HU223528B1 - Bupropiont tartalmazó, stabilizált gyógyászati készítmény - Google Patents

Bupropiont tartalmazó, stabilizált gyógyászati készítmény Download PDF

Info

Publication number
HU223528B1
HU223528B1 HU9501879A HU9501879A HU223528B1 HU 223528 B1 HU223528 B1 HU 223528B1 HU 9501879 A HU9501879 A HU 9501879A HU 9501879 A HU9501879 A HU 9501879A HU 223528 B1 HU223528 B1 HU 223528B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
hydrochloride
stabilizer
bupropion hydrochloride
bupropion
Prior art date
Application number
HU9501879A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9501879D0 (en
HUT73677A (en
Inventor
Sanyasi Raju Kalidindi
Michael David Ruff
Joel Elmore Sutton
Original Assignee
The Wellcome Foundation Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10739741&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU223528(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by The Wellcome Foundation Ltd. filed Critical The Wellcome Foundation Ltd.
Publication of HU9501879D0 publication Critical patent/HU9501879D0/hu
Publication of HUT73677A publication Critical patent/HUT73677A/hu
Publication of HU223528B1 publication Critical patent/HU223528B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgya bupropion hidrokloridot és gyógyászati szempontbólelfogadható stabilizálószert vagy stabilizáló- szerek kombinációjáttartalmazó gyógyászati készítmény szilárd alakban; valamint olyanmódszerek és alkalmazások, amelyekkel a bupropion hidroklorid ilyenszilárd készítményben stabilizálható. A találmány szerinti gyógyászatikészítmény, ahol a készítmény 6 héten át 40 °C hőmérsékleten és 75%relatív lég- nedvesség-tartalom mellett végzett tárolás után legalább80 tömeg% bomlatlan bupropion hidrokloridot tartalmaz, astabilizálószer(ek) 6 tömeg%-os koncentrációjú vizes oldatának pH-értéke 0,9–4, és a stabilizálószer(ek) valamely szerves sav,karboxilsav, valamely aminosav savval alkotott sója és nátrium-metabiszulfit közül megválasztott; mely készítmények közül a (i)bupropion hidrokloridot és hidroxi-propil-metil-cellulózt, ahol ahidroxi-propil-metil-cel- lulóz mennyisége a bupropion hidrokloridmennyiségére vonatkoztatva (0,19:1)–(1,1:1), és (ii) glicinhidrokloridot vagy cisztein hidrokloridot tartalmazó késleltetettfelszabadulású tabletták kizártak. A találmány szerinti továbbikészítmény 6 héten át 50 °C hőmérsékleten és 27% relatív légnedvesség-tartalom mellett végzett tárolás után legalább 80 tömeg% bomlatlanbupropion hidrokloridot tartalmaz, és a stabilizálószer(ek) valamelyszerves sav, az aszkorbinsavtól és izoaszkorbinsavtól eltérőkarboxilsav, valamely aminosav savval alkotott sója és nátrium-metabiszulfit közül megválasztott. ŕ

Description

(54) Bupropiont tartalmazó, stabilizált gyógyászati készítmény
KIVONAT
A találmány tárgya bupropion hidrokloridot és gyógyászati szempontból elfogadható stabilizálószert vagy stabilizálószerek kombinációját tartalmazó gyógyászati készítmény szilárd alakban; valamint olyan módszerek és alkalmazások, amelyekkel a bupropion hidroklorid ilyen szilárd készítményben stabilizálható.
A találmány szerinti gyógyászati készítmény, ahol a készítmény 6 héten át 40 °C hőmérsékleten és 75% relatív légnedvesség-tartalom mellett végzett tárolás után legalább 80 tömeg% bomlatlan bupropion hidrokloridot tartalmaz, a stabilizálószer(ek) 6 tömeg%-os koncentrációjú vizes oldatának pH-értéke 0,9-4, és a stabilizálószer(ek) valamely szerves sav, karboxilsav, valamely aminosav savval alkotott sója és nátrium-metabiszulfit közül megválasztott; mely készítmények közül a (i) bupropion hidrokloridot és hidroxi-propil-metil-cellulózt, ahol a hidroxi-propil-metil-cellulóz mennyisége a bupropion hidroklorid mennyiségére vonatkoztatva (0,19:1)-(1,1:1), és (ii) glicin hidrokloridot vagy cisztein hidrokloridot tartalmazó késleltetett felszabadulású tabletták kizártak.
A találmány szerinti további készítmény 6 héten át 50 °C hőmérsékleten és 27% relatív légnedvességtartalom mellett végzett tárolás után legalább 80 tömeg% bomlatlan bupropion hidrokloridot tartalmaz, és a stabilizálószer(ek) valamely szerves sav, az aszkorbinsavtól és izoaszkorbinsavtól eltérő karboxilsav, valamely aminosav savval alkotott sója és nátrium-metabiszulfit közül megválasztott.
A leírás terjedelme 12 oldal
HU 223 528 B1
HU 223 528 Β1
A találmány bupropion hidrokloridot és gyógyászati szempontból elfogadható stabilizálószert vagy stabilizálószerek kombinációját tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik, valamint olyan módszerekre és alkalmazásra, amelyekkel a bupropion hidroklorid gyógyászati készítményben stabilizálható.
A bupropion hidroklorid ismert antidepresszív szer, amelyet WELLBUTRIN® védett néven, azonnali felszabadulást biztosító tabletta alakjában hoznak forgalomba [lásd a 3 819 706 és 3 885 046 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat; valamint: Physicians Desk Reference („Orvosok Asztali Kézikönyve”); és Merck Index, 11. kiadás, 1488. cikkely]. A bupropion hidroklorid továbbá koleszterin elleni szerként, a prolaktinelválasztást gátló szerként, valamint benzodiazepinek adagolása során megfigyelt funkcionális károsodás és kábultság megelőzésére, kisebb agyi működési zavarok, kései mozgászavarok, alkoholfogyasztás következtében jelentkező, károsult mentális éberség és pszichoszexuális zavarok kezelésére alkalmazható. Jóllehet, a jelenleg forgalmazott, közvetlen felszabadulású tabletták a fenti javallatok esetére teljesen alkalmasak, e tabletták gyártása a költségek és az eljárási körülmények szempontjából a kívánalmaknak nem teljesen megfelelő.
A találmány tárgya a bupropion hidroklorid bomlásának a megelőzése (gátlása) stabilizáló komponensek alkalmazásával, aminek útján lehetővé válik olyan gyógyászati készítmények - így közvetlen és késleltetett felszabadulású tabletták és kapszulák - előállítása, amelyek gyártási költsége és folyamata az eddig elért eredményeknél sokkal kedvezőbb.
A találmány révén megvalósítható készítmény szilárd bupropion hidrokloridot és egy gyógyászati szempontból elfogadható stabilizálószer vagy stabilizálószerek kombinációjának stabilizáló hatáshoz elegendő mennyiségét tartalmazza. Ez a készítmény 6 héten át körülbelül 40 °C hőmérsékleten és 75% relatív légnedvesség-tartalom mellett tárolva legalább körülbelül 80 tömeg% bomlatlan bupropion hidrokloridot tartalmaz; e készítményben a stabilizálószer körülbelül 6 tömeg%-os vizes oldatának pH-értéke körülbelül 0,9-4; és a stabilizálószer szerves sav, karboxilsav, valamely aminosav savas sója vagy nátrium-metabiszulfit; mely készítmények közül a (i) bupropion hidrokloridot és hidroxi-propil-metil-cellulózt, ahol a hidroxi-propilmetil-cellulóz mennyisége a bupropion hidroklorid mennyiségére vonatkoztatva (0,19:1)-(1,1:1), és (ii) glicin hidrokloridot vagy cisztein hidrokloridot tartalmazó késleltetett felszabadulású tabletták kizártak.
Másrészt a találmány szilárd formában bupropion hidrokloridot és a stabilizáló hatáshoz megfelelő mennyiségű, gyógyászati szempontból elfogadható stabilizálószert vagy stabilizálószerek kombinációját tartalmazó olyan gyógyászati készítményt biztosít, amely 6 héten át körülbelül 50 °C hőmérsékleten és 27% relatív légnedvesség mellett tárolva legalább körülbelül 80 tömeg% bomlatlan bupropion hidrokloridot tartalmaz. E készítményben a stabilizálószer körülbelül 6 tömeg%-os vizes oldatának körülbelül 0,9-4 pH-értéke van; és a stabilizálószer szerves sav, aszkorbinsavtól és izoaszkorbinsavtól eltérő karboxilsav, valamely aminosav savas sója vagy nátrium-metabiszulfit.
A stabilizálószer vizes oldatának előnyös pH-értéke 0,9-től körülbelül 2-ig terjed, legelőnyösebben 1.
A találmány szerinti gyógyászati készítmény 6 héten át a fentebb megadott körülmények között tárolva előnyösen legalább körülbelül 90 tömeg%, még előnyösebben 95 tömeg%, sőt 98 tömeg% bomlatlan bupropion hidrokloridot tartalmaz. A találmány egy további vonása szerint a bomlatlan bupropion hidroklorid mennyisége feltüntetett hatóanyag-tartalmának 80%-ánál, előnyösebben feltüntetett hatóanyag-tartalmának 90%-ánál nagyobb a gyógyszertárakban és orvosi szobákban általában előforduló körülmények között, azaz szobahőmérsékleten, 35-60% légnedvesség-tartalom mellett. így, ha gyógyászati készítményben, például egy tablettában alkalmazzuk, akkor a tabletta hatóképességének legalább 80%-át, előnyösen legalább 90%-át megtartja egy éven át szobahőmérsékleten (15-25 °C), 35-60% légnedvesség-tartalom mellett végzett tárolás után. így például, ha egy tabletta kezdetben, előállításának időpontjában 100 mg bupropion hidrokloridot tartalmaz (feltüntetett mennyiség), akkor a tablettában egyéves tárolás után legalább 80 mg bupropion hidroklorid marad.
A találmány megvalósítása során alkalmazható stabilizálószer mennyisége váltakozhat: előnyösen körülbelül 2,7-27%, legelőnyösebben körülbelül 5-16,2%, a szilárd alakú gyógyászati készítmény címkéjén feltüntetett bupropion hidroklorid hatóanyag-tartalmára vonatkoztatva. így például, ha egy készítmény 100 mg bupropion hidrokloridot tartalmaz, akkor előnyösen körülbelül 2,7-27 mg a stabilizálószer-tartalma.
A találmány megvalósítása során stabilizálószerekként például szerves savak, karboxilsavak, aminosavak savakkal alkotott sói és nátrium-metabiszulfit használhatók. Ezek az aminosavsók előnyösen hidrokloridok, például cisztein hidroklorid, glicin hidroklorid vagy cisztin hidroklorid. A találmány szerinti stabilizálószerek további előnyös példái: aszkorbinsav, almasav, izoaszkorbinsav, citromsav és borkősav. A legelőnyösebb stabilizálószer az L-cisztein hidroklorid és a glicin hidroklorid.
A példákban a cisztein hidroklorid L alakban van; az NF és USP jelzések a „National Formulary and US Pharmacopeia”-ban („Országos Formulárium és US Gyógyszerkönyv”) közölt standardokra vonatkoznak.
A találmány azoknak a kombinációknak az alkalmazására is kiteljed, amelyek stabilizátorokból, különösen a fentebb említett stabilizátorokból állnak.
A stabilizátorok vizes oldatának pH-értékét a következőképpen határozhatjuk meg.
3,75 g stabilizátort mérünk ki (az L-cisztin dihidrokloridból 3,34 g-ot), és üveg Pyrex® hengerpohárban 60 g desztillált vízhez adjuk. A keveréket körülbelül 5 percig lemezes keverővei (mágneses keverőbottal) keverjük. Az így kapott oldatot vagy diszperziót Orion Model 701A Ionalyzer® vagy Accumet pH Meter Model 915 műszerrel vizsgáljuk. Az elemzés során az oldatokat mágneses keverővei keverjük.
HU 223 528 Bl
A pH-mérését három ismétlésben határozzuk meg, és ezek átlagát vesszük.
Az előnyös gyógyászati készítmény alakja például tabletta vagy kapszula. Ezeket a gyógyszerformákat a szakterületen ismert standard eljárásokkal állítjuk elő, aminek során a bupropion hidrokloridot és a stabilizálószert a tablettában vagy kapszulában alkalmazott töltőanyagokkal keveijük. Ilyen töltőanyag például a mikrokristályos cellulóz, nátrium-keményítő-glikolát és/vagy kukoricakeményítő, talkum, magnézium-sztearát és kolloidális szilícium-dioxid. A „caplet”-ek („kapszulák”) olyan tabletták, amelyek általában kapszula formájúak. A találmány szerinti kapszulákat általában úgy állítjuk elő, hogy a stabilizálószert bupropion hidrokloriddal és más töltőanyagokkal keverjük, majd a keveréket például kétrészes, kemény zselatinkapszulába töltjük.
A hatástalan komponensek tömege előnyösen a bupropion hidroklorid tömegének körülbelül 1,5szeresénél nagyobb, azonban annak körülbelül 4szeresénél kisebb. A találmány szerinti tabletták vagy kapszulák általában 25-500 mg bupropion hidrokloridot, célszerűen 50 mg, 75 mg, 100 mg, illetve 150 mg bupropion hidrokloridot tartalmaznak. A szilárd halmazállapotú gyógyászati készítményekben, például tablettákban, tárolás után a bupropion hidroklorid mennyisége standard eljárásokkal, például nagy teljesítményű (túlnyomás) folyadékkromatográfia (HPLC) segítségével határozható meg.
E találmány továbbá új és javított módszert céloz az antidepresszív bupropion hidroklorid stabilizálására olyan módon, hogy a stabilizálószert a bupropion hidrokloriddal keverve annak lebomlását megakadályozzuk. így olyan gyógyászati készítményhez jutunk, amely a bupropion hidroklorid lebomlását gátolja, s ezzel megkönnyíti a készítmény tárolását hosszabb időszakon át szobahőmérsékleten, azaz a gyógyszertárakban és orvosi szobákban általában előforduló légnedvesség- és hőmérsékleti körülmények között.
A találmány szerinti készítményekhez tartoznak például az orális, rektális (végbélen át történő), topikus (helyi; beleértve a szájüregi és nyelv alatti) vagy transzdermális (bőrön át történő) adagolásra alkalmas készítmények.
A készítmények célszerűen az adagolási egység alakjában lehetnek; és bármely, a gyógyszerészi gyakorlatban jól ismert módszerrel előállíthatók. Valamennyi ilyen módszer olyan lépést foglal magában, ahol a bupropion hidrokloridot és a stabilizálószert egy vivőanyaggal társítjuk, amely egy vagy több járulékos komponenst jelenthet. A készítményeket általában úgy állítjuk elő, hogy a bupropion hidrokloridot és a stabilizálószert a finom eloszlású, szilárd vivőanyaggal egyenletesen és bensőleg elkeverjük, majd szükséges esetben az így kapott terméket formáljuk.
A találmány szerinti, orális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek elkülönített egységek - például kapszulák, tasakok, tabletták vagy gyógy cukorkák -, amelyek egyenként a bupropion hidroklorid és a stabilizálószer előre meghatározott mennyiségét tartalmazzák; vagy porok, vagy szemcsék, mikrokapszulázott vagy a hatóanyagot tartósan felszabadító gyógyszerformák.
A tabletták préseléssel (kompresszióval) vagy formálással (formálóöntéssel), adott esetben egy vagy több járulékos komponens felhasználásával állíthatók elő. A sajtolt (préselt) tabletták úgy állíthatók elő, hogy a bupropion hidroklorid és a gyógyászati szempontból elfogadható stabilizálószer gördülékeny alakját - például porát vagy szemcséit - adott esetben kötőanyaggal, a szétesést elősegítő szerrel, közömbös hígítószerrel, felületaktív vagy diszpergálószerrel keverve megfelelő gépi berendezésben tablettákká préseljük. Öntéssel formált tabletták úgy állíthatók elő, hogy porított bupropion hidroklorid és stabilizálószer keverékét bármilyen alkalmas vivőanyaggal együtt megfelelő gépi berendezésben formálással tablettákká alakítjuk.
A rektális adagolásra alkalmas készítmények végbélkúpok lehetnek, amelyek a szokásos vivőanyagot, például kakaóvajat, hidrogénezett zsírokat vagy hidrogénezett, magasabb alifás zsírsavakat tartalmaznak.
A szájban helyi adagolásra alkalmas készítmények - például a száj üregben vagy nyelv alatt történő adagolásra alkalmas készítmények például gyógycukorkák lehetnek, amelyek a bupropion hidrokloridot és a stabilizálószert ízesített alapanyagban, például szacharózban és akác- vagy tragakantamézgában tartalmazzák; vagy lehetnek pasztillák, amelyek a hatóanyagot például zselatinból és glicerinből vagy szacharózból és akácmézgából álló alapanyagban tartalmazzák.
A fentebb említett komponenseken kívül a találmány szerinti készítmények továbbá egy vagy több adalékot - például hígítószert, pufferokat, ízesítőszereket, kötőanyagokat, a szétesést elősegítő szereket, felületaktív szereket, sűrítőszereket, kenőanyagokat, tartósítószereket (például antioxidánsokat) és ezekhez hasonló adalék anyagokat is tartalmazhatnak.
A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük. E példákban a risztéin hidroklorid L-cisztein hidrokloridot jelent.
1. példa
Gyógyszerformát állítunk elő az alábbi komponensek feltüntetett mennyiségeivel:
Komponens 100 mg hatóanyagot 75 mg hatóanyagot
tartalmazó tablettában (mg)
Bupropion hidroklorid 100,00 75,0
Mikrokristályos cellulóz, NF 91,3 68,5
Nátrium-keményítő-glikolát, NF 9,2 6,9
L-Cisztein hidroklorid, NF 5,0 3,8
Talkum, USP 23,0 17,3
Magnézium-sztearát, NF 1,2 0,9
Kolloid szilícium-dioxid, NF 0,3 0,2
Összesen 230,0 mg 172,6 mg
HU 223 528 Β1
A por alakú komponenseket a 100 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták esetén 120 000 tablettának, a 75 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták esetén 160 000 tablettának megfelelő tételmennyiségben mérjük be.
A bupropion hidrokloridot, mikrokristályos cellulózt és nátrium-keményítő-glikolátot 30 mesh nyílásméretű Russell-Finex szitálóberendezésben szitáljuk.
A szitált komponenseket 15 percen át 85 liter űrméretű, kúpos keverőben keveijük. Az összekevert komponenseket az alábbi módon granuláljuk:
A cisztein hidrokloridot 1,28 kg tisztított vízben Lightnin® keverőberendezésben oldjuk. Ezt a cisztein hidroklorid oldatot 5,12 kg SD3A vízmentes alkoholhoz adjuk, és Lightnin® keverőberendezésben alaposan összekeverjük. A komponensek így kapott keverékét 85 literes Littleford Lodige szemcsézőberendezésbe visszük át, és a cisztein hidroklorid alkalmazásával granuláljuk. A keverési idő 3-5 percig, az aprítás ideje 3-5 percig tart. A nedvességet ellenőrizzük, és kiegészítőleg 80 tömeg%-os SD3A (vizes) alkoholt adunk hozzá a megfelelő tömegkonzisztencia elérésére.
A nedves szemcsecsomókat kézzel aprítjuk.
A granulált terméket WST-30 Glatt-típusú fluid ágyas szárítóban addig szárítjuk, amíg a szemcsék szárítási vesztesége az 1-2%-ot el nem éri (a szárítást CompuTrac® berendezésben, 90 °C hőmérsékleten végezzük). A fluid ágyas szárítóberendezés paraméterei a következők:
°C
200-800 m3/óra 25 °C 10 °c 50% minden 2 percben bemeneti hőmérséklet: levegőtérfogat: előmelegítési hőmérséklet: harmatpont: a kerülő áramlás zárása: rázási időtartam:
másodperc.
A szárított granulátumot 20 mesh nyílásméretű Russell-Finex szitálóberendezésben szitáljuk.
mesh nyílásméreten át előszitált talkumot kis mennyiségű szárított granulátumhoz adunk, 20 mesh nyílásméretű Russell-Finex-berendezésben szitáljuk, majd 85 literes kúpos keverőbe visszük át, és a granulátum maradékával 5 percig keverjük. A magnéziumsztearátot és a kolloid szilícium-dioxidot összekeverve 30 mesh nyílásméretű Russell-Finex-berendezésben szitáljuk, majd 20 percig v alakú, asztali keverőberendezésben keverjük. Az így kapott, magnézium-sztearátból és kolloid szilícium-dioxidból álló keveréket a 85 literes kúpos keverőben a szárított granulátumhoz adjuk, és 5 percen át tovább keverjük.
A kenőanyaggal kiegészített granulátumot 30%-nál kevesebb relatív nedvességtartalmú, nedvesség szempontjából szabályzott környezetben körforgó típusú Manesty Betapress® berendezésben préseljük. A tablettákat a 100 mg hatóanyagot tartalmazó egységek esetén körülbelül 230 mg préstömegre, míg a 75 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták esetén 172,6 mg préstömegre sajtoljuk. A 100 mg hatóanyag-tartalomra kerek,
7,8 mm méretű, homorú-sík tablettalyukasztót, míg a 75 mg hatóanyagra kerek, 7,0 mm méretű, homorú-sík tablettalyukasztót használunk.
A tablettákat Manesty Tablet Deduster eszközzel portalanítjuk.
A tabletták egy részét laboratóriumi, számítógéppel vezérelt Accela-Cota® filmbevonó berendezésben filmmel burkoljuk. A 100 mg hatóanyag-tartalom esetén Opadry® Red YS-1-1846 vizes filmbevonatot, a 75 mg hatóanyag-tartalom esetén Opadry® Yellow YS-1-2186 vizes filmbevonatot alkalmazunk (szállítója a Colocon, Inc. 415 Moyer Blvd. West Point, PA
19486). Az Accela-Cota® paraméterei: bemeneti hőmérséklet: 50-80 °C belépő légtérfogat: 2,8-14 m3/perc a kilépő levegő hőmérséklete: 50-60 °C.
A tablettákat a mag tömegéhez viszonyítva 1-5% tömegszaporulatig burkoljuk megfelelő színerősség elérésére.
2. példa
Az 1. példában leírt eljárást ismételjük, azzal a ki20 vétellel, hogy a kenőanyag (a gördülékenységet elősegítő anyag) szintjét változtatjuk, az alábbi összetétel szerint:
Komponens 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettában (mg)
Bupropion hidroklorid 100,0
Mikrokristályos cellulóz, NF 91,3
Nátrium-keményítő-glikolát, NF 9,2
L-Cisztein hidroklorid 5,0
Talkum, USP 23,0
Magnézium-sztearát, NF 2,4
Kolloid szilícium-dioxid, NF 0,6
Összesen 231,5
3. példa
A 2. példában leírt eljárást követjük az alábbi kivétellel:
mg hatóanyag-tartalom céljára a tablettákat 7,0 mm, kerek, homorú-sík lyukasztóformával préseljük, és filmmel nem vonjuk be. A tabletták összetétele az alábbi:
Komponens 75 mg hatóanyagot tartalmazó tablettában (mg)
Bupropion hidroklorid 75,0
Mikrokristályos cellulóz, NF 68,5
Nátrium-keményítő-glikolát, NF 6,9
L-Cisztein hidroklorid 3,8
Talkum, USP 17,3
Magnézium-sztearát, NF 1,8
Kolloid szilícium-dioxid, NF 0,5
Összesen 173,8
HU 223 528 Bl
4. példa
Tablettákat állítunk elő az alábbi összetétellel:
Komponens 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettában (mg)
Bupropion hidroklorid 100,0
Mikrokristályos cellulóz, NF 91,3
Nátrium-keményítő-glikolát, NF 9,2
Glicin hidroklorid 5,0
Talkum, USP 23,0
Magnézium-sztearát, NF 1,2
Kolloid szilícium-dioxid, NF 0,32
Összesen 230,0 mg
Körülbelül 24 000 tabletta készítésére elegendő, porított komponenseket mérünk be.
A bupropion hidrokloridot, mikrokristályos cellulózt és nátrium-keményítő-glikolátot 30 mesh nyílású Russell-Finex szitálóberendezésben szitáljuk.
A szitált komponenseket Patterson-Kelly (PK) v alakú keverőberendezésben 15 percig összekeverjük.
A komponensek így kapott keverékét a következőképpen granuláljuk:
Tisztított víz (USP) olyan mennyiségét mérjük be, amely a kívánt nedvességű granulátum készítéséhez szükséges granuláló oldószer összes tömege mintegy 25%-ának megfelelő. A glicin hidrokloridot Lightnin® Mixer keverőberendezésben oldjuk a tisztított vízben. A glicin hidroklorid oldatot vízmentes SD3A alkohol olyan mennyiségéhez adjuk, amely megfelel a megmaradt, a granulátum kívánt nedvességét biztosító oldószer összes tömege 75%-ának, és a kapott elegyet Lightnin® Mixer keverőben alaposan összekeverjük. A komponensek keverékét Hobart-féle bolygóműves keverőberendezésbe helyezzük, és a glicin hidroklorid oldatával granuláljuk. A keverés időtartama megközelítőleg 3-5 perc. A granulátum nedvességtartalmát ellenőrizzük, majd a megfelelő tömegkonzisztencia elérésére további, 75 tömeg%-os vizes SD3A alkohololdatot adunk hozzá.
A nedves szemcsecsomókat kézzel aprítjuk.
A granulátumot Despatch-típusú tálcás kemencében 50 °C hőmérsékleten körülbelül 4 órán át szárítjuk, amíg a szemcsék szárítási vesztesége az 1-2%-ot el nem éri (a szárítást CompuTrac® berendezésben, 90 °C hőmérsékleten végezzük).
A száraz granulátumot 20 mesh nyílású Russell-Finex szitálóberendezésben szitáljuk.
A szárított granulátum kis mennyiségéhez 60 mesh nyílásméretű szitán át előszitált talkumot adunk, és a keveréket 20 mesh nyílású kéziszitán át megszitáljuk. A kapott, szitált terméket a granulátum maradékához adjuk, és PK típusú v alakú berendezésben 5 percig keverjük. A magnézium-sztearátot és a kolloid szilícium-dioxidot 30 mesh nyílású kéziszitán szitáljuk, majd v alakú keverőben 15-20 percig keverjük.
A magnézium-sztearát és a kolloid szilícium-dioxid keverékét a fenti keverőberendezésben a granulátum és talkum keverékéhez adjuk, és további 5 percen át keverjük.
A kenőanyaggal (gördülékenységet elősegítő anyaggal) kiegészített granulátumot szabályozott, 30% relatív légnedvesség-tartalomnál kisebb nedvességű környezetben körforgó típusú Manestry Betapress® berendezésben préseljük. 230 mg préstömegű tablettákat állítunk elő 7,8 mm méretű, kerek, homorú-sík lyukasztóformával.
5. példa
A 4. példában leírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy a kenőanyag (gördülékenységet elősegítő anyag) szintjét változtatjuk. Az alábbi összetétellel dolgozunk:
Komponens 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettában (mg)
Bupropion hidroklorid 100,0
Mikrokristályos cellulóz, NF 91,3
Nátrium-keményítő-glikolát, NF 9,2
Glicin hidroklorid 5,0
Talkum, USP 22,9
Magnézium-sztearát, NF 0,7
Kolloid szilícium-dioxid, NF 0,2
Összesen 229,3 mg
A tablettákat körülbelül 229,3 mg tömegre préseljük.
6. példa
A 4. példában leírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy a kenőanyag (gördülékenységet elősegítő anyag) szintjét változtatjuk, s így az összetétel az alábbi:
Komponens 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettában (mg)
Bupropion hidroklorid 100,0
Mikrokristályos cellulóz, NF 91,3
Nátrium-keményítő-glikolát, NF 9,2
Glicin hidroklorid 5,0
Talkum, USP 10,9
Magnézium-sztearát, NF 1,1
Kolloid szilícium-dioxid, NF 0,2
Összesen 217,7 mg
Körülbelül 217,7 mg tömegű tablettákat préselünk.
7. példa
A 4. példában leírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy a kenőanyag szintjét változtatjuk, s így az összetétel az alábbi:
HU 223 528 Bl
Komponens 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettában (mg)
Bupropion hidroklorid 100,0
Mikrokristályos cellulóz, NF 91,3
Nátrium-keményítő-glikolát, NF 9,2
Glicin hidroklorid 5,0
Talkum, USP 10,9
Magnézium-sztearát, NF 0,7
Kolloid szilícium-dioxid, NF 0,2
Összesen 217,3 mg
Körülbelül 217,3 mg tömegű tablettákat préselünk.
8. példa
A 4. példában leírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy a magnézium-sztearátot és kolloid szilíciumdioxidot nátrium-sztearil-fumaráttal helyettesítjük, s így az összetétel az alábbi:
Komponens 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettában (mg)
Bupropion hidroklorid 100,0
Mikrokristályos cellulóz, NF 91,3
Nátrium-keményítő-glikolát, NF 9,2
Glicin hidroklorid 5,0
Talkum, USP 10,9
Nátrium-sztearil-fLimarát 3,3
Összesen 219,7 mg
Körülbelül 219,7 mg tömegű tablettákat préselünk.
9. példa
A 4. példában leírt eljárást követjük, azonban az összetételt a következőképpen változtatjuk:
Komponens 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettában (mg)
Bupropion hidroklorid 100,0
Mikrokristályos cellulóz, NF 68,8
Kukoricakeményítő, NF 23,0
Nátrium-keményítő-glikolát, NF 9,2
Glicin hidroklorid 5,0
Talkum, USP 23,0
Magnézium-sztearát, NF 0,8
Kolloid szilícium-dioxid, NF 0,2
Összesen 230,0 mg
Körülbelül 230,0 mg tömegű tablettákat préselünk.
10. példa
A 4. példában leírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy a nátrium-keményítő-glikolátot crospovidonnal helyettesítjük, s így az összetétel az alábbi:
Komponens 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettában (mg)
Bupropion hidroklorid 100,0
Mikrokristályos cellulóz, NF 95,9
Crospovidone 4,6
Glicin hidroklorid 5,0
Talkum, USP 23,0
Magnézium-sztearát, NF 1,2
Kolloid szilícium-dioxid, NF 0,3
Összesen 230,0 mg
Körülbelül 230,0 mg tömegű tablettákat préselünk.
11. példa
A 4. példában leírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy az összetételt a következőképpen változtatjuk:
Komponens 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettában (mg)
Bupropion hidroklorid 100,0
Mikrokristályos cellulóz, NF 68,8
Kukoricakeményítő, NF 23,0
Nátrium-keményítő-glikolát, NF 9,2
L-Cisztein hidroklorid 5,0
Talkum, USP 23,0
Magnézium-sztearát, NF 1,2
Kolloid szilícium-dioxid, NF 0,3
Összesen 230,5 mg
Körülbelül 230,5 mg tömegű tablettákat préselünk.
12. példa
All. példában leírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy az L-cisztein hidrokloridot glicin hidrokoriddal helyettesítjük.
13. példa
A 4. példában leírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy a nátrium-keményítő-glikolátot és a kolloid szilícium-dioxidot elhagyjuk, s így az összetétel az alábbi:
HU 223 528 Bl
Komponens 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettában (mg)
Bupropion hidroklorid 100,0
Mikrokristályos cellulóz, NF 71,0
Kukoricakeményítő, NF 22,0
L-Cisztein hidroklorid 5,0
Talkum, USP 22,0
Magnézium-sztearát, NF 1,1
Összesen 221,1 mg
Körülbelül 221,1 mg tömegű tablettákat préselünk.
14. példa
A 4. példában leírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy a nátrium-keményítő-glikolátot elhagyjuk, s így az összetétel az alábbi:
Komponens 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettában (mg)
Bupropion hidroklorid 100,0
Mikrokristályos cellulóz, NF 71,0
Kukoricakeményítő, NF 22,0
L-Cisztein hidroklorid 5,0
Talkum, USP 22,0
Magnézium-sztearát, NF 1,1
Kolloid szilícium-dioxid, NF 0,2
Összesen 221,3 mg
Körülbelül 221,3 mg tömegű tablettákat préselünk.
A tabletták egy részét laboratóriumi, számítógéppel vezérelt Accela-Cota® filmbevonó berendezésben filmmel vonjuk be. 100 mg hatóanyag-tartalom esetén Opadry® Red YS-1-1846 vizes filmbevonatot alkalmazunk. Az Accela-Cota® paraméterei:
bemeneti léghőmérséklet: 50-80 °C belépő légtérfogat: 5,6-28 m3/perc a kilépő levegő hőmérséklete: 40-60 °C a kilépő levegő térfogata: 5,6-28 m3/perc.
A tablettákat a mag tömegéhez viszonyítva 2-5% tömegszaporulat eléréséig burkoljuk elfogadható színerősség céljából.
150 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulák
15. példa
150 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat az alábbi összetétellel és eljárással állítunk elő:
Komponens Kapszulánként tömeg (mg)
Bupropion hidroklorid 150,0
Mikrokristályos cellulóz, NF 106,5
Komponens Kapszulánkénti tömeg (mg)
Kukoricakeményítő, NF 33,00
Talkum, USP 33,00
L-Cisztein hidroklorid 7,5000
Összesen 330,0 mg
Törzskeveréket állítunk elő bupropion hidrokloridból, kukoricakeményítőből (826-os tisztaságú) és mikrokristályos cellulózból (MCC) az alábbi eljárással.
A fentebb megadott komponenseket 30 mesh nyílású szitán kézzel átszitáljuk, majd Patterson-Kelly (PK) v alakú keverőberendezésben 10 percig keverjük.
Kimérjük a cisztein hidroklorid megfelelő mennyiségét, és 85 tömeg%-os (vizes) SD3A alkohololdathoz adjuk. Az elegyet körülbelül 5 percig erélyesen keverjük, majd azonnal a fentebb megadott törzskeverék megfelelő mennyiségéhez adjuk, és a kapott keveréket asztali Hobart-keverőberendezésben nedvesen granuláljuk.
Az így kapott nedves granulátumot 16 mesh nyílású szitán kézzel átszitáljuk.
A nedves granulátumot tálcára helyezve szárítókemencében 50 °C hőmérsékleten 4 órán át szárítjuk: így 2%-nál kevesebb szárítási veszteségű (LÓD) terméket kapunk (CompuTrac® nedvességmeghatározó műszerrel 90 °C hőmérsékleten mérve). Állás közben a sarzsok egyensúlyi szárítási vesztesége 2-3%-ra áll be.
A szárított granulátumot 16 vagy 30 mesh nyílású szitán kézzel átszitáljuk.
A granulátumot 60 mesh nyílású szitán átszitáljuk, és PK v alakú keverőberendezésben 5 percig keverve látjuk el a kenőanyaggal.
A granulátum végterméket Chemi-Pharm kézi kapszulatöltő berendezésben (Model No. 201, No. 1) fehér, homályos, kétrészes keményzselatin-kapszulákba töltjük.
16. példa
A 15. példában leírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy a cisztein hidrokloridot glicin hidrokloriddal helyettesítjük.
17. példa
A 15. példában leírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy a cisztein hidroklorid helyett L-cisztin-dihidrokloridot alkalmazunk.
18. példa
A 15. példában leírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy a cisztein hidrokloridot borkősavval helyettesítjük.
19. példa
A 15. példában leírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy a cisztein hidrokloridot citromsavval helyettesítjük.
HU 223 528 Β1
20. példa
A 15. példában leírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy a cisztein hidrokloridot almasavval helyettesítjük.
21. példa
A 15. példában leírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy a cisztein hidroklorid helyett izoaszkorbinsavat (eritorbinsavat) alkalmazunk.
22. példa
A 15. példában leírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy a cisztein hidroklorid helyett aszkorbinsavat alkalmazunk.
23. példa
A 15. példában leírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy a cisztein hidrokloridot nátrium-metabiszulfittal helyettesítjük.
Kapletták („ Caplets ”)
24. példa
Kaplettákat állítunk elő az alábbi összetétellel:
Komponens 100 mg hatóanyagot tartalmazó kaplettában (mg)
(Mag)
Bupropion hidroklorid 100,0
Mikrokristályos cellulóz, NF 274,0
Nátrium-keményítő-glikolát, NF 15,00
L-Cisztein hidroklorid, USP 9,00
Talkum, USP 12,00
Magnézium-sztearát, NF 4,00
A mag tömege 414,0 mg
(Bevonat)
Opadry® Red, YS-1-1846 12,00
Camauba viasz, NF 0,04
Összes tömeg 426,0 mg
Megközelítőleg 60 000 sarzsnagyságnak megfelelő, porított komponenseket mérünk be.
A bupropion hidrokloridot, mikrokristályos cellulózt és nátrium-keményítő-glikolátot 20 vagy 30 mesh nyílású Russell-Finex szitálóberendezésben átszitáljuk.
A szitált komponenseket 85 literes kúpos keverőben 15 percig keverjük. A komponensek keverékét a következőképpen granuláljuk:
Kimérünk annyi tisztított vizet (USP), amely a kívánt nedvességtartalmú granulátum biztosításához szükséges granuláló oldat összes tömegének 20%-át nem haladja meg. A cisztein hidrokloridot keverőberendezésben oldjuk a tisztított vízben. A cisztein hidroklorid oldatát az SD3A (vízmentes) alkohol olyan mennyiségéhez adjuk, amely a kívánt granulátumnedvesség biztosításához szükséges oldat összes tömegének megmaradt legalább 80%-a, és az elegyet keverővei alaposan összekeverjük. A komponensek keverékét 85 literes Littleford Lodige® granulálóberendezésbe visszük át, és a vizes alkoholos cisztein hidroklorid oldat felhasználásával granuláljuk. A keverés és az aprítás ideje körülbelül 5-10 perc. A nedvességet ellenőrizzük, és a megfelelő tömegkonzisztencia elérésére kiegészítőleg 80 tömeg%-os (vizes) SD3A alkohololdatot adunk hozzá.
A nedves granulátumban lévő csomókat kézzel aprítjuk.
A granulátumot WST-30 Glatt-típusú fluid ágyas szárítóban addig szárítjuk (számítógéppel vezérelt CompuTrac® berendezésben 90 °C hőmérsékleten), míg a granulátum szárítási vesztesége a 0,8-2,0% értéket el nem éri. A fluid ágyas szárító paraméterei a következők:
bemeneti léghőmérséklet: 60 °C a levegő térfogata: 200-1200 m3/óra.
A szárított granulátum kis mennyiségéhez 60 mesh nyílású szitán megszitált talkumot adunk, és a keveréket kézzel átkeverjük. A szárított granulátum kis mennyiségéhez előzőleg szitált magnézium-sztearátot adunk, és kézzel átkeverjük. A két keveréket 16 mesh nyílású szitán, Russell-Finex szitálóberendezésben szitáljuk. Az így megszitált keveréket a granulátum maradékához adjuk, és a 85 literes kúpos keverőben 5 percig keverjük.
A kenőanyaggal kiegészített granulátumot körforgó típusú Manesty Betapress® berendezésben préseljük. A kaplettákat megközelítőleg 414 mg préstömegre préseljük, 6,5x14,5 mm méretű, homorú kaplettaformalyukasztó géppel, amely a felső és alsó lyukasztórészén részleges osztóvonalat tartalmaz.
A kaplettákat Manesty Tablet Deduster eszközzel pormentesítjük.
A kapletták egy részét Compu-Lab Accela-Cota® számítógéppel vezérelt, laboratóriumi filmbevonó berendezésben filmbevonattal látjuk el. Ehhez Opadry Red® YS-1-1846 vizes filmbevonatot alkalmazunk. Az Accela-Cota® paraméterei:
bemeneti léghőmérséklet: 50-80 °C a belépő levegő térfogata: 2,8-14 m3/perc a kilépő levegő hőmérséklete: 40-60 °C.
A kaplettákat a kapletta magvához viszonyítva 1-5% tömegszaporulatig burkoljuk elfogadható színerősség elérésére.
A kaplettákat a csomagolás megkönnyítése céljából Camauba viasszal vonjuk be. A Camauba viaszt a filmmel bevont kaplettákhoz adjuk, és azokat forgódobban a viasz eloszlatása céljából körülbelül 5 percig a bevonócsészében forgatjuk.
25. példa
A 24. példában leírt eljárást követjük az alábbi eltérésekkel :
mg hatóanyag-tartalom elérésére a kaplettákat körülbelül 310,5 mg préstömegre préseljük; ehhez
HU 223 528 Bl
5,9 χ 13,1 mm méretű, homorú kaplettaforma-lyukasztó berendezést alkalmazunk, amely a felső és alsó lyukasztófejen részleges osztóvonalat tartalmaz. A 75 mg hatóanyag-tartalom esetére az Opadry® Yellow-Gold YS-1-2186 vizes filmbevonatot alkalmazzuk.
A kapletták összetétele az alábbi:
Komponens 75 mg hatóanyagot tartalmazó kaplettában (mg)
(Mag)
Bupropion hidroklorid 75,0
Mikrokristályos cellulóz, NF 205,5
Nátrium-keményítő-glikolát, NF 11,25
Cisztein hidroklorid, USP 6,750
Talkum, USP 9,00
Magnézium-sztearát, NF 3,00
A mag tömege 310,5 mg
(Bevonat)
Opadry® Yellow, YS-1-2186 9,00
Camauba viasz, NF 0,03
Összes tömeg 319,5 mg
26. példa
A 24. példában leírt eljárást követjük a következő eltéréssel: 50 mg hatóanyag-tartalom megvalósítása céljából a kaplettákat megközelítőleg 207 mg préstömegre préseljük 5,1x11,4 mm méretű homorú kaplettaforma-lyukasztó berendezésben, amely a felső és alsó lyukasztófejen részleges osztóvonalat tartalmaz. Az 50 mg hatóanyag esetén Opadry® White YS-17059 vizes filmbevonatot alkalmazunk. A kapletták összetétele a következő:
Komponens 50 mg hatóanyagot tartalmazó kaplettában (mg)
(Mag)
Bupropion hidroklorid 50,00
Mikrokristályos cellulóz, NF 137,0
Nátrium-keményítő-glikolát, NF 7,50
Cisztein hidroklorid, USP 4,50
Talkum, USP 6,00
Magnézium-sztearát, NF 2,00
A mag tömege 207,0 mg
(Bevonat)
Opadry® White, YS-1-7059 6,00
Camauba viasz, NF 0,02
Összes tömeg 213,0 mg
27. példa
A 24. példában leírt eljárást követjük, azzal az eltéréssel, hogy az összekevert porokat 100%-os SD3 A alkohollal granuláljuk.
28. példa
A 27. példában leírt eljárást követjük, azzal az eltéréssel, hogy a cisztein hidrokloridot szárazon keverjük össze a többi komponenssel ahelyett, hogy a granuláló oldathoz tennénk.
A cisztein hidroklorid szintjét (koncentrációját) növelve a kapletták összetétele az alábbi:
Komponens 100 mg hatóanyagot tartalmazó kaplettában (mg)
(Mag)
Bupropion hidroklorid 100,0
Mikrokristályos cellulóz, NF 274,0
Nátrium-keményítő-glikolát, NF 15,00
Cisztein hidroklorid, USP 18,00
Talkum, USP 12,00
Magnézium-sztearát, NF 4,00
A mag tömege 423,0 mg
(Bevonat)
Opadry® Red, YS-1-1846 12,00
Camauba viasz, NF 0,040
Összes tömeg 435,0 mg
29. példa
A 24. példában leírt eljárást követjük, azzal az eltéréssel, hogy stabilizálószerként glicin hidrokloridot alkalmazunk, s így a kapletták összetétele az alábbi:
Komponens 100 mg hatóanyagot tartalmazó kaplettában (mg)
(Mag)
Bupropion hidroklorid 100,0
Mikrokristályos cellulóz, NF 274,0
Nátrium-keményítő-glikolát, NF 15,00
Glicin hidroklorid, USP 9,00
Talkum, USP 12,00
Magnézium-sztearát, NF 4,00
A mag tömege 414,0 mg
(Bevonat)
Opadry® Red, YS-1-1846 12,00
Camauba viasz, NF 0,04
Összes tömeg 426,0 mg
30. példa
A 24. példában leírt eljárást követjük, azzal a különbséggel, hogy az összekevert, por alakú komponenseket 100%-os izopropanollal granuláljuk.
HU 223 528 Bl
31. példa
Összehasonlítjuk egy találmány szerinti készítmény és egy stabilizálószer-mentes készítmény stabilitását.
150 mg bupropion hidrokloridot tartalmazó tabletták stabilitását vizsgáltuk oly módon, hogy mértük a tablettákban jelen lévő el nem bomlott hatóanyag mennyiségét.
Készítmény Időperiódus 40 °C/75% rel. légnedv. 50 °C/27% rel. légnedv.
Stabilizátorszerrel kezdet 100,3 100,3
3 hónap 92,6 92,6
Stabilizátorszer nélküli kezdet 102,5 102,5
3 hónap 70,2 77,8
Az eredményekből jól látszik, hogy a stabilizálószert tartalmazó készítmények kisebb bomlást mutatnak a stabilizálószer-mentes készítményekhez viszonyítva. Mindkét körülmény között, azaz 40 °C/75% rel. légnedv. és 50 °C/27% rel. légnedv. mellett végzett vizsgálat esetében úgy találtuk, hogy a vizsgálat gyorsított stabilitásvizsgálatnak felel meg, amelyek jól jelzik a tabletták hosszú idejű stabilitását, például a környezeti hőmérséklet/relatív légnedvesség-tartalom mel15 lett végzett 1-2 évi tárolás során. Mivel a kereskedelmi forgalomban lévő tabletták úgy vannak kialakítva, hogy tárolási idejük ebben a nagyságrendben van, ezért ezekben a gyorsított vizsgálatokban jó eredményeket kell kapjunk.
A vizsgált készítmények összetétele:
Komponens mg/tabletta mg/tabletta
Stabilizálószerrel Stabilizálószer nélkül
Bupropion HCI 150,0 150,0
Mikrokristályos cellulóz, NF (Avicel PH 102) 198,5 206,0
Hidroxi-propil-metil-cellulóz (HPMC), USP 2910 (Methocel E4M Prémium CR) 40,0 40,0
Cisztein HCI, USP (nem őrölt) 7,5 0
Magnézium-sztearát, NF 4,0 4,0
Tisztított víz USP kiegészítő mennyiség kiegészítő mennyiség
Tablettamag tömege (mg) 400,0 400,0
32. példa
Összehasonlítjuk a különböző stabilizálószereket tartalmazó találmány szerinti készítmények és stabilizálószert nem tartalmazó (kontroll) készítmények bomlását.
150 mg bupropion hidrokloridot és különböző stabilizátorszereket tartalmazó kapszulákat készítettünk:
Komponens mg/kapszula
Bupropion HCI 150,0
Mikrokristályos cellulóz, NF (Avicel PH 102) 106,5
Talkum, USP 33,00
Kukoricakeményítő, NF 33,00
Stabilizálószer 7,50
Tisztított víz kiegészítő mennyiség
SD3A alkohol kiegészítő mennyiség
A tisztított vizet és SD3A alkoholt az eljárás folyamán eltávolítottuk. A kapszulákat gyorsított stabilitásvizsgálatnak vetettük alá 6 héten át 40 °C/75% relatív 60 légnedvességen. A maradék bupropion HCI mennyiségét nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével határoztuk meg. Az eredményeket a különböző stabili40 zálószerekre a következőkben foglaljuk össze:
Stabilizálószcr Bupropion HCI, %
Cisztein HCI 98,3
Glicin HCI 97,5
Cisztein di-HCl 96,3
Borkősav 89,1
Citromsav 89,2
Almasav 85,3
Izoaszkorbinsav 83,2
Aszkorbinsav 82,8
N átrium-metabiszulfit 89,5
Kontroll (nincs stabilizátor) 29,8
Az eredményekből jól látszik, hogy a stabilizálószerek mellett a bupropion hidroklorid maradék mennyisége 80 tömeg% feletti, míg a kontrollkészítmény, ami stabilizálószert nem tartalmaz, jelentős bomlást mutat.
HU 223 528 Bl

Claims (24)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Bupropion hidrokloridot és a stabilizáló hatáshoz megfelelő mennyiségű, gyógyászati szempontból elfogadható stabilizálószert vagy stabilizálószerek kombinációját tartalmazó gyógyászati készítmény szilárd formában, ahol a készítmény 6 héten át 40 °C hőmérsékleten és 75% relatív légnedvesség-tartalom mellett végzett tárolás után legalább 80 tömeg% bomlatlan bupropion hidrokloridot tartalmaz, a stabilizálószer(ek) 6 tömeg%-os koncentrációjú vizes oldatának pH-értéke 0,9-4, és a stabilizálószer(ek) valamely szerves sav, karboxilsav, valamely aminosav savval alkotott sója és nátrium-metabiszulfit közül megválasztott;
    mely készítmények közül a (i) bupropion hidrokloridot és hidroxi-propil-metil-cellulózt, ahol a hidroxipropil-metil-cellulóz mennyisége a bupropion hidroklorid mennyiségére vonatkoztatva (0,19:1)-(1,1:1), és (ii) glicin hidrokloridot vagy cisztein hidrokloridot tartalmazó késleltetett felszabadulású tabletták kizártak.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely karboxilsavként aszkorbinsavat vagy izoaszkorbinsavat tartalmaz.
  3. 3. Bupropion hidrokloridot és a stabilizáló hatáshoz megfelelő mennyiségű, gyógyászati szempontból elfogadható stabilizálószert vagy stabilizálószerek kombinációját tartalmazó gyógyászati készítmény szilárd formában, ahol a készítmény 6 héten át 50 °C hőmérsékleten és 27% relatív légnedvesség-tartalom mellett végzett tárolás után legalább 80 tömeg% bomlatlan bupropion hidrokloridot tartalmaz, a stabilizálószer(ek) 6 tömeg%-os koncentrációjú vizes oldatának pH-értéke 0,9-4, és a stabilizálószer(ek) valamely szerves sav, az aszkorbinsavtól és izoaszkorbinsavtól eltérő karboxilsav, valamely aminosav savval alkotott sója és nátrium-metabiszulfit közül megválasztott.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, ahol a stabilizálószerek mennyisége a készítményben a bupropion hidroklorid tömegéhez viszonyítva 2,7-27%.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a stabilizálószer(ek) mennyisége a készítményben a bupropion hidroklorid tömegéhez viszonyítva
    5-16,2%.
  6. 6. Az 1. és 3-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, ahol az aminosav savval alkotott sója egy hidrokloridsó.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely sóként cisztein hidrokloridot, glicin hidrokloridot vagy cisztein dihidrokloridot tartalmaz.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely sóként L-cisztein hidrokloridot vagy glicin hidrokloridot tartalmaz.
  9. 9. Az 1., 3., 4. és 5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely szerves savként borkősavat, citromsavat vagy almasavat tartalmaz.
  10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti készítményt tartalmazó tabletta vagy kapszula, amely a bupropion hidrokloridot 25-500 mg mennyiségben tartalmazza.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti tabletta vagy kapszula, amely a bupropion hidrokloridot 25-300 mg mennyiségben tartalmazza.
  12. 12. A 10. vagy 11. igénypont szerinti tabletta vagy kapszula, amely a bupropion hidrokloridot 50, 75, 100 vagy 150 mg mennyiségben tartalmazza.
  13. 13. Eljárás bupropion hidroklorid stabilizálására szilárd gyógyászati készítményben olyan módon, hogy 6 héten át 40 °C hőmérsékleten és 75% relatív légnedvesség-tartalom mellett végzett tárolás után a bupropion hidrokloridnak legalább 80 tömeg%-a még bomlatlan formában van jelen, azzal jellemezve, hogy a bupropion hidrokloridot olyan stabilizálószerrel vagy stabilizálószerek kombinációjával keverjük, amely stabilizálószer(ek) 6 tömeg%-os koncentrációjú vizes oldatának pH-értéke 0,9-4, és a stabilizálószer(ek) valamely szerves sav, karboxilsav, valamilyen aminosav savval alkotott sója és nátrium-metabiszulfit közül megválasztott.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy karboxilsavként aszkorbinsavat vagy izoaszkorbinsavat alkalmazunk.
  15. 15. Eljárás bupropion hidroklorid stabilizálására szilárd gyógyászati készítményben olyan módon, hogy 6 héten át 50 °C hőmérsékleten és 27% relatív légnedvesség-tartalom mellett végzett tárolás után a bupropion hidrokloridnak legalább 80 tömeg%-a még bomlatlan formában van jelen, azzal jellemezve, hogy a bupropion hidrokloridot olyan stabilizálószerrel vagy stabilizálószerek kombinációjával keverjük, amely stabilizálószer(ek) 6 tömeg%-os koncentrációjú vizes oldatának pH-értéke 0,9-4, és a stabilizálószer(ek) valamely szerves sav, az aszkorbinsavtól és izoaszkorbinsavtól eltérő karboxilsav, valamilyen aminosav savval alkotott sója és nátrium-metabiszulfit közül megválasztott.
  16. 16. A 13. vagy 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aminosav savval alkotott sójaként vagy szerves savként egy 6-9. igénypontok bármelyike szerinti sót vagy savat alkalmazunk.
  17. 17. A 13-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a stabilizátlószer(ek) mennyisége a 4. vagy 5. igénypontban meghatározott.
  18. 18. A 13-17. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bupropion hidroklorid mennyisége a 10-12. igénypontok bármelyikében meghatározott.
  19. 19. Egy vegyület, vagy vegyületek kombinációjának, amely vegyület szerves sav, karboxilsav, valamilyen aminosav savval alkotott sója és nátrium-metabiszulfit közül megválasztott, és amely vegyület 6 tömeg%-os koncentrációjú vizes oldatának pH-értéke 0,9-4, alkalmazása stabilizátorként bupropion hidrokloridot tartalmazó gyógyászati készítmények előállításában, amely készítmény 6 héten át 40 °C hőmérsékleten és 75% relatív légnedvesség-tartalom mellett végzett tárolás után a bupropion hidrokloridot legalább 80 tömeg%-ban még bomlatlan formában tartalmazza.
  20. 20. A 19. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a karboxilsav aszkorbinsav vagy izoaszkorbinsav.
    HU 223 528 Bl
  21. 21. Egy vegyület, vagy vegyületek kombinációjának, amely vegyület szerves sav, az aszkorbinsavtól és izoaszkorbinsavtól eltérő karboxilsav, valamilyen aminosav savval alkotott sója és nátrium-metabiszulfit közül megválasztott, és amely vegyület 6 tömeg%-os koncentrációjú vizes oldatának pH-értéke 0,9-4, alkalmazása stabilizátorként bupropion hidrokloridot tartalmazó gyógyászati készítmények előállításában, amely készítmény 6 héten át 50 °C hőmérsékleten és 27% relatív légnedvesség-tartalom mellett végzett tárolás után a bupropion hidrokloridot legalább 80 tömeg%-ban még bomlatlan formában tartalmazza.
  22. 22. A 19. vagy 21. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben az aminosav savval alkotott sója vagy a szerves sav egy, 6-9. igénypontok bármelyike szerinti só vagy sav.
    5
  23. 23. A 19-22. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben a stabilizátor(ok) mennyisége a készítményben a 4. vagy 5. igénypontban meghatározott.
  24. 24. A 19-23. igénypontok bármelyike szerinti al-
HU9501879A 1993-07-30 1994-07-29 Bupropiont tartalmazó, stabilizált gyógyászati készítmény HU223528B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939315856A GB9315856D0 (en) 1993-07-30 1993-07-30 Stabilized pharmaceutical
PCT/GB1994/001642 WO1995003791A1 (en) 1993-07-30 1994-07-29 Stabilized pharmaceutical composition containing bupropion

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9501879D0 HU9501879D0 (en) 1995-08-28
HUT73677A HUT73677A (en) 1996-09-30
HU223528B1 true HU223528B1 (hu) 2004-08-30

Family

ID=10739741

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501879A HU223528B1 (hu) 1993-07-30 1994-07-29 Bupropiont tartalmazó, stabilizált gyógyászati készítmény

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5731000A (hu)
EP (1) EP0711154B1 (hu)
JP (1) JP3721192B2 (hu)
KR (2) KR100350941B1 (hu)
AT (1) ATE232383T1 (hu)
AU (1) AU698883B2 (hu)
CA (1) CA2168364C (hu)
DE (1) DE69432121T2 (hu)
DK (1) DK0711154T3 (hu)
ES (1) ES2189804T3 (hu)
GB (1) GB9315856D0 (hu)
HK (1) HK1004186A1 (hu)
HU (1) HU223528B1 (hu)
IL (3) IL127919A (hu)
MY (1) MY128088A (hu)
NO (1) NO320248B1 (hu)
NZ (1) NZ268951A (hu)
SG (1) SG49790A1 (hu)
SI (1) SI0711154T1 (hu)
TW (1) TW419370B (hu)
WO (1) WO1995003791A1 (hu)
ZA (1) ZA945668B (hu)

Families Citing this family (165)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6652882B1 (en) * 1997-10-06 2003-11-25 Intellipharmaceutics Corp Controlled release formulation containing bupropion
US6221917B1 (en) * 1997-12-30 2001-04-24 American Home Products Corporation Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer
US5968553A (en) * 1997-12-30 1999-10-19 American Home Products Corporation Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and an inorganic acid stabilizer
US7098206B2 (en) 1998-01-21 2006-08-29 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
US6998400B2 (en) 1998-01-22 2006-02-14 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
US6458374B1 (en) 1998-01-29 2002-10-01 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating chronic disorders using optically pure (+)-bupropion
EP1051166A1 (en) * 1998-01-29 2000-11-15 Sepracor, Inc. Pharmaceutical uses of optically pure (+) -bupropion
CA2318920A1 (en) * 1998-01-29 1999-08-05 James W. Young Pharmaceutical uses of optically pure (-)-bupropion
US6153223A (en) * 1998-06-05 2000-11-28 Watson Pharmaceuticals, Inc. Stabilized pharmaceutical compositions
KR20010078754A (ko) * 1998-06-29 2001-08-21 추후제출 통증 경감 방법 및 통증 경감용 경피 조성물
US6238697B1 (en) * 1998-12-21 2001-05-29 Pharmalogix, Inc. Methods and formulations for making bupropion hydrochloride tablets using direct compression
US6855820B2 (en) 1999-01-20 2005-02-15 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
US6734213B2 (en) 1999-01-20 2004-05-11 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutically active morpholinol
US6210716B1 (en) 1999-02-26 2001-04-03 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release bupropion formulation
US8545880B2 (en) * 1999-02-26 2013-10-01 Andrx Pharmaceuticals, Llc Controlled release oral dosage form
US6337328B1 (en) * 1999-03-01 2002-01-08 Sepracor, Inc. Bupropion metabolites and methods of use
US6342496B1 (en) * 1999-03-01 2002-01-29 Sepracor Inc. Bupropion metabolites and methods of use
US6312716B1 (en) * 1999-05-10 2001-11-06 Peierce Management Llc Patch and method for transdermal delivery of bupropion base
US6280763B1 (en) 1999-05-10 2001-08-28 Pierce Management, Llc Apparatus and method for transdermal delivery of bupropion
AU5702201A (en) * 2000-04-13 2001-10-30 Mayo Foundation Abeta<sub>42</sub> lowering agents
US6306436B1 (en) 2000-04-28 2001-10-23 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Stabilized, acid-free formulation for sustained release of bupropion hydrochloride
US6333332B1 (en) * 2000-08-25 2001-12-25 Impax Laboratories, Inc. Stabilized pharmaceutical compositions containing bupropion hydrochloride
US20030044462A1 (en) * 2001-08-20 2003-03-06 Kali Laboratories, Inc. Sustained release tablets containing bupropion hydrochloride
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
EP2301537A1 (en) * 2002-05-17 2011-03-30 Duke University Zonisamide for the treatment of obesity
US20050215552A1 (en) * 2002-05-17 2005-09-29 Gadde Kishore M Method for treating obesity
US6893660B2 (en) * 2002-11-21 2005-05-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Stable pharmaceutical compositions without a stabilizer
WO2004071431A2 (en) * 2003-02-05 2004-08-26 Myriad Genetics, Inc. Method and composition for treating neurodegenerative disorders
US20040191298A1 (en) * 2003-03-26 2004-09-30 Fredrik Nicklasson New formulations and use thereof
CN1784221B (zh) * 2003-04-29 2010-07-07 奥雷西根治疗公司 影响体重减轻的组合物
AU2004311577A1 (en) * 2003-07-11 2005-07-21 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of Alzheimer's disease
US20050096311A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-05 Cns Response Compositions and methods for treatment of nervous system disorders
EP1734955A2 (en) 2004-01-13 2006-12-27 Duke University Compositions of an anticonvulsant and an antipsychotic drug for affecting weigt loss
US7713959B2 (en) * 2004-01-13 2010-05-11 Duke University Compositions of an anticonvulsant and mirtazapine to prevent weight gain
US20060160750A1 (en) * 2004-01-13 2006-07-20 Krishnan K R R Compositions of an anticonvulsant and an antipsychotic drug and methods of using the same for affecting weight loss
WO2006001877A2 (en) * 2004-04-13 2006-01-05 Myriad Genetics, Inc. Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen
WO2005107806A1 (en) * 2004-04-21 2005-11-17 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions for affecting weight loss
US20050252144A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-17 Macdonald Robert A Veneers for walls, retaining walls and the like
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
BRPI0514303A (pt) * 2004-08-11 2008-06-10 Myriad Genetics Inc composição farmacêutica e método para tratar distúrbios neurodegenerativos
US8586085B2 (en) * 2004-11-08 2013-11-19 Biokey, Inc. Methods and formulations for making pharmaceutical compositions containing bupropion
US20060099262A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-11 Biokey, Inc. Methods and formulations for making controlled release oral dosage form
KR100670798B1 (ko) 2004-12-17 2007-01-17 한국전자통신연구원 데이터베이스 캐시 시스템
US20060204571A1 (en) * 2005-03-12 2006-09-14 Sun Pharmaceutical Industries Limited Stable compositions of bupropion or its pharmaceutically acceptable salts
EP1896002A4 (en) * 2005-06-27 2009-11-25 Biovail Lab Int Srl BUPROPIONAL SALT FORMULATIONS WITH MODIFIED RELEASE
CA2615063A1 (en) * 2005-07-22 2007-02-01 Myriad Genetics, Inc. High drug load formulations and dosage forms
BRPI0617382A2 (pt) * 2005-10-14 2017-07-11 H Lundbeck As Métodos para tratar um distúrbio do sistema nervoso central em um paciente, para tratar um paciente sofrendo de condições e uma disfunção sexual, e para reduzir um retardo na eficácia terapêutica em seguida ao início do tratamento
US20070112075A1 (en) * 2005-10-14 2007-05-17 Forest Laboratories, Inc. Stable pharmaceutical formulations containing escitalopram and bupropion
MX337422B (es) 2005-11-22 2016-03-04 Orexigen Therapeutics Inc Composiciones y metodos para incrementar la sencibilidad a la insulina.
EP1954241B1 (en) * 2005-11-28 2012-02-29 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained-release formulation of zonisamide
US8372861B2 (en) * 2006-02-27 2013-02-12 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Inhibitors of the unfolded protein response and methods for their use
US8916195B2 (en) * 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
JP2010500962A (ja) 2006-06-13 2010-01-14 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ リーランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ システインプロテアーゼ類のエポキシド阻害剤
US20080033045A1 (en) * 2006-07-07 2008-02-07 Myriad Genetics, Incorporated Treatment of psychiatric disorders
US8703191B2 (en) * 2006-07-25 2014-04-22 Intelgenx Corp. Controlled-release pharmaceutical tablets
US7674479B2 (en) * 2006-07-25 2010-03-09 Intelgenx Corp. Sustained-release bupropion and bupropion/mecamylamine tablets
KR100843021B1 (ko) * 2006-09-11 2008-07-01 주식회사 드림파마 안정성이 개선된 디에틸프로피온 하이드로클로라이드를포함하는 경구투여용 고형 제제
KR20140088619A (ko) * 2006-11-09 2014-07-10 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 단위 용량 팩키지
TWI609702B (zh) 2006-11-09 2018-01-01 歐瑞根治療有限公司 層狀醫藥調配物
JP2010523662A (ja) 2007-04-09 2010-07-15 セプラコール・インコーポレイテッド 睡眠関連呼吸障害を処置するための方法及び組成物
US9339500B2 (en) * 2008-03-04 2016-05-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods of treating vasomotor symptoms
JP2011521973A (ja) 2008-05-30 2011-07-28 オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド 内臓脂肪の状態を処置するための方法
TW201039815A (en) 2009-04-13 2010-11-16 Resolvyx Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for the treatment of inflammation
US10610528B2 (en) 2009-12-08 2020-04-07 Intelgenx Corp. Solid oral film dosage forms and methods for making same
US20110136815A1 (en) * 2009-12-08 2011-06-09 Horst Zerbe Solid oral film dosage forms and methods for making same
KR101841442B1 (ko) * 2010-01-11 2018-03-23 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 주우울증 환자들에 있어서 체중 감량 치료를 제공하는 방법
WO2012051117A2 (en) 2010-10-11 2012-04-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Substituted benzamides and their uses
KR101534606B1 (ko) * 2011-11-08 2015-07-10 알보젠코리아 주식회사 사포그릴레이트의 안정화된 지속 방출 제제
SG11201402305WA (en) 2011-11-21 2014-06-27 Calithera Biosciences Inc Heterocyclic inhibitors of glutaminase
SG11201406518XA (en) 2012-04-12 2014-11-27 Univ Leland Stanford Junior Substituted benzamides and their uses
CA2875056C (en) 2012-06-06 2024-03-26 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods of treating overweight and obesity
BR112015010955A2 (pt) 2012-11-16 2017-07-11 Calithera Biosciences Inc inibidores de glutaminase heterocíclica
EP4218829A3 (en) 2013-03-15 2023-08-16 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Activity-based probe compounds, compositions, and methods of use
US11324670B2 (en) * 2013-10-16 2022-05-10 Bilal Walk Cocoa butter powdered moisturizer
US12109178B2 (en) 2013-11-05 2024-10-08 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
US11969421B2 (en) 2013-11-05 2024-04-30 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion as a modulator of drug activity
CA2952213A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Calithera Biosciences, Inc. Combination therapy with glutaminase inhibitors
MX2017001620A (es) 2014-08-07 2017-05-10 Calithera Biosciences Inc Formas cristalinas de inhibidores de glutaminasa.
EP3180332B1 (en) 2014-08-13 2021-10-27 Eolas Therapeutics Inc. Difluoropyrrolidines as orexin receptor modulators
EP3212195A4 (en) 2014-10-31 2018-06-06 The Regents of The University of California Compositions and methods for treating hiv-associated cognitive dysfunction
KR101612197B1 (ko) * 2014-11-25 2016-04-14 알보젠코리아 주식회사 부프로피온 염산염을 함유하는 안정화된 정제 및 이의 제조방법
MY196130A (en) 2015-03-10 2023-03-16 Aurigene Discovery Tech Ltd 1,2,4-Oxadiazole and Thiadiazole Compounds as Immunomodulators
EP3313410A4 (en) 2015-06-23 2019-01-02 Calithera Biosciences, Inc. Compositions and methods for inhibiting arginase activity
GB2542881B (en) 2015-10-02 2020-01-01 Carr Andrew Crystal forms of ß-nicotinamide mononucleotide
EP3359150A4 (en) 2015-10-05 2019-11-06 Calithera Biosciences, Inc. COMBINATION THERAPY WITH GLUTAMINASE INHIBITORS AND IMMUNO-ONCOLOGICAL AGENTS
LT3368541T (lt) 2015-10-30 2020-09-25 Calithera Biosciences, Inc. Kompozicijos ir būdai, skirti arginazės aktyvumo inhibavimui
MX2018005872A (es) 2015-11-16 2019-05-16 Ichorion Therapeutics Inc Profarmacos de acido nucleico.
CN109219606B (zh) 2016-02-12 2021-10-01 阿斯利康(瑞典)有限公司 食欲素受体调节剂的卤素取代的哌啶
US10793590B2 (en) 2016-06-03 2020-10-06 President And Fellows Of Harvard College Antifungal compounds
WO2018039612A1 (en) 2016-08-26 2018-03-01 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for promoting hair growth with mpc1 inhibitors
WO2018049145A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Calithera Biosciences, Inc. Ectonucleotidase inhibitors and methods of use thereof
US10980767B2 (en) 2016-09-09 2021-04-20 The Regents Of The University Of California Estrogen receptor ligands, compositions and methods related thereto
WO2018058029A1 (en) 2016-09-26 2018-03-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Chromobox protein inhibitors and uses thereof
MX2019003623A (es) 2016-09-28 2019-09-23 Medicon Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para el tratamiento de afecciones oftalmicas.
PL3519050T3 (pl) 2016-09-28 2023-10-09 Medicon Pharmaceuticals, Inc. Kompozycje do leczenia schorzeń oftalmologicznych
US11291674B2 (en) 2016-11-08 2022-04-05 Calithera Biosciences, Inc. Arginase inhibitor combination therapies
SI3559009T1 (sl) 2016-12-22 2021-08-31 Calithera Biosciences, Inc. Sestavki in postopki za zaviranje arginazne dejavnosti
AU2017382460A1 (en) 2016-12-23 2019-05-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Activity-based probe compounds, compositions, and methods of use
US20200054643A1 (en) 2017-01-18 2020-02-20 Vanderbilt University Fused heterocyclic compounds as selective bmp inhibitors
AU2018223982B2 (en) 2017-02-24 2022-02-03 Merck Patent Gmbh 1, 4, 6-trisubstituted-2-alkyl-1H-benzo[d]imidazole derivatives as dihydroorotate oxygenase inhibitors
WO2018178947A2 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Aurigene Discovery Technologies Limited Compounds and compositions for treating hematological disorders
WO2018209288A1 (en) 2017-05-12 2018-11-15 Massachusetts Institute Of Technology Argonaute protein-double stranded rna complexes and uses related thereto
WO2018223032A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 Stealth Biotherapeutics Corp. Crystalline salt forms of sbt-20
JP7221227B2 (ja) 2017-06-30 2023-02-13 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 発毛を調節するための組成物及び方法
EP3655379B1 (en) 2017-07-19 2023-04-05 California Institute of Technology Methods for preparing bis-tetrahydroisoquinoline-containing compounds
CA3078872A1 (en) 2017-10-11 2019-04-18 Aurigene Discovery Technologies Limited Crystalline forms of 3-substituted 1,2,4-oxadiazole
AU2018359248B2 (en) 2017-10-31 2023-06-01 Curis, Inc. Compounds and compositions for treating hematological disorders
SG11202003625VA (en) 2017-11-03 2020-05-28 Aurigene Discovery Tech Ltd Dual inhibitors of tim-3 and pd-1 pathways
JP7378395B2 (ja) 2017-11-06 2023-11-13 オーリジーン オンコロジー リミテッド 免疫調節のためのコンジョイントセラピー
KR20200104335A (ko) 2017-12-22 2020-09-03 메디뮨 리미티드 Keap1의 BTB 도메인의 소분자 조절제
WO2019152536A1 (en) 2018-01-30 2019-08-08 The Regents Of The University Of California Inhibitors of the wnt/beta-catenin pathway
EP3765460A1 (en) 2018-03-14 2021-01-20 Vanderbilt University Inhibition of bmp signaling, compounds, compositions and uses thereof
WO2019200274A1 (en) 2018-04-12 2019-10-17 MatRx Therapeutics Corporation Compositions and methods for treating elastic fiber breakdown
WO2019217450A1 (en) 2018-05-08 2019-11-14 Rhode Island Hospital Anti-chi3l1 antibodies for the detection and/or treatment of nonalcoholic fattly liver disease/nonalcoholic steatohepatitis and subsequent complications
WO2020006489A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 The Regents Of The University Of California New molecular tweezers against neurological disorders and viral infections
SG11202100429TA (en) 2018-07-27 2021-02-25 California Inst Of Techn Cdk inhibitors and uses thereof
CA3111217A1 (en) 2018-09-05 2020-03-12 The General Hospital Corporation Methods of treating cytokine release syndrome
JP7504880B2 (ja) 2018-10-26 2024-06-24 ケロス セラピューティクス インコーポレイテッド Ａｌｋ２阻害剤の結晶形
BR112021013807A2 (pt) 2019-01-18 2021-11-30 Astrazeneca Ab Inibidores de pcsk9 e seus métodos de uso
SG11202107145SA (en) 2019-01-25 2021-08-30 Univ Brown Compositions and methods for treating, preventing or reversing age-associated inflammation and disorders
JP2022523510A (ja) 2019-01-31 2022-04-25 エレクトロフィ，インコーポレイテッド 粒子形成及び形態構造
AU2020234033B2 (en) 2019-03-14 2023-07-13 Astrazeneca Ab Lanabecestat for weight loss
CN113874375A (zh) 2019-06-03 2021-12-31 株式会社大分大学先端医学研究所 用于治疗狂犬病的环状酰胺化合物及其方法
CN110200947A (zh) * 2019-06-27 2019-09-06 深圳市泛谷药业股份有限公司 一种安非他酮肠溶缓释微丸胶囊及其制备方法
WO2021050953A1 (en) 2019-09-13 2021-03-18 Elektrofi, Inc. Compositions and methods for the delivery of therapeutic biologics for treatment of disease
IL292965A (en) 2019-11-12 2022-07-01 Genzyme Corp Heteroarylaminosulfonamides with 6 positions and methods of using them
WO2021113806A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Genzyme Corporation Arylamides and methods of use thereof
WO2021113809A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Genzyme Corporation Arylamides and methods of use thereof
CA3164800A1 (en) 2019-12-16 2021-06-24 Unist(Ulsan National Institute Of Science And Technology) Compound for inhibiting neovascularization factors and use thereof
EP4087847A4 (en) 2020-01-10 2024-02-28 The Regents of the University of California COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISEASES
WO2021158959A2 (en) 2020-02-07 2021-08-12 Elektrofi, Inc. Peptide particles and methods of formation
US20230065628A1 (en) 2020-02-19 2023-03-02 Elektrofi, Inc. Droplet Formation and Particle Morphology
US20230158028A1 (en) 2020-04-06 2023-05-25 The Regents Of The University Of California Compounds and methods for inducing ucp1 expression
JP2023522627A (ja) 2020-04-17 2023-05-31 エレクトロフィ，インコーポレイテッド 連続的な液滴形成及び脱水によって粒子を形成する方法
KR102699528B1 (ko) 2020-05-05 2024-08-30 뉴베일런트, 아이엔씨. 헤테로방향족 거대환식 에터 화학치료제
WO2021263072A1 (en) 2020-06-25 2021-12-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of treating disease
CA3191166A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 3-amino-4-methylbenzenesulfonamides as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
WO2022035806A1 (en) 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused tricyclic pyrimidine-thieno-pyridine small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
US20230265082A1 (en) 2020-08-10 2023-08-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 1,2,4-oxadiazoles as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
CN116323571A (zh) 2020-10-23 2023-06-23 丹娜法伯癌症研究院 肌酸激酶（ck）的共价抑制剂以及其用于治疗和预防癌症的用途
WO2022119981A1 (en) 2020-12-01 2022-06-09 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion and dextromethrophan for reduction of suicide risk in depression patients
WO2022133237A2 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Cornell University Methods of treating neurodegenerative disorders and stat3-linked cancers using suppressors of electron leak
WO2022140289A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Cornell University Peptide-linked drug delivery system
US20240132480A1 (en) 2021-01-08 2024-04-25 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
PE20240327A1 (es) 2021-04-13 2024-02-22 Nuvalent Inc Heterociclos con sustitucion amino para tratar canceres con mutaciones de egfr
EP4396176A1 (en) 2021-09-03 2024-07-10 Genzyme Corporation Indole compounds and uses thereof in the treatement of cystic fibrosis
KR20240076791A (ko) 2021-09-03 2024-05-30 젠자임 코포레이션 인돌 화합물 및 사용 방법
AU2022355108A1 (en) 2021-10-01 2024-04-04 Nuvalent, Inc. Methods of treating solid tumor using heteroaromatic macrocyclic ether compounds
KR20240087788A (ko) 2021-10-01 2024-06-19 뉴베일런트, 아이엔씨. 헤테로방향족 매크로사이클릭 에테르 화합물의 고체 형태, 약학 조성물 및 제조
WO2023187422A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Revolo Biotherapeutics Limited Compositions and their use in methods for treating intestinal inflammation
TW202400608A (zh) 2022-04-07 2024-01-01 美商努法倫特公司 雜芳族巨環醚化合物之固體形式、醫藥組合物及製備
WO2023196910A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Nuvalent, Inc Methods of treating solid tumor using (19r)-5-chloro-3-ethyl-16-fluoro-10,19-dimethyl-20-oxa-3,4,10,11,23-pentaazapentacyclo[19.3.1.02,6.08,12.013,18]pentacosa-1(24),2(6),4,8,11,13,15,17,21(25),22-decaen-22-amine
WO2023212721A1 (en) 2022-04-29 2023-11-02 Elektrofi, Inc. Injectable suspensions
WO2023223015A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Revolo Biotherapeutics Limited Methods and compositions for preventing or treating food allergies
WO2023250157A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Cornell University Inhibitors of mycobacterium tuberculosis lipoamide dehydrogenase
US20240277849A1 (en) * 2022-06-30 2024-08-22 Axsome Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions comprising bupropion and cysteine
US11717518B1 (en) 2022-06-30 2023-08-08 Antecip Bioventures Ii Llc Bupropion dosage forms with reduced food and alcohol dosing effects
US12036191B1 (en) 2022-06-30 2024-07-16 Antecip Bioventures Ii Llc Treatment of poor metabolizers of dextromethorphan with a combination of bupropion and dextromethorphan
US11730706B1 (en) 2022-07-07 2023-08-22 Antecip Bioventures Ii Llc Treatment of depression in certain patient populations
US11844797B1 (en) 2023-04-20 2023-12-19 Antecip Bioventures Ii Llc Combination of dextromethorphan and bupropion for treating depression
WO2024013209A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
WO2024036098A1 (en) 2022-08-12 2024-02-15 Nuvalent, Inc. Heteroaromatic macrocyclic ether compounds
WO2024036097A1 (en) 2022-08-12 2024-02-15 Nuvalent, Inc. Heteroaromatic macrocyclic ether compounds and isotopologues thereof
WO2024086634A1 (en) 2022-10-19 2024-04-25 Nuvalent, Inc. Heteroaromatic macrocyclic ether chemotherapeutic agents

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3885046A (en) * 1969-12-04 1975-05-20 Burroughs Wellcome Co Meta chloro or fluoro substituted alpha-T-butylaminopropionphenones in the treatment of depression
BE759838A (fr) * 1969-12-04 1971-06-03 Wellcome Found Cetones a activite biologique
US4347257A (en) * 1979-10-09 1982-08-31 Burroughs Wellcome Co. Prolactin suppression in mammals
FR2473884B1 (fr) * 1980-01-21 1985-06-07 Wellcome Found Associations d'une halogeno-propiophenone et d'une diazepine, medicaments tranquillisants contenant de telles associations, et leur preparation
US4347382A (en) * 1980-04-15 1982-08-31 Burroughs Wellcome Co. 3H Labeled compounds
US4347178A (en) * 1980-04-14 1982-08-31 Burroughs Wellcome Co. Compounds and methods of making
US4347177A (en) * 1980-04-14 1982-08-31 Burroughs Wellcome Co. Compounds and methods of making them
US4356165A (en) * 1980-04-14 1982-10-26 Burroughs Wellcome Co. Bupropion radioimmunoassay, and kit
US4347176A (en) * 1980-04-14 1982-08-31 Burroughs Wellcome Co. Compounds and methods of making same
US4355179A (en) * 1980-04-14 1982-10-19 Burroughs Wellcome Co. Radioactive nuclide labeled propiophenone compounds
US4425363A (en) * 1981-05-14 1984-01-10 Burroughs Wellcome Co. Treatment of tardive dyskinesia in mammals
US4435449A (en) * 1981-05-14 1984-03-06 Burroughs Wellcome Co. Treatment of minimal brain dysfunction (MBD)
US4393078A (en) * 1982-03-15 1983-07-12 Burroughs Wellcome Co. Bupropion and ethanol
US4438138A (en) * 1982-12-06 1984-03-20 Burroughs Wellcome Co. Reduction of cholesterol with meta-chloro α-t-butylaminopropiophenone
GB2134516A (en) * 1983-02-03 1984-08-15 Wellcome Found Biologically active ketone derivative, preparation and use
USRE33994E (en) * 1983-08-16 1992-07-14 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical delivery system
GB8322007D0 (en) * 1983-08-16 1983-09-21 Wellcome Found Pharmaceutical delivery system
US4507323A (en) * 1984-07-25 1985-03-26 Burroughs Wellcome Co. Treatment of psychosexual dysfunctions
US4769027A (en) * 1984-08-15 1988-09-06 Burroughs Wellcome Co. Delivery system
EP0467488B1 (en) * 1984-08-17 1995-10-11 The Wellcome Foundation Limited Composition for the controlled discharge of an active ingredient
AU657973B2 (en) * 1991-05-07 1995-03-30 Dynagen, Inc. A controlled, sustained release delivery system for smoking cessation
GB9217295D0 (en) * 1992-08-14 1992-09-30 Wellcome Found Controlled released tablets
US5358970A (en) * 1993-08-12 1994-10-25 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer

Also Published As

Publication number Publication date
ZA945668B (en) 1996-01-29
IL110513A0 (en) 1994-10-21
JPH09506070A (ja) 1997-06-17
HU9501879D0 (en) 1995-08-28
DE69432121D1 (de) 2003-03-20
KR100350941B1 (ko) 2002-12-26
NO320248B1 (no) 2005-11-14
ES2189804T3 (es) 2003-07-16
HUT73677A (en) 1996-09-30
NO960373D0 (no) 1996-01-29
GB9315856D0 (en) 1993-09-15
WO1995003791A1 (en) 1995-02-09
DK0711154T3 (da) 2003-06-10
JP3721192B2 (ja) 2005-11-30
DE69432121T2 (de) 2003-10-16
IL127919A (en) 2003-03-12
NZ268951A (en) 1997-03-24
KR100350940B1 (ko) 2002-08-30
AU698883B2 (en) 1998-11-12
MY128088A (en) 2007-01-31
ATE232383T1 (de) 2003-02-15
AU7235294A (en) 1995-02-28
TW419370B (en) 2001-01-21
IL110513A (en) 1999-06-20
EP0711154B1 (en) 2003-02-12
HK1004186A1 (en) 1998-11-20
NO960373L (no) 1996-01-29
SG49790A1 (en) 1998-06-15
CA2168364C (en) 2001-09-18
CA2168364A1 (en) 1995-02-09
US5731000A (en) 1998-03-24
EP0711154A1 (en) 1996-05-15
SI0711154T1 (en) 2003-08-31
IL127919A0 (en) 1999-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU223528B1 (hu) Bupropiont tartalmazó, stabilizált gyógyászati készítmény
US5763493A (en) Stabilized pharmaceutical
US5358970A (en) Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer
US6384020B1 (en) Rapid immediate release oral dosage form
EP1810676B1 (en) Levetiracetam formulations and methods for their manufacture
US6153223A (en) Stabilized pharmaceutical compositions
JPH0660102B2 (ja) 直接圧縮シクロホスファミド錠剤
US5968553A (en) Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and an inorganic acid stabilizer
US6245352B1 (en) Pharmaceutical formulation
KR20100121483A (ko) 용출성이 개선된 정제
US20030013740A1 (en) Stable dosage forms of fluoxetine and its enantiomers
AU3932199A (en) Pharmaceutical preparation containing levothyroxine sodium
US8901128B2 (en) Pharmaceutical compositions of ranolazine
EP2101742B1 (en) Pharmaceutical composition containing clopidogrel hydrogenesulphate of polymorph 1 form
JPH1192369A (ja) 医薬品調製物、その製造方法及びシランセトロンの安定化のための酸性添加剤の使用
JP2001354566A (ja) ニセルゴリンの錠剤
JPH0136806B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20040601