KR101612197B1 - 부프로피온 염산염을 함유하는 안정화된 정제 및 이의 제조방법 - Google Patents

부프로피온 염산염을 함유하는 안정화된 정제 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 부프로피온 염산염을 함유하는 안정화된 정제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 부프로피온 염산염 100 중량부에 대하여 안정화제로서 시스테인 염산염 7.5 내지 30 중량부를 함유하고, 활택제로서 탈크 및 스테아르산칼슘을, 전체 정제의 중량을 기준으로 3 내지 10 중량%의 양으로 함유하도록 제제화됨으로써 보다 안정하고 제제화가 용이한 부프로피온 염산염의 정제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

부프로피온 염산염을 함유하는 안정화된 정제 및 이의 제조방법{A stabilized tablet comprising bupropion hydrochloride and a preparation method thereof}
본 발명은 부프로피온 염산염을 함유하는 안정화된 정제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
부프로피온 염산염은 항우울제로서 기존의 항우울제와 구별되는 구조적 특성을 가지며 dopamine의 재흡수는 억제하지만 norepinephrine, serotonin의 재흡수와 MAO의 작용을 저해하지 않는 특이한 기전을 나타낸다.
부프로피온은 신속히 흡수되며 뇌 및 조직으로의 이행률이 높고 기존의 항우울제에 비해 기립성 저혈압, 수기, 성기능 장애, 심독성 등의 부작용 면이 개선되어 환자의 적응성이 높다. 부프로피온은 미국 FDA에서 1996년 3월 우울증 치료제로, 1997년 3월 금연 시 우울증을 개선시키기 위한 금연보조제로 승인받았다. 국내에서는 웰부트린(글락소스미스클라인), 웰정(유니메드), 니코피온(한미)의 이름으로 출시되고 있다.
부프로피온 염산염은 관용적인 약제학적 부형제와 함께 고체 투여 형태(solid dosage forms)로 제형화될 때 분해되기 쉬운 제품이다. 분해의 정확한 메카니즘은 완전하게 밝혀져 있지 않지만, 가수분해와 산화로 인한 것으로 여겨지고 있다. 주요 분해 산물은 m-클로로벤조산이다.
알려진 안정화 방법은 일반적으로 부프로피온 입자의 근처에 산성 환경을 조성하기 위해 산 안정화제를 사용하는 것이다. 미국 특허 제 5,358,970호; 제 5,541,231호; 제 5,731,000호 및 제 5,763,493호는 L-시스테인 염산염, 글리신 염산염, 말산, 소듐 메타비설피트, 시트르산, 타르타르산, L-시스틴 이염산염, 아스코브산, 및 이소아스코브(에리소르브)산으로 이루어진 군에서 선택된 안정화제를 지니는 안정화된 부프로피온 염산염 제형에 대해 기술하고 있다.
또한, 미국 특허 제5,968,553호에 부프로피온을 함유하는 약제 조성물에서 분해가 일어나는 환경의 산성화에 의한 안정화 방법이 기재되어 있다. 상기 특허에서, 안정화제는 약 0.31 w/w%의 농도에서, 약 0.5 내지 4.0의 수용액 pH를 지니는 무기산이다. 이 무기산은 염산, 인산, 질산 및 황산으로 이루어진 군에서 선택된다.
또한, 미국 특허 제 7,241,805호는 증강된 안정성을 지니는 경구 투여용 개질된 방출 부프로피온 히드로브로마이드 정제를 개시하고 있다. 상기 정제 조성물은, 코어 내 또는 코어 상의 장용성 제피(enteric coating) 내에 안정화제를 사용함으로써 안정화 효과를 나타낼 수 있다.
상기 종래 안정화 방법은 만족할만한 수준의 안정화 효과를 제공하지 못하며 이에 따라 여전히 제제화시 강화된 안정성을 가지는 부프로피온 염산염의 제형에 대한 필요성이 대두되고 있다.
또한, 종래 부프로피온 염산염의 제형은 정제 형태로 제제화함에 있어서 타정시 스티킹(sticking) 등의 타정 장애가 발생하고 막이 생성되는 현상이 발생하여 대량 생산시 제조 비용 및 제조 공정 면에서 바람직하지 못하고 생산성이 떨어진다. 따라서, 보다 효율적인 제조를 위하여 타정 장애를 방지할 수 있고 막 생성을 없앨 수 있는 부프로피온 염산염의 정제 개발이 필요하다.
본 발명의 목적은 보다 안정하고 제제화가 용이한 부프로피온 염산염의 정제 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 부프로피온 염산염 함유 정제에 있어서, 부프로피온 염산염 100 중량부에 대하여 안정화제로서 시스테인 염산염 7.5 내지 30 중량부를 함유하고, 활택제로서 탈크 및 스테아르산칼슘을, 전체 정제의 중량을 기준으로 3 내지 10 중량%의 양으로 함유하는 정제를 제공한다.
부프로피온 염산염을 함유하는 제제는 시간이 지남에 따라 부프로피온 염산염이 분해되어 불안정한 특성이 있다. 따라서, 이의 제제화시에는 적절한 안정화제의 배합이 중요하다. 한편, 부프로피온 염산염을 함유하는 제제를 정제 형태로 제제화함에 있어서 타정시 스티킹(sticking) 등의 타정 장애가 발생하고 막이 생성되는 현상이 발생하여 대량 생산시 제조 비용 및 제조 공정 면에서 바람직하지 못하다.
본 발명에서는 안정화제로서 시스테인 염산염을 사용하며, 이때 부프로피온 염산염 100 중량부에 대하여 안정화제로서 시스테인 염산염의 양을 7.5 내지 30 중량부로 조절하고, 활택제로서 탈크 및 스테아르산칼슘을, 전체 정제의 중량을 기준으로 3 내지 10 중량%의 양으로 함유시킴으로써 가속조건(40±2℃, 75±5%) 및 가혹조건(60±2℃)에서 28일 후에도 부프로피온 염산염의 잔존량이 78% 이상으로 높고 유연 물질의 생성율도 2% 이하로 낮은 수준으로 줄일 수 있을 뿐만 아니라 타정시 스티킹(sticking) 등의 타정 장애가 발생하지 않고 막 생성이 없어지는 것을 발견하였다. 본 발명은 이에 기초한 것이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "부프로피온 염산염(bupropion hydrochloride)"은 aminoketone계열의 약물로서 norepinephrine과 serotonin 수용체 및 monoamine oxidase에 대한 직접적인 영향을 미치지 않고 dopamine의 재흡수를 억제하는 기전을 나타내는 약제인 부프로피온의 염산염을 의미한다. 구체적인 화합물명은 2-(터트-부틸아미노)-1-(3-클로로페닐)프로판-1-온 하이드로클로라이드이며 분자식은 C13H18ClNO·HCl이고 분자량은 276.21이며, 구조식은 하기 화학식 1과 같다.
[화학식 1]
Figure 112014114186257-pat00001

부프로피온 염산염은 항우울제(Wellbutrin®, Wellbutrin SR®) 또는 금연 치료제(Zyban®)로서 미국 FDA의 허가를 받았으며, 국내에서는 항우울제로서 웰부트린, 웰정, 니코페온 등으로 시판되고 있다. 또한, 부프로피온 염산염은 장기적으로 복용되었을 때 체중감소에 효과적인 것으로 나타나 비만 치료제로서도 사용될 수 있는 것으로 알려져 있다.
부프로피온 염산염을 항우울제로서 사용시 이의 용법 및 용량은 투여시 발작의 위험을 최소화하는 것이 중요하다. 용량 증가시 3일에 1일 100㎎을 넘지 않아야 한다. 용량의 점진적 증가시 치료 초기에 흥분, 운동실조, 불면증이 자주 나타나는지가 중요하며 이를 최소화해야 한다. 필요시 용량의 일시적인 감소나 중·장시간형 진정수면제의 일시적 투여로 조절할 수 있다. 진정수면제는 치료 첫주에는 필요치 않으며 취침시 투여를 피함으로써 불면증을 최소화할 수 있다. 부작용이 나타나면 용량의 증가를 중단한다. 1회 투여량은 150mg을 넘어선 안된다. 적어도 6시간 간격으로 1일 3회 투여한다. 1일 300mg으로 몇 주 동안 치료에도 임상적으로 효과가 없을 때 최대 1일 450mg, 1회 150mg까지 증량할 수 있다. 1회 투여량이 150mg을 넘지 않기 위해서 4시간 간격으로 1일 4회, 1회 100mg씩 투여해야 한다. 1일 450mg의 투여로 적정한 효과가 나타나지 않으면 투여를 중지해야 한다. 한편, 이를 이용한 유지요법으로는 가장 낮은 용량이 권장된다. 일반적으로 우울증의 급성치료에 필요한 몇 달 또는 그 이상 동안 투여될 수 있다.
한편, 금연 치료제로서 사용시 성인의 경우 1일 용량이 300 mg/day이며 초기 3일 동안 150 mg/day로 시작하여 150 mg, 1일 2회까지 증량한다. 투여 간격은 최소 8시간으로 하며, 300 mg 이상은 사용되지 않는다.
본 발명에서는 상기한 바와 같이 부프로피온 염산염 100 중량부에 대하여 안정화제로서 시스테인 염산염을 7.5 내지 30 중량부의 양으로 배합시킴으로써 가속 및 가혹조건에서 28일 후에도 부프로피온 염산염의 잔존량이 78% 이상으로 높고 유연 물질의 생성율도 2% 이하로 낮은 수준으로 줄일 수 있음을 확인하였다(표 8).
시스테인 염산염의 양이 부프로피온 염산염 100 중량부에 대하여 7.5 중량부 미만시에는 유연물질의 증가와 함량저하의 문제점이 있을 수 있고, 30 중량부 초과시에는 제제의 산도를 감소시켜 유연물질 증가와 함량저하, 용출률 감소의 문제점이 있을 수 있다.
또한, 본 발명의 정제는 부프로피온 염산염 100 중량부에 대하여 안정화제로서 아스코르브산, 호박산, 사과산 또는 이의 혼합물 7.5 내지 30 중량부를 추가로 함유할 수 있다. 상기 추가적인 안정화제의 사용을 통해 안정화 효과를 더욱 향상시킬 수 있다. 특히, 아스코르브산 또는 호박산을 시스테인 염산염과 함께 안정화제로서 사용할 경우 안정화 효과가 더욱 우수할 수 있다.
종래 시판되는 부프로피온 염산염 정제는 활택제로서 탈크, 스테아르산마그네슘 및/또는 경질무수규산을 사용한다. 이에 반해, 본 발명에서는 활택제로서 스테아르산마그네슘 대신 스테아르산칼슘을 사용하고 탈크 및 스테아르산칼슘의 함량을 전체 정제의 중량을 기준으로 3 내지 10 중량%의 양으로 함유하도록 배합함으로써 타정시 발생하는 스티킹 등의 타정 장애를 없애고 막 생성 문제를 해소할 수 있음을 확인하였다(표 13).
본 발명에서, 상기 탈크 및 스테아르산칼슘의 혼합비는 중량 기준으로 0.5 내지 5:1일 수 있다.
본 발명의 정제 내 부프로피온 염산염의 함량은 25 mg 내지 450 mg, 바람직하기로 25 mg 내지 150 mg, 가장 바람직하기로 100 mg일 수 있으며, 이는 부프로피온 염산염의 허용 용량을 감안하여 조절될 수 있다.
바람직한 일 양태로서, 본 발명은 부프로피온 염산염 100 mg, 안정화제로서 시스테인 염산염 7.5 mg 내지 30 mg, 및 활택제로서 탈크 및 스테아르산칼슘 8.4 내지 28 mg을 함유하는 정제를 제공할 수 있다.
바람직한 다른 일 양태로서, 본 발명은 부프로피온 염산염 100 mg, 안정화제로서 시스테인 염산염 7.5 mg 내지 30 mg 및 아스코르브산, 호박산, 사과산 또는 이의 혼합물 7.5 mg 내지 30 mg, 및 활택제로서 탈크 및 스테아르산칼슘 8.4 내지 28 mg을 함유하는 정제를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 정제는 적절한 투여 형태 및 경도 유지를 위해 허용가능한 부형제, 결합제 또는 결합액 등을 추가로 포함할 수 있다.
상기 부형제는 유당, 전분, 분말화 셀룰로스, 미결정셀룰로스, 분말화 당, 분말화 당알콜, 인산일수소칼슘 등을 1종 이상 사용할 수 있으며, 이에 제한되지는 않는다.
상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로스, 포비돈, 전분 등을 1종 이상 사용할 수 있으며, 이에 제한되지는 않는다.
상기 결합액은 정제수, 에탄올 등을 1종 이상 사용할 수 있으며, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명의 정제는 상기 부형제, 결합제 또는 결합액 외에 붕해제를 포함할 수 있다. 상기 붕해제는 수분을 흡수하여 제제의 초기 붕해를 촉진함으로써, 초기 약물의 용출을 촉진시키기 위해 사용하며, 예를 들어 크로스포비돈, 아비셀, 폴리비닐피롤리돈, 전분글리콜산 나트륨, 저치환 하이드록시프로필 셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 등을 1종 이상 사용할 수 있으며, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명은 부프로피온 염산염 100 중량부에 대하여 안정화제로서 시스테인 염산염 7.5 내지 30 중량부를 함유하고, 활택제로서 탈크 및 스테아르산칼슘을, 전체 정제의 중량을 기준으로 3 내지 10 중량%의 양으로 함유하도록 배합하고 타정하는 단계(단계 1)를 포함하는 부프로피온 염산염 함유 정제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 부프로피온 염산염 함유 정제의 제조방법은 부프로피온 염산염 100 중량부에 대하여 안정화제로서 시스테인 염산염 7.5 내지 30 중량부를 함유하도록 하여 정제의 안정성을 향상시켜 장시간 동안 부프로피온 염산염의 분해를 억제할 수 있으며 이로 인해 유연 물질의 생성율도 줄일 수 있다. 또한, 상기 제조방법은 활택제로서 탈크 및 스테아르산칼슘을 3 내지 10 중량%의 양으로 배합하여 타정함으로써 스티킹(sticking) 등의 타정 장애를 없애고 막 생성을 발생시키지 않아 대량 생산시 제조 비용 및 제조 공정 면에서 바람직하다.
상기 제조방법에서, 상기 탈크 및 스테아르산칼슘의 혼합비는 중량 기준으로 0.5 내지 5:1일 수 있다.
또한, 상기 방법으로 제조된 부프로피온 염산염 함유 정제 내 부프로피온 염산염의 함량은 25 mg 내지 450 mg, 바람직하기로 25 mg 내지 150 mg, 가장 바람직하기로 100 mg일 수 있으며, 이는 부프로피온 염산염의 허용 용량을 감안하여 조절될 수 있다.
바람직한 일 양태로서, 상기 방법으로 제조된 부프로피온 염산염 함유 정제 내 부프로피온 염산염의 함량은 100 mg이고, 안정화제로서 시스테인 염산염의 함량은 7.5 mg 내지 30 mg이며, 활택제로서 탈크 및 스테아르산칼슘의 함량은 8.4 내지 28 mg일 수 있다.
상기 제조방법에서, 단계 2)의 타정은 통상적으로 구입하여 사용할 수 있는 타정기를 이용하여 제조할 수 있다. 상기 타정기를 이용하여 타정할 경우, 기존의 혼합기, 분쇄기 등의 제제설비를 이용하여 간단하고 용이하게 제형화할 수 있기 때문에 추가적인 설비 비용이 요구되지 않는다는 장점이 있다.
본 발명은 부프로피온 염산염 100 중량부에 대하여 안정화제로서 시스테인 염산염 7.5 내지 30 중량부를 함유하고, 활택제로서 탈크 및 스테아르산칼슘을, 전체 정제의 중량을 기준으로 3 내지 10 중량%의 양으로 함유하도록 제제화됨으로써 보다 안정하고 제제화가 용이한 부프로피온 염산염의 정제를 제공할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 안정화제 종류에 따른 예비 안정성 시험
안정화제로서 호박산을 사용하여 하기 표 1의 조성을 갖도록 배합하고 타정하여 정제를 제조하였다.
배합목적 성분명 mg %
주성분 부프로피온 염산염 100.00 35.7
부형제 아비셀2 30.40 10.9
부형제 이소말트 20.00 7.1
부형제 L-HPC11 40.00 14.3
안정화제 호박산 10.00 3.6
안정화제 아스코르빈산 10.00 3.6
결합제 HPC 6.00 2.1
결합액 정제수 35.00 12.5
결합액 에탄올 10.00 3.6
붕해제 아비셀2 30.00 10.7
붕해제 크로스포비돈 16.80 6.0
활택제 경질무수규산 2.80 1.0
활택제 탈크 8.40 3.0
활택제 글리세릴베헤네이트 5.60 2.0
　 　 280.00 100.0
또한, 안정화제의 종류로서 상기 호박산 대신 사과산, 염산, 시스테인 염산염, 주석산 또는 구연산을 사용하는 것을 제외하고 동일한 조성을 갖도록 배합하고 타정하여 각각의 안정화제에 따른 정제를 제조하였다.
상기에서 제조한 정제들의 예비 안정성 시험을 실시하였다.
또한, 가속 조건은 40±2℃, 75±5% 으로 하고, 가혹조건은 60±2℃으로 하였다.
상기 예비 안정성 시험 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 각각의 값의 단위는 %이고, 괄호 안은 함량 감소율을 초기 값 대비 백분율로 나타내었다.
안정화제 초기 가속1주 가속2주 가속4주 가혹1주 가혹2주 가혹4주
사과산 104.9 102.7
(-2.2)		 101.3
(-3.6)		 100.9
(-4.0)		 104.4
(-0.5)		 103.7
(-1.2)		 98.7
(-6.2)
시스테인 염산염 100.8 102.7
(1.9)		 101.3
(0.5)		 100.3
(-0.5)		 101.2
(0.4)		 100.7
(-0.1)		 102.1
(1.3)
주석산 104.5 101.7
(-2.8)		 100.6
(-4.0)		 99.1
(-5.4)		 101.0
(-3.5)		 101.3
(-3.3)		 102.6
(-1.9)
구연산 103.9 104.0
(0.1)		 100.0
(-3.9)		 98.8
(-5.1)		 103.1
(-0.8)		 102.4
(-1.5)		 101.0
(-2.9)
상기 표 2를 통해, 시스테인 염산염이 가속, 가혹에서 다른 안정화제들에 비해 초기 값 대비 함량 감소가 덜 함을 알 수 있다.
실시예 2: 안정화제 농도에 따른 안정성 시험
안정화제로서 각각 염산, 사과산, 호박산 및 시스테인 염산염을 사용하고, 이들의 농도를 하기 표 3과 같이 달리하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 같이 정제를 제조하여 이들의 안정화 효과를 가혹 조건(60±2℃)에서 시험하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
　 초기 7일차 14일차 28일차
　 유연
(%, RRT0.71) 		함량
(%) 		유연
(%, RRT0.71) 		함량(%) 유연
(%,RRT0.71) 		함량(%) 유연
(%,RRT0.71) 		함량(%)
산성화제 無 - 92.4 1.41 79.2 (13.2) 3.84 65.4 (27.0) 8.52 44.3 (48.1)
염산 7.5mg - 96.6 2.51 85.5 (11.1) 5.53 75.1 (21.5) 8.96 62.5 (34.1)
염산 15mg - 95.9 0.28 93.4 (2.5) 0.63 90.1 (5.8) 1.24 88.6 (7.3)
염산 30mg 　 96.5 0.14 94.4 (2.1) 0.25 93.0 (3.5) 0.48 92.1 (4.4)
사과산 7.5mg 　 96.5 1.04 87.2 (9.3) 2.8 77.6 (18.9) 5.63 64.7 (31.8)
사과산 15mg - 96.2 0.91 89.0 (7.2) 2.58 80.1 (16.1) 5.5 68.1 (28.1)
사과산 30mg - 96.7 0.39 91.1 (5.6) 1.16 84.5 (12.2) 2.77 74.3 (22.4)
호박산 7.5mg 　 95.9 1.2 83.3 (12.6) 3.1 71.8 (24.1) 6.18 55.1 (40.8)
호박산 15mg - 96.5 0.56 85.7 (10.8) 1.45 75.6 (20.9) 3.25 61.0 (35.5)
호박산 30mg - 97 0.63 86.0 (11.0) 1.59 75.6 (21.4) 3.4 61.1 (35.9)
시스테인 염산염 7.5mg - 94.8 0.71 89.1 (5.7) 0.94 86.4 (8.4) 0.47 78.0 (16.8)
시스테인 염산염 15mg - 95.7 0.22 92.9 (2.8) 0.62 92.1 (3.6) 1.53 86.3 (9.4)
시스테인 염산염 30mg - 96.1 0.21 93.5 (2.6) 0.52 92.9 (3.2) 1.48 87.7 (8.4)
상기 표 3을 통해, 부프로피온 염산염 100 중량부에 대하여 안정화제로서 시스테인 염산염의 양을 7.5 내지 30 중량부로 조절함으로써 가혹조건(60±2℃)에서 28일 후에도 부프로피온 염산염의 잔존량이 78% 이상으로 높고 유연 물질의 생성율도 2% 이하로 낮은 수준으로 줄일 수 있음을 알 수 있다.
실시예 3: 활택제 종류에 따른 타정성 시험
상기 실시예 1 내지 2에서 타정시 장애가 있어, 활택제 종류를 하기 표 4와 같이 바꾸어 타정을 시도해 보았다.
배합목적 성분명 mg %
주성분 부프로피온 염산염 100.00 35.7
부형제 아비셀2 30.40 10.9
부형제 이소말트 20.00 7.1
부형제 L-HPC11 40.00 14.3
안정화제 시스테인 염산염 10.00 3.6
안정화제 호박산 10.00 3.6
결합제 HPC 6.00 2.1
결합액 정제수 45.00 16.1
결합액 에탄올 15.00 5.4
붕해제 아비셀2 30.00 10.7
붕해제 크로스포비돈 16.80 6.0
활택제 경질무수규산 2.80 1.0
활택제 탈크 5.60 2.0
　 280.00 100.0
상기 표 4와 같이 활택제로서 경질무수규산과 탈크를 이용하여 타정을 진행하였으나, 타정시 스티킹과 막이 생겼다. 이에 따라 하기 표 5와 같이 상기 활택제 이외에 다른 활택제로서 글리세릴베헤네이트를 추가로 첨가하여 타정을 진행하였다.
배합목적 성분명 mg %
주성분 부프로피온 염산염 100.00 35.7
부형제 아비셀2 30.40 10.9
부형제 이소말트 20.00 7.1
부형제 L-HPC11 40.00 14.3
안정화제 시스테인 염산염 10.00 3.6
안정화제 호박산 10.00 3.6
결합제 HPC 6.00 2.1
결합액 정제수 45.00 16.1
결합액 에탄올 15.00 5.4
붕해제 아비셀2 30.00 10.7
붕해제 크로스포비돈 16.80 6.0
활택제 경질무수규산 2.80 1.0
활택제 탈크 5.60 2.0
활택제 글리세릴베헤네이트 8.40 3.0
　 280.00 100.0
그러나, 상기 표 5의 정제 타정시에도 스티킹과 막이 생겼다. 이에 따라, 탈크와 글리세릴베헤네이트의 비율을 달리하여 하기 표 6과 같이 배합하여 타정을 진행하였다.
배합목적 성분명 mg %
주성분 부프로피온 염산염 100.00 35.7
부형제 아비셀2 30.40 10.9
부형제 이소말트 20.00 7.1
부형제 L-HPC11 37.2 13.2
안정화제 시스테인 염산염 10.00 3.6
안정화제 호박산 10.00 3.6
결합제 HPC 6.00 2.1
결합액 정제수 45.00 16.1
결합액 에탄올 15.00 5.4
붕해제 아비셀2 30.00 10.7
붕해제 크로스포비돈 16.80 6.0
활택제 경질무수규산 2.80 1.0
활택제 탈크 8.40 3.0
활택제 글리세릴베헤네이트 8.40 3.0
　 280.00 100.0
그러나, 상기 표 6과 같이 탈크의 양을 2.0%에서 3.0%로 늘려도 타정시 스티킹과 막이 생성되었다. 이에 따라, 활택제로서 스테아르산마그네슘을 글리세릴베네헤이트 대신 첨가하여 하기 표 7과 같이 배합하여 타정을 진행하였다.
배합목적 성분명 mg %
주성분 부프로피온 염산염 100.00 35.7
부형제 아비셀2 30.40 10.9
부형제 이소말트 20.00 7.1
부형제 L-HPC11 37.2 13.2
안정화제 시스테인 염산염 10.00 3.6
안정화제 호박산 10.00 3.6
결합제 HPC 6.00 2.1
결합액 정제수 45.00 16.1
결합액 에탄올 15.00 5.4
붕해제 아비셀2 30.00 10.7
붕해제 크로스포비돈 16.80 6.0
활택제 경질무수규산 2.80 1.0
활택제 탈크 8.40 3.0
활택제 스테아르산마그네슘 4.20 1.5
　 280.00 100.0
그러나, 상기 표 7의 타정시에도 장애는 없어지지 않았다. 이에 따라, 활택제로서 스테아르산 칼슘을 스테아르산 마그네슘 대신 첨가하여 하기 표 8과 같이 배합하여 타정을 진행하였다.
배합목적 성분명 mg %
주성분 부프로피온 염산염 100.00 35.7
부형제 D-만니톨 20.00 7.1
부형제 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 40.00 14.3
부형제 미결정셀룰로오스(VIVAPUR12) 66.40 23.7
안정화제 시스테인 염산염 10.00 3.6
안정화제 아스코르브산 10.00 3.6
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 7.00 2.5
결합액 정제수 27.00 9.6
결합액 에탄올 13.50 4.8
붕해제 크로스포비돈 11.20 4.0
활택제 경질무수규산 2.80 1.0
활택제 탈크 8.40 3.0
활택제 스테아르산칼슘 4.20 1.5
　 280.00 100.0
그 결과, 상기 표 8의 타정시 막 생성이 없어지고 타정하는 장애 또한 없어졌다.

Claims (4)

  1. 부프로피온 염산염 함유 정제에 있어서,
    부프로피온 염산염 100 중량부에 대하여 안정화제로서 시스테인 염산염 7.5 내지 30 중량부를 함유하고,
    활택제로서 탈크 및 스테아르산칼슘을, 전체 정제의 중량을 기준으로 3 내지 10 중량%의 양으로 함유하며,
    상기 탈크 및 스테아르산칼슘의 혼합비는 중량 기준으로 0.5 내지 5:1인 것을 특징으로 하는 정제.
  2. 제1항에 있어서, 가혹조건(60±2℃)에서 28일 후에 부프로피온 염산염의 잔존량이 78 중량% 이상이고 유연 물질의 생성율이 2 중량% 이하인 것을 특징으로 하는 정제.
  3. 제1항에 있어서, 부프로피온 염산염 100 중량부에 대하여 안정화제로서 주석산, 구연산, 사과산 또는 이의 혼합물 7.5 내지 30 중량부를 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 정제.
  4. 삭제
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