HU223528B1 - Bupropiont tartalmazó, stabilizált gyógyászati készítmény - Google Patents
Bupropiont tartalmazó, stabilizált gyógyászati készítmény Download PDFInfo
- Publication number
- HU223528B1 HU223528B1 HU9501879A HU9501879A HU223528B1 HU 223528 B1 HU223528 B1 HU 223528B1 HU 9501879 A HU9501879 A HU 9501879A HU 9501879 A HU9501879 A HU 9501879A HU 223528 B1 HU223528 B1 HU 223528B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- hydrochloride
- stabilizer
- bupropion hydrochloride
- bupropion
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya bupropion hidrokloridot és gyógyászati szempontbólelfogadható stabilizálószert vagy stabilizáló- szerek kombinációjáttartalmazó gyógyászati készítmény szilárd alakban; valamint olyanmódszerek és alkalmazások, amelyekkel a bupropion hidroklorid ilyenszilárd készítményben stabilizálható. A találmány szerinti gyógyászatikészítmény, ahol a készítmény 6 héten át 40 °C hőmérsékleten és 75%relatív lég- nedvesség-tartalom mellett végzett tárolás után legalább80 tömeg% bomlatlan bupropion hidrokloridot tartalmaz, astabilizálószer(ek) 6 tömeg%-os koncentrációjú vizes oldatának pH-értéke 0,9–4, és a stabilizálószer(ek) valamely szerves sav,karboxilsav, valamely aminosav savval alkotott sója és nátrium-metabiszulfit közül megválasztott; mely készítmények közül a (i)bupropion hidrokloridot és hidroxi-propil-metil-cellulózt, ahol ahidroxi-propil-metil-cel- lulóz mennyisége a bupropion hidrokloridmennyiségére vonatkoztatva (0,19:1)–(1,1:1), és (ii) glicinhidrokloridot vagy cisztein hidrokloridot tartalmazó késleltetettfelszabadulású tabletták kizártak. A találmány szerinti továbbikészítmény 6 héten át 50 °C hőmérsékleten és 27% relatív légnedvesség-tartalom mellett végzett tárolás után legalább 80 tömeg% bomlatlanbupropion hidrokloridot tartalmaz, és a stabilizálószer(ek) valamelyszerves sav, az aszkorbinsavtól és izoaszkorbinsavtól eltérőkarboxilsav, valamely aminosav savval alkotott sója és nátrium-metabiszulfit közül megválasztott. ŕ
Description
(54) Bupropiont tartalmazó, stabilizált gyógyászati készítmény
KIVONAT
A találmány tárgya bupropion hidrokloridot és gyógyászati szempontból elfogadható stabilizálószert vagy stabilizálószerek kombinációját tartalmazó gyógyászati készítmény szilárd alakban; valamint olyan módszerek és alkalmazások, amelyekkel a bupropion hidroklorid ilyen szilárd készítményben stabilizálható.
A találmány szerinti gyógyászati készítmény, ahol a készítmény 6 héten át 40 °C hőmérsékleten és 75% relatív légnedvesség-tartalom mellett végzett tárolás után legalább 80 tömeg% bomlatlan bupropion hidrokloridot tartalmaz, a stabilizálószer(ek) 6 tömeg%-os koncentrációjú vizes oldatának pH-értéke 0,9-4, és a stabilizálószer(ek) valamely szerves sav, karboxilsav, valamely aminosav savval alkotott sója és nátrium-metabiszulfit közül megválasztott; mely készítmények közül a (i) bupropion hidrokloridot és hidroxi-propil-metil-cellulózt, ahol a hidroxi-propil-metil-cellulóz mennyisége a bupropion hidroklorid mennyiségére vonatkoztatva (0,19:1)-(1,1:1), és (ii) glicin hidrokloridot vagy cisztein hidrokloridot tartalmazó késleltetett felszabadulású tabletták kizártak.
A találmány szerinti további készítmény 6 héten át 50 °C hőmérsékleten és 27% relatív légnedvességtartalom mellett végzett tárolás után legalább 80 tömeg% bomlatlan bupropion hidrokloridot tartalmaz, és a stabilizálószer(ek) valamely szerves sav, az aszkorbinsavtól és izoaszkorbinsavtól eltérő karboxilsav, valamely aminosav savval alkotott sója és nátrium-metabiszulfit közül megválasztott.
A leírás terjedelme 12 oldal
HU 223 528 B1
HU 223 528 Β1
A találmány bupropion hidrokloridot és gyógyászati szempontból elfogadható stabilizálószert vagy stabilizálószerek kombinációját tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik, valamint olyan módszerekre és alkalmazásra, amelyekkel a bupropion hidroklorid gyógyászati készítményben stabilizálható.
A bupropion hidroklorid ismert antidepresszív szer, amelyet WELLBUTRIN® védett néven, azonnali felszabadulást biztosító tabletta alakjában hoznak forgalomba [lásd a 3 819 706 és 3 885 046 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat; valamint: Physicians Desk Reference („Orvosok Asztali Kézikönyve”); és Merck Index, 11. kiadás, 1488. cikkely]. A bupropion hidroklorid továbbá koleszterin elleni szerként, a prolaktinelválasztást gátló szerként, valamint benzodiazepinek adagolása során megfigyelt funkcionális károsodás és kábultság megelőzésére, kisebb agyi működési zavarok, kései mozgászavarok, alkoholfogyasztás következtében jelentkező, károsult mentális éberség és pszichoszexuális zavarok kezelésére alkalmazható. Jóllehet, a jelenleg forgalmazott, közvetlen felszabadulású tabletták a fenti javallatok esetére teljesen alkalmasak, e tabletták gyártása a költségek és az eljárási körülmények szempontjából a kívánalmaknak nem teljesen megfelelő.
A találmány tárgya a bupropion hidroklorid bomlásának a megelőzése (gátlása) stabilizáló komponensek alkalmazásával, aminek útján lehetővé válik olyan gyógyászati készítmények - így közvetlen és késleltetett felszabadulású tabletták és kapszulák - előállítása, amelyek gyártási költsége és folyamata az eddig elért eredményeknél sokkal kedvezőbb.
A találmány révén megvalósítható készítmény szilárd bupropion hidrokloridot és egy gyógyászati szempontból elfogadható stabilizálószer vagy stabilizálószerek kombinációjának stabilizáló hatáshoz elegendő mennyiségét tartalmazza. Ez a készítmény 6 héten át körülbelül 40 °C hőmérsékleten és 75% relatív légnedvesség-tartalom mellett tárolva legalább körülbelül 80 tömeg% bomlatlan bupropion hidrokloridot tartalmaz; e készítményben a stabilizálószer körülbelül 6 tömeg%-os vizes oldatának pH-értéke körülbelül 0,9-4; és a stabilizálószer szerves sav, karboxilsav, valamely aminosav savas sója vagy nátrium-metabiszulfit; mely készítmények közül a (i) bupropion hidrokloridot és hidroxi-propil-metil-cellulózt, ahol a hidroxi-propilmetil-cellulóz mennyisége a bupropion hidroklorid mennyiségére vonatkoztatva (0,19:1)-(1,1:1), és (ii) glicin hidrokloridot vagy cisztein hidrokloridot tartalmazó késleltetett felszabadulású tabletták kizártak.
Másrészt a találmány szilárd formában bupropion hidrokloridot és a stabilizáló hatáshoz megfelelő mennyiségű, gyógyászati szempontból elfogadható stabilizálószert vagy stabilizálószerek kombinációját tartalmazó olyan gyógyászati készítményt biztosít, amely 6 héten át körülbelül 50 °C hőmérsékleten és 27% relatív légnedvesség mellett tárolva legalább körülbelül 80 tömeg% bomlatlan bupropion hidrokloridot tartalmaz. E készítményben a stabilizálószer körülbelül 6 tömeg%-os vizes oldatának körülbelül 0,9-4 pH-értéke van; és a stabilizálószer szerves sav, aszkorbinsavtól és izoaszkorbinsavtól eltérő karboxilsav, valamely aminosav savas sója vagy nátrium-metabiszulfit.
A stabilizálószer vizes oldatának előnyös pH-értéke 0,9-től körülbelül 2-ig terjed, legelőnyösebben 1.
A találmány szerinti gyógyászati készítmény 6 héten át a fentebb megadott körülmények között tárolva előnyösen legalább körülbelül 90 tömeg%, még előnyösebben 95 tömeg%, sőt 98 tömeg% bomlatlan bupropion hidrokloridot tartalmaz. A találmány egy további vonása szerint a bomlatlan bupropion hidroklorid mennyisége feltüntetett hatóanyag-tartalmának 80%-ánál, előnyösebben feltüntetett hatóanyag-tartalmának 90%-ánál nagyobb a gyógyszertárakban és orvosi szobákban általában előforduló körülmények között, azaz szobahőmérsékleten, 35-60% légnedvesség-tartalom mellett. így, ha gyógyászati készítményben, például egy tablettában alkalmazzuk, akkor a tabletta hatóképességének legalább 80%-át, előnyösen legalább 90%-át megtartja egy éven át szobahőmérsékleten (15-25 °C), 35-60% légnedvesség-tartalom mellett végzett tárolás után. így például, ha egy tabletta kezdetben, előállításának időpontjában 100 mg bupropion hidrokloridot tartalmaz (feltüntetett mennyiség), akkor a tablettában egyéves tárolás után legalább 80 mg bupropion hidroklorid marad.
A találmány megvalósítása során alkalmazható stabilizálószer mennyisége váltakozhat: előnyösen körülbelül 2,7-27%, legelőnyösebben körülbelül 5-16,2%, a szilárd alakú gyógyászati készítmény címkéjén feltüntetett bupropion hidroklorid hatóanyag-tartalmára vonatkoztatva. így például, ha egy készítmény 100 mg bupropion hidrokloridot tartalmaz, akkor előnyösen körülbelül 2,7-27 mg a stabilizálószer-tartalma.
A találmány megvalósítása során stabilizálószerekként például szerves savak, karboxilsavak, aminosavak savakkal alkotott sói és nátrium-metabiszulfit használhatók. Ezek az aminosavsók előnyösen hidrokloridok, például cisztein hidroklorid, glicin hidroklorid vagy cisztin hidroklorid. A találmány szerinti stabilizálószerek további előnyös példái: aszkorbinsav, almasav, izoaszkorbinsav, citromsav és borkősav. A legelőnyösebb stabilizálószer az L-cisztein hidroklorid és a glicin hidroklorid.
A példákban a cisztein hidroklorid L alakban van; az NF és USP jelzések a „National Formulary and US Pharmacopeia”-ban („Országos Formulárium és US Gyógyszerkönyv”) közölt standardokra vonatkoznak.
A találmány azoknak a kombinációknak az alkalmazására is kiteljed, amelyek stabilizátorokból, különösen a fentebb említett stabilizátorokból állnak.
A stabilizátorok vizes oldatának pH-értékét a következőképpen határozhatjuk meg.
3,75 g stabilizátort mérünk ki (az L-cisztin dihidrokloridból 3,34 g-ot), és üveg Pyrex® hengerpohárban 60 g desztillált vízhez adjuk. A keveréket körülbelül 5 percig lemezes keverővei (mágneses keverőbottal) keverjük. Az így kapott oldatot vagy diszperziót Orion Model 701A Ionalyzer® vagy Accumet pH Meter Model 915 műszerrel vizsgáljuk. Az elemzés során az oldatokat mágneses keverővei keverjük.
HU 223 528 Bl
A pH-mérését három ismétlésben határozzuk meg, és ezek átlagát vesszük.
Az előnyös gyógyászati készítmény alakja például tabletta vagy kapszula. Ezeket a gyógyszerformákat a szakterületen ismert standard eljárásokkal állítjuk elő, aminek során a bupropion hidrokloridot és a stabilizálószert a tablettában vagy kapszulában alkalmazott töltőanyagokkal keveijük. Ilyen töltőanyag például a mikrokristályos cellulóz, nátrium-keményítő-glikolát és/vagy kukoricakeményítő, talkum, magnézium-sztearát és kolloidális szilícium-dioxid. A „caplet”-ek („kapszulák”) olyan tabletták, amelyek általában kapszula formájúak. A találmány szerinti kapszulákat általában úgy állítjuk elő, hogy a stabilizálószert bupropion hidrokloriddal és más töltőanyagokkal keverjük, majd a keveréket például kétrészes, kemény zselatinkapszulába töltjük.
A hatástalan komponensek tömege előnyösen a bupropion hidroklorid tömegének körülbelül 1,5szeresénél nagyobb, azonban annak körülbelül 4szeresénél kisebb. A találmány szerinti tabletták vagy kapszulák általában 25-500 mg bupropion hidrokloridot, célszerűen 50 mg, 75 mg, 100 mg, illetve 150 mg bupropion hidrokloridot tartalmaznak. A szilárd halmazállapotú gyógyászati készítményekben, például tablettákban, tárolás után a bupropion hidroklorid mennyisége standard eljárásokkal, például nagy teljesítményű (túlnyomás) folyadékkromatográfia (HPLC) segítségével határozható meg.
E találmány továbbá új és javított módszert céloz az antidepresszív bupropion hidroklorid stabilizálására olyan módon, hogy a stabilizálószert a bupropion hidrokloriddal keverve annak lebomlását megakadályozzuk. így olyan gyógyászati készítményhez jutunk, amely a bupropion hidroklorid lebomlását gátolja, s ezzel megkönnyíti a készítmény tárolását hosszabb időszakon át szobahőmérsékleten, azaz a gyógyszertárakban és orvosi szobákban általában előforduló légnedvesség- és hőmérsékleti körülmények között.
A találmány szerinti készítményekhez tartoznak például az orális, rektális (végbélen át történő), topikus (helyi; beleértve a szájüregi és nyelv alatti) vagy transzdermális (bőrön át történő) adagolásra alkalmas készítmények.
A készítmények célszerűen az adagolási egység alakjában lehetnek; és bármely, a gyógyszerészi gyakorlatban jól ismert módszerrel előállíthatók. Valamennyi ilyen módszer olyan lépést foglal magában, ahol a bupropion hidrokloridot és a stabilizálószert egy vivőanyaggal társítjuk, amely egy vagy több járulékos komponenst jelenthet. A készítményeket általában úgy állítjuk elő, hogy a bupropion hidrokloridot és a stabilizálószert a finom eloszlású, szilárd vivőanyaggal egyenletesen és bensőleg elkeverjük, majd szükséges esetben az így kapott terméket formáljuk.
A találmány szerinti, orális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek elkülönített egységek - például kapszulák, tasakok, tabletták vagy gyógy cukorkák -, amelyek egyenként a bupropion hidroklorid és a stabilizálószer előre meghatározott mennyiségét tartalmazzák; vagy porok, vagy szemcsék, mikrokapszulázott vagy a hatóanyagot tartósan felszabadító gyógyszerformák.
A tabletták préseléssel (kompresszióval) vagy formálással (formálóöntéssel), adott esetben egy vagy több járulékos komponens felhasználásával állíthatók elő. A sajtolt (préselt) tabletták úgy állíthatók elő, hogy a bupropion hidroklorid és a gyógyászati szempontból elfogadható stabilizálószer gördülékeny alakját - például porát vagy szemcséit - adott esetben kötőanyaggal, a szétesést elősegítő szerrel, közömbös hígítószerrel, felületaktív vagy diszpergálószerrel keverve megfelelő gépi berendezésben tablettákká préseljük. Öntéssel formált tabletták úgy állíthatók elő, hogy porított bupropion hidroklorid és stabilizálószer keverékét bármilyen alkalmas vivőanyaggal együtt megfelelő gépi berendezésben formálással tablettákká alakítjuk.
A rektális adagolásra alkalmas készítmények végbélkúpok lehetnek, amelyek a szokásos vivőanyagot, például kakaóvajat, hidrogénezett zsírokat vagy hidrogénezett, magasabb alifás zsírsavakat tartalmaznak.
A szájban helyi adagolásra alkalmas készítmények - például a száj üregben vagy nyelv alatt történő adagolásra alkalmas készítmények például gyógycukorkák lehetnek, amelyek a bupropion hidrokloridot és a stabilizálószert ízesített alapanyagban, például szacharózban és akác- vagy tragakantamézgában tartalmazzák; vagy lehetnek pasztillák, amelyek a hatóanyagot például zselatinból és glicerinből vagy szacharózból és akácmézgából álló alapanyagban tartalmazzák.
A fentebb említett komponenseken kívül a találmány szerinti készítmények továbbá egy vagy több adalékot - például hígítószert, pufferokat, ízesítőszereket, kötőanyagokat, a szétesést elősegítő szereket, felületaktív szereket, sűrítőszereket, kenőanyagokat, tartósítószereket (például antioxidánsokat) és ezekhez hasonló adalék anyagokat is tartalmazhatnak.
A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük. E példákban a risztéin hidroklorid L-cisztein hidrokloridot jelent.
1. példa
Gyógyszerformát állítunk elő az alábbi komponensek feltüntetett mennyiségeivel:
Komponens | 100 mg hatóanyagot | 75 mg hatóanyagot |
tartalmazó tablettában (mg) | ||
Bupropion hidroklorid | 100,00 | 75,0 |
Mikrokristályos cellulóz, NF | 91,3 | 68,5 |
Nátrium-keményítő-glikolát, NF | 9,2 | 6,9 |
L-Cisztein hidroklorid, NF | 5,0 | 3,8 |
Talkum, USP | 23,0 | 17,3 |
Magnézium-sztearát, NF | 1,2 | 0,9 |
Kolloid szilícium-dioxid, NF | 0,3 | 0,2 |
Összesen | 230,0 mg | 172,6 mg |
HU 223 528 Β1
A por alakú komponenseket a 100 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták esetén 120 000 tablettának, a 75 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták esetén 160 000 tablettának megfelelő tételmennyiségben mérjük be.
A bupropion hidrokloridot, mikrokristályos cellulózt és nátrium-keményítő-glikolátot 30 mesh nyílásméretű Russell-Finex szitálóberendezésben szitáljuk.
A szitált komponenseket 15 percen át 85 liter űrméretű, kúpos keverőben keveijük. Az összekevert komponenseket az alábbi módon granuláljuk:
A cisztein hidrokloridot 1,28 kg tisztított vízben Lightnin® keverőberendezésben oldjuk. Ezt a cisztein hidroklorid oldatot 5,12 kg SD3A vízmentes alkoholhoz adjuk, és Lightnin® keverőberendezésben alaposan összekeverjük. A komponensek így kapott keverékét 85 literes Littleford Lodige szemcsézőberendezésbe visszük át, és a cisztein hidroklorid alkalmazásával granuláljuk. A keverési idő 3-5 percig, az aprítás ideje 3-5 percig tart. A nedvességet ellenőrizzük, és kiegészítőleg 80 tömeg%-os SD3A (vizes) alkoholt adunk hozzá a megfelelő tömegkonzisztencia elérésére.
A nedves szemcsecsomókat kézzel aprítjuk.
A granulált terméket WST-30 Glatt-típusú fluid ágyas szárítóban addig szárítjuk, amíg a szemcsék szárítási vesztesége az 1-2%-ot el nem éri (a szárítást CompuTrac® berendezésben, 90 °C hőmérsékleten végezzük). A fluid ágyas szárítóberendezés paraméterei a következők:
°C
200-800 m3/óra 25 °C 10 °c 50% minden 2 percben bemeneti hőmérséklet: levegőtérfogat: előmelegítési hőmérséklet: harmatpont: a kerülő áramlás zárása: rázási időtartam:
másodperc.
A szárított granulátumot 20 mesh nyílásméretű Russell-Finex szitálóberendezésben szitáljuk.
mesh nyílásméreten át előszitált talkumot kis mennyiségű szárított granulátumhoz adunk, 20 mesh nyílásméretű Russell-Finex-berendezésben szitáljuk, majd 85 literes kúpos keverőbe visszük át, és a granulátum maradékával 5 percig keverjük. A magnéziumsztearátot és a kolloid szilícium-dioxidot összekeverve 30 mesh nyílásméretű Russell-Finex-berendezésben szitáljuk, majd 20 percig v alakú, asztali keverőberendezésben keverjük. Az így kapott, magnézium-sztearátból és kolloid szilícium-dioxidból álló keveréket a 85 literes kúpos keverőben a szárított granulátumhoz adjuk, és 5 percen át tovább keverjük.
A kenőanyaggal kiegészített granulátumot 30%-nál kevesebb relatív nedvességtartalmú, nedvesség szempontjából szabályzott környezetben körforgó típusú Manesty Betapress® berendezésben préseljük. A tablettákat a 100 mg hatóanyagot tartalmazó egységek esetén körülbelül 230 mg préstömegre, míg a 75 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták esetén 172,6 mg préstömegre sajtoljuk. A 100 mg hatóanyag-tartalomra kerek,
7,8 mm méretű, homorú-sík tablettalyukasztót, míg a 75 mg hatóanyagra kerek, 7,0 mm méretű, homorú-sík tablettalyukasztót használunk.
A tablettákat Manesty Tablet Deduster eszközzel portalanítjuk.
A tabletták egy részét laboratóriumi, számítógéppel vezérelt Accela-Cota® filmbevonó berendezésben filmmel burkoljuk. A 100 mg hatóanyag-tartalom esetén Opadry® Red YS-1-1846 vizes filmbevonatot, a 75 mg hatóanyag-tartalom esetén Opadry® Yellow YS-1-2186 vizes filmbevonatot alkalmazunk (szállítója a Colocon, Inc. 415 Moyer Blvd. West Point, PA
19486). Az Accela-Cota® paraméterei: bemeneti hőmérséklet: 50-80 °C belépő légtérfogat: 2,8-14 m3/perc a kilépő levegő hőmérséklete: 50-60 °C.
A tablettákat a mag tömegéhez viszonyítva 1-5% tömegszaporulatig burkoljuk megfelelő színerősség elérésére.
2. példa
Az 1. példában leírt eljárást ismételjük, azzal a ki20 vétellel, hogy a kenőanyag (a gördülékenységet elősegítő anyag) szintjét változtatjuk, az alábbi összetétel szerint:
Komponens | 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettában (mg) |
Bupropion hidroklorid | 100,0 |
Mikrokristályos cellulóz, NF | 91,3 |
Nátrium-keményítő-glikolát, NF | 9,2 |
L-Cisztein hidroklorid | 5,0 |
Talkum, USP | 23,0 |
Magnézium-sztearát, NF | 2,4 |
Kolloid szilícium-dioxid, NF | 0,6 |
Összesen | 231,5 |
3. példa
A 2. példában leírt eljárást követjük az alábbi kivétellel:
mg hatóanyag-tartalom céljára a tablettákat 7,0 mm, kerek, homorú-sík lyukasztóformával préseljük, és filmmel nem vonjuk be. A tabletták összetétele az alábbi:
Komponens | 75 mg hatóanyagot tartalmazó tablettában (mg) |
Bupropion hidroklorid | 75,0 |
Mikrokristályos cellulóz, NF | 68,5 |
Nátrium-keményítő-glikolát, NF | 6,9 |
L-Cisztein hidroklorid | 3,8 |
Talkum, USP | 17,3 |
Magnézium-sztearát, NF | 1,8 |
Kolloid szilícium-dioxid, NF | 0,5 |
Összesen | 173,8 |
HU 223 528 Bl
4. példa
Tablettákat állítunk elő az alábbi összetétellel:
Komponens | 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettában (mg) |
Bupropion hidroklorid | 100,0 |
Mikrokristályos cellulóz, NF | 91,3 |
Nátrium-keményítő-glikolát, NF | 9,2 |
Glicin hidroklorid | 5,0 |
Talkum, USP | 23,0 |
Magnézium-sztearát, NF | 1,2 |
Kolloid szilícium-dioxid, NF | 0,32 |
Összesen | 230,0 mg |
Körülbelül 24 000 tabletta készítésére elegendő, porított komponenseket mérünk be.
A bupropion hidrokloridot, mikrokristályos cellulózt és nátrium-keményítő-glikolátot 30 mesh nyílású Russell-Finex szitálóberendezésben szitáljuk.
A szitált komponenseket Patterson-Kelly (PK) v alakú keverőberendezésben 15 percig összekeverjük.
A komponensek így kapott keverékét a következőképpen granuláljuk:
Tisztított víz (USP) olyan mennyiségét mérjük be, amely a kívánt nedvességű granulátum készítéséhez szükséges granuláló oldószer összes tömege mintegy 25%-ának megfelelő. A glicin hidrokloridot Lightnin® Mixer keverőberendezésben oldjuk a tisztított vízben. A glicin hidroklorid oldatot vízmentes SD3A alkohol olyan mennyiségéhez adjuk, amely megfelel a megmaradt, a granulátum kívánt nedvességét biztosító oldószer összes tömege 75%-ának, és a kapott elegyet Lightnin® Mixer keverőben alaposan összekeverjük. A komponensek keverékét Hobart-féle bolygóműves keverőberendezésbe helyezzük, és a glicin hidroklorid oldatával granuláljuk. A keverés időtartama megközelítőleg 3-5 perc. A granulátum nedvességtartalmát ellenőrizzük, majd a megfelelő tömegkonzisztencia elérésére további, 75 tömeg%-os vizes SD3A alkohololdatot adunk hozzá.
A nedves szemcsecsomókat kézzel aprítjuk.
A granulátumot Despatch-típusú tálcás kemencében 50 °C hőmérsékleten körülbelül 4 órán át szárítjuk, amíg a szemcsék szárítási vesztesége az 1-2%-ot el nem éri (a szárítást CompuTrac® berendezésben, 90 °C hőmérsékleten végezzük).
A száraz granulátumot 20 mesh nyílású Russell-Finex szitálóberendezésben szitáljuk.
A szárított granulátum kis mennyiségéhez 60 mesh nyílásméretű szitán át előszitált talkumot adunk, és a keveréket 20 mesh nyílású kéziszitán át megszitáljuk. A kapott, szitált terméket a granulátum maradékához adjuk, és PK típusú v alakú berendezésben 5 percig keverjük. A magnézium-sztearátot és a kolloid szilícium-dioxidot 30 mesh nyílású kéziszitán szitáljuk, majd v alakú keverőben 15-20 percig keverjük.
A magnézium-sztearát és a kolloid szilícium-dioxid keverékét a fenti keverőberendezésben a granulátum és talkum keverékéhez adjuk, és további 5 percen át keverjük.
A kenőanyaggal (gördülékenységet elősegítő anyaggal) kiegészített granulátumot szabályozott, 30% relatív légnedvesség-tartalomnál kisebb nedvességű környezetben körforgó típusú Manestry Betapress® berendezésben préseljük. 230 mg préstömegű tablettákat állítunk elő 7,8 mm méretű, kerek, homorú-sík lyukasztóformával.
5. példa
A 4. példában leírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy a kenőanyag (gördülékenységet elősegítő anyag) szintjét változtatjuk. Az alábbi összetétellel dolgozunk:
Komponens | 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettában (mg) |
Bupropion hidroklorid | 100,0 |
Mikrokristályos cellulóz, NF | 91,3 |
Nátrium-keményítő-glikolát, NF | 9,2 |
Glicin hidroklorid | 5,0 |
Talkum, USP | 22,9 |
Magnézium-sztearát, NF | 0,7 |
Kolloid szilícium-dioxid, NF | 0,2 |
Összesen | 229,3 mg |
A tablettákat körülbelül 229,3 mg tömegre préseljük.
6. példa
A 4. példában leírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy a kenőanyag (gördülékenységet elősegítő anyag) szintjét változtatjuk, s így az összetétel az alábbi:
Komponens | 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettában (mg) |
Bupropion hidroklorid | 100,0 |
Mikrokristályos cellulóz, NF | 91,3 |
Nátrium-keményítő-glikolát, NF | 9,2 |
Glicin hidroklorid | 5,0 |
Talkum, USP | 10,9 |
Magnézium-sztearát, NF | 1,1 |
Kolloid szilícium-dioxid, NF | 0,2 |
Összesen | 217,7 mg |
Körülbelül 217,7 mg tömegű tablettákat préselünk.
7. példa
A 4. példában leírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy a kenőanyag szintjét változtatjuk, s így az összetétel az alábbi:
HU 223 528 Bl
Komponens | 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettában (mg) |
Bupropion hidroklorid | 100,0 |
Mikrokristályos cellulóz, NF | 91,3 |
Nátrium-keményítő-glikolát, NF | 9,2 |
Glicin hidroklorid | 5,0 |
Talkum, USP | 10,9 |
Magnézium-sztearát, NF | 0,7 |
Kolloid szilícium-dioxid, NF | 0,2 |
Összesen | 217,3 mg |
Körülbelül 217,3 mg tömegű tablettákat préselünk.
8. példa
A 4. példában leírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy a magnézium-sztearátot és kolloid szilíciumdioxidot nátrium-sztearil-fumaráttal helyettesítjük, s így az összetétel az alábbi:
Komponens | 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettában (mg) |
Bupropion hidroklorid | 100,0 |
Mikrokristályos cellulóz, NF | 91,3 |
Nátrium-keményítő-glikolát, NF | 9,2 |
Glicin hidroklorid | 5,0 |
Talkum, USP | 10,9 |
Nátrium-sztearil-fLimarát | 3,3 |
Összesen | 219,7 mg |
Körülbelül 219,7 mg tömegű tablettákat préselünk.
9. példa
A 4. példában leírt eljárást követjük, azonban az összetételt a következőképpen változtatjuk:
Komponens | 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettában (mg) |
Bupropion hidroklorid | 100,0 |
Mikrokristályos cellulóz, NF | 68,8 |
Kukoricakeményítő, NF | 23,0 |
Nátrium-keményítő-glikolát, NF | 9,2 |
Glicin hidroklorid | 5,0 |
Talkum, USP | 23,0 |
Magnézium-sztearát, NF | 0,8 |
Kolloid szilícium-dioxid, NF | 0,2 |
Összesen | 230,0 mg |
Körülbelül 230,0 mg tömegű tablettákat préselünk.
10. példa
A 4. példában leírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy a nátrium-keményítő-glikolátot crospovidonnal helyettesítjük, s így az összetétel az alábbi:
Komponens | 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettában (mg) |
Bupropion hidroklorid | 100,0 |
Mikrokristályos cellulóz, NF | 95,9 |
Crospovidone | 4,6 |
Glicin hidroklorid | 5,0 |
Talkum, USP | 23,0 |
Magnézium-sztearát, NF | 1,2 |
Kolloid szilícium-dioxid, NF | 0,3 |
Összesen | 230,0 mg |
Körülbelül 230,0 mg tömegű tablettákat préselünk.
11. példa
A 4. példában leírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy az összetételt a következőképpen változtatjuk:
Komponens | 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettában (mg) |
Bupropion hidroklorid | 100,0 |
Mikrokristályos cellulóz, NF | 68,8 |
Kukoricakeményítő, NF | 23,0 |
Nátrium-keményítő-glikolát, NF | 9,2 |
L-Cisztein hidroklorid | 5,0 |
Talkum, USP | 23,0 |
Magnézium-sztearát, NF | 1,2 |
Kolloid szilícium-dioxid, NF | 0,3 |
Összesen | 230,5 mg |
Körülbelül 230,5 mg tömegű tablettákat préselünk.
12. példa
All. példában leírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy az L-cisztein hidrokloridot glicin hidrokoriddal helyettesítjük.
13. példa
A 4. példában leírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy a nátrium-keményítő-glikolátot és a kolloid szilícium-dioxidot elhagyjuk, s így az összetétel az alábbi:
HU 223 528 Bl
Komponens | 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettában (mg) |
Bupropion hidroklorid | 100,0 |
Mikrokristályos cellulóz, NF | 71,0 |
Kukoricakeményítő, NF | 22,0 |
L-Cisztein hidroklorid | 5,0 |
Talkum, USP | 22,0 |
Magnézium-sztearát, NF | 1,1 |
Összesen | 221,1 mg |
Körülbelül 221,1 mg tömegű tablettákat préselünk.
14. példa
A 4. példában leírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy a nátrium-keményítő-glikolátot elhagyjuk, s így az összetétel az alábbi:
Komponens | 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettában (mg) |
Bupropion hidroklorid | 100,0 |
Mikrokristályos cellulóz, NF | 71,0 |
Kukoricakeményítő, NF | 22,0 |
L-Cisztein hidroklorid | 5,0 |
Talkum, USP | 22,0 |
Magnézium-sztearát, NF | 1,1 |
Kolloid szilícium-dioxid, NF | 0,2 |
Összesen | 221,3 mg |
Körülbelül 221,3 mg tömegű tablettákat préselünk.
A tabletták egy részét laboratóriumi, számítógéppel vezérelt Accela-Cota® filmbevonó berendezésben filmmel vonjuk be. 100 mg hatóanyag-tartalom esetén Opadry® Red YS-1-1846 vizes filmbevonatot alkalmazunk. Az Accela-Cota® paraméterei:
bemeneti léghőmérséklet: 50-80 °C belépő légtérfogat: 5,6-28 m3/perc a kilépő levegő hőmérséklete: 40-60 °C a kilépő levegő térfogata: 5,6-28 m3/perc.
A tablettákat a mag tömegéhez viszonyítva 2-5% tömegszaporulat eléréséig burkoljuk elfogadható színerősség céljából.
150 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulák
15. példa
150 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat az alábbi összetétellel és eljárással állítunk elő:
Komponens | Kapszulánként tömeg (mg) |
Bupropion hidroklorid | 150,0 |
Mikrokristályos cellulóz, NF | 106,5 |
Komponens | Kapszulánkénti tömeg (mg) |
Kukoricakeményítő, NF | 33,00 |
Talkum, USP | 33,00 |
L-Cisztein hidroklorid | 7,5000 |
Összesen | 330,0 mg |
Törzskeveréket állítunk elő bupropion hidrokloridból, kukoricakeményítőből (826-os tisztaságú) és mikrokristályos cellulózból (MCC) az alábbi eljárással.
A fentebb megadott komponenseket 30 mesh nyílású szitán kézzel átszitáljuk, majd Patterson-Kelly (PK) v alakú keverőberendezésben 10 percig keverjük.
Kimérjük a cisztein hidroklorid megfelelő mennyiségét, és 85 tömeg%-os (vizes) SD3A alkohololdathoz adjuk. Az elegyet körülbelül 5 percig erélyesen keverjük, majd azonnal a fentebb megadott törzskeverék megfelelő mennyiségéhez adjuk, és a kapott keveréket asztali Hobart-keverőberendezésben nedvesen granuláljuk.
Az így kapott nedves granulátumot 16 mesh nyílású szitán kézzel átszitáljuk.
A nedves granulátumot tálcára helyezve szárítókemencében 50 °C hőmérsékleten 4 órán át szárítjuk: így 2%-nál kevesebb szárítási veszteségű (LÓD) terméket kapunk (CompuTrac® nedvességmeghatározó műszerrel 90 °C hőmérsékleten mérve). Állás közben a sarzsok egyensúlyi szárítási vesztesége 2-3%-ra áll be.
A szárított granulátumot 16 vagy 30 mesh nyílású szitán kézzel átszitáljuk.
A granulátumot 60 mesh nyílású szitán átszitáljuk, és PK v alakú keverőberendezésben 5 percig keverve látjuk el a kenőanyaggal.
A granulátum végterméket Chemi-Pharm kézi kapszulatöltő berendezésben (Model No. 201, No. 1) fehér, homályos, kétrészes keményzselatin-kapszulákba töltjük.
16. példa
A 15. példában leírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy a cisztein hidrokloridot glicin hidrokloriddal helyettesítjük.
17. példa
A 15. példában leírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy a cisztein hidroklorid helyett L-cisztin-dihidrokloridot alkalmazunk.
18. példa
A 15. példában leírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy a cisztein hidrokloridot borkősavval helyettesítjük.
19. példa
A 15. példában leírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy a cisztein hidrokloridot citromsavval helyettesítjük.
HU 223 528 Β1
20. példa
A 15. példában leírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy a cisztein hidrokloridot almasavval helyettesítjük.
21. példa
A 15. példában leírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy a cisztein hidroklorid helyett izoaszkorbinsavat (eritorbinsavat) alkalmazunk.
22. példa
A 15. példában leírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy a cisztein hidroklorid helyett aszkorbinsavat alkalmazunk.
23. példa
A 15. példában leírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy a cisztein hidrokloridot nátrium-metabiszulfittal helyettesítjük.
Kapletták („ Caplets ”)
24. példa
Kaplettákat állítunk elő az alábbi összetétellel:
Komponens | 100 mg hatóanyagot tartalmazó kaplettában (mg) |
(Mag) | |
Bupropion hidroklorid | 100,0 |
Mikrokristályos cellulóz, NF | 274,0 |
Nátrium-keményítő-glikolát, NF | 15,00 |
L-Cisztein hidroklorid, USP | 9,00 |
Talkum, USP | 12,00 |
Magnézium-sztearát, NF | 4,00 |
A mag tömege | 414,0 mg |
(Bevonat) | |
Opadry® Red, YS-1-1846 | 12,00 |
Camauba viasz, NF | 0,04 |
Összes tömeg | 426,0 mg |
Megközelítőleg 60 000 sarzsnagyságnak megfelelő, porított komponenseket mérünk be.
A bupropion hidrokloridot, mikrokristályos cellulózt és nátrium-keményítő-glikolátot 20 vagy 30 mesh nyílású Russell-Finex szitálóberendezésben átszitáljuk.
A szitált komponenseket 85 literes kúpos keverőben 15 percig keverjük. A komponensek keverékét a következőképpen granuláljuk:
Kimérünk annyi tisztított vizet (USP), amely a kívánt nedvességtartalmú granulátum biztosításához szükséges granuláló oldat összes tömegének 20%-át nem haladja meg. A cisztein hidrokloridot keverőberendezésben oldjuk a tisztított vízben. A cisztein hidroklorid oldatát az SD3A (vízmentes) alkohol olyan mennyiségéhez adjuk, amely a kívánt granulátumnedvesség biztosításához szükséges oldat összes tömegének megmaradt legalább 80%-a, és az elegyet keverővei alaposan összekeverjük. A komponensek keverékét 85 literes Littleford Lodige® granulálóberendezésbe visszük át, és a vizes alkoholos cisztein hidroklorid oldat felhasználásával granuláljuk. A keverés és az aprítás ideje körülbelül 5-10 perc. A nedvességet ellenőrizzük, és a megfelelő tömegkonzisztencia elérésére kiegészítőleg 80 tömeg%-os (vizes) SD3A alkohololdatot adunk hozzá.
A nedves granulátumban lévő csomókat kézzel aprítjuk.
A granulátumot WST-30 Glatt-típusú fluid ágyas szárítóban addig szárítjuk (számítógéppel vezérelt CompuTrac® berendezésben 90 °C hőmérsékleten), míg a granulátum szárítási vesztesége a 0,8-2,0% értéket el nem éri. A fluid ágyas szárító paraméterei a következők:
bemeneti léghőmérséklet: 60 °C a levegő térfogata: 200-1200 m3/óra.
A szárított granulátum kis mennyiségéhez 60 mesh nyílású szitán megszitált talkumot adunk, és a keveréket kézzel átkeverjük. A szárított granulátum kis mennyiségéhez előzőleg szitált magnézium-sztearátot adunk, és kézzel átkeverjük. A két keveréket 16 mesh nyílású szitán, Russell-Finex szitálóberendezésben szitáljuk. Az így megszitált keveréket a granulátum maradékához adjuk, és a 85 literes kúpos keverőben 5 percig keverjük.
A kenőanyaggal kiegészített granulátumot körforgó típusú Manesty Betapress® berendezésben préseljük. A kaplettákat megközelítőleg 414 mg préstömegre préseljük, 6,5x14,5 mm méretű, homorú kaplettaformalyukasztó géppel, amely a felső és alsó lyukasztórészén részleges osztóvonalat tartalmaz.
A kaplettákat Manesty Tablet Deduster eszközzel pormentesítjük.
A kapletták egy részét Compu-Lab Accela-Cota® számítógéppel vezérelt, laboratóriumi filmbevonó berendezésben filmbevonattal látjuk el. Ehhez Opadry Red® YS-1-1846 vizes filmbevonatot alkalmazunk. Az Accela-Cota® paraméterei:
bemeneti léghőmérséklet: 50-80 °C a belépő levegő térfogata: 2,8-14 m3/perc a kilépő levegő hőmérséklete: 40-60 °C.
A kaplettákat a kapletta magvához viszonyítva 1-5% tömegszaporulatig burkoljuk elfogadható színerősség elérésére.
A kaplettákat a csomagolás megkönnyítése céljából Camauba viasszal vonjuk be. A Camauba viaszt a filmmel bevont kaplettákhoz adjuk, és azokat forgódobban a viasz eloszlatása céljából körülbelül 5 percig a bevonócsészében forgatjuk.
25. példa
A 24. példában leírt eljárást követjük az alábbi eltérésekkel :
mg hatóanyag-tartalom elérésére a kaplettákat körülbelül 310,5 mg préstömegre préseljük; ehhez
HU 223 528 Bl
5,9 χ 13,1 mm méretű, homorú kaplettaforma-lyukasztó berendezést alkalmazunk, amely a felső és alsó lyukasztófejen részleges osztóvonalat tartalmaz. A 75 mg hatóanyag-tartalom esetére az Opadry® Yellow-Gold YS-1-2186 vizes filmbevonatot alkalmazzuk.
A kapletták összetétele az alábbi:
Komponens | 75 mg hatóanyagot tartalmazó kaplettában (mg) |
(Mag) | |
Bupropion hidroklorid | 75,0 |
Mikrokristályos cellulóz, NF | 205,5 |
Nátrium-keményítő-glikolát, NF | 11,25 |
Cisztein hidroklorid, USP | 6,750 |
Talkum, USP | 9,00 |
Magnézium-sztearát, NF | 3,00 |
A mag tömege | 310,5 mg |
(Bevonat) | |
Opadry® Yellow, YS-1-2186 | 9,00 |
Camauba viasz, NF | 0,03 |
Összes tömeg | 319,5 mg |
26. példa
A 24. példában leírt eljárást követjük a következő eltéréssel: 50 mg hatóanyag-tartalom megvalósítása céljából a kaplettákat megközelítőleg 207 mg préstömegre préseljük 5,1x11,4 mm méretű homorú kaplettaforma-lyukasztó berendezésben, amely a felső és alsó lyukasztófejen részleges osztóvonalat tartalmaz. Az 50 mg hatóanyag esetén Opadry® White YS-17059 vizes filmbevonatot alkalmazunk. A kapletták összetétele a következő:
Komponens | 50 mg hatóanyagot tartalmazó kaplettában (mg) |
(Mag) | |
Bupropion hidroklorid | 50,00 |
Mikrokristályos cellulóz, NF | 137,0 |
Nátrium-keményítő-glikolát, NF | 7,50 |
Cisztein hidroklorid, USP | 4,50 |
Talkum, USP | 6,00 |
Magnézium-sztearát, NF | 2,00 |
A mag tömege | 207,0 mg |
(Bevonat) | |
Opadry® White, YS-1-7059 | 6,00 |
Camauba viasz, NF | 0,02 |
Összes tömeg | 213,0 mg |
27. példa
A 24. példában leírt eljárást követjük, azzal az eltéréssel, hogy az összekevert porokat 100%-os SD3 A alkohollal granuláljuk.
28. példa
A 27. példában leírt eljárást követjük, azzal az eltéréssel, hogy a cisztein hidrokloridot szárazon keverjük össze a többi komponenssel ahelyett, hogy a granuláló oldathoz tennénk.
A cisztein hidroklorid szintjét (koncentrációját) növelve a kapletták összetétele az alábbi:
Komponens | 100 mg hatóanyagot tartalmazó kaplettában (mg) |
(Mag) | |
Bupropion hidroklorid | 100,0 |
Mikrokristályos cellulóz, NF | 274,0 |
Nátrium-keményítő-glikolát, NF | 15,00 |
Cisztein hidroklorid, USP | 18,00 |
Talkum, USP | 12,00 |
Magnézium-sztearát, NF | 4,00 |
A mag tömege | 423,0 mg |
(Bevonat) | |
Opadry® Red, YS-1-1846 | 12,00 |
Camauba viasz, NF | 0,040 |
Összes tömeg | 435,0 mg |
29. példa
A 24. példában leírt eljárást követjük, azzal az eltéréssel, hogy stabilizálószerként glicin hidrokloridot alkalmazunk, s így a kapletták összetétele az alábbi:
Komponens | 100 mg hatóanyagot tartalmazó kaplettában (mg) |
(Mag) | |
Bupropion hidroklorid | 100,0 |
Mikrokristályos cellulóz, NF | 274,0 |
Nátrium-keményítő-glikolát, NF | 15,00 |
Glicin hidroklorid, USP | 9,00 |
Talkum, USP | 12,00 |
Magnézium-sztearát, NF | 4,00 |
A mag tömege | 414,0 mg |
(Bevonat) | |
Opadry® Red, YS-1-1846 | 12,00 |
Camauba viasz, NF | 0,04 |
Összes tömeg | 426,0 mg |
30. példa
A 24. példában leírt eljárást követjük, azzal a különbséggel, hogy az összekevert, por alakú komponenseket 100%-os izopropanollal granuláljuk.
HU 223 528 Bl
31. példa
Összehasonlítjuk egy találmány szerinti készítmény és egy stabilizálószer-mentes készítmény stabilitását.
150 mg bupropion hidrokloridot tartalmazó tabletták stabilitását vizsgáltuk oly módon, hogy mértük a tablettákban jelen lévő el nem bomlott hatóanyag mennyiségét.
Készítmény | Időperiódus | 40 °C/75% rel. légnedv. | 50 °C/27% rel. légnedv. |
Stabilizátorszerrel | kezdet | 100,3 | 100,3 |
3 hónap | 92,6 | 92,6 | |
Stabilizátorszer nélküli | kezdet | 102,5 | 102,5 |
3 hónap | 70,2 | 77,8 |
Az eredményekből jól látszik, hogy a stabilizálószert tartalmazó készítmények kisebb bomlást mutatnak a stabilizálószer-mentes készítményekhez viszonyítva. Mindkét körülmény között, azaz 40 °C/75% rel. légnedv. és 50 °C/27% rel. légnedv. mellett végzett vizsgálat esetében úgy találtuk, hogy a vizsgálat gyorsított stabilitásvizsgálatnak felel meg, amelyek jól jelzik a tabletták hosszú idejű stabilitását, például a környezeti hőmérséklet/relatív légnedvesség-tartalom mel15 lett végzett 1-2 évi tárolás során. Mivel a kereskedelmi forgalomban lévő tabletták úgy vannak kialakítva, hogy tárolási idejük ebben a nagyságrendben van, ezért ezekben a gyorsított vizsgálatokban jó eredményeket kell kapjunk.
A vizsgált készítmények összetétele:
Komponens | mg/tabletta | mg/tabletta |
Stabilizálószerrel | Stabilizálószer nélkül | |
Bupropion HCI | 150,0 | 150,0 |
Mikrokristályos cellulóz, NF (Avicel PH 102) | 198,5 | 206,0 |
Hidroxi-propil-metil-cellulóz (HPMC), USP 2910 (Methocel E4M Prémium CR) | 40,0 | 40,0 |
Cisztein HCI, USP (nem őrölt) | 7,5 | 0 |
Magnézium-sztearát, NF | 4,0 | 4,0 |
Tisztított víz USP | kiegészítő mennyiség | kiegészítő mennyiség |
Tablettamag tömege (mg) | 400,0 | 400,0 |
32. példa
Összehasonlítjuk a különböző stabilizálószereket tartalmazó találmány szerinti készítmények és stabilizálószert nem tartalmazó (kontroll) készítmények bomlását.
150 mg bupropion hidrokloridot és különböző stabilizátorszereket tartalmazó kapszulákat készítettünk:
Komponens | mg/kapszula |
Bupropion HCI | 150,0 |
Mikrokristályos cellulóz, NF (Avicel PH 102) | 106,5 |
Talkum, USP | 33,00 |
Kukoricakeményítő, NF | 33,00 |
Stabilizálószer | 7,50 |
Tisztított víz | kiegészítő mennyiség |
SD3A alkohol | kiegészítő mennyiség |
A tisztított vizet és SD3A alkoholt az eljárás folyamán eltávolítottuk. A kapszulákat gyorsított stabilitásvizsgálatnak vetettük alá 6 héten át 40 °C/75% relatív 60 légnedvességen. A maradék bupropion HCI mennyiségét nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével határoztuk meg. Az eredményeket a különböző stabili40 zálószerekre a következőkben foglaljuk össze:
Stabilizálószcr | Bupropion HCI, % |
Cisztein HCI | 98,3 |
Glicin HCI | 97,5 |
Cisztein di-HCl | 96,3 |
Borkősav | 89,1 |
Citromsav | 89,2 |
Almasav | 85,3 |
Izoaszkorbinsav | 83,2 |
Aszkorbinsav | 82,8 |
N átrium-metabiszulfit | 89,5 |
Kontroll (nincs stabilizátor) | 29,8 |
Az eredményekből jól látszik, hogy a stabilizálószerek mellett a bupropion hidroklorid maradék mennyisége 80 tömeg% feletti, míg a kontrollkészítmény, ami stabilizálószert nem tartalmaz, jelentős bomlást mutat.
HU 223 528 Bl
Claims (24)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Bupropion hidrokloridot és a stabilizáló hatáshoz megfelelő mennyiségű, gyógyászati szempontból elfogadható stabilizálószert vagy stabilizálószerek kombinációját tartalmazó gyógyászati készítmény szilárd formában, ahol a készítmény 6 héten át 40 °C hőmérsékleten és 75% relatív légnedvesség-tartalom mellett végzett tárolás után legalább 80 tömeg% bomlatlan bupropion hidrokloridot tartalmaz, a stabilizálószer(ek) 6 tömeg%-os koncentrációjú vizes oldatának pH-értéke 0,9-4, és a stabilizálószer(ek) valamely szerves sav, karboxilsav, valamely aminosav savval alkotott sója és nátrium-metabiszulfit közül megválasztott;mely készítmények közül a (i) bupropion hidrokloridot és hidroxi-propil-metil-cellulózt, ahol a hidroxipropil-metil-cellulóz mennyisége a bupropion hidroklorid mennyiségére vonatkoztatva (0,19:1)-(1,1:1), és (ii) glicin hidrokloridot vagy cisztein hidrokloridot tartalmazó késleltetett felszabadulású tabletták kizártak.
- 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely karboxilsavként aszkorbinsavat vagy izoaszkorbinsavat tartalmaz.
- 3. Bupropion hidrokloridot és a stabilizáló hatáshoz megfelelő mennyiségű, gyógyászati szempontból elfogadható stabilizálószert vagy stabilizálószerek kombinációját tartalmazó gyógyászati készítmény szilárd formában, ahol a készítmény 6 héten át 50 °C hőmérsékleten és 27% relatív légnedvesség-tartalom mellett végzett tárolás után legalább 80 tömeg% bomlatlan bupropion hidrokloridot tartalmaz, a stabilizálószer(ek) 6 tömeg%-os koncentrációjú vizes oldatának pH-értéke 0,9-4, és a stabilizálószer(ek) valamely szerves sav, az aszkorbinsavtól és izoaszkorbinsavtól eltérő karboxilsav, valamely aminosav savval alkotott sója és nátrium-metabiszulfit közül megválasztott.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, ahol a stabilizálószerek mennyisége a készítményben a bupropion hidroklorid tömegéhez viszonyítva 2,7-27%.
- 5. A 4. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a stabilizálószer(ek) mennyisége a készítményben a bupropion hidroklorid tömegéhez viszonyítva5-16,2%.
- 6. Az 1. és 3-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, ahol az aminosav savval alkotott sója egy hidrokloridsó.
- 7. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely sóként cisztein hidrokloridot, glicin hidrokloridot vagy cisztein dihidrokloridot tartalmaz.
- 8. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely sóként L-cisztein hidrokloridot vagy glicin hidrokloridot tartalmaz.
- 9. Az 1., 3., 4. és 5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely szerves savként borkősavat, citromsavat vagy almasavat tartalmaz.
- 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti készítményt tartalmazó tabletta vagy kapszula, amely a bupropion hidrokloridot 25-500 mg mennyiségben tartalmazza.
- 11. A 10. igénypont szerinti tabletta vagy kapszula, amely a bupropion hidrokloridot 25-300 mg mennyiségben tartalmazza.
- 12. A 10. vagy 11. igénypont szerinti tabletta vagy kapszula, amely a bupropion hidrokloridot 50, 75, 100 vagy 150 mg mennyiségben tartalmazza.
- 13. Eljárás bupropion hidroklorid stabilizálására szilárd gyógyászati készítményben olyan módon, hogy 6 héten át 40 °C hőmérsékleten és 75% relatív légnedvesség-tartalom mellett végzett tárolás után a bupropion hidrokloridnak legalább 80 tömeg%-a még bomlatlan formában van jelen, azzal jellemezve, hogy a bupropion hidrokloridot olyan stabilizálószerrel vagy stabilizálószerek kombinációjával keverjük, amely stabilizálószer(ek) 6 tömeg%-os koncentrációjú vizes oldatának pH-értéke 0,9-4, és a stabilizálószer(ek) valamely szerves sav, karboxilsav, valamilyen aminosav savval alkotott sója és nátrium-metabiszulfit közül megválasztott.
- 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy karboxilsavként aszkorbinsavat vagy izoaszkorbinsavat alkalmazunk.
- 15. Eljárás bupropion hidroklorid stabilizálására szilárd gyógyászati készítményben olyan módon, hogy 6 héten át 50 °C hőmérsékleten és 27% relatív légnedvesség-tartalom mellett végzett tárolás után a bupropion hidrokloridnak legalább 80 tömeg%-a még bomlatlan formában van jelen, azzal jellemezve, hogy a bupropion hidrokloridot olyan stabilizálószerrel vagy stabilizálószerek kombinációjával keverjük, amely stabilizálószer(ek) 6 tömeg%-os koncentrációjú vizes oldatának pH-értéke 0,9-4, és a stabilizálószer(ek) valamely szerves sav, az aszkorbinsavtól és izoaszkorbinsavtól eltérő karboxilsav, valamilyen aminosav savval alkotott sója és nátrium-metabiszulfit közül megválasztott.
- 16. A 13. vagy 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aminosav savval alkotott sójaként vagy szerves savként egy 6-9. igénypontok bármelyike szerinti sót vagy savat alkalmazunk.
- 17. A 13-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a stabilizátlószer(ek) mennyisége a 4. vagy 5. igénypontban meghatározott.
- 18. A 13-17. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bupropion hidroklorid mennyisége a 10-12. igénypontok bármelyikében meghatározott.
- 19. Egy vegyület, vagy vegyületek kombinációjának, amely vegyület szerves sav, karboxilsav, valamilyen aminosav savval alkotott sója és nátrium-metabiszulfit közül megválasztott, és amely vegyület 6 tömeg%-os koncentrációjú vizes oldatának pH-értéke 0,9-4, alkalmazása stabilizátorként bupropion hidrokloridot tartalmazó gyógyászati készítmények előállításában, amely készítmény 6 héten át 40 °C hőmérsékleten és 75% relatív légnedvesség-tartalom mellett végzett tárolás után a bupropion hidrokloridot legalább 80 tömeg%-ban még bomlatlan formában tartalmazza.
- 20. A 19. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a karboxilsav aszkorbinsav vagy izoaszkorbinsav.HU 223 528 Bl
- 21. Egy vegyület, vagy vegyületek kombinációjának, amely vegyület szerves sav, az aszkorbinsavtól és izoaszkorbinsavtól eltérő karboxilsav, valamilyen aminosav savval alkotott sója és nátrium-metabiszulfit közül megválasztott, és amely vegyület 6 tömeg%-os koncentrációjú vizes oldatának pH-értéke 0,9-4, alkalmazása stabilizátorként bupropion hidrokloridot tartalmazó gyógyászati készítmények előállításában, amely készítmény 6 héten át 50 °C hőmérsékleten és 27% relatív légnedvesség-tartalom mellett végzett tárolás után a bupropion hidrokloridot legalább 80 tömeg%-ban még bomlatlan formában tartalmazza.
- 22. A 19. vagy 21. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben az aminosav savval alkotott sója vagy a szerves sav egy, 6-9. igénypontok bármelyike szerinti só vagy sav.5
- 23. A 19-22. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben a stabilizátor(ok) mennyisége a készítményben a 4. vagy 5. igénypontban meghatározott.
- 24. A 19-23. igénypontok bármelyike szerinti al-
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB939315856A GB9315856D0 (en) | 1993-07-30 | 1993-07-30 | Stabilized pharmaceutical |
PCT/GB1994/001642 WO1995003791A1 (en) | 1993-07-30 | 1994-07-29 | Stabilized pharmaceutical composition containing bupropion |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9501879D0 HU9501879D0 (en) | 1995-08-28 |
HUT73677A HUT73677A (en) | 1996-09-30 |
HU223528B1 true HU223528B1 (hu) | 2004-08-30 |
Family
ID=10739741
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9501879A HU223528B1 (hu) | 1993-07-30 | 1994-07-29 | Bupropiont tartalmazó, stabilizált gyógyászati készítmény |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5731000A (hu) |
EP (1) | EP0711154B1 (hu) |
JP (1) | JP3721192B2 (hu) |
KR (2) | KR100350941B1 (hu) |
AT (1) | ATE232383T1 (hu) |
AU (1) | AU698883B2 (hu) |
CA (1) | CA2168364C (hu) |
DE (1) | DE69432121T2 (hu) |
DK (1) | DK0711154T3 (hu) |
ES (1) | ES2189804T3 (hu) |
GB (1) | GB9315856D0 (hu) |
HK (1) | HK1004186A1 (hu) |
HU (1) | HU223528B1 (hu) |
IL (3) | IL110513A (hu) |
MY (1) | MY128088A (hu) |
NO (1) | NO320248B1 (hu) |
NZ (1) | NZ268951A (hu) |
SG (1) | SG49790A1 (hu) |
SI (1) | SI0711154T1 (hu) |
TW (1) | TW419370B (hu) |
WO (1) | WO1995003791A1 (hu) |
ZA (1) | ZA945668B (hu) |
Families Citing this family (160)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000000120A1 (en) * | 1998-06-29 | 2000-01-06 | Pharmaceuticals Applications Asociates, Llc | Methods and transdermal compositions for pain relief |
US6652882B1 (en) * | 1997-10-06 | 2003-11-25 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release formulation containing bupropion |
US5968553A (en) * | 1997-12-30 | 1999-10-19 | American Home Products Corporation | Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and an inorganic acid stabilizer |
US6221917B1 (en) | 1997-12-30 | 2001-04-24 | American Home Products Corporation | Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer |
US7098206B2 (en) | 1998-01-21 | 2006-08-29 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutically active morpholinol |
US6998400B2 (en) | 1998-01-22 | 2006-02-14 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutically active morpholinol |
JP2002501890A (ja) * | 1998-01-29 | 2002-01-22 | セプラコア インコーポレーテッド | 光学的に純粋な(+)−ビュープロピオンの薬学的使用 |
AU2349999A (en) | 1998-01-29 | 1999-08-16 | Sepracor, Inc. | Pharmacological uses of pure (+) -bupropion |
JP2002501892A (ja) | 1998-01-29 | 2002-01-22 | セプラコア インコーポレーテッド | 光学的に純粋な(−)−ビュープロピオンの薬学的使用 |
US6153223A (en) * | 1998-06-05 | 2000-11-28 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized pharmaceutical compositions |
US6238697B1 (en) * | 1998-12-21 | 2001-05-29 | Pharmalogix, Inc. | Methods and formulations for making bupropion hydrochloride tablets using direct compression |
US6734213B2 (en) | 1999-01-20 | 2004-05-11 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutically active morpholinol |
US6855820B2 (en) * | 1999-01-20 | 2005-02-15 | Smithkline Beecham Corporation | Pharmaceutically active morpholinol |
US8545880B2 (en) * | 1999-02-26 | 2013-10-01 | Andrx Pharmaceuticals, Llc | Controlled release oral dosage form |
US6210716B1 (en) | 1999-02-26 | 2001-04-03 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release bupropion formulation |
US6342496B1 (en) | 1999-03-01 | 2002-01-29 | Sepracor Inc. | Bupropion metabolites and methods of use |
US6337328B1 (en) | 1999-03-01 | 2002-01-08 | Sepracor, Inc. | Bupropion metabolites and methods of use |
US6280763B1 (en) | 1999-05-10 | 2001-08-28 | Pierce Management, Llc | Apparatus and method for transdermal delivery of bupropion |
US6312716B1 (en) * | 1999-05-10 | 2001-11-06 | Peierce Management Llc | Patch and method for transdermal delivery of bupropion base |
CA2406383A1 (en) * | 2000-04-13 | 2001-10-25 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | A.beta.42 lowering agents |
US6306436B1 (en) | 2000-04-28 | 2001-10-23 | Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. | Stabilized, acid-free formulation for sustained release of bupropion hydrochloride |
US6333332B1 (en) * | 2000-08-25 | 2001-12-25 | Impax Laboratories, Inc. | Stabilized pharmaceutical compositions containing bupropion hydrochloride |
US20030044462A1 (en) * | 2001-08-20 | 2003-03-06 | Kali Laboratories, Inc. | Sustained release tablets containing bupropion hydrochloride |
EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
US20050215552A1 (en) * | 2002-05-17 | 2005-09-29 | Gadde Kishore M | Method for treating obesity |
MXPA04011203A (es) | 2002-05-17 | 2005-07-14 | Univ Duke | Metodo para tratar la obesidad. |
US6893660B2 (en) * | 2002-11-21 | 2005-05-17 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Stable pharmaceutical compositions without a stabilizer |
EP1603548A4 (en) * | 2003-02-05 | 2007-10-10 | Myriad Genetics Inc | COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERS |
US20040191298A1 (en) * | 2003-03-26 | 2004-09-30 | Fredrik Nicklasson | New formulations and use thereof |
EP2316456B1 (en) * | 2003-04-29 | 2017-06-14 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions for affecting weight loss comprising an opioid antagonist and bupropion |
EP1651195A4 (en) * | 2003-07-11 | 2007-10-03 | Myriad Genetics Inc | PHARMACEUTICAL PROCESSES, DOSIERSCHEMATA AND DOSAGE FORMS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER DISEASE |
US20050096311A1 (en) * | 2003-10-30 | 2005-05-05 | Cns Response | Compositions and methods for treatment of nervous system disorders |
US7713959B2 (en) * | 2004-01-13 | 2010-05-11 | Duke University | Compositions of an anticonvulsant and mirtazapine to prevent weight gain |
US20060160750A1 (en) * | 2004-01-13 | 2006-07-20 | Krishnan K R R | Compositions of an anticonvulsant and an antipsychotic drug and methods of using the same for affecting weight loss |
CA2553207A1 (en) | 2004-01-13 | 2005-08-04 | Kishore M. Gadde | Compositions of an anticonvulsant and an antipsychotic drug for affecting weight loss |
US20070293538A1 (en) * | 2004-04-13 | 2007-12-20 | Myriad Genetics, Incorporated | Pharmaceutical Composition And Methods For Treating Neurodegenerative Disorders |
WO2005107806A1 (en) * | 2004-04-21 | 2005-11-17 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions for affecting weight loss |
AU2005241023A1 (en) * | 2004-04-29 | 2005-11-17 | Keystone Retaining Wall Systems, Inc. | Veneers for walls, retaining walls and the like |
CA2618985A1 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
WO2006020850A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
WO2006020852A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
US20060099262A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-11 | Biokey, Inc. | Methods and formulations for making controlled release oral dosage form |
US8586085B2 (en) * | 2004-11-08 | 2013-11-19 | Biokey, Inc. | Methods and formulations for making pharmaceutical compositions containing bupropion |
KR100670798B1 (ko) | 2004-12-17 | 2007-01-17 | 한국전자통신연구원 | 데이터베이스 캐시 시스템 |
US20060204571A1 (en) * | 2005-03-12 | 2006-09-14 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Stable compositions of bupropion or its pharmaceutically acceptable salts |
WO2007002597A2 (en) * | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Biovail Laboratories International S.R.L. | Modified-release formulations of a bupropion salt |
WO2007014124A2 (en) * | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Myriad Genetics, Inc. | High drug load formulations and dosage forms |
AU2006304889A1 (en) * | 2005-10-14 | 2007-04-26 | H. Lundbeck A/S | Stable pharmaceutical formulations containing escitalopram and bupropion |
AU2006308635A1 (en) * | 2005-10-14 | 2007-05-10 | H. Lundbeck A/S | Methods of treating central nervous system disorders with a low dose combination of escitalopram and bupropion |
WO2007067341A2 (en) * | 2005-11-22 | 2007-06-14 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for increasing insulin sensitivity |
WO2007062228A1 (en) * | 2005-11-28 | 2007-05-31 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained-release formulation of zonisamide |
US8372861B2 (en) * | 2006-02-27 | 2013-02-12 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Inhibitors of the unfolded protein response and methods for their use |
US8916195B2 (en) * | 2006-06-05 | 2014-12-23 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Sustained release formulation of naltrexone |
CN101808634A (zh) | 2006-06-13 | 2010-08-18 | 利兰·斯坦福青年大学托管委员会 | 半胱氨酸蛋白酶的环氧化物抑制剂 |
US20080033045A1 (en) * | 2006-07-07 | 2008-02-07 | Myriad Genetics, Incorporated | Treatment of psychiatric disorders |
US7674479B2 (en) * | 2006-07-25 | 2010-03-09 | Intelgenx Corp. | Sustained-release bupropion and bupropion/mecamylamine tablets |
US8703191B2 (en) | 2006-07-25 | 2014-04-22 | Intelgenx Corp. | Controlled-release pharmaceutical tablets |
KR100843021B1 (ko) * | 2006-09-11 | 2008-07-01 | 주식회사 드림파마 | 안정성이 개선된 디에틸프로피온 하이드로클로라이드를포함하는 경구투여용 고형 제제 |
MX343867B (es) | 2006-11-09 | 2016-11-25 | Orexigen Therapeutics Inc | Paquete de dosificacion unitaria y metodos para administrar medicaciones de perdida de peso. |
KR101479324B1 (ko) | 2006-11-09 | 2015-01-05 | 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. | 신속하게 용해되는 중간층을 포함하는 층상의 약제학적 제형 |
EP2142183A2 (en) | 2007-04-09 | 2010-01-13 | Sepracor Inc. | Methods and compositions comprising desvenlafaxine or duloxetine for treating sleep-related breathing disorders |
US9339500B2 (en) * | 2008-03-04 | 2016-05-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods of treating vasomotor symptoms |
CA2725930A1 (en) * | 2008-05-30 | 2009-12-30 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods for treating visceral fat conditions |
TW201039815A (en) | 2009-04-13 | 2010-11-16 | Resolvyx Pharmaceuticals Inc | Compositions and methods for the treatment of inflammation |
US10610528B2 (en) | 2009-12-08 | 2020-04-07 | Intelgenx Corp. | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
US20110136815A1 (en) | 2009-12-08 | 2011-06-09 | Horst Zerbe | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
US9248123B2 (en) * | 2010-01-11 | 2016-02-02 | Orexigen Therapeutics, Inc. | Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression |
US9085570B2 (en) | 2010-10-11 | 2015-07-21 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Substituted benzamides and their uses |
KR101534606B1 (ko) * | 2011-11-08 | 2015-07-10 | 알보젠코리아 주식회사 | 사포그릴레이트의 안정화된 지속 방출 제제 |
SG10201607685SA (en) | 2011-11-21 | 2016-11-29 | Calithera Biosciences Inc | Heterocyclic inhibitors of glutaminase |
SG11201406518XA (en) | 2012-04-12 | 2014-11-27 | Univ Leland Stanford Junior | Substituted benzamides and their uses |
AU2013271622B2 (en) | 2012-06-06 | 2018-03-01 | Nalpropion Pharmaceuticals Llc | Methods of treating overweight and obesity |
PL2920168T3 (pl) | 2012-11-16 | 2022-01-03 | Calithera Biosciences, Inc. | Heterocykliczne inhibitory glutaminazy |
EP4218829A3 (en) | 2013-03-15 | 2023-08-16 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Activity-based probe compounds, compositions, and methods of use |
US11324670B2 (en) * | 2013-10-16 | 2022-05-10 | Bilal Walk | Cocoa butter powdered moisturizer |
US11969421B2 (en) | 2013-11-05 | 2024-04-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion as a modulator of drug activity |
JP6798890B2 (ja) | 2014-06-13 | 2020-12-09 | キャリセラ バイオサイエンシーズ, インコーポレイテッド | グルタミナーゼ阻害剤との併用療法 |
WO2016022969A1 (en) | 2014-08-07 | 2016-02-11 | Calithera Biosciences, Inc. | Crystal forms of glutaminase inhibitors |
EP3180332B1 (en) | 2014-08-13 | 2021-10-27 | Eolas Therapeutics Inc. | Difluoropyrrolidines as orexin receptor modulators |
EP3212195A4 (en) | 2014-10-31 | 2018-06-06 | The Regents of The University of California | Compositions and methods for treating hiv-associated cognitive dysfunction |
KR101612197B1 (ko) * | 2014-11-25 | 2016-04-14 | 알보젠코리아 주식회사 | 부프로피온 염산염을 함유하는 안정화된 정제 및 이의 제조방법 |
CN114044760A (zh) | 2015-03-10 | 2022-02-15 | 奥瑞基尼探索技术有限公司 | 作为免疫调节剂的1,2,4-噁二唑和噻二唑化合物 |
US10143699B2 (en) | 2015-06-23 | 2018-12-04 | Calithera Biosciences, Inc. | Compositions and methods for inhibiting arginase activity |
GB2542881B (en) | 2015-10-02 | 2020-01-01 | Carr Andrew | Crystal forms of ß-nicotinamide mononucleotide |
CA3000996A1 (en) | 2015-10-05 | 2017-04-13 | Calithera Biosciences, Inc. | Combination therapy with glutaminase inhibitors and immuno-oncology agents |
SG10201911406TA (en) | 2015-10-30 | 2020-01-30 | Calithera Biosciences Inc | Compositions and methods for inhibiting arginase activity |
MX2018005872A (es) | 2015-11-16 | 2019-05-16 | Ichorion Therapeutics Inc | Profarmacos de acido nucleico. |
KR20180107232A (ko) | 2016-02-12 | 2018-10-01 | 아스트라제네카 아베 | 오렉신 수용체 조정제로서의 할로-치환된 피페리딘 |
WO2017210565A1 (en) | 2016-06-03 | 2017-12-07 | Prisident And Fellows Of Harvard College | Antifungal compounds |
WO2018039612A1 (en) | 2016-08-26 | 2018-03-01 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for promoting hair growth with mpc1 inhibitors |
EP3510040A4 (en) | 2016-09-09 | 2020-06-03 | Calithera Biosciences, Inc. | ECTONUCLEOTIDASE INHIBITORS AND METHODS OF USE |
US10980767B2 (en) | 2016-09-09 | 2021-04-20 | The Regents Of The University Of California | Estrogen receptor ligands, compositions and methods related thereto |
WO2018058029A1 (en) | 2016-09-26 | 2018-03-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Chromobox protein inhibitors and uses thereof |
HRP20230634T1 (hr) | 2016-09-28 | 2023-10-13 | Medicon Pharmaceuticals, Inc. | Pripravci za liječenje oftalmoloških stanja |
CA3038528A1 (en) | 2016-09-28 | 2018-04-05 | Medicon Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating ophthalmic conditions |
AU2017356942A1 (en) | 2016-11-08 | 2019-05-23 | Calithera Biosciences, Inc. | Arginase inhibitor combination therapies |
ES2970715T3 (es) | 2016-12-22 | 2024-05-30 | Prec Pharmaceuticals Inc | Composiciones y métodos para inhibir la actividad de la arginasa |
AU2017382460A1 (en) | 2016-12-23 | 2019-05-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Activity-based probe compounds, compositions, and methods of use |
CN110430880A (zh) | 2017-01-18 | 2019-11-08 | 范德比尔特大学 | 作为选择性bmp抑制剂的稠合杂环化合物 |
MX2019010096A (es) | 2017-02-24 | 2020-01-09 | Merck Patent Gmbh | Derivados de 1, 4, 6-trisustituidos-2-alquil-1h-benzo[d]imidazol como inhibidores de dihidroorotato oxigenasa. |
WO2018178947A2 (en) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Compounds and compositions for treating hematological disorders |
WO2018209288A1 (en) | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Argonaute protein-double stranded rna complexes and uses related thereto |
WO2018223032A1 (en) | 2017-06-02 | 2018-12-06 | Stealth Biotherapeutics Corp. | Crystalline salt forms of sbt-20 |
MX2019015475A (es) | 2017-06-30 | 2020-02-19 | Univ California | Composiciones y metodos para modular el crecimiento del cabello. |
WO2019018539A1 (en) | 2017-07-19 | 2019-01-24 | California Institute Of Technology | PROCESSES FOR PREPARING COMPOUNDS CONTAINING BIS-TETRAHYDROISOQUINOLINE |
EA202090536A1 (ru) | 2017-10-11 | 2020-07-22 | Ориджен Дискавери Текнолоджис Лимитед | Кристаллические формы 3-замещенного 1,2,4-оксадиазола |
CN117064897A (zh) | 2017-10-31 | 2023-11-17 | 库里斯公司 | 用于治疗血液病的化合物和组合物 |
CN111372584A (zh) | 2017-11-03 | 2020-07-03 | 奥瑞基尼探索技术有限公司 | Tim-3和pd-1途径的双重抑制剂 |
EP3706798A1 (en) | 2017-11-06 | 2020-09-16 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Conjoint therapies for immunomodulation |
AR113995A1 (es) | 2017-12-22 | 2020-07-08 | Medimmune Ltd | Moduladores de molécula pequeña del domino de btb de keap1 |
US10745400B2 (en) | 2018-03-14 | 2020-08-18 | Vanderbuilt University | Inhibition of BMP signaling, compounds, compositions and uses thereof |
US10933084B2 (en) | 2018-04-12 | 2021-03-02 | MatRx Therapeutics Corporation | Compositions and methods for treating elastic fiber breakdown |
WO2019217450A1 (en) | 2018-05-08 | 2019-11-14 | Rhode Island Hospital | Anti-chi3l1 antibodies for the detection and/or treatment of nonalcoholic fattly liver disease/nonalcoholic steatohepatitis and subsequent complications |
EP3813841A4 (en) | 2018-06-29 | 2022-03-09 | The Regents Of The University Of California | NEW MOLECULAR FORCEPS AGAINST NEUROLOGICAL DISORDERS AND VIRAL INFECTION |
SG11202100429TA (en) | 2018-07-27 | 2021-02-25 | California Inst Of Techn | Cdk inhibitors and uses thereof |
AU2019336698A1 (en) | 2018-09-05 | 2021-03-25 | Aztherapies, Inc. | Methods of treating cytokine release syndrome |
CA3117695A1 (en) | 2018-10-26 | 2020-04-30 | Keros Therapeutics, Inc. | Crystal forms of an alk2 inhibitor |
CN113574055B (zh) | 2019-01-18 | 2024-07-23 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | Pcsk9抑制剂及其使用方法 |
WO2020154656A1 (en) | 2019-01-25 | 2020-07-30 | Brown University | Compositions and methods for treating, preventing or reversing age-associated inflammation and disorders |
WO2020160323A2 (en) | 2019-01-31 | 2020-08-06 | Elektrofi, Inc. | Particle formation and morphology |
CN113573709A (zh) | 2019-03-14 | 2021-10-29 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于体重减轻的兰比斯特 |
CN113874375A (zh) | 2019-06-03 | 2021-12-31 | 株式会社大分大学先端医学研究所 | 用于治疗狂犬病的环状酰胺化合物及其方法 |
CN110200947A (zh) * | 2019-06-27 | 2019-09-06 | 深圳市泛谷药业股份有限公司 | 一种安非他酮肠溶缓释微丸胶囊及其制备方法 |
AU2020344675A1 (en) | 2019-09-13 | 2022-03-31 | Elektrofi, Inc. | Compositions and methods for the delivery of therapeutic biologics for treatment of disease |
CA3157798A1 (en) | 2019-11-12 | 2021-05-20 | Zhongli Gao | 6-membered heteroarylaminosulfonamides for treating diseases and conditions mediated by deficient cftr activity |
WO2021113809A1 (en) | 2019-12-05 | 2021-06-10 | Genzyme Corporation | Arylamides and methods of use thereof |
WO2021113806A1 (en) | 2019-12-05 | 2021-06-10 | Genzyme Corporation | Arylamides and methods of use thereof |
CN114901290A (zh) | 2019-12-16 | 2022-08-12 | 蔚山科学技术院 | 抑制血管新生因子的化合物及其用途 |
WO2021158959A2 (en) | 2020-02-07 | 2021-08-12 | Elektrofi, Inc. | Peptide particles and methods of formation |
WO2021168271A1 (en) | 2020-02-19 | 2021-08-26 | Elektrofi, Inc. | Droplet formation and particle morphology |
CN115484934A (zh) | 2020-04-17 | 2022-12-16 | 伊勒卓菲公司 | 通过连续液滴形成和脱水形成颗粒的方法 |
WO2021263072A1 (en) | 2020-06-25 | 2021-12-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods of treating disease |
US20230271918A1 (en) | 2020-08-10 | 2023-08-31 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Substituted 3-amino-4-methylbenzenesulfonamides as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28 |
CA3191163A1 (en) | 2020-08-10 | 2022-02-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Fused tricyclic pyrimidine-thieno-pyridine small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28 |
CA3191164A1 (en) | 2020-08-10 | 2022-02-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Substituted 1,2,4-oxadiazoles as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28 |
EP4232161A1 (en) | 2020-10-23 | 2023-08-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Covalent inhibitors of creatine kinase (ck) and uses thereof for treating and preventing cancer |
KR20230113787A (ko) | 2020-12-01 | 2023-08-01 | 안테씨프 바이오벤쳐스 투 엘엘씨 | 우울증 환자의 자살 위험 감소를 위한 부프로피온 및덱스트로메토르판 |
WO2022133237A2 (en) | 2020-12-18 | 2022-06-23 | Cornell University | Methods of treating neurodegenerative disorders and stat3-linked cancers using suppressors of electron leak |
IL303813A (en) | 2020-12-21 | 2023-08-01 | Univ Cornell | A peptide-linked drug delivery system |
WO2022150574A1 (en) | 2021-01-08 | 2022-07-14 | Cornell University | Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase |
EP4323356A1 (en) | 2021-04-13 | 2024-02-21 | Nuvalent, Inc. | Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations |
KR20240076791A (ko) | 2021-09-03 | 2024-05-30 | 젠자임 코포레이션 | 인돌 화합물 및 사용 방법 |
EP4396176A1 (en) | 2021-09-03 | 2024-07-10 | Genzyme Corporation | Indole compounds and uses thereof in the treatement of cystic fibrosis |
IL311444A (en) | 2021-10-01 | 2024-05-01 | Nuvalent Inc | Solid forms, pharmaceutical preparations and preparation of macrocyclic heteroaromatic ether compounds |
KR20240095536A (ko) | 2021-10-01 | 2024-06-25 | 뉴베일런트, 아이엔씨. | 헤테로방향족 매크로사이클릭 에테르 화합물을 사용한 고형 종양의 치료 방법 |
WO2023187422A1 (en) | 2022-03-31 | 2023-10-05 | Revolo Biotherapeutics Limited | Compositions and their use in methods for treating intestinal inflammation |
TW202400608A (zh) | 2022-04-07 | 2024-01-01 | 美商努法倫特公司 | 雜芳族巨環醚化合物之固體形式、醫藥組合物及製備 |
WO2023196910A1 (en) | 2022-04-07 | 2023-10-12 | Nuvalent, Inc | Methods of treating solid tumor using (19r)-5-chloro-3-ethyl-16-fluoro-10,19-dimethyl-20-oxa-3,4,10,11,23-pentaazapentacyclo[19.3.1.02,6.08,12.013,18]pentacosa-1(24),2(6),4,8,11,13,15,17,21(25),22-decaen-22-amine |
WO2023212721A1 (en) | 2022-04-29 | 2023-11-02 | Elektrofi, Inc. | Injectable suspensions |
WO2023223015A1 (en) | 2022-05-16 | 2023-11-23 | Revolo Biotherapeutics Limited | Methods and compositions for preventing or treating food allergies |
WO2023250157A1 (en) | 2022-06-24 | 2023-12-28 | Cornell University | Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase |
US11717518B1 (en) | 2022-06-30 | 2023-08-08 | Antecip Bioventures Ii Llc | Bupropion dosage forms with reduced food and alcohol dosing effects |
WO2024006812A1 (en) * | 2022-06-30 | 2024-01-04 | Axsome Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising bupropion and cysteine |
US12036191B1 (en) | 2022-06-30 | 2024-07-16 | Antecip Bioventures Ii Llc | Treatment of poor metabolizers of dextromethorphan with a combination of bupropion and dextromethorphan |
US11844797B1 (en) | 2023-04-20 | 2023-12-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Combination of dextromethorphan and bupropion for treating depression |
US11730706B1 (en) | 2022-07-07 | 2023-08-22 | Antecip Bioventures Ii Llc | Treatment of depression in certain patient populations |
WO2024013209A1 (en) | 2022-07-13 | 2024-01-18 | Astrazeneca Ab | Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof |
WO2024036098A1 (en) | 2022-08-12 | 2024-02-15 | Nuvalent, Inc. | Heteroaromatic macrocyclic ether compounds |
WO2024036097A1 (en) | 2022-08-12 | 2024-02-15 | Nuvalent, Inc. | Heteroaromatic macrocyclic ether compounds and isotopologues thereof |
WO2024086634A1 (en) | 2022-10-19 | 2024-04-25 | Nuvalent, Inc. | Heteroaromatic macrocyclic ether chemotherapeutic agents |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3885046A (en) * | 1969-12-04 | 1975-05-20 | Burroughs Wellcome Co | Meta chloro or fluoro substituted alpha-T-butylaminopropionphenones in the treatment of depression |
BE759838A (fr) * | 1969-12-04 | 1971-06-03 | Wellcome Found | Cetones a activite biologique |
US4347257A (en) * | 1979-10-09 | 1982-08-31 | Burroughs Wellcome Co. | Prolactin suppression in mammals |
JPS56104819A (en) * | 1980-01-21 | 1981-08-20 | Wellcome Found | Blending agent |
US4347176A (en) * | 1980-04-14 | 1982-08-31 | Burroughs Wellcome Co. | Compounds and methods of making same |
US4347382A (en) * | 1980-04-15 | 1982-08-31 | Burroughs Wellcome Co. | 3H Labeled compounds |
US4347177A (en) * | 1980-04-14 | 1982-08-31 | Burroughs Wellcome Co. | Compounds and methods of making them |
US4355179A (en) * | 1980-04-14 | 1982-10-19 | Burroughs Wellcome Co. | Radioactive nuclide labeled propiophenone compounds |
US4356165A (en) * | 1980-04-14 | 1982-10-26 | Burroughs Wellcome Co. | Bupropion radioimmunoassay, and kit |
US4347178A (en) * | 1980-04-14 | 1982-08-31 | Burroughs Wellcome Co. | Compounds and methods of making |
US4425363A (en) * | 1981-05-14 | 1984-01-10 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of tardive dyskinesia in mammals |
US4435449A (en) * | 1981-05-14 | 1984-03-06 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of minimal brain dysfunction (MBD) |
US4393078A (en) * | 1982-03-15 | 1983-07-12 | Burroughs Wellcome Co. | Bupropion and ethanol |
US4438138A (en) * | 1982-12-06 | 1984-03-20 | Burroughs Wellcome Co. | Reduction of cholesterol with meta-chloro α-t-butylaminopropiophenone |
GB2134516A (en) * | 1983-02-03 | 1984-08-15 | Wellcome Found | Biologically active ketone derivative, preparation and use |
USRE33994E (en) * | 1983-08-16 | 1992-07-14 | Burroughs Wellcome Co. | Pharmaceutical delivery system |
GB8322007D0 (en) * | 1983-08-16 | 1983-09-21 | Wellcome Found | Pharmaceutical delivery system |
US4507323A (en) * | 1984-07-25 | 1985-03-26 | Burroughs Wellcome Co. | Treatment of psychosexual dysfunctions |
US4769027A (en) * | 1984-08-15 | 1988-09-06 | Burroughs Wellcome Co. | Delivery system |
DE10075031I2 (de) * | 1984-08-17 | 2004-07-01 | Wellcome Found | Zusammensetzung zur kontrollierten Abgabe eines Wirkstoffs. |
AU657973B2 (en) * | 1991-05-07 | 1995-03-30 | Dynagen, Inc. | A controlled, sustained release delivery system for smoking cessation |
GB9217295D0 (en) * | 1992-08-14 | 1992-09-30 | Wellcome Found | Controlled released tablets |
US5358970A (en) * | 1993-08-12 | 1994-10-25 | Burroughs Wellcome Co. | Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer |
-
1993
- 1993-07-30 GB GB939315856A patent/GB9315856D0/en active Pending
-
1994
- 1994-07-29 ES ES94921757T patent/ES2189804T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-29 AT AT94921757T patent/ATE232383T1/de active
- 1994-07-29 ZA ZA945668A patent/ZA945668B/xx unknown
- 1994-07-29 HU HU9501879A patent/HU223528B1/hu active IP Right Grant
- 1994-07-29 IL IL11051394A patent/IL110513A/xx unknown
- 1994-07-29 IL IL12791994A patent/IL127919A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-07-29 SG SG1996006060A patent/SG49790A1/en unknown
- 1994-07-29 NZ NZ268951A patent/NZ268951A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-07-29 AU AU72352/94A patent/AU698883B2/en not_active Expired
- 1994-07-29 MY MYPI94001987A patent/MY128088A/en unknown
- 1994-07-29 KR KR1019960700311A patent/KR100350941B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-07-29 JP JP50566695A patent/JP3721192B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-29 US US08/586,916 patent/US5731000A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-29 WO PCT/GB1994/001642 patent/WO1995003791A1/en active IP Right Grant
- 1994-07-29 EP EP94921757A patent/EP0711154B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-29 DK DK94921757T patent/DK0711154T3/da active
- 1994-07-29 CA CA002168364A patent/CA2168364C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-07-29 SI SI9430437T patent/SI0711154T1/xx unknown
- 1994-07-29 DE DE69432121T patent/DE69432121T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-01 TW TW083108050A patent/TW419370B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-29 NO NO19960373A patent/NO320248B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-21 HK HK98103337A patent/HK1004186A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-05 IL IL12791999A patent/IL127919A0/xx unknown
- 1999-07-28 KR KR1019990030734A patent/KR100350940B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL127919A0 (en) | 1999-11-30 |
IL127919A (en) | 2003-03-12 |
NO960373L (no) | 1996-01-29 |
ZA945668B (en) | 1996-01-29 |
IL110513A (en) | 1999-06-20 |
MY128088A (en) | 2007-01-31 |
KR100350941B1 (ko) | 2002-12-26 |
SG49790A1 (en) | 1998-06-15 |
IL110513A0 (en) | 1994-10-21 |
EP0711154A1 (en) | 1996-05-15 |
WO1995003791A1 (en) | 1995-02-09 |
DE69432121T2 (de) | 2003-10-16 |
GB9315856D0 (en) | 1993-09-15 |
ATE232383T1 (de) | 2003-02-15 |
JP3721192B2 (ja) | 2005-11-30 |
KR100350940B1 (ko) | 2002-08-30 |
HUT73677A (en) | 1996-09-30 |
AU698883B2 (en) | 1998-11-12 |
CA2168364C (en) | 2001-09-18 |
HK1004186A1 (en) | 1998-11-20 |
CA2168364A1 (en) | 1995-02-09 |
AU7235294A (en) | 1995-02-28 |
DE69432121D1 (de) | 2003-03-20 |
SI0711154T1 (en) | 2003-08-31 |
NZ268951A (en) | 1997-03-24 |
TW419370B (en) | 2001-01-21 |
NO320248B1 (no) | 2005-11-14 |
DK0711154T3 (da) | 2003-06-10 |
NO960373D0 (no) | 1996-01-29 |
HU9501879D0 (en) | 1995-08-28 |
ES2189804T3 (es) | 2003-07-16 |
JPH09506070A (ja) | 1997-06-17 |
US5731000A (en) | 1998-03-24 |
EP0711154B1 (en) | 2003-02-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU223528B1 (hu) | Bupropiont tartalmazó, stabilizált gyógyászati készítmény | |
US5763493A (en) | Stabilized pharmaceutical | |
US5358970A (en) | Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer | |
US6384020B1 (en) | Rapid immediate release oral dosage form | |
EP1810676B1 (en) | Levetiracetam formulations and methods for their manufacture | |
US6153223A (en) | Stabilized pharmaceutical compositions | |
JPH0660102B2 (ja) | 直接圧縮シクロホスファミド錠剤 | |
US5968553A (en) | Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and an inorganic acid stabilizer | |
US6245352B1 (en) | Pharmaceutical formulation | |
KR20100121483A (ko) | 용출성이 개선된 정제 | |
US20030013740A1 (en) | Stable dosage forms of fluoxetine and its enantiomers | |
AU2010274589A1 (en) | Oral pharmaceutical composition of rasagiline and process for preparing thereof | |
AU3932199A (en) | Pharmaceutical preparation containing levothyroxine sodium | |
US8901128B2 (en) | Pharmaceutical compositions of ranolazine | |
EP2101742B1 (en) | Pharmaceutical composition containing clopidogrel hydrogenesulphate of polymorph 1 form | |
JPH1192369A (ja) | 医薬品調製物、その製造方法及びシランセトロンの安定化のための酸性添加剤の使用 | |
JP2001354566A (ja) | ニセルゴリンの錠剤 | |
JPH0136806B2 (hu) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20040601 |