TW419370B

TW419370B - Stabilized pharmaceutical compositions comprising bupropion hydrochloride and their preparation process

Info

Publication number: TW419370B
Application number: TW083108050A
Authority: TW
Inventors: Michael David Ruff; Sanyasi Raju Kalidindi; Jr Joel Elmore Sutton
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1993-07-30
Filing date: 1994-09-01
Publication date: 2001-01-21
Also published as: EP0711154B1; HUT73677A; DE69432121T2; GB9315856D0; US5731000A; SI0711154T1; JPH09506070A; WO1995003791A1; ES2189804T3; SG49790A1; CA2168364C; HU223528B1; HK1004186A1; MY128088A; AU698883B2; DE69432121D1; IL110513A; NO960373L; JP3721192B2; NO320248B1

Description

經濟部中央橾车局貝工消費合作社印製 1 419370 A7 _B7 五、發明説明（l ) 本發明爲有關藥物組成物（包括丁氨苯丙酮鹽酸鹽及薬學上可接收之安定劑）及在藥物組成物中安定丁氨苯丙酮鹽酸鹽之方法。丁氨苯丙酮爲一種已知以即時釋放薬片型式抗憂鬱劑，商品名爲WELLBUTIiINR (也可見於美國專利3，8 1 9 ，706及3 »885» 046 : 1993 Physicians D e s k R e f e r e n c e 及 M e r c k I n d e X，第 Η 版，登錄號 1 4 8 8 ) 。丁氨苯丙酮也適合作爲抗膽固醇劑，於抑制激乳素分泌，於避免功能性損害及嗜睡（見於苯基二環氮己三稀（benzodiazepine)之服用），於最小的腦部功能障礙，遲延性運動疼痛，酒精消化所致之損害之精神異常以及心性功能障礙之治療。由於上述一般所f之立即釋放藥片對於所示之用途是相當適用的，所以基於成本及操作條件之觀點，製造這些藥物之方法則是較不需要的。本發明之目的爲使用安定劑成份以避免（抑制）丁氨苯丙酮鹽酸鹽降解，所以使得藥物組成物（例如立即或維持釋放之苐片及膠囊）的製備比以前所能達到者更大改進 (以製造及加工觀點）。所以本發明乃提供包括丁氨苯丙酮鹽酸鹽及具有有效安定之數置的蕖物上可接受之安定劑之固體型式的藥物組成物，其中該組成物在約4 及7 5%相對濕度下經6 週貯藏後，含有至少約8 0%w/w之未降解的丁氨苯丙酮鹽酸，同時其中濃度約6 %w/w之安定劑水溶液具有 pH約0. 9至約4，.安定劑則選自有機酸、羧酸、氨基本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210X297公嫠） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 f 419370 A7 _B7_ 五、發明説明（2 ) 酸之酸式鹽及偏亞硫酸氫鈉。取而代之，本發明也提供包括丁氨苯丙酮鹽酸鹽及具有有效安定置的薬物上可接受之安定劑之固體型式的薬物組成物，其中該組成物在約5 G°C及2 7%相對濕度下經 6週貯藏後含有至少8 0%w/w之未降解的丁氨苯丙酮鹽酸鹽，同時其中澳度約6 %w/w之安定劑水溶液具有 pH約0. 9至4,安定劑則選自有機酸，羧酸（除了抗壞血酸及異抗壞血酸之外，氨基酸的酸式鹽及偏亞硫酸氫鈉。安定劑之水溶液的較佳pH値爲0. 9至約2,最好是1。經濟部中央橾丰局員工消費合作杜印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據本發明之藥物組成物在上述條件下貯藏6個月後較好含有至少約9 0%w/w之未降解丁氣苯丙繭鹽酸鹽，最好爲9 5%或甚至9 8%。在另一方面，未降解之 bupropion鹽酸鹽之量經一年貯藏後大於8 0%之標識强度，以及最好大於9 0 %之標識强度（通常在藥房及醫藥榧所遇到的濕度及溫下，例如室溫及3 5 _ 6 0 %之濕度下），所以舉例而言，當在藥物製劑中使用時，藥片在室溫（15 — 25 °C，59 — 77 °F)於 35-60% 濕度下，經一年貯藏將依舊保持至少8 0 %的藥效（以及較好 90%)。例如假若薬片在製備的時候，最初含有100 mg的丁氨苯丙酮鹽酸鹽（檩識S)，則經一年貯藏後至少有8 Omg未降解的丁氨苯丙酮依然保持在該槊片中。可以用於本發明之安定劑的量是可以改變的，但較好本紙張尺度通用令國國家橾率（CNS > A4現格（210X297公釐） 419370 A7 A7 _B7___ 五、發明説明（3 ) 是約2. 7至27%，最好約5%至16. 2%(以在固體型式之藥物配方（組成物）中標示之丁氮苯丙詷鹽酸鹽爲基礎），例如如果配方含有10Omg的丁氨苯丙酮鹽酸鹽，則較好含有2 . 7至2 7 g的安定劑。用於本發明之安定劑包括有機酸，羧酸，氨基酸之酸式鹽及偏亞硫酸氫鈉，氨基酸之酸式鹽較好是鹽酸鹽（例如半胱氨酸鹽酸鹽，甘氣酸鹽酸鹽，胱氨酸二鹽酸鹽。其他較佳的安定劑實例（根據本發明）包括：抗壞血酸，蘋果酸，異抗壤血酸，檸檬酸及酒石酸，L 一半胱氣酸鹽酸鹽及甘氨酸鹽酸鹽則爲最佳的安定劑。實施例中半胱氨酸爲L型，同時N F及US P分別爲公佈於 N a t; i 〇 n a 1 F 〇 r m u 丨 a r y 及 P h a r m a c 〇 p e i a 之標準的代號。本發明擴及安定劑組合（特別是前述之安定劑組合）之用途。安定劑之水溶液之P Η値可以以下列方式決定：安定劑則經秤取3 . 7 5 g (除了 L —胱氨酸鹽酸鹽經濟部中夬標準局負工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 爲3. 34g)，隨後並於PyrexR燒杯中加入60g的蒸餾水。所生之混合物則使用攪拌板及磁性轉棒搅拌約5 分鐘。所生之溶液或分散流則使用Orion Model 701 A ί ο n a 1 y z e r R 或 A c c u in e t ρ Η M e t e r Μ ◦ d e 1 9 1 5 測試。於分析過程中，溶液以磁性轉棒進行搅拌。P H之測S爲三重覆，且在此使用平均値。較佳之固體藥物組成物之型式的寅施例包括藥片狀或本紙汝尺度適用中國國家標準（CNS)六4规格（2l〇X29^公釐） β i 419370

靠工消费合作社印$L A7 B7五、發明説明（4 ) 膠囊。此種型式乃使用在該技藝中已知之標準程序製備（涉及丁氨苯丙酮鹽酸鹽和安定劑與藥片或膠囊賦形藥混合 )。舉例而言，該種賦形藥可包括微晶纖維索，澱粉甘醉酸鈉及/或玉米澱粉，滑石，硬脂酸鎂及膝態二氧化矽。膠袠片（caplet)爲一般以膠襄型式塑形之槊片。本發明之膠囊則藉由安定劑與丁氨苯丙酮鹽酸及其他賦形藥，以及藉由將彼放入二部份硬膠膠襄而製備。不活化之成份的重置較好大於約一又二分之一倍的丁氨苯丙酮鹽酸鹽重，但比4倍的丁氨苯丙酮鹽酸鹽重爲小。本發明之藥片或膠囊通常含有2 5mg至5 0 Omg的丁氨苯丙酮鹽酸鹽，並且通常含有5 Omg，7 5mg， 1 0 Omg或1 5 Omg的丁氨苯丙酮鹽酸鹽，以固饈型式之藥物組成物（例如藥片）之丁氨苯丙酮鹽酸鹽之量經貯藏後，可以使用標準方法，例如高效能液«層析（ Η P L C )銨定。本發明也直接涉及用以安定抗抑制劑丁氨苯丙酮鹽酸 (藉著安定劑與丁氨苯丙酮之混合）以避免降解之新穎及改良方法。依此方法，一種藥物組成物因而製得*其中丁氨苯丙酮鹽酸可抑制避免降解，所以便利該組成物在室溫下（意即通常在藥局及醫藥橛所遇到之濕度及溫度條件下 )之貯藏。根據本發明之組成物包括適用於口服，直腸，局部（包括頰及舌下）或經皮用藥之組成物。該組成物可方便地以單位劑量形式存在，同時也可以 ---------^------ΪΤ------線’ (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本萸) 本纸伕尺度適用中國國家橾隼（CNS ) .Μ規格（21〇χ：297公釐）經濟部中央標隼扃負工消費合作社印裝 419370 A7 B7 五、發明説明（5 ) 在藥學技藝中熟知之任一方法製備。所有方法包括將丁教苯丙酮鹽酸鹽及安定劑與載髏（構成一或數個附屬成份）組合一起的步驟。通常組成物之製備乃是藉由均勻且緊密地將丁氣苯丙酮鹽酸鹽及安定劑與微細分開的固體載體合併，並且必要時使產品定型。逋用於口服用槊之本發明組成物可以以分開的單位存在，例如膠囊，扁II劑，薬片或錠劑（每一種含有預先決定數量之丁氣苯丙酮鹽酸鹽及安定劑，作成含有微膠II或時間一釋放形式之粉末或顆粒狀）。薬片可選擇性地與一或數種附加成份共同經壓縮或壓模製得。壓縮薬片之製備可藉由在適當的機器中，壓縮丁氨苯丙酮鹽酸鹽及以不流動形式（例如選擇性地與黏著劑，粉碎劑，潤滑劑，惰性稀釋劑，界面活性劑或分散劑混合之粉末或顆粒）之藥物上可接受安定劑。含有粒狀丁氨苯丙酮鹽酸鹽及安定劑之混合物與任一逋當載镰之成楔藥片可藉由適當的機器鑄造而得。逋合用於直腸用薬之組成物可以以塞藥形式存在（具有傳統載體，例如可可奶油，氫化油脂或氫化的脂肪羧酸〇 . 適合用於口腔局部（例如頰或舌下）用薬之組成物，包括含有丁氨苯丙酮鹽酸鹽及安定劑（以風味爲主，例如蔗糖和亞拉伯膠或西黃蓍膠）之藥錠，以及含有活性化合物（以膠和甘油或蔗糖及亞伯拉膠爲主）之糖錠。除了上述成份之外，本發明之組成物可進一步包含一本紙浪尺度適用中國國家標半（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本買) 訂 419370 A7 B7 五、發明説明（6 ) 或數種附加成份（適當地選自稀釋劑，緩衝劑，風味劑，黏著劑，粉碎劑，界面活性劑，增稠劑，潤滑劑，防腐劑 (包括抗氧化劑）等等）。以下實施例爲本發明之代表。在資施例中，半胱氨酸鹽酸表示L 一半胱氮酸鹽酸。窗施例1 配方包括具有以下數量之以下成份： (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 成份 100m g薬效毎片藥片之重量（m g 75m g藥效經濟部中央橾準局負工消费合作社印装丁氨苯丙酮鹽酸鹽微晶嫌維素，NF 濂粉甘酵酸鈉， NF L-半胱氨酸鹽酸鹽，NF 滑石，USP 硬脂酸鎂，NF 膠態二氧化矽合計 100.00 91.3 23.0 23 0.0m g 75.0 68.5 6.9 17 . 172.6 本紙伕尺度逋用中國國家棣準（CNS) Α4現格（210Χ297公釐） A7 419370 _B7_ 五、發明説明（7 ) --- 粉末成份則稱取用於1 0 Omg藥效者 1 2 0，0 0 0個菜片之批量，以及用於7 5mg槊效者 1 6 〇，0 0 〇個藥片之批量。丁氨苯丙酮鹽酸鹽，微晶嫌維素及激粉甘酵酸鈉則經 3 〇網目的Russell-Finex篩網過筛。經過篩的成份則在3 f t 3的斜園錐攪拌機中攪捽 1 5分鐘。經攪拌之成份則以下列方法造粒：使用LightninR混合機，使半胱氨酸鹽酸溶解在 1. 2 8kg的純水中。半胱氨酸鹽酸溶液則加入5. 12 kg的SD3A無水酒精，並且使用1^8111；11丨111*混合物混合。携拌後的成份則放入3 f t3的Littleford Lodige 造粒機中，並且使用半胱氨酸鹽酸溶液造粒。混合時間爲 3至5分鏟，且切片時間爲3至5分鐘。檢視濕氣並且加入額外8 0 %w/w之酒精水溶液，以達到適度結塊。潮濕的顆粒結塊則以手弄破。顆粒則在WST — 30 Glatt流體床乾燥機中乾燥，直到乾燥過程中顆粒之損失（以Corapu TracR，9 0°C )在1至2%之間。流體床乾燥機參數設定如下：

進料空氣溫度：6 0 °C 空氣體稹：2 0 0-8 0 0m3/h r 預熱溫度：2 5 t 露點：1 0 °C -10 - (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) _訂 Μ濟部中夹橾車局男工消费合作社印製本紙乐尺度適用中國國家揉丰（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A19370 經濟部中央橾準局只工消贫合作社印製 A7 B7五、發明説明（8 ) 旁路瓣（by-pass flap) : 5 0% 搖晃間隔：每2分鐘5秒鐘乾燥後之顆粒則經2 0網目Russen-Finex篩濾機過筛。滑石（預先以6 0網目過篩）則加入少量的乾燥顆粒中，經2 0網目Eussell Finex篩濾機過篩，加入3 i t 3的斜圓錐攪拌機並與所剩的顆粒攪拌5分鐘。硬脂酸鎂與膠體二氧化矽則一起經3 0網目Russeii-Finex 篩濾機過篩，並且以台式，v -殼混合器混合2 0分鏡。硬脂酸鎂/膠體二氧化矽隨後於3 f t 3斜園錐混合器中加入經乾燥的顆粒中，並再混合5分鐘。經潤滑之顆粒則在控制環境濕度低於3 0 %相對濕度下在旋榑式縮。針對10 0 mg藥效之槊片則於約2 3 Omg之壓縮重S下Μ縮，至於75mg集效者，則於約172. 6mg下壓縮。用於 lOOmg菜效者爲圃形（7. 8mm)凹槽平紋沖壓機，用於75mg蘖效者爲圓形（7. Omm)凹榷平紋沖壓機。藥片則使用Manestry Tablet Deduster除塵。藥片之一部份則以Compu-Lab Acella-CotaR覆膜機覆膜。用於1 0 〇mg薬效者爲水相膜塗佈物〇padryR ”(3 73-：1-1846，同時用於7 5 111运藥效者爲0?&0〇1?Y e 1 1 〇 w Y S -1 - 2 1 8 6 (由 C ο 1 〇 c ο n , U c . 〇 f 4 1 5 Μ 〇 y e r B!vd,West Point, PA 1 9486提供）°Acceia-CotaK之參 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸诙尺度適用中國國家橾芈（CNS ) A4说格（2丨〇X297公釐） 11 經濟部中央棵率局Μ工消f合作社印製 t 419370 A7 B7五、發明説明（9 ) 數爲：入口空氣溫度：5 0 — 8 0 °C 入口空氣體積：l〇〇 — 500cfm 出口空氣溫度：5 0 — 6 οτ。藥片經塗佈而得到藥片芯材重1 一 5 %之重量，以便得到可接受之顏色强度。寅施例2 除了潤滑劑等級改變之外，重覆實施例1之方法，產生以下之配方：成份：丁氨苯丙酮鹽酸鹽 100.0 鹽酸鹽微晶嫌維素，N F 91.3 澱粉甘醇酸鈉， 9.2 NF L-半胱氣酸鹽 5.0 酸鹽，NF 滑石，U S Ρ 2 3.0 硬脂酸鎂，N F 2.4 膠體二氧化矽，N F 0.6 合計 231 . 5m g (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙浓尺度適用中國國家梯隼（CNS ) A4規格（2i〇X297公釐） 12 ^濟部中央橾芈局貞工消资合作杜印製 419370 A7 _ _B7_五、發明説明（ίο) 實施例3 除了爲了逹到75mg的槊效，藥片則使用7. 0 tnm_形凹槽平紋沖壓機壓縮，並且不覆膜。薬片具有以下配方：成份丁氨苯丙酮鹽酸鹽微晶纖維素，NF 澱粉甘醇酸鈉， NF ^半胱氨酸鹽酸鹽，NF 滑石，USP 硬脂酸鎂，NF 膠體二氧化矽合計甘施例4 薬片則根據以下配方製造： 7 5mg薬效藥片毎片藥片之重量 75.0 68.5 3.8 17.3 173 .8m 本紙伕尺度適用令國國家標準（CNS)A4规格（210X297公釐） -13 - (請先閲讀背*之注意事項再填寫本頁〕 .裝 ,lr > 419370 A7 B7 五、發明説明（11 ) 配方丁氨苯丙酮鳆酸鹽微晶纖維素，NF 澱粉甘醇酸鈉， NF 甘氨酸鹽駿鹽，NF 滑石J S F 硬脂酸鎂，NF 膠體二氧化矽 d fr 100m g藥效之藥片每片之重量（m g ) 100.00 91 .3 23 . 01.2 0.32 230.0m g 稱取足量的粉末成份以製造約2 4，0 0 0片薬片。丁氨苯丙酮鹽酸鹽，微晶嫌維素及激粉甘醇酸鈉則經過3 0網目的Russell-Fiuex篩濾機過篩。經過篩之成份則在Patterson-Kelly (PK)v —殼混合器中混合1 5分鐘。經混合之成份以下列方法造粒：稱取相當於約2 5 %造粒溶劑總重之量的純水* USP (足夠提供所褥的顆粒潮濕）。使用LightninR 混合機使甘氣酸鹽酸鹽溶於純水中。甘氨酸鹽酸鹽則加入於相當於殘餘7 5 %之溶劑總重之S D 3 A無水酒精（足 -14 - 本紙呆尺度適用中國囤家梂準（CNS ) Α4规格（2丨ΟΧ29?公* ) t衣------ΐτ------夢 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 I* 419370 ____B7_ 、發明説明（12) 夠提供所需的顆粒濕氣）並使用Lightning混合機混合。經混合後之成份則置於Hobart行星式混合機中，並使用甘氯酸鹽酸鹽造粒。混合時間約3至5分鐘。造粒濕氣經檢査後，並且額外加入7 5 %w/w之S D 3 A酒稍水溶液，以達到適當結塊。任一潮濕顆粒結塊則用手弄破。顆粒則在Despatch盤式烘箱中於5 0C乾燥約4小時，直到顆粒乾燥損失（根據CompU-TraeR，9 0eC)爲 1 至 2 % ° 經乾燥之顆粒則過2 0網目之RusseH-Finex篩濾機0 將滑石（預先過6 0網目篩）加入少量的乾燥後顆粒中並且過2 0網目手動篩。將此加入所剩之顆粒中，並且在PK v-殻混合器中混合5分鐘。將硬脂酸鎂及膠體二氧化矽過3 0網目手動篩，並且在PK v —殻混合器中混合1 5 - 2 0分鏟。硬脂酸鎂/膠體二氧化矽混合物隨後加入顆粒/滑石混合物（在PK v —殻混合器中），且再混合5分鐘。經潤滑之顆粒在控制環境濕度小於3 0 %相對溫度下，於旋轉式Manesty BetapressR中壓縮。藥片則使用 7 . 8mm圓形凹槽平紋沖壓機於2 3 Omg壓縮重量下壓縮。實施例5 ^------1T------線 (請先Μΐ*背面之注意事項再填寫本頁) 本紙疚尺度通用中國囷家橾牟（CNS)A4現格（210Χ297公釐} 15 419370 A7 B7五、發明説明（13 ) 除了潤滑劑等級改變之外，重覆實施例4，產生以下配方：成份丁氨苯丙酮鹽酸鹽微晶纖維素，NF 澱粉甘醇酸鈉， NF 甘氨酸鹽酸鹽滑石，USP 硬脂酸鎂，NF 膠體二氧化矽，NF 合計 229 . 3m g 藥片經壓縮爲約2 2 9 . 3 m g。窗施例6 除了潤滑劑等級改變之外，重覆實施例4之方法，產生以下配方： 1 0 0 m g藥效藥片每一藥片重置（mg ) 100.00 91.3 22 . 9 本纸乐尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公* ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝

11T 線 -16 - 經濟部中央榡曳局男工消费合作社印褽 419 3 7 0 ΑΊ Β7五、發明説明（〗4) 成份丁氨苯丙酮鹽酸鹽微晶纖維素，NF 澱粉甘醇酸鈉， NF 首胱氨酸鹽酸鹽滑石，USP 硬脂酸鎂，N F 膠體二氧化矽，NF 0.2 合計 217 . 7m g 藥片壓縮於約 217 . 7m g 賨施例7 除了潤滑劑的等級改變之外，重覆實施例4之方法，產生以下配方： 1 0 Omg藥效藥片每片藥片重量（mg ) 100.00 91.3 10.9 本纸張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) . . 1 Γ I n i n 17 ί 419370 α7 Β7 五、發明説明（15) 1 0 Omg藥效藥片每一藥片重（m g ) 100.0 91.3 成份丁氨苯丙酮鹽酸鹽微晶纖維素澱粉甘醇酸鈉，

NF 甘氨酸鹽酸鹽 10.9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 滑石，USP 硬脂酸鎂，N F 膠體二氧化矽合計藥片壓縮於約217.3m g 窗施例8 视濟部中央橾準局負工消費合作社印製除了硬脂酸鎂及膠體二氧化矽以硬脂基當馬酸鈉取代之外，重覆實施例4之方法，產生以下配方：表紙疚尺度適用中圉國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） -18 - 經濟部中夬標準局员工消f合作社印袈 419370 五、發明説明（16 ) 成份丁氨苯丙酮鹽酸鹽微晶織維素，NF 澱粉甘醇酸鈉， NF 甘氨酸鹽酸鹽滑石硬脂基富馬酸鈉合計 * A7 B7 1 0 Omg藥效藥片每一藥片重（m g ) 100.0 91.3 10 . 219.7m g 藥片壓縮於約2 1 9 . g 賨施例9 除了配方如下改變外，重覆實施例4之方法 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙乐尺度通用中國國家揉準（CMS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中失樣孳局見'工消f合作杜印袈 419370五、發明説明（l7)成份丁氨苯丙酮鹽酸鹽微晶纖維素，NF 玉米澱粉，NF 澱粉甘醇酸鈉甘氨酸鹽酸鹽滑石，USP 硬脂酸鎂，NF 膠體二氧化矽，NF 合計藥片壓縮於約2 3 A7 B7 1 0 Omg藥效藥片每一藥片重 100.0 68.8 23.0 9.2 5.0 23 . 0 2 3 0.0m g .0 m g ° 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝丁，-0 r -20 - A7 1 0 Omg藥效藥片每一藥片重（m g ) 100.0 95.9 4.6 5 . 0 23 . 0 1.2 0.3 230.0m g 41937® B7 、發明説明（is) 實施例1 ο 除了澱粉甘醇酸鈉以crospovidcne取代之外，重覆寅施例4之方法，產生以下配方：成份丁氨苯丙酮鹽酸鹽微晶纖維素，NF Crospov idone 甘氨酸鹽酸鹽滑石，USP 硬脂酸鎂，NF 膠體二氧化矽，NF 合計藥片壓縮於約230. Omg 窗施例1 1 除了配方如下改變外，重覆實施例4之方法： V紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（21〇X：297公瘦） ---------装------ΐτ------.^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本育) -21 - 419370 A7 B7 五、發明説明（19 ) 配方丁氨苯丙酮鹽酸鹽微晶纖維素，N F 玉米，N F 澱粉甘醇酸鈉，NF L-半胱氨酸鹽酸鹽

滑石，USP 1 0 Omg藥效藥片每一藥片重（m g ) 100.0 68.8 23 . 0 23 . 0 , 袈—1 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 硬脂酸鎂，NF 膠體二氧化矽，N F 合計 230.5m g 訂藥片壓縮於約2 3 0 . g 窗施例1 2 除了 L —半胱氨酸鹽酸鹽以甘氨酸鹽酸鹽取代*重覆寅施例1 1。實施例1 3 除了澱粉甘醇酸鈉及膠體二氧化矽去除之外，重覆實施例4之方法，並且配方如下：本紙佚尺度通用中圉國家標準（CNS ) A4現格（210 X 297公釐） -22 - '4193ΤΠ五、發明説明（20) 成份丁氨苯丙酮鹽酸鹽微晶纖維素，N F 玉米澱粉，NF L 一半胱氨酸鹽酸鹽滑石，USP 硬脂酸鎂，NF 合計 A7 B7 1 0 0 m g藥效薬片每一藥片重（m g ) 100.0 71.0 22 . Ο 5.0 22.0 1.1 2 21.1m g 藥片壓縮於約221 . lm g。實施例1 4 除了澱粉甘醇酸鈉去除之外，重覆實施例4之方法，並且配方如下：本紙法尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4^ ( 2iOX297公董） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

IT '•-V :」··—1·'.. 線 -23 - 419370 A7 B7五、發明説明（2i) 成份丁氨苯丙酮鹽酸鹽微晶纖維素，NF 玉米澱粉，：NF L-半胱氨酸鹽酸鹽滑石，USP · 硬脂酸鎂，NF 膠體二氧化矽合計藥片壓縮於約221 . 3m g。部份藥片則使用Compu-Ub Accela-CotaR覆膜機進行覆膜。水相之膜塗佈物Opadry Red YS-：l-：l8 46則用於1 0 0 m g之藥效。 AceMa-CotaR2參數爲：入口空氣溫度：5 0 — 8 0 °C 入口空氣體稹：2 0 0 — 1 0 0 c fm 出口空氣溫度：4 0 — 6 0 °C 出口空氣體積：200 — lOOOcim 1 0 Omg藥效藥片每一藥片重（m g ) 100 . 0 71.0 22 . 0 5.0 22 . 0 2 21.3m g 本纸块尺度適用中國國家樣準（CNS) Α4規格（2丨ΟΧ297公釐）裝-- (請先閲讀背面之注意言*項再填寫本頁)

.1T 線 -24 - 419370 A7 B7 五、發明説明（22) 藥片則經塗覆至超過菜片包芯重S1 - 5 %，以便獲致可接收的顏色强度。 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 5 0 M G膠蠹賨施例1 5 1 5 Omg膠襄依據以下配方其方法製備：每一膝裹重（m g 150.0 106.5 33 . 00 33 . 00 7 . 500 330.0m g 成份

丁氨苯丙酮鹽酸鹽微晶嫌維素，NF 玉米澱粉，N F 滑石，USP L 一半胱氨酸鹽酸鹽合計經濟部中央橾準局Μ工消费合作社印製丁氣苯丙酮鹽酸鹽，玉米澱粉（純度8 2 6 )及微晶纖維素（MCC )之原料混合物以下列方法製備：以上成份用手經3 0網目篩網過篩，然後於 Patterson'Kel丨y (Ρ-ί〇ν —般混合器混合1 〇分鏟0 量取適置的半胱氨酸鹽酸，並加入8 5 • SD3A酒精水溶液。該混合物激烈地混合約5分鐘’隨後立刻加入至適量上述之原料混合物並在台式Hobart混合機中進行濕式造粒。本纸法尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4現格（2丨OX2Q7公釐） -25 - 419370 A7 _El_〆- 五、發明説明（23 ) 所生之濕式造粒則用手經16網目篩網過濕狀顆粒則在盤式烘乾機中，在5 0°C下+ 時，以便得到乾燥之損失（LOD)小於2%

Compu TracR水份分析儀，9 0eC，藉著維持該班1再2 至 2 - 3%L0D)。經乾燥後的顆粒則經1 6或3 0網目之手動締網過筛 0 顆粒以滑石（過6 0網目篩）在P — K V —殻混合器中潤滑5分鐘。完成的顆粒則在Chenn-Pharra手動膠囊塡充機 Medel No.201 (使用尺寸猇碼No.1白色不透明之二部份硬膠膠囊）中進行膠襄化。窗施例i 6 除了半胱氨酸鹽酸鹽以甘氨酸鹽酸鹽取代之外，重覆實施例1 5。窗施例1 7 除了半胱氨酸鹽酸鹽以L -胱氨酸二鹽酸鹽取代之外，重覆實施例15之方法。管施例1 8 除了半胱氨酸鹽酸鹽以酒石酸取代之外，重覆實施例 1 5之方法。本纸汝尺度適用中國國家櫟準（CNS ) Α4規格（210x297公釐） -26 - 辦衣------ΐτ------^ <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局兵工消费合作杜印製 4^37〇 at B7五、發明説明（24) 窗施例1 9 除了半胱氨酸鹽酸鹽以檸檬酸取代之外，重覆實施例 1 5之方法。官施例2 0 除了半胱氨酸鹽酸鹽以蘋果酸取代之外，重覆實施例 1 5之方法。實施例2 1 除了半胱氨酸鹽酸鹽以異抗壞血酸（erythobic acid)取代之外，重覆實施例1 5之方法。實施例2 2 除了半胱氣酸鹽酸鹽以抗壞血酸取代之外，重覆寅施 1 5之方法。實施例2 3 除了半胱氨酸鹽酸鹽以偏亞硫酸氫鈉取代之外，重覆寅施例1 5之方法。膠襄片寶施例2 4 膠嚢片根據以下配方製造： —.-------种衣------订------r (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸诙尺度適用中國國家橾準（CNS )六4礼格（2iOX297公釐） -27 - #19370 A7 B7 五、發明説明（25) 成份 (芯材）丁氨苯丙酮鹽酸鹽微晶嫌維素，NF 澱粉甘酵酸鈉，NF L —半胱氨酸鹽酸鹽，USP 滑石，USP 硬脂酸鎂，：N F 芯材重 1 〇〇 m g薬效薬片

每一藥片重（ir 100.0 274 . 0 15.00 9.00 12.00 4 .00 414.0 MG s (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 12.00 0.04 426.0 經濟部中央樣牵局只二消开合作杜印袈 (塗覆）

OpadryRRed, YS-1-1846 巴西棕櫚蟋，NF 總重量取足S的粉末成份，以便製造批置約6 0，0 13 0 片藥片。丁氨苯丙酮鹽酸鹽，微晶纖維素及澱粉甘醇酸鈉則經 2 0或3 0網目Russell FUex篩濾機過篩。經過篩後之成份則在3 f t 3斜錐體混合器中混合 1 5分鐘。經混合後的成份則以下列方法造粒：稱取相當約達2 0% (超過）造粒溶液總重之量的純水1 USP (足夠提供所需的顆粒濕氣）。使用混合機使半胱本纸張尺度適用中國囷家橾率（CNS ) A4規格（21〇>〇97公釐） -28 - A7 419370 __________ B7_ 五 '發明説明（26) 氨酸鹽酸溶於純水中。半胱氨酸鹽酸鹽溶液則加入於相當於殘餘8 0% (不超過）溶液總重之量的SD 3 A無水酒精（足夠提供所窬的顆粒濕氣），並使用混合機混合。經混合後之成份則S於3 f t3的Littleford LodigeR造粒機中*敢使用半胱氨酸乙醇水溶液造粒。混合與切片時間約5 — 1 〇分鐘。檢査濕度並加入額外的8 0%w/w S D 3 A乙酵水溶液，以達到適度結塊。任何潮濕的顆粒結塊則用手弄破。顆粒則在WST — 30 Glatt流體床烘乾機中進行乾燥，直到顆粒的乾燥中的損失（根據Corapu TracR, 901)爲0.8—2. 0%。流體床乾燥參數設定如下 • 入口空氣溫度：6 0°C 空氣體稹：200 — 1200m3/ hr 乾燥後的頼粒則使用適當尺寸的篩網進行硏磨。將滑石（預先過6 0網目篩）加入少置的乾燥後顆粒中，並且用手混和。將硬脂酸鎂（預先過篩）加入少量的乾燥後顆粒中，並且用手混合。兩種混合物皆以1 6網目篩網（在Russell-finex篩濾機中）過篩。經過篩後之混合物則加入剩下的顆粒中，並且在3 i t 3的斜錐體混合器中混合5分鐘。本紙ft尺度適用t國國家螵準{ CNS > A4%格U10X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央榡準局工消f合作社印製 -29 _ 419370 經濟部中央標車局貝工消费合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（27) 經潤滑後之顆粒則在旋轉式的Manesty BetapressR 中壓縮，膠囊片則使用6. 5X14. 5mm之凹檜膝囊片沖歴機（在沖壓機上面及下面含有部份刻痕條）進行壓縮（於約414mg)。膠襄片則使用Manesty Tab丨et Deduster除塵。部份藥片則使用Coiupu-Lab Acce!a-CotaR覆膜機覆膜，使用水相膜塗佈物（^&析7 1^<311丫3-1-1 8 4 6。Accela-CotaR 之參數爲：入口氣體溫度：5 0 — 8 0 °C 入口氣體體稹：1 0 0-50 Ocfm 出口氣體溫度：4 0 — 6 0 X 膠赛片經塗佈至獏得超過藥片內芯重之1 一 5%，以便得到可接受的顏色强度。膠II片則以巴西棕櫚蠟塗佈以助包裝。將巴西棕櫚蠟加入覆膜的膠«片中（在塗佈滾筒中旋轉約5分鐘，以便使蠟分佈均匀。窗施例2 5 除了爲達到7 5mg藥效，膠襄片使用5. 9 X 13. 1mm之凹槽膠囊片沖壓機（在沖壓機上面及下面含有部份刻痕條）進行壓縮（於約3 10. 5 m g )，水相膜塗佈物 0padryR Yellow-Gold YS — 1 — 2 1 8 6 (請先W讀背面之注意ί項再填寫本頁) IT- 冬紙浪尺度通用中國國家螵隼（CNS ) A4规格（210X297公釐） -30 - 419370 A7 B7 五、發明説明（28) 則用於7 5mg薬效之外。重覆實施例2 4之方法。 Caplets具有以下組成物：成份 (芯材）丁氨苯丙酮鹽酸鹽微晶纖維素，NF 澱粉甘醇酸鈉，NF 半胱氨酸鹽酸鹽，USP 滑石，USP 硬脂酸鎂，NF 芯材重 7 5 m g藥效膠襄片每一膠囊片重（m g 75.00 205 . 5 11.25 6.750 9.00 3.00 310.5 mg (塗佈物） 0padryRYe Slow, YS- 1 - 2 1 86 9.00 巴西棕櫊蠛，NF 0.03 總重 319.50 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟郊中央標準局穿'工消f合作杜印11 窗施例2 6 除了爲達到5 Otng藥效，膠囊片使用5 IX 1 1 . 4mm之凹槽膠嚢片沖壓機（在沖歷機上面及下面含有部份刻痕條）進行壓縮（於約2 0 7mg )，水相膜塗佈物 0padryR White YS-1-7059 則用於 5 Omg 藥效之外。重覆實施例2 4之方法。膠褰片具有以下組成物。本纸張尺度適用t國國家榡準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -31 - 419370 i、發明説明（29 ) 成份 (芯材） T氨苯丙酮鹽酸鹽微晶嫌維素，N F 澱粉甘醇酸鈉，NF 半胱氨酸鹽酸鹽，USP 滑石，USP 硬脂酸鎂，NF f-f 芯材 A7 B7 5 0mg藥效膠囊片毎一膝囊片重（mg 50 .00 137.0 7.50 4 .50 6.00 2 . 00 207.0 (塗佈物） Opadry WhiteR, YS-1-7059 巴西棕櫚蠟，NF 總重 6.00 0 . 02'213.0m g 賁施例2 7 除了經混合之粉末以1 〇〇%SD3A酒精進行造粒之外。重覆實施例2 4。實施例2 8 除了半胱氨酸鹽酸以乾燥形式與其他成份混合（而不是加入造粒溶液中）之外，重覆實施例2 7之方法。半胱氨酸鹽酸鹽之量則增加，以便提供Caplets下列組成物： ---------神衣------1T------^ (锖先閱請背面之注意事項再填寫本頁) 本紙铁尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） -32 _ 419370 五、發明説明（30) 成份 (芯材）

丁氨苯丙酮鹽酸鹽微晶纖維素，NF 澱粉甘醇酸鈉，NF 半胱氨酸鹽酸鹽，USP 滑石，U S P 硬脂酸鎂，NF 芯材重 (塗佈物）

Opadry RedR, YS-1-1846 巴西棕櫊蝋，NF 總重 A7 B7 1 0 0 m g藥效膠囊片每一膠囊片重（mg ) 100.00 274 , 0 15.00 18.00 12.00 4.00 423.0 mg 12.00 0.040 4 3 5.0 m g (請先E讀背面之注意事項再填寫本頁) -----------裝—-----ΪΤ 實施例2 9 除了甘氨酸鹽酸用來作爲安定劑，提供膠囊片下列組成物之外，重覆實施例2 4之方法。 ;1. 經濟部中央標隼局Η工消f合作杜印製本纸張尺度適用卞國國家搮率{ CNS ) A4規格（2!OX297公釐） 33 - »件419370

A % 83108050 珑專利申請案中4说明書修正頁民《邮年4月黑 A7 B7 五、發明説明（31 ) 成份 (芯材）丁氨苯丙酮鹽酸鹽微晶纖維素，N F 澱粉甘醇酸鈉，NF 甘氨酸鹽酸鹽，USP 滑石，ϋ S P 硬脂酸鎂，NF 芯材重 (塗佈物） Opadry RedR，YS-1 -1846 巴西棕櫚蠟，NF 總重 1 0 0 m g藥效膠囊片每一膠囊片重（mg ) 100.00 274.0 15.00 9.00 12.00 4 .00 414.0 mg 12.00 0 . 04 426.0m g (讀先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局男工消費合作社印製實施例3 0 除了經混合粉末以1 0 0%異丙醇造粒外，重覆實施例2 4之方法。安定件測試本發明組成物（即，混有安定劑）與相同組成但不含安定劑之組成物的安定性比較如下表所示：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X25»7公釐） -34 419370 A7 B7 五、發明説明（32 )

Wei lbutrin SR 锭片，150m g 組成時間 25eC 40°C /75!«RH 5 0°C 有安定劑起始 100. 3 100.3 100.3 3個月 99.5 92.6 92.6 無安定劑起始 102.5 102.5 102.5 3個月 99.2 70. 2 77.8 (請先閱讀背面之注$項再填寫.本頁)

IT 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製

如上表所示，安定化組成物在2 5 °C貯存3個月後的分析值降低不到1%;然而不含安定劑之組成物在相同時間內的分析值則降低3. 3%。於40°C/75%RH與50°C 貯存的試樣之分析值變化更爲顯著。吾人發現這些加速條件可用於預測於2 5 °C貯存更久時間（1至2年）之變化° 註：WeUbutrin爲丁氨苯丙酮鹽酸鹽的商品名β 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS) A4规格（210X297公釐）_ 35

Claims

419370 19.¾ J_"7 :補充射件-尔第83108050號專利申請案中文說明書補充頁民國8 9年3月呈附錄A 毫克/锭片毫克/錠片成份有安定劑的配方盤安定劑的配方丁氨苯丙酮鹽酸鹽 150.0 150.0 微晶纖維素， NF(Avicel PH 102) 198.5 206.0 羥基丙基甲基纖維素(HPMC)， USP 2910 (Methocel E4M Premium CR) 40.0 40.0 半胱氨酸鹽酸鹽，USP (未硏磨的） 7.5 0 硬脂酸鎂，N F 4.0 4.0 約水，USP q,s. q.s* Ι^-,ϊίΤ-ΐ#-,^!； .-.^：3L；.:r^L±nai；r'n0nLacs;r'-,i-i*55iEsi„1--yj!i- ...·.;:.々由ίη枝·!Tyr^y··- a£-J jULUj-g；·?!^·"：·*^·^"··» 'V1 ·- J-hliH 哲,5 θ gjLjyj ； jn· «wwjfcJ «hj»· 打 <»]_ r*·'^ ί· E· >1 bH ri-rf-H-W-FT UMI Jt4lfa<.14iM «kd i.·.'.；;:.. :vi'..'.jiAKiil.l.'：iA：fAJum.vj,j£ij：'a£r<»sjX!E! 芯材錠片重量(毫克） 400.0 400.0 4193 7,) 附錄B 倂入例示配方中的安定劑半胱氨酸鹽酸鹽 -實例 1，2,3，11，13,14，15，，24,25,26,27,28,30 甘氨酸鹽酸鹽 -實例 4,5,6,7,8,9，10，12，16,29 半胱氨酸鹽酸鹽 -實例17 酒石酸 -實例18 檸檬酸 -寊例19 蘋果酸 -實例20 異抗壞血酸 -寅例21 抗瓌血酸一實例22 偏亞硫酸氫鈉 -實例23 419370 附錄c 包含1 5 0毫克丁氨苯丙酮鹽酸鹽及倂入不同安定劑之膠囊配方如下：- 成份毫克/膠囊丁氨苯丙酮鹽酸鹽 150.0 微晶纖維素，NF(Avicel PH 102) 106.5 滑石，USP 33.00 玉米澱'粉，NP 33.00 安定劑 7.500 純水 q.s. SD3A 醇 q.s. 在加工過程中移除純水及S D 3 A醇。膠囊在40 °C/ 75%RH下被施予受加速的安定性測認6星期。藉由HPLC 評估丁氨苯丙酮鹽酸鹽的剩餘含量。每一安定劑化合物的結果如下：- 安定劑化合物 %丁氨苯丙酮鹽酸鹽半胱氨酸鹽酸鹽 98.3 甘氨酸鹽酸鹽 97.5 半胱氨酸二鹽酸鹽 96.3 酒石酸 89.1 檸檬酸 89.2 蘋果酸 853 異抗壤血酸 83.2 抗壞血酸 82,8 偏亞硫酸氫鈉 89.5 控制阻〔無安定劑） 29.8 419370 附錄D 在2 5 °C及4 0 t: / 7 5 % R Η下貯存3個月後，造成功效上差異的主要原因爲溫度及相對溼度。依據古典反應動力學，相關的降解反應速率在4 0 °C時比2 5 °C時抉》此外，若在2 .5 °C時，相對溼度假設爲4 0 %，則產物暴露在7 5 %相對溼度時，其水含量增加均4倍》既然，丁氨苯丙酮鹽酸鹽的降解作用涉及水解作用，這也就易於了解爲什麼以暴露之溫度及溼度爲基準之4 0 °C / 7 5 % R Η爲一更嚴苛之條件。5 0 °c之條件類似於 4 0°C/7 5%RH，因爲雖然已增加溫度，但暴露溼度水平將會降低一固然在此溫度時，並未特地測量相對溼度。在4 0 °C / 7 5 % R Η及5 0 t此雨種條件下進行的測試已被發現爲加速之安定性試驗，此二測試對錠片長期安定性提供一良好的指標，該長期安定性乃指在室溫/相對溼度下貯存1至2年。因爲市售錠片被調製成具有此等級之耐儲時間，則該錠片必須符合這些受加速的安定性試驗的要求。另一爲何在2 5 °C貯存貯存3個月後所展現之差異要較更嚴苛之條件下貯存時所展現的差異要小的原因是這樣的：吾人砬未考慮溶液速率動力學，但只考慮到固體劑量型。典型的固態動力學提供剩餘藥物量％對時間的S型圖（參考下面例示圖一參考文獻：“ Chemical Stability of Pharmaceuticals - A handbook for Pharmacists” by K.A, Connors, G. L. Amidon, and VI Stella, 2nd Edition, John Wiley st Sons, 1986，p.117 ).

灘相 419370 當暴露的溫度及溼度減低時，停滯相（未發生降解或發生少許的降解）相位的增加是非常可能的。換言之，在2 5 T：時，錠片之停滯相位等於或大於3個月，然而貯存在4〇 UC / 75 % R Η時，停帶相位明顯短於3個月》此彤情將導致，在2 5 °C儲存時，停滞相位達3個月，此事實顯示·’ 從最初分析試驗開始以來，停滯相位有些微或無改變。因此，簡言之，儲存3個月後所見到之安定性羑異的理由乃由曝露之溫度及溼度以及二者如何與停滯時間（此停滞時間又與固態動力學有關）關聯等因素所引起°在加@ 安定性試驗內所展現之安定效果的重大差異，藉由足夠έ 存放期，反映出重大之商業利益。 419370 附錄E 在安定性試驗中被試驗的主成份是丁氨苯丙酮鹽酸鹽。藉由高壓液相層析法（Η P L C )實施此試驗。此試驗方法的進一步典型細節如下： Η P L C 管柱： YCM - Basic,5 微米(250 X 4.6mm) 動相：乙腈：甲醇：PH6.8磷酸鹽/二乙基胺緩衝溶液 (20:25:55 ) 注入體積 1〇微升流速： 1.5毫升/分偵測： at 224 nm, 0.02AUFS 滯留時間典型17.2分鐘 419370 卑月89," 修ι£ A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 @件—" ：第83108050號專利申請案中文申請專利範圍修正本 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 民國89年9月修正 1. 一種包含丁氨苯丙酮鹽酸鹽及具有效安定數量的藥物上可接受之安定劑的固體型式薬學組成物，其中該組成物在約4 Ot及7 5%相對濕度下經6週貯藏後含有至少約8 0%w/w的未降解的丁氨苯丙酮鹽酸鹽，同時其中濃度約6%w/w之安定劑水溶液的PH爲約〇. 9至約4 ’安定劑則選自有機酸，羧酸，氨基酸之酸式鹽及偏亞硫酸氫鈉》 2. —種包含丁氨苯丙酮鹽酸鹽及具有效安定數量的藥物上可接受之安定劑的固體型式藥學組成物，其中該組成物在約5 0eC及2 7%相對濕度下經6週貯藏後含有至少約8 0%w/w的未降解的丁氨苯丙酮鹽酸酸，同時其中濃度約6%w/w之安定劑水溶液的pH爲約〇. 9至約4，安定劑則選自有機酸，羧酸（不用抗壞血酸及異抗壞血酸），氨基酸的酸式鹽和偏亞硫酸氫鈉^ 緞濟部智慧財凌局員工消費合作社印製 3. 如申請專利範圍第1或第2項之藥學組成物，其中安定劑水溶液之pH爲約〇. 9至2。 4. 如申請專利範圍第1或第2項之藥學組成物，其中安定劑水溶液之pH爲約1 。 5 .如申請專利範圍第1或第2項之藥學組成物，經 6週貯藏後該藥物組成物含有至少約9 0%w/w的未降解之丁氨苯丙酮鹽酸鹽。水紙張尺度適用中國國家標率（CNS)A4規格（210X297公嫠异1 - A8 419370 __ § 六、申請專利範圍 6. 如申請專利範圍第1或第2項之藥學組成物，該藥物組成物含有至少9 5 %w/w之未降解之丁氨苯丙銅鹽酸鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7. 如申請專利範圍第1或第2項之藥學組成物，該藥物組成物含有至少9 8 的未降解丁氨苯丙酮鹽酸鹽。 8. 如申請專利範圍第1或第2項之藥學組成物，其中在該組成物中之安定劑量爲丁氨苯丙酮鹽酸鹽重之 2 _ 7 % 至 2 7 %。 9 -如申請專利範圍第8項之薬學組成物，其中在該組成物中之安定劑量爲丁氨苯丙酮鹽酸鹽重之5 %至 1 6. 2 96 « 10.如申請專利範圍第1或第2項之藥學組成物，其中氨基酸的酸式鹽爲鹽酸鹽。 1 1 .如申請專利範圍第1 〇項之薬學組成物，其中上述鹽類爲半胱氮酸鹽酸鹽，甘氮酸鹽酸鹽或胱氮酸二鹽酸鹽。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 2 .如申請專利範圍第1或第2項之藥學組成物，其中有機酸爲酒石酸，擰檬酸或蘋果酸。 13.如申請專利範圍第1項之薬學組成物，其中羧酸爲抗壞血酸或異抗壞血酸。 1 4 .如申請專利範圍第1或第2項之薬學組成物（爲藥片或膠囊），其中丁氨苯丙酮鹽酸鹽之量爲25至 5 0 0 m g 。表紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210X2W公釐）· 2 - 419370 AS B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 5 .如申請專利範圍第1 4之藥物組成物，其中丁氨苯丙酮鹽酸鹽之量爲25至300mg办 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本育) 1 6 .如申請專利範圔第1 5項之藥學組成物，其中丁氨苯丙酮鹽酸鹽之量爲50，75，100或150 mg · 17. —種安定固體藥物組成物中之丁氨苯丙酮鹽酸鹽之方法’以致在約4 0。(：及7 5%相對濕度下經6週貯藏後’至少有約8 0%w/w之丁氨苯丙酮鹽酸鹽以未降解形式存在，其中該方法包括將丁氨苯丙酮鹽酸鹽與安定劑混合（濃度約6 %w/w之安定劑水溶液之pH爲約〇 - 9至約4 ，安定劑則選自有機酸，羧酸，氨基酸之酸式鹽及偏亞硫酸氫鈉。經濟部智葸財產局员工消費合作社印製 1 8. ~種安定固體薬學組成物中之丁氨苯丙酮鹽酸鹽之方法，以致在約5 0 1及2 7%相對濕度下經6週貯藏後，至少有約8 0%w/w之丁氨苯丙酮鹽酸鹽以未降解形式存在，其中該方法包括將丁氨苯丙酮鹽酸鹽與安定劑混合（濃度約6 %w/w之安定劑水溶液之pH爲約 0 . 9至約4，安定劑則選自有機酸，羧酸（除了抗壞血酸或異抗壤血酸之外），氨基酸之酸式鹽及偏亞硫酸氫鈉本紙張尺度適用中國國家棵準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐> 3 - 公告本申請曰期號別附件二A:第8310S050號專利申請案中文說明書丨——: 民國89年3 83年 g月 1日 83108050 弓筛正β a 補元案 —丨_ _丨類 A4" C4 _I1 = i 專利説明書 _發明、新型名稱中文包含丁氛苯丙酮鹽酸鹽之安定化藥學組成物及其製法英文 stabilized pharmaceutical conpositions comprising bupropion hydrochloride and their preparation process 姓名 ⑴麥克•羅夫 Kuff, Michael David (2) 山雅希•卡利丁奋 KaUdindi, Sanyasi Raju (3) 喬♦沙頓二世 Sutton, Jr., joel Elmore 國籍 (1)美國 0美國 (3 美國裝發明創作> 住，居所 (1)美國北卡羅萊纳州♦格陵維爾·班貴克大道二一五號 215 Bent Creek Drive, Greenville, North Carolina 2783^, USA ¢2)美國新澤西州*艾迪生市•漢娜路八三O三號 8303 Hana Road, Edison, New Jersey 08817, USA (3)美國北卡羅來纳州格陵維耳犬林廣埸一號 1 Dogwood Court, Greenville, North Carolina 27858, U. 訂 S· -Ατ 姓名 (名稱> 國藉 ά) 威爾康基金股份有限@司_ The Wellcome Foundation Limited 三、申請人住、居所 (事務所） (1)英國 (1)英國倫敦NW1 2 BP尤斯頓路一六〇號尤尼蔻大度 Unicorn House, 160 Euston Road, London NH1 2BP, Englaifici 代表人姓名 ⑴羅倫斯·傑金斯 Jenkins, Laurence David 本紙張尺度it财國g|家標準（⑽）Α4· ( 2!flx297公幻 »件419370 A % 83108050 珑專利申請案中4说明書修正頁民《邮年4月黑 A7 B7 五、發明説明（31 ) 成份 (芯材）丁氨苯丙酮鹽酸鹽微晶纖維素，N F 澱粉甘醇酸鈉，NF 甘氨酸鹽酸鹽，USP 滑石，ϋ S P 硬脂酸鎂，NF 芯材重 (塗佈物） Opadry RedR，YS-1 -1846 巴西棕櫚蠟，NF 總重 1 0 0 m g藥效膠囊片每一膠囊片重（mg ) 100.00 274.0 15.00 9.00 12.00 4 .00 414.0 mg 12.00 0 . 04 426.0m g (讀先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局男工消費合作社印製實施例3 0 除了經混合粉末以1 0 0%異丙醇造粒外，重覆實施例2 4之方法。安定件測試本發明組成物（即，混有安定劑）與相同組成但不含安定劑之組成物的安定性比較如下表所示：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X25»7公釐） -34 419370 19.¾ J_"7 :補充射件-尔第83108050號專利申請案中文說明書補充頁民國8 9年3月呈附錄A 毫克/锭片毫克/錠片成份有安定劑的配方盤安定劑的配方丁氨苯丙酮鹽酸鹽 150.0 150.0 微晶纖維素， NF(Avicel PH 102) 198.5 206.0 羥基丙基甲基纖維素(HPMC)， USP 2910 (Methocel E4M Premium CR) 40.0 40.0 半胱氨酸鹽酸鹽，USP (未硏磨的） 7.5 0 硬脂酸鎂，N F 4.0 4.0 約水，USP q,s. q.s* Ι^-,ϊίΤ-ΐ#-,^!； .-.^：3L；.:r^L±nai；r'n0nLacs;r'-,i-i*55iEsi„1--yj!i- ...·.;:.々由ίη枝·!Tyr^y··- a£-J jULUj-g；·?!^·"：·*^·^"··» 'V1 ·- J-hliH 哲,5 θ gjLjyj ； jn· «wwjfcJ «hj»· 打 <»]_ r*·'^ ί· E· >1 bH ri-rf-H-W-FT UMI Jt4lfa<.14iM «kd i.·.'.；;:.. :vi'..'.jiAKiil.l.'：iA：fAJum.vj,j£ij：'a£r<»sjX!E! 芯材錠片重量(毫克） 400.0 400.0 419370 卑月89," 修ι£ A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 @件—" ：第83108050號專利申請案中文申請專利範圍修正本 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 民國89年9月修正 1. 一種包含丁氨苯丙酮鹽酸鹽及具有效安定數量的藥物上可接受之安定劑的固體型式薬學組成物，其中該組成物在約4 Ot及7 5%相對濕度下經6週貯藏後含有至少約8 0%w/w的未降解的丁氨苯丙酮鹽酸鹽，同時其中濃度約6%w/w之安定劑水溶液的PH爲約〇. 9至約4 ’安定劑則選自有機酸，羧酸，氨基酸之酸式鹽及偏亞硫酸氫鈉》 2. —種包含丁氨苯丙酮鹽酸鹽及具有效安定數量的藥物上可接受之安定劑的固體型式藥學組成物，其中該組成物在約5 0eC及2 7%相對濕度下經6週貯藏後含有至少約8 0%w/w的未降解的丁氨苯丙酮鹽酸酸，同時其中濃度約6%w/w之安定劑水溶液的pH爲約〇. 9至約4，安定劑則選自有機酸，羧酸（不用抗壞血酸及異抗壞血酸），氨基酸的酸式鹽和偏亞硫酸氫鈉^ 緞濟部智慧財凌局員工消費合作社印製 3. 如申請專利範圍第1或第2項之藥學組成物，其中安定劑水溶液之pH爲約〇. 9至2。 4. 如申請專利範圍第1或第2項之藥學組成物，其中安定劑水溶液之pH爲約1 。 5 .如申請專利範圍第1或第2項之藥學組成物，經 6週貯藏後該藥物組成物含有至少約9 0%w/w的未降解之丁氨苯丙酮鹽酸鹽。水紙張尺度適用中國國家標率（CNS)A4規格（210X297公嫠异1 -