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    염이 L-시스테인 염산염 또는 글리신 염산염인 것이 특징인 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    유기산이 주석산, 구연산 또는 말산인 것이 특징인 약학 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    안정화제(들)의 양이 조성물 중 부프로피온 염산염의 약 2.7 중량% 내지 27 중량%인 것이 특징인 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    안정화제(들)의 양이 조성물 중 부프로피온 염산염의 약 5 중량% 내지 16.2 중량%인 것이 특징인 약학 조성물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 의한 약학 조성물을 포함하고, 부프로피온 염산염의 함량이 25 mg 내지 500 mg인 것이 특징인 정제 또는 캡슐.
  9. 제8항에 있어서,
    부프로피온 염산염의 함량이 25 mg 내지 300 mg인 것이 특징인 정제 또는 캡슐.
  10. 제9항에 있어서,
    부프로피온 염산염의 함량이 50 mg, 75 mg, 100 mg 또는 150 mg인 것이 특징인 정제 또는 캡슐.
  11. 약 50℃ 및 27%의 상대 습도 하에 6 주간 저장 후 부프로피온 염산염이 약 80% w/w 이상 비분해된 형태로 존재하도록 고형 약학 조성물 중의 부프로피온 염산염을 안정화시키는 방법으로서,
    부프로피온 염산염을 안정화제 또는 안정화제 혼합물과 혼합하는 단계를 포함하고, 약 6% w/w 농도의 안정화제(들) 수용액은 pH가 약 0.9 내지 약 4이며, 상기 안전화제(들)는 유기산, 아스코르빈산 또는 이소아스코르빈산 이외의 카르복실산, 아미노산의 산 염 및 나트륨 메타비설파이트 중에서 선택하는 것이 특징인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 아미노산의 산 염이 염산염인 것이 특징인 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    염이 시스테인 염산염, 글리신 염산염 또는 시스틴 이염산염인 것이 특징인 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    염이 L-시스테인 염산염 또는 글리신 염산염인 것이 특징인 방법.
  15. 제11항에 있어서,
    유기산이 주석산, 구연산 또는 말산인 것이 특징인 방법.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    안정화제(들)의 양이 약학 조성물 중 부프로피온 염산염의 약 2.7 중량% 내지 27 중량%인 것이 특징인 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    안정화제(들)의 양이 약학 조성물 중 부프로피온 염산염의 약 5 중량% 내지 16.2 중량%인 것이 특징인 방법.
  18. 제11항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    부프로피온 염산염의 양이 25 mg 내지 500 mg인 것이 특징인 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    부프로피온 염산염의 양이 25 mg 내지 300 mg인 것이 특징인 방법.
  20. 제19항에 있어서,
    부프로피온 염산염의 양이 50 mg, 75 mg, 100 mg 또는 150 mg인 것이 특징인 방법.
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