TW419370B - Stabilized pharmaceutical compositions comprising bupropion hydrochloride and their preparation process - Google Patents

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經濟部中央橾车局貝工消費合作社印製 1 419370 A7 _B7 五、發明説明（l ) 本發明爲有關藥物組成物（包括丁氨苯丙酮鹽酸鹽及 薬學上可接收之安定劑）及在藥物組成物中安定丁氨苯丙 酮鹽酸鹽之方法。 丁氨苯丙酮爲一種已知以即時釋放薬片型式抗憂鬱劑 ，商品名爲WELLBUTIiINR (也可見於美國專利3，8 1 9 ，706及3 »885» 046 : 1993 Physicians D e s k R e f e r e n c e 及 M e r c k I n d e X，第 Η 版，登錄號 1 4 8 8 ) 。丁氨苯丙酮也適合作爲抗膽固醇劑，於抑制 激乳素分泌，於避免功能性損害及嗜睡（見於苯基二環氮 己三稀（benzodiazepine)之服用），於最小的腦部功能 障礙，遲延性運動疼痛，酒精消化所致之損害之精神異常 以及心性功能障礙之治療。由於上述一般所f之立即釋放 藥片對於所示之用途是相當適用的，所以基於成本及操作 條件之觀點，製造這些藥物之方法則是較不需要的。 本發明之目的爲使用安定劑成份以避免（抑制）丁氨 苯丙酮鹽酸鹽降解，所以使得藥物組成物（例如立即或維 持釋放之苐片及膠囊）的製備比以前所能達到者更大改進 (以製造及加工觀點）。 所以本發明乃提供包括丁氨苯丙酮鹽酸鹽及具有有效 安定之數置的蕖物上可接受之安定劑之固體型式的藥物組 成物，其中該組成物在約4 及7 5%相對濕度下經6 週貯藏後，含有至少約8 0%w/w之未降解的丁氨苯丙 酮鹽酸，同時其中濃度約6 %w/w之安定劑水溶液具有 pH約0. 9至約4，.安定劑則選自有機酸、羧酸、氨基 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210X297公嫠） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 f 419370 A7 _B7_ 五、發明説明（2 ) 酸之酸式鹽及偏亞硫酸氫鈉。 取而代之，本發明也提供包括丁氨苯丙酮鹽酸鹽及具 有有效安定置的薬物上可接受之安定劑之固體型式的薬物 組成物，其中該組成物在約5 G°C及2 7%相對濕度下經 6週貯藏後含有至少8 0%w/w之未降解的丁氨苯丙酮 鹽酸鹽，同時其中澳度約6 %w/w之安定劑水溶液具有 pH約0. 9至4,安定劑則選自有機酸，羧酸（除了抗 壞血酸及異抗壞血酸之外，氨基酸的酸式鹽及偏亞硫酸氫 鈉。 安定劑之水溶液的較佳pH値爲0. 9至約2,最好 是1。 經濟部中央橾丰局員工消費合作杜印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據本發明之藥物組成物在上述條件下貯藏6個月後 較好含有至少約9 0%w/w之未降解丁氣苯丙繭鹽酸鹽 ，最好爲9 5%或甚至9 8%。在另一方面，未降解之 bupropion鹽酸鹽之量經一年貯藏後大於8 0%之標識强 度，以及最好大於9 0 %之標識强度（通常在藥房及醫藥 榧所遇到的濕度及溫下，例如室溫及3 5 _ 6 0 %之濕度 下），所以舉例而言，當在藥物製劑中使用時，藥片在室 溫（15 — 25 °C，59 — 77 °F)於 35-60% 濕度 下，經一年貯藏將依舊保持至少8 0 %的藥效（以及較好 90%)。例如假若薬片在製備的時候，最初含有100 mg的丁氨苯丙酮鹽酸鹽（檩識S)，則經一年貯藏後至 少有8 Omg未降解的丁氨苯丙酮依然保持在該槊片中。 可以用於本發明之安定劑的量是可以改變的，但較好 本紙張尺度通用令國國家橾率（CNS > A4現格（210X297公釐） 419370 A7 A7 _B7___ 五、發明説明（3 ) 是約2. 7至27%，最好約5%至16. 2%(以在固 體型式之藥物配方（組成物）中標示之丁氮苯丙詷鹽酸鹽 爲基礎），例如如果配方含有10Omg的丁氨苯丙酮鹽 酸鹽，則較好含有2 . 7至2 7 g的安定劑。 用於本發明之安定劑包括有機酸，羧酸，氨基酸之酸 式鹽及偏亞硫酸氫鈉，氨基酸之酸式鹽較好是鹽酸鹽（例 如半胱氨酸鹽酸鹽，甘氣酸鹽酸鹽，胱氨酸二鹽酸鹽。其 他較佳的安定劑實例（根據本發明）包括：抗壞血酸，蘋 果酸，異抗壤血酸，檸檬酸及酒石酸，L 一半胱氣酸鹽酸 鹽及甘氨酸鹽酸鹽則爲最佳的安定劑。 實施例中半胱氨酸爲L型，同時N F及US P分別爲 公佈於 N a t; i 〇 n a 1 F 〇 r m u 丨 a r y 及 P h a r m a c 〇 p e i a 之標準的 代號。 本發明擴及安定劑組合（特別是前述之安定劑組合） 之用途。 安定劑之水溶液之P Η値可以以下列方式決定： 安定劑則經秤取3 . 7 5 g (除了 L —胱氨酸鹽酸鹽 經濟部中夬標準局負工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 爲3. 34g)，隨後並於PyrexR燒杯中加入60g的 蒸餾水。所生之混合物則使用攪拌板及磁性轉棒搅拌約5 分鐘。所生之溶液或分散流則使用Orion Model 701 A ί ο n a 1 y z e r R 或 A c c u in e t ρ Η M e t e r Μ ◦ d e 1 9 1 5 測試。於分 析過程中，溶液以磁性轉棒進行搅拌。P H之測S爲三重 覆，且在此使用平均値。 較佳之固體藥物組成物之型式的寅施例包括藥片狀或 本紙汝尺度適用中國國家標準（CNS)六4规格（2l〇X29^公釐） β i 419370

靠工消费合作社印$L A7 B7五、發明説明（4 ) 膠囊。此種型式乃使用在該技藝中已知之標準程序製備（ 涉及丁氨苯丙酮鹽酸鹽和安定劑與藥片或膠囊賦形藥混合 )。舉例而言，該種賦形藥可包括微晶纖維索，澱粉甘醉 酸鈉及/或玉米澱粉，滑石，硬脂酸鎂及膝態二氧化矽。 膠袠片（caplet)爲一般以膠襄型式塑形之槊片。本發明 之膠囊則藉由安定劑與丁氨苯丙酮鹽酸及其他賦形藥，以 及藉由將彼放入二部份硬膠膠襄而製備。 不活化之成份的重置較好大於約一又二分之一倍的丁 氨苯丙酮鹽酸鹽重，但比4倍的丁氨苯丙酮鹽酸鹽重爲小 。本發明之藥片或膠囊通常含有2 5mg至5 0 Omg的 丁氨苯丙酮鹽酸鹽，並且通常含有5 Omg，7 5mg， 1 0 Omg或1 5 Omg的丁氨苯丙酮鹽酸鹽，以固饈型 式之藥物組成物（例如藥片）之丁氨苯丙酮鹽酸鹽之量經 貯藏後，可以使用標準方法，例如高效能液«層析（ Η P L C )銨定。 本發明也直接涉及用以安定抗抑制劑丁氨苯丙酮鹽酸 (藉著安定劑與丁氨苯丙酮之混合）以避免降解之新穎及 改良方法。依此方法，一種藥物組成物因而製得*其中丁 氨苯丙酮鹽酸可抑制避免降解，所以便利該組成物在室溫 下（意即通常在藥局及醫藥橛所遇到之濕度及溫度條件下 )之貯藏。 根據本發明之組成物包括適用於口服，直腸，局部（ 包括頰及舌下）或經皮用藥之組成物。 該組成物可方便地以單位劑量形式存在，同時也可以 ---------^------ΪΤ------線’ (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本萸) 本纸伕尺度適用中國國家橾隼（CNS ) .Μ規格（21〇χ：297公釐） 經濟部中央標隼扃負工消費合作社印裝 419370 A7 B7 五、發明説明（5 ) 在藥學技藝中熟知之任一方法製備。所有方法包括將丁教 苯丙酮鹽酸鹽及安定劑與載髏（構成一或數個附屬成份） 組合一起的步驟。通常組成物之製備乃是藉由均勻且緊密 地將丁氣苯丙酮鹽酸鹽及安定劑與微細分開的固體載體合 併，並且必要時使產品定型。 逋用於口服用槊之本發明組成物可以以分開的單位存 在，例如膠囊，扁II劑，薬片或錠劑（每一種含有預先決 定數量之丁氣苯丙酮鹽酸鹽及安定劑，作成含有微膠II或 時間一釋放形式之粉末或顆粒狀）。 薬片可選擇性地與一或數種附加成份共同經壓縮或壓 模製得。壓縮薬片之製備可藉由在適當的機器中，壓縮丁 氨苯丙酮鹽酸鹽及以不流動形式（例如選擇性地與黏著劑 ，粉碎劑，潤滑劑，惰性稀釋劑，界面活性劑或分散劑混 合之粉末或顆粒）之藥物上可接受安定劑。含有粒狀丁氨 苯丙酮鹽酸鹽及安定劑之混合物與任一逋當載镰之成楔藥 片可藉由適當的機器鑄造而得。 逋合用於直腸用薬之組成物可以以塞藥形式存在（具 有傳統載體，例如可可奶油，氫化油脂或氫化的脂肪羧酸 〇 . 適合用於口腔局部（例如頰或舌下）用薬之組成物， 包括含有丁氨苯丙酮鹽酸鹽及安定劑（以風味爲主，例如 蔗糖和亞拉伯膠或西黃蓍膠）之藥錠，以及含有活性化合 物（以膠和甘油或蔗糖及亞伯拉膠爲主）之糖錠。 除了上述成份之外，本發明之組成物可進一步包含一 本紙浪尺度適用中國國家標半（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本買) 訂 419370 A7 B7 五、發明説明（6 ) 或數種附加成份（適當地選自稀釋劑，緩衝劑，風味劑， 黏著劑，粉碎劑，界面活性劑，增稠劑，潤滑劑，防腐劑 (包括抗氧化劑）等等）。 以下實施例爲本發明之代表。 在資施例中，半胱氨酸鹽酸表示L 一半胱氮酸鹽酸。 窗施例1 配方包括具有以下數量之以下成份： (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 成份 100m g薬效 毎片藥片之重量（m g 75m g藥效 經濟部中央橾準局負工消费合作社印装 丁氨苯丙酮 鹽酸鹽 微晶嫌維素，NF 濂粉甘酵酸鈉， NF L-半胱氨酸鹽 酸鹽，NF 滑石，USP 硬脂酸鎂，NF 膠態二氧化矽 合計 100.00 91.3 23.0 23 0.0m g 75.0 68.5 6.9 17 . 172.6 本紙伕尺度逋用中國國家棣準（CNS) Α4現格（210Χ297公釐） A7 419370 _B7_ 五、發明説明（7 ) --- 粉末成份則稱取用於1 0 Omg藥效者 1 2 0，0 0 0個菜片之批量，以及用於7 5mg槊效者 1 6 〇，0 0 〇個藥片之批量。 丁氨苯丙酮鹽酸鹽，微晶嫌維素及激粉甘酵酸鈉則經 3 〇網目的Russell-Finex篩網過筛。 經過篩的成份則在3 f t 3的斜園錐攪拌機中攪捽 1 5分鐘。 經攪拌之成份則以下列方法造粒： 使用LightninR混合機，使半胱氨酸鹽酸溶解在 1. 2 8kg的純水中。半胱氨酸鹽酸溶液則加入5. 12 kg的SD3A無水酒精，並且使用1^8111；11丨111*混合物混 合。携拌後的成份則放入3 f t3的Littleford Lodige 造粒機中，並且使用半胱氨酸鹽酸溶液造粒。混合時間爲 3至5分鏟，且切片時間爲3至5分鐘。檢視濕氣並且加 入額外8 0 %w/w之酒精水溶液，以達到適度結塊。 潮濕的顆粒結塊則以手弄破。 顆粒則在WST — 30 Glatt流體床乾燥機中乾燥 ，直到乾燥過程中顆粒之損失（以Corapu TracR，9 0°C )在1至2%之間。流體床乾燥機參數設定如下：

進料空氣溫度：6 0 °C 空氣體稹：2 0 0-8 0 0m3/h r 預熱溫度：2 5 t 露點：1 0 °C -10 - (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) _訂 Μ濟部中夹橾車局男工消费合作社印製 本紙乐尺度適用中國國家揉丰（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A19370 經濟部中央橾準局只工消贫合作社印製 A7 B7五、發明説明（8 ) 旁路瓣（by-pass flap) : 5 0% 搖晃間隔：每2分鐘5秒鐘 乾燥後之顆粒則經2 0網目Russen-Finex篩濾機 過筛。 滑石（預先以6 0網目過篩）則加入少量的乾燥顆粒 中，經2 0網目Eussell Finex篩濾機過篩，加入3 i t 3的斜圓錐攪拌機並與所剩的顆粒攪拌5分鐘。硬脂 酸鎂與膠體二氧化矽則一起經3 0網目Russeii-Finex 篩濾機過篩，並且以台式，v -殼混合器混合2 0分鏡。 硬脂酸鎂/膠體二氧化矽隨後於3 f t 3斜園錐混合器中 加入經乾燥的顆粒中，並再混合5分鐘。 經潤滑之顆粒則在控制環境濕度低於3 0 %相對濕度 下在旋榑式 縮。針對10 0 mg藥效之槊片則於約2 3 Omg之壓縮重S下Μ縮，至 於75mg集效者，則於約172. 6mg下壓縮。用於 lOOmg菜效者爲圃形（7. 8mm)凹槽平紋沖壓機 ，用於75mg蘖效者爲圓形（7. Omm)凹榷平紋沖 壓機。藥片則使用Manestry Tablet Deduster除塵。藥片之一部份則以Compu-Lab Acella-CotaR覆膜機 覆膜。用於1 0 〇mg薬效者爲水相膜塗佈物〇padryR ”(3 73-：1-1846，同時用於7 5 111运藥效者爲0?&0〇1?Y e 1 1 〇 w Y S -1 - 2 1 8 6 (由 C ο 1 〇 c ο n , U c . 〇 f 4 1 5 Μ 〇 y e r B!vd,West Point, PA 1 9486提供）°Acceia-CotaK之參 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸诙尺度適用中國國家橾芈（CNS ) A4说格（2丨〇X297公釐） 11 經濟部中央棵率局Μ工消f合作社印製 t 419370 A7 B7五、發明説明（9 ) 數爲： 入口空氣溫度：5 0 — 8 0 °C 入口空氣體積：l〇〇 — 500cfm 出口空氣溫度：5 0 — 6 οτ。 藥片經塗佈而得到藥片芯材重1 一 5 %之重量，以便 得到可接受之顏色强度。 寅施例2 除了潤滑劑等級改變之外，重覆實施例1之方法，產 生以下之配方： 成份： 丁氨苯丙酮鹽酸鹽 100.0 鹽酸鹽 微晶嫌維素，N F 91.3 澱粉甘醇酸鈉， 9.2 NF L-半胱氣酸鹽 5.0 酸鹽，NF 滑石，U S Ρ 2 3.0 硬脂酸鎂，N F 2.4 膠體二氧化矽，N F 0.6 合計 231 . 5m g (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙浓尺度適用中國國家梯隼（CNS ) A4規格（2i〇X297公釐） 12 ^濟部中央橾芈局貞工消资合作杜印製 419370 A7 _ _B7_五、發明説明（ίο) 實施例3 除了爲了逹到75mg的槊效，藥片則使用7. 0 tnm_形凹槽平紋沖壓機壓縮，並且不覆膜。薬片具有以 下配方： 成份 丁氨苯丙酮 鹽酸鹽 微晶纖維素，NF 澱粉甘醇酸鈉， NF ^半胱氨酸鹽 酸鹽，NF 滑石，USP 硬脂酸鎂，NF 膠體二氧化矽 合計 甘施例4 薬片則根據以下配方製造： 7 5mg薬效藥片 毎片藥片之重量 75.0 68.5 3.8 17.3 173 .8m 本紙伕尺度適用令國國家標準（CNS)A4规格（210X297公釐） -13 - (請先閲讀背*之注意事項再填寫本頁〕 .裝 ,lr > 419370 A7 B7 五、發明説明（11 ) 配方 丁氨苯丙酮 鳆酸鹽 微晶纖維素，NF 澱粉甘醇酸鈉， NF 甘氨酸鹽 駿鹽，NF 滑石J S F 硬脂酸鎂，NF 膠體二氧化矽 d fr 100m g藥效之藥片 每片之重量（m g ) 100.00 91 .3 23 . 01.2 0.32 230.0m g 稱取足量的粉末成份以製造約2 4，0 0 0片薬片。 丁氨苯丙酮鹽酸鹽，微晶嫌維素及激粉甘醇酸鈉則經 過3 0網目的Russell-Fiuex篩濾機過篩。 經過篩之成份則在Patterson-Kelly (PK)v —殼混 合器中混合1 5分鐘。 經混合之成份以下列方法造粒： 稱取相當於約2 5 %造粒溶劑總重之量的純水* USP (足夠提供所褥的顆粒潮濕）。使用LightninR 混合機使甘氣酸鹽酸鹽溶於純水中。甘氨酸鹽酸鹽則加入 於相當於殘餘7 5 %之溶劑總重之S D 3 A無水酒精（足 -14 - 本紙呆尺度適用中國囤家梂準（CNS ) Α4规格（2丨ΟΧ29?公* ) t衣------ΐτ------夢 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 I* 419370 ____B7_ 、發明説明（12) 夠提供所需的顆粒濕氣）並使用Lightning混合機混合 。經混合後之成份則置於Hobart行星式混合機中，並使 用甘氯酸鹽酸鹽造粒。混合時間約3至5分鐘。造粒濕氣 經檢査後，並且額外加入7 5 %w/w之S D 3 A酒稍水 溶液，以達到適當結塊。 任一潮濕顆粒結塊則用手弄破。 顆粒則在Despatch盤式烘箱中於5 0C乾燥約4小 時，直到顆粒乾燥損失（根據CompU-TraeR，9 0eC)爲 1 至 2 % ° 經乾燥之顆粒則過2 0網目之RusseH-Finex篩濾 機0 將滑石（預先過6 0網目篩）加入少量的乾燥後顆粒 中並且過2 0網目手動篩。將此加入所剩之顆粒中，並且 在PK v-殻混合器中混合5分鐘。將硬脂酸鎂及膠體 二氧化矽過3 0網目手動篩，並且在PK v —殻混合器 中混合1 5 - 2 0分鏟。硬脂酸鎂/膠體二氧化矽混合物 隨後加入顆粒/滑石混合物（在PK v —殻混合器中） ，且再混合5分鐘。 經潤滑之顆粒在控制環境濕度小於3 0 %相對溫度下 ，於旋轉式Manesty BetapressR中壓縮。藥片則使用 7 . 8mm圓形凹槽平紋沖壓機於2 3 Omg壓縮重量下 壓縮。 實施例5 ^------1T------線 (請先Μΐ*背面之注意事項再填寫本頁) 本紙疚尺度通用中國囷家橾牟（CNS)A4現格（210Χ297公釐} 15 419370 A7 B7五、發明説明（13 ) 除了潤滑劑等級改變之外，重覆實施例4，產生以下 配方： 成份 丁氨苯丙酮 鹽酸鹽 微晶纖維素，NF 澱粉甘醇酸鈉， NF 甘氨酸鹽 酸鹽 滑石，USP 硬脂酸鎂，NF 膠體二氧化矽，NF 合計 229 . 3m g 藥片經壓縮爲約2 2 9 . 3 m g。 窗施例6 除了潤滑劑等級改變之外，重覆實施例4之方法，產 生以下配方： 1 0 0 m g藥效藥片 每一藥片重置（mg ) 100.00 91.3 22 . 9 本纸乐尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公* ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝

11T 線 -16 - 經濟部中央榡曳局男工消费合作社印褽 419 3 7 0 ΑΊ Β7五、發明説明（〗4) 成份 丁氨苯丙酮 鹽酸鹽 微晶纖維素，NF 澱粉甘醇酸鈉， NF 首胱氨酸鹽 酸鹽 滑石，USP 硬脂酸鎂，N F 膠體二氧化矽，NF 0.2 合計 217 . 7m g 藥片壓縮於約 217 . 7m g 賨施例7 除了潤滑劑的等級改變之外，重覆實施例4之方法， 產生以下配方： 1 0 Omg藥效藥片 每片藥片重量（mg ) 100.00 91.3 10.9 本纸張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) . . 1 Γ I n i n 17 ί 419370 α7 Β7 五、發明説明（15) 1 0 Omg藥效藥片 每一藥片重（m g ) 100.0 91.3 成份 丁氨苯丙酮 鹽酸鹽 微晶纖維素 澱粉甘醇酸鈉，

NF 甘氨酸鹽 酸鹽 10.9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 滑石，USP 硬脂酸鎂，N F 膠體二氧化矽 合計 藥片壓縮於約217.3m g 窗施例8 视濟部中央橾準局負工消費合作社印製 除了硬脂酸鎂及膠體二氧化矽以硬脂基當馬酸鈉取代 之外，重覆實施例4之方法，產生以下配方： 表紙疚尺度適用中圉國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） -18 - 經濟部中夬標準局员工消f合作社印袈 419370 五、發明説明（16 ) 成份 丁氨苯丙酮 鹽酸鹽 微晶織維素，NF 澱粉甘醇酸鈉， NF 甘氨酸鹽酸鹽 滑石 硬脂基富馬酸鈉 合計 * A7 B7 1 0 Omg藥效藥片 每一藥片重（m g ) 100.0 91.3 10 . 219.7m g 藥片壓縮於約2 1 9 . g 賨施例9 除了配方如下改變外，重覆實施例4之方法 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙乐尺度通用中國國家揉準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中失樣孳局見'工消f合作杜印袈 419370五、發明説明（l7)成份 丁氨苯丙酮 鹽酸鹽 微晶纖維素，NF 玉米澱粉，NF 澱粉甘醇酸鈉 甘氨酸鹽酸鹽 滑石，USP 硬脂酸鎂，NF 膠體二氧化矽，NF 合計 藥片壓縮於約2 3 A7 B7 1 0 Omg藥效藥片 每一藥片重 100.0 68.8 23.0 9.2 5.0 23 . 0 2 3 0.0m g .0 m g ° 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 丁 ，-0 r -20 - A7 1 0 Omg藥效藥片 每一藥片重（m g ) 100.0 95.9 4.6 5 . 0 23 . 0 1.2 0.3 230.0m g 41937® B7 、發明説明（is) 實施例1 ο 除了澱粉甘醇酸鈉以crospovidcne取代之外，重覆 寅施例4之方法，產生以下配方： 成份 丁氨苯丙酮 鹽酸鹽 微晶纖維素，NF Crospov idone 甘氨酸鹽酸鹽 滑石，USP 硬脂酸鎂，NF 膠體二氧化矽，NF 合計 藥片壓縮於約230. Omg 窗施例1 1 除了配方如下改變外，重覆實施例4之方法： V紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（21〇X：297公瘦） ---------装------ΐτ------.^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本育) -21 - 419370 A7 B7 五、發明説明（19 ) 配方 丁氨苯丙酮 鹽酸鹽 微晶纖維素，N F 玉米，N F 澱粉甘醇酸鈉，NF L-半胱氨酸鹽 酸鹽

滑石，USP 1 0 Omg藥效藥片 每一藥片重（m g ) 100.0 68.8 23 . 0 23 . 0 , 袈—1 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 硬脂酸鎂，NF 膠體二氧化矽，N F 合計 230.5m g 訂 藥片壓縮於約2 3 0 . g 窗施例1 2 除了 L —半胱氨酸鹽酸鹽以甘氨酸鹽酸鹽取代*重覆 寅施例1 1。 實施例1 3 除了澱粉甘醇酸鈉及膠體二氧化矽去除之外，重覆實 施例4之方法，並且配方如下： 本紙佚尺度通用中圉國家標準（CNS ) A4現格（210 X 297公釐） -22 - '4193ΤΠ五、發明説明（20) 成份 丁氨苯丙酮 鹽酸鹽 微晶纖維素，N F 玉米澱粉，NF L 一半胱氨酸鹽酸鹽 滑石，USP 硬脂酸鎂，NF 合計 A7 B7 1 0 0 m g藥效薬片 每一藥片重（m g ) 100.0 71.0 22 . Ο 5.0 22.0 1.1 2 21.1m g 藥片壓縮於約221 . lm g。 實施例1 4 除了澱粉甘醇酸鈉去除之外，重覆實施例4之方法， 並且配方如下： 本紙法尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4^ ( 2iOX297公董） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

IT '•-V :」··—1·'.. 線 -23 - 419370 A7 B7五、發明説明（2i) 成份 丁氨苯丙酮 鹽酸鹽 微晶纖維素，NF 玉米澱粉，：NF L-半胱氨酸鹽 酸鹽 滑石，USP · 硬脂酸鎂，NF 膠體二氧化矽 合計 藥片壓縮於約221 . 3m g。 部份藥片則使用Compu-Ub Accela-CotaR覆膜機進行覆 膜。 水相之膜塗佈物Opadry Red YS-：l-：l8 46則用於1 0 0 m g之藥效。 AceMa-CotaR2參數爲： 入口空氣溫度：5 0 — 8 0 °C 入口空氣體稹：2 0 0 — 1 0 0 c fm 出口空氣溫度：4 0 — 6 0 °C 出口空氣體積：200 — lOOOcim 1 0 Omg藥效藥片 每一藥片重（m g ) 100 . 0 71.0 22 . 0 5.0 22 . 0 2 21.3m g 本纸块尺度適用中國國家樣準（CNS) Α4規格（2丨ΟΧ297公釐） 裝-- (請先閲讀背面之注意言*項再填寫本頁)

.1T 線 -24 - 419370 A7 B7 五、發明説明（22) 藥片則經塗覆至超過菜片包芯重S1 - 5 %，以便獲致可 接收的顏色强度。 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 5 0 M G膠蠹 賨施例1 5 1 5 Omg膠襄依據以下配方其方法製備： 每一膝裹重（m g 150.0 106.5 33 . 00 33 . 00 7 . 500 330.0m g 成份

丁氨苯丙酮鹽酸鹽 微晶嫌維素，NF 玉米澱粉，N F 滑石，USP L 一半胱氨酸鹽酸鹽 合計 經濟部中央橾準局Μ工消费合作社印製 丁氣苯丙酮鹽酸鹽，玉米澱粉（純度8 2 6 )及微晶 纖維素（MCC )之原料混合物以下列方法製備： 以上成份用手經3 0網目篩網過篩，然後於 Patterson'Kel丨y (Ρ-ί〇ν —般混合器混合1 〇分鏟0 量取適置的半胱氨酸鹽酸，並加入8 5 • SD3A酒精水溶液。該混合物激烈地混合約5分鐘’隨 後立刻加入至適量上述之原料混合物並在台式Hobart混 合機中進行濕式造粒。 本纸法尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4現格（2丨OX2Q7公釐） -25 - 419370 A7 _El_〆- 五、發明説明（23 ) 所生之濕式造粒則用手經16網目篩網過 濕狀顆粒則在盤式烘乾機中，在5 0°C下+ 時，以便得到乾燥之損失（LOD)小於2%

Compu TracR水份分析儀，9 0eC，藉著維持該班1再2 至 2 - 3%L0D)。 經乾燥後的顆粒則經1 6或3 0網目之手動締網過筛 0 顆粒以滑石（過6 0網目篩）在P — K V —殻混合 器中潤滑5分鐘。 完成的顆粒則在Chenn-Pharra手動膠囊塡充機 Medel No.201 (使用尺寸猇碼No.1白色不透明之二部份 硬膠膠囊）中進行膠襄化。 窗施例i 6 除了半胱氨酸鹽酸鹽以甘氨酸鹽酸鹽取代之外，重覆 實施例1 5。 窗施例1 7 除了半胱氨酸鹽酸鹽以L -胱氨酸二鹽酸鹽取代之外 ，重覆實施例15之方法。 管施例1 8 除了半胱氨酸鹽酸鹽以酒石酸取代之外，重覆實施例 1 5之方法。 本纸汝尺度適用中國國家櫟準（CNS ) Α4規格（210x297公釐） -26 - 辦衣------ΐτ------^ <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局兵工消费合作杜印製 4^37〇 at B7五、發明説明（24) 窗施例1 9 除了半胱氨酸鹽酸鹽以檸檬酸取代之外，重覆實施例 1 5之方法。 官施例2 0 除了半胱氨酸鹽酸鹽以蘋果酸取代之外，重覆實施例 1 5之方法。 實施例2 1 除了半胱氨酸鹽酸鹽以異抗壞血酸（erythobic acid)取代之外，重覆實施例1 5之方法。 實施例2 2 除了半胱氣酸鹽酸鹽以抗壞血酸取代之外，重覆寅施 1 5之方法。 實施例2 3 除了半胱氨酸鹽酸鹽以偏亞硫酸氫鈉取代之外，重覆 寅施例1 5之方法。 膠襄片 寶施例2 4 膠嚢片根據以下配方製造： —.-------种衣------订------r (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸诙尺度適用中國國家橾準（CNS )六4礼格（2iOX297公釐） -27 - #19370 A7 B7 五、發明説明（25) 成份 (芯材） 丁氨苯丙酮鹽酸鹽 微晶嫌維素，NF 澱粉甘酵酸鈉，NF L —半胱氨酸鹽酸鹽，USP 滑石，USP 硬脂酸鎂，：N F 芯材重 1 〇 〇 m g薬效薬片

每一藥片重（ir 100.0 274 . 0 15.00 9.00 12.00 4 .00 414.0 MG s (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 12.00 0.04 426.0 經濟部中央樣牵局只二消开合作杜印袈 (塗覆）

OpadryRRed, YS-1-1846 巴西棕櫚蟋，NF 總 重 量取足S的粉末成份，以便製造批置約6 0，0 13 0 片藥片。 丁氨苯丙酮鹽酸鹽，微晶纖維素及澱粉甘醇酸鈉則經 2 0或3 0網目Russell FUex篩濾機過篩。 經過篩後之成份則在3 f t 3斜錐體混合器中混合 1 5分鐘。 經混合後的成份則以下列方法造粒： 稱取相當約達2 0% (超過）造粒溶液總重之量的純水1 USP (足夠提供所需的顆粒濕氣）。使用混合機使半胱 本纸張尺度適用中國囷家橾率（CNS ) A4規格（21〇>〇97公釐） -28 - A7 419370 __________ B7_ 五 '發明説明（26) 氨酸鹽酸溶於純水中。半胱氨酸鹽酸鹽溶液則加入於相當 於殘餘8 0% (不超過）溶液總重之量的SD 3 A無水酒 精（足夠提供所窬的顆粒濕氣），並使用混合機混合。經 混合後之成份則S於3 f t3的Littleford LodigeR造粒 機中*敢使用半胱氨酸乙醇水溶液造粒。混合與切片時間 約5 — 1 〇分鐘。檢査濕度並加入額外的8 0%w/w S D 3 A乙酵水溶液，以達到適度結塊。 任何潮濕的顆粒結塊則用手弄破。 顆粒則在WST — 30 Glatt流體床烘乾機中進行 乾燥，直到顆粒的乾燥中的損失（根據Corapu TracR, 901)爲0.8—2. 0%。流體床乾燥參數設定如下 • 入口空氣溫度：6 0°C 空氣體稹：200 — 1200m3/ hr 乾燥後的頼粒則使用適當尺寸的篩網進行 硏磨。 將滑石（預先過6 0網目篩）加入少置的乾燥後顆粒 中，並且用手混和。將硬脂酸鎂（預先過篩）加入少量的 乾燥後顆粒中，並且用手混合。兩種混合物皆以1 6網目 篩網（在Russell-finex篩濾機中）過篩。經過篩後之混 合物則加入剩下的顆粒中，並且在3 i t 3的斜錐體混合 器中混合5分鐘。 本紙ft尺度適用t國國家螵準{ CNS > A4%格U10X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央榡準局工消f合作社印製 -29 _ 419370 經濟部中央標車局貝工消费合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（27) 經潤滑後之顆粒則在旋轉式的Manesty BetapressR 中壓縮，膠囊片則使用6. 5X14. 5mm之凹檜膝囊 片沖歴機（在沖壓機上面及下面含有部份刻痕條）進行壓 縮（於約414mg)。 膠襄片則使用Manesty Tab丨et Deduster除塵。 部份藥片則使用Coiupu-Lab Acce!a-CotaR覆膜機覆 膜，使用水相膜塗佈物（^&析7 1^<311丫3-1-1 8 4 6。Accela-CotaR 之參數爲： 入口氣體溫度：5 0 — 8 0 °C 入口氣體體稹：1 0 0-50 Ocfm 出口氣體溫度：4 0 — 6 0 X 膠赛片經塗佈至獏得超過藥片內芯重之1 一 5%，以 便得到可接受的顏色强度。 膠II片則以巴西棕櫚蠟塗佈以助包裝。將巴西棕櫚蠟 加入覆膜的膠«片中（在塗佈滾筒中旋轉約5分鐘，以便 使蠟分佈均匀。 窗施例2 5 除了爲達到7 5mg藥效，膠襄片使用5. 9 X 13. 1mm之凹槽膠囊片沖壓機（在沖壓機上面及下面 含有部份刻痕條）進行壓縮（於約3 10. 5 m g )，水 相膜塗佈物 0padryR Yellow-Gold YS — 1 — 2 1 8 6 (請先W讀背面之注意ί項再填寫本頁) IT- 冬紙浪尺度通用中國國家螵隼（CNS ) A4规格（210X297公釐） -30 - 419370 A7 B7 五、發明説明（28) 則用於7 5mg薬效之外。重覆實施例2 4之方法。 Caplets具有以下組成物： 成份 (芯材） 丁氨苯丙酮鹽酸鹽 微晶纖維素，NF 澱粉甘醇酸鈉，NF 半胱氨酸鹽酸鹽，USP 滑石，USP 硬脂酸鎂，NF 芯材重 7 5 m g藥效膠襄片 每一膠囊片重（m g 75.00 205 . 5 11.25 6.750 9.00 3.00 310.5 mg (塗佈物） 0padryRYe Slow, YS- 1 - 2 1 86 9.00 巴西棕櫊蠛，NF 0.03 總 重 319.50 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟郊中央標準局穿'工消f合作杜印11 窗施例2 6 除了爲達到5 Otng藥效，膠囊片使用5 IX 1 1 . 4mm之凹槽膠嚢片沖壓機（在沖歷機上面及下面 含有部份刻痕條）進行壓縮（於約2 0 7mg )，水相膜 塗佈物 0padryR White YS-1-7059 則用於 5 Omg 藥效 之外。重覆實施例2 4之方法。膠褰片具有以下組成物。 本纸張尺度適用t國國家榡準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -31 - 419370 i、發明説明（29 ) 成份 (芯材） T氨苯丙酮鹽酸鹽 微晶嫌維素，N F 澱粉甘醇酸鈉，NF 半胱氨酸鹽酸鹽，USP 滑石，USP 硬脂酸鎂，NF f-f 芯材 A7 B7 5 0mg藥效膠囊片 毎一膝囊片重（mg 50 .00 137.0 7.50 4 .50 6.00 2 . 00 207.0 (塗佈物） Opadry WhiteR, YS-1-7059 巴西棕櫚蠟，NF 總 重 6.00 0 . 02'213.0m g 賁施例2 7 除了經混合之粉末以1 〇 〇%SD3A酒精進行造粒 之外。重覆實施例2 4。 實施例2 8 除了半胱氨酸鹽酸以乾燥形式與其他成份混合（而不 是加入造粒溶液中）之外，重覆實施例2 7之方法。 半胱氨酸鹽酸鹽之量則增加，以便提供Caplets下 列組成物： ---------神衣------1T------^ (锖先閱請背面之注意事項再填寫本頁) 本紙铁尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） -32 _ 419370 五、發明説明（30) 成份 (芯材）

丁氨苯丙酮鹽酸鹽 微晶纖維素，NF 澱粉甘醇酸鈉，NF 半胱氨酸鹽酸鹽，USP 滑石，U S P 硬脂酸鎂，NF 芯材重 (塗佈物）

Opadry RedR, YS-1-1846 巴西棕櫊蝋，NF 總 重 A7 B7 1 0 0 m g藥效膠囊片 每一膠囊片重（mg ) 100.00 274 , 0 15.00 18.00 12.00 4.00 423.0 mg 12.00 0.040 4 3 5.0 m g (請先E讀背面之注意事項再填寫本頁) -----------裝—-----ΪΤ 實施例2 9 除了甘氨酸鹽酸用來作爲安定劑，提供膠囊片下列組 成物之外，重覆實施例2 4之方法。 ;1. 經濟部中央標隼局Η工消f合作杜印製 本纸張尺度適用卞國國家搮率{ CNS ) A4規格（2!OX297公釐） 33 - »件419370

A % 83108050 珑專利申請案中4说明書修正頁 民《邮年4月黑 A7 B7 五、發明説明（31 ) 成份 (芯材） 丁氨苯丙酮鹽酸鹽 微晶纖維素，N F 澱粉甘醇酸鈉，NF 甘氨酸鹽酸鹽，USP 滑石，ϋ S P 硬脂酸鎂，NF 芯材重 (塗佈物） Opadry RedR，YS-1 -1846 巴西棕櫚蠟，NF 總 重 1 0 0 m g藥效膠囊片 每一膠囊片重（mg ) 100.00 274.0 15.00 9.00 12.00 4 .00 414.0 mg 12.00 0 . 04 426.0m g (讀先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局男工消費合作社印製 實施例3 0 除了經混合粉末以1 0 0%異丙醇造粒外，重覆實施 例2 4之方法。 安定件測試 本發明組成物（即，混有安定劑）與相同組成但不含 安定劑之組成物的安定性比較如下表所示： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X25»7公釐） -34 419370 A7 B7 五、發明説明（32 )

Wei lbutrin SR 锭片，150m g 組 成 時間 25eC 40°C /75!«RH 5 0°C 有安定劑 起始 100. 3 100.3 100.3 3個月 99.5 92.6 92.6 無安定劑 起始 102.5 102.5 102.5 3個月 99.2 70. 2 77.8 (請先閱讀背面之注$項再填寫.本頁)

IT 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製

如上表所示，安定化組成物在2 5 °C貯存3個月後的分 析值降低不到1%;然而不含安定劑之組成物在相同時間內 的分析值則降低3. 3%。於40°C/75%RH與50°C 貯存的試樣之分析值變化更爲顯著。吾人發現這些加速條件 可用於預測於2 5 °C貯存更久時間（1至2年）之變化° 註：WeUbutrin爲丁氨苯丙酮鹽酸鹽的商品名β 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS) A4规格（210X297公釐）_ 35

Claims (1)

1. 419370 19.¾ J_"7 :補充 射件-尔第83108050號專利申請案中文說明書補充頁 民國8 9年3月呈 附錄A 毫克/锭片 毫克/錠片 成份 有安定劑的配方 盤安定劑的配方 丁氨苯丙酮鹽酸鹽 150.0 150.0 微晶纖維素， NF(Avicel PH 102) 198.5 206.0 羥基丙基甲基纖維素(HPMC)， USP 2910 (Methocel E4M Premium CR) 40.0 40.0 半胱氨酸鹽酸鹽，USP (未硏磨的） 7.5 0 硬脂酸鎂，N F 4.0 4.0 約水，USP q,s. q.s* Ι^-,ϊίΤ-ΐ#-,^!； .-.^：3L；.:r^L±nai；r'n0nLacs;r'-,i-i*55iEsi„1--yj!i- ...·.;:.々由ίη枝·!Tyr^y··- a£-J jULUj-g；·?!^·"：·*^·^"··» 'V1 ·- J-hliH 哲,5 θ gjLjyj ； jn· «wwjfcJ «hj»· 打 <»]_ r*·'^ ί· E· >1 bH ri-rf-H-W-FT UMI Jt4lfa<.14iM «kd i.·.'.；;:.. :vi'..'.jiAKiil.l.'：iA：fAJum.vj,j£ij：'a£r<»sjX!E! 芯材錠片重量(毫克） 400.0 400.0 4193 7,) 附錄B 倂入例示配方中的安定劑 半胱氨酸鹽酸鹽 -實例 1，2,3，11，13,14，15，，24,25,26,27,28,30 甘氨酸鹽酸鹽 -實例 4,5,6,7,8,9，10，12，16,29 半胱氨酸鹽酸鹽 -實例17 酒石酸 -實例18 檸檬酸 -寊例19 蘋果酸 -實例20 異抗壞血酸 -寅例21 抗瓌血酸 一實例22 偏亞硫酸氫鈉 -實例23 419370 附錄c 包含1 5 0毫克丁氨苯丙酮鹽酸鹽及倂入不同安定劑之膠囊配方如下：- 成份 毫克/膠囊 丁氨苯丙酮鹽酸鹽 150.0 微晶纖維素，NF(Avicel PH 102) 106.5 滑石，USP 33.00 玉米澱'粉，NP 33.00 安定劑 7.500 純水 q.s. SD3A 醇 q.s. 在加工過程中移除純水及S D 3 A醇。 膠囊在40 °C/ 75%RH下被施予受加速的安定性測認6星期。藉由HPLC 評估丁氨苯丙酮鹽酸鹽的剩餘含量。 每一安定劑化合物的結果如下：- 安定劑化合物 %丁氨苯丙酮鹽酸鹽 半胱氨酸鹽酸鹽 98.3 甘氨酸鹽酸鹽 97.5 半胱氨酸二鹽酸鹽 96.3 酒石酸 89.1 檸檬酸 89.2 蘋果酸 853 異抗壤血酸 83.2 抗壞血酸 82,8 偏亞硫酸氫鈉 89.5 控制阻〔無安定劑） 29.8 419370 附錄D 在2 5 °C及4 0 t: / 7 5 % R Η下貯存3個月後，造成 功效上差異的主要原因爲溫度及相對溼度。依據古典反應 動力學，相關的降解反應速率在4 0 °C時比2 5 °C時抉》 此外，若在2 .5 °C時，相對溼度假設爲4 0 %，則產物暴 露在7 5 %相對溼度時，其水含量增加均4倍》 既然，丁氨苯丙酮鹽酸鹽的降解作用涉及水解作用，這 也就易於了解爲什麼以暴露之溫度及溼度爲基準之4 0 °C / 7 5 % R Η爲一更嚴苛之條件。5 0 °c之條件類似於 4 0°C/7 5%RH，因爲雖然已增加溫度，但暴露溼度 水平將會降低一固然在此溫度時，並未特地測量相對溼 度。 在4 0 °C / 7 5 % R Η及5 0 t此雨種條件下進行的 測試已被發現爲加速之安定性試驗，此二測試對錠片長期 安定性提供一良好的指標，該長期安定性乃指在室溫/相 對溼度下貯存1至2年。因爲市售錠片被調製成具有此等 級之耐儲時間，則該錠片必須符合這些受加速的安定性試 驗的要求。 另一爲何在2 5 °C貯存貯存3個月後所展現之差異要 較更嚴苛之條件下貯存時所展現的差異要小的原因是這 樣的：吾人砬未考慮溶液速率動力學，但只考慮到固體劑 量型。典型的固態動力學提供剩餘藥物量％對時間的S型 圖（參考下面例示圖一參考文獻：“ Chemical Stability of Pharmaceuticals - A handbook for Pharmacists” by K.A, Connors, G. L. Amidon, and VI Stella, 2nd Edition, John Wiley st Sons, 1986，p.117 ).

   灘 相 419370 當暴露的溫度及溼度減低時，停滯相（未發生降解或發 生少許的降解）相位的增加是非常可能的。換言之，在2 5 T：時，錠片之停滯相位等於或大於3個月，然而貯存在4〇 UC / 75 % R Η時，停帶相位明顯短於3個月》此彤情將 導致，在2 5 °C儲存時，停滞相位達3個月，此事實顯示·’ 從最初分析試驗開始以來，停滯相位有些微或無改變。 因此，簡言之，儲存3個月後所見到之安定性羑異的理 由乃由曝露之溫度及溼度以及二者如何與停滯時間（此停 滞時間又與固態動力學有關）關聯等因素所引起°在加@ 安定性試驗內所展現之安定效果的重大差異，藉由足夠έ 存放期，反映出重大之商業利益。 419370 附錄E 在安定性試驗中被試驗的主成份是丁氨苯丙酮鹽酸 鹽。藉由高壓液相層析法（Η P L C )實施此試驗。 此試驗方法的進一步典型細節如下： Η P L C 管柱： YCM - Basic,5 微米(250 X 4.6mm) 動相： 乙腈：甲醇：PH6.8磷酸鹽/二乙基胺緩衝溶液 (20:25:55 ) 注入體積 1〇微升 流速： 1.5毫升/分 偵測： at 224 nm, 0.02AUFS 滯留時間 典型17.2分鐘 419370 卑月89," 修ι£ A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 @件—" ： 第83108050號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 民國89年9月修正 1. 一種包含丁氨苯丙酮鹽酸鹽及具有效安定數量的 藥物上可接受之安定劑的固體型式薬學組成物，其中該組 成物在約4 Ot及7 5%相對濕度下經6週貯藏後含有至 少約8 0%w/w的未降解的丁氨苯丙酮鹽酸鹽，同時其 中濃度約6%w/w之安定劑水溶液的PH爲約〇. 9至 約4 ’安定劑則選自有機酸，羧酸，氨基酸之酸式鹽及偏 亞硫酸氫鈉》 2. —種包含丁氨苯丙酮鹽酸鹽及具有效安定數量的 藥物上可接受之安定劑的固體型式藥學組成物，其中該組 成物在約5 0eC及2 7%相對濕度下經6週貯藏後含有至 少約8 0%w/w的未降解的丁氨苯丙酮鹽酸酸，同時其 中濃度約6%w/w之安定劑水溶液的pH爲約〇. 9至 約4，安定劑則選自有機酸，羧酸（不用抗壞血酸及異抗 壞血酸），氨基酸的酸式鹽和偏亞硫酸氫鈉^ 緞濟部智慧財凌局員工消費合作社印製 3. 如申請專利範圍第1或第2項之藥學組成物，其 中安定劑水溶液之pH爲約〇. 9至2。 4. 如申請專利範圍第1或第2項之藥學組成物，其 中安定劑水溶液之pH爲約1 。 5 .如申請專利範圍第1或第2項之藥學組成物，經 6週貯藏後該藥物組成物含有至少約9 0%w/w的未降 解之丁氨苯丙酮鹽酸鹽。 水紙張尺度適用中國國家標率（CNS)A4規格（210X297公嫠异1 - A8 419370 __ § 六、申請專利範圍 6. 如申請專利範圍第1或第2項之藥學組成物，該 藥物組成物含有至少9 5 %w/w之未降解之丁氨苯丙銅 鹽酸鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7. 如申請專利範圍第1或第2項之藥學組成物，該 藥物組成物含有至少9 8 的未降解丁氨苯丙酮鹽 酸鹽。 8. 如申請專利範圍第1或第2項之藥學組成物，其 中在該組成物中之安定劑量爲丁氨苯丙酮鹽酸鹽重之 2 _ 7 % 至 2 7 %。 9 -如申請專利範圍第8項之薬學組成物，其中在該 組成物中之安定劑量爲丁氨苯丙酮鹽酸鹽重之5 %至 1 6. 2 96 « 10.如申請專利範圍第1或第2項之藥學組成物， 其中氨基酸的酸式鹽爲鹽酸鹽。 1 1 .如申請專利範圍第1 〇項之薬學組成物，其中 上述鹽類爲半胱氮酸鹽酸鹽，甘氮酸鹽酸鹽或胱氮酸二鹽 酸鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 2 .如申請專利範圍第1或第2項之藥學組成物， 其中有機酸爲酒石酸，擰檬酸或蘋果酸。 13.如申請專利範圍第1項之薬學組成物，其中羧 酸爲抗壞血酸或異抗壞血酸。 1 4 .如申請專利範圍第1或第2項之薬學組成物（ 爲藥片或膠囊），其中丁氨苯丙酮鹽酸鹽之量爲25至 5 0 0 m g 。 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210X2W公釐）· 2 - 419370 AS B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 5 .如申請專利範圍第1 4之藥物組成物，其中丁 氨苯丙酮鹽酸鹽之量爲25至300mg办 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本育) 1 6 .如申請專利範圔第1 5項之藥學組成物，其中 丁氨苯丙酮鹽酸鹽之量爲50，75，100或150 mg · 17. —種安定固體藥物組成物中之丁氨苯丙酮鹽酸 鹽之方法’以致在約4 0。(：及7 5%相對濕度下經6週貯 藏後’至少有約8 0%w/w之丁氨苯丙酮鹽酸鹽以未降 解形式存在，其中該方法包括將丁氨苯丙酮鹽酸鹽與安定 劑混合（濃度約6 %w/w之安定劑水溶液之pH爲約 〇 - 9至約4 ，安定劑則選自有機酸，羧酸，氨基酸之酸 式鹽及偏亞硫酸氫鈉。 經濟部智葸財產局员工消費合作社印製 1 8. ~種安定固體薬學組成物中之丁氨苯丙酮鹽酸 鹽之方法，以致在約5 0 1及2 7%相對濕度下經6週貯 藏後，至少有約8 0%w/w之丁氨苯丙酮鹽酸鹽以未降 解形式存在，其中該方法包括將丁氨苯丙酮鹽酸鹽與安定 劑混合（濃度約6 %w/w之安定劑水溶液之pH爲約 0 . 9至約4，安定劑則選自有機酸，羧酸（除了抗壞血 酸或異抗壤血酸之外），氨基酸之酸式鹽及偏亞硫酸氫鈉 本紙張尺度適用中國國家棵準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐> 3 - 公告本 申請曰期 號 別 附件二A:第8310S050號專利申請案中文說明書丨——: 民國89年3 83年 g月 1日 83108050 弓筛正β a 補元 案 —丨_ _丨 類 A4" C4 _I1 = i 專利説明書 _發明 、新型名稱 中文 包含丁氛苯丙酮鹽酸鹽之安定化藥學組成物及其製法 英 文 stabilized pharmaceutical conpositions comprising bupropion hydrochloride and their preparation process 姓 名 ⑴麥克•羅夫 Kuff, Michael David (2) 山雅希•卡利丁奋 KaUdindi, Sanyasi Raju (3) 喬♦沙頓二世 Sutton, Jr., joel Elmore 國 籍 (1)美國 0美國 (3 美國 裝 發明 創作> 住，居所 (1)美國北卡羅萊纳州♦格陵維爾·班貴克大道二 一五號 215 Bent Creek Drive, Greenville, North Carolina 2783^, USA ¢2)美國新澤西州*艾迪生市•漢娜路八三O三號 8303 Hana Road, Edison, New Jersey 08817, USA (3)美國北卡羅來纳州格陵維耳犬林廣埸一號 1 Dogwood Court, Greenville, North Carolina 27858, U. 訂 S· -Ατ 姓 名 (名稱> 國 藉 ά) 威爾康基金股份有限@司_ The Wellcome Foundation Limited 三、申請人 住、居所 (事務所） (1)英國 (1)英國倫敦NW1 2 BP尤斯頓路一六〇號尤 尼蔻大度 Unicorn House, 160 Euston Road, London NH1 2BP, Englaifici 代表人 姓名 ⑴羅倫斯·傑金斯 Jenkins, Laurence David 本紙張尺度it财國g|家標準（⑽）Α4· ( 2!flx297公幻 »件419370 A % 83108050 珑專利申請案中4说明書修正頁 民《邮年4月黑 A7 B7 五、發明説明（31 ) 成份 (芯材） 丁氨苯丙酮鹽酸鹽 微晶纖維素，N F 澱粉甘醇酸鈉，NF 甘氨酸鹽酸鹽，USP 滑石，ϋ S P 硬脂酸鎂，NF 芯材重 (塗佈物） Opadry RedR，YS-1 -1846 巴西棕櫚蠟，NF 總 重 1 0 0 m g藥效膠囊片 每一膠囊片重（mg ) 100.00 274.0 15.00 9.00 12.00 4 .00 414.0 mg 12.00 0 . 04 426.0m g (讀先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局男工消費合作社印製 實施例3 0 除了經混合粉末以1 0 0%異丙醇造粒外，重覆實施 例2 4之方法。 安定件測試 本發明組成物（即，混有安定劑）與相同組成但不含 安定劑之組成物的安定性比較如下表所示： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X25»7公釐） -34 419370 19.¾ J_"7 :補充 射件-尔第83108050號專利申請案中文說明書補充頁 民國8 9年3月呈 附錄A 毫克/锭片 毫克/錠片 成份 有安定劑的配方 盤安定劑的配方 丁氨苯丙酮鹽酸鹽 150.0 150.0 微晶纖維素， NF(Avicel PH 102) 198.5 206.0 羥基丙基甲基纖維素(HPMC)， USP 2910 (Methocel E4M Premium CR) 40.0 40.0 半胱氨酸鹽酸鹽，USP (未硏磨的） 7.5 0 硬脂酸鎂，N F 4.0 4.0 約水，USP q,s. q.s* Ι^-,ϊίΤ-ΐ#-,^!； .-.^：3L；.:r^L±nai；r'n0nLacs;r'-,i-i*55iEsi„1--yj!i- ...·.;:.々由ίη枝·!Tyr^y··- a£-J jULUj-g；·?!^·"：·*^·^"··» 'V1 ·- J-hliH 哲,5 θ gjLjyj ； jn· «wwjfcJ «hj»· 打 <»]_ r*·'^ ί· E· >1 bH ri-rf-H-W-FT UMI Jt4lfa<.14iM «kd i.·.'.；;:.. :vi'..'.jiAKiil.l.'：iA：fAJum.vj,j£ij：'a£r<»sjX!E! 芯材錠片重量(毫克） 400.0 400.0 419370 卑月89," 修ι£ A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 @件—" ： 第83108050號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 民國89年9月修正 1. 一種包含丁氨苯丙酮鹽酸鹽及具有效安定數量的 藥物上可接受之安定劑的固體型式薬學組成物，其中該組 成物在約4 Ot及7 5%相對濕度下經6週貯藏後含有至 少約8 0%w/w的未降解的丁氨苯丙酮鹽酸鹽，同時其 中濃度約6%w/w之安定劑水溶液的PH爲約〇. 9至 約4 ’安定劑則選自有機酸，羧酸，氨基酸之酸式鹽及偏 亞硫酸氫鈉》 2. —種包含丁氨苯丙酮鹽酸鹽及具有效安定數量的 藥物上可接受之安定劑的固體型式藥學組成物，其中該組 成物在約5 0eC及2 7%相對濕度下經6週貯藏後含有至 少約8 0%w/w的未降解的丁氨苯丙酮鹽酸酸，同時其 中濃度約6%w/w之安定劑水溶液的pH爲約〇. 9至 約4，安定劑則選自有機酸，羧酸（不用抗壞血酸及異抗 壞血酸），氨基酸的酸式鹽和偏亞硫酸氫鈉^ 緞濟部智慧財凌局員工消費合作社印製 3. 如申請專利範圍第1或第2項之藥學組成物，其 中安定劑水溶液之pH爲約〇. 9至2。 4. 如申請專利範圍第1或第2項之藥學組成物，其 中安定劑水溶液之pH爲約1 。 5 .如申請專利範圍第1或第2項之藥學組成物，經 6週貯藏後該藥物組成物含有至少約9 0%w/w的未降 解之丁氨苯丙酮鹽酸鹽。 水紙張尺度適用中國國家標率（CNS)A4規格（210X297公嫠异1 -