TWI730289B - 氨基吡喃衍生物的組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一種通式(A)化合物、其藥學上可接受的鹽或前藥的組合物及其製備方法。

Description

氨基吡喃衍生物的組合物
本發明涉及一種氨基吡喃衍生物的組合物，更具體地說，涉及含氨基吡喃衍生物的口服固體製劑及其製備方法。
國際專利申請WO2015/192701和WO2015/192714公開了一系列氨基吡喃環衍生物，是一種較好的DPPIV抑製劑，具有預防和/或治療2型糖尿病的潛能，例如式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物，其中式(III)化合物為式(II)化合物的二鹽酸鹽等相關結構。上述化合物具有良好的降低血糖的功能，可用於治療2型糖尿病，其結構如下所示：
Figure 108103993-A0304-0001
本發明通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物存在易產生雜質、不穩定、質量不可控、不利於藥物製劑的製備等缺點。
本發明提供了一種氨基吡喃衍生物的製劑，以便患者方便使用，製劑具有穩定、雜質少、質量可控的特點。
本發明提供了一種包含中性輔料的通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物製劑，解決了其易產生雜質、不穩定、質量不可控、不利於藥物製劑的製備等缺點。
本發明提供了一種不包含還原醣的通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物製劑，解決了其易產生雜質、不穩定、質量不可控、不利於藥物製劑的製備等缺點。
本發明提供了一種通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物製劑的製備方法。
本發明提供了一種通式(A)化合物及其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中
Figure 02_image001
(A)
R1 各自獨立的選自H、F、Cl、Br或I；
R2 各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I或C1-4 烷基，所述烷基可選擇地被0、1、2、3或4個選自H、F、Cl、Br或I的取代基所取代；
環D選自5員雜芳環基，所述的雜芳環基可選擇地被0、1、2、3或4個選自H、C1-4 烷基、S(=O)2 -C1-4 烷基或D1 的取代基所取代，所述的雜芳環基含有2或3個N原子；
D1 各自獨立的選自5員雜芳環基，所述的雜芳環基可選擇地被0、1、2、3或4個選自H或C1-4 烷基的取代基所取代，所述的雜芳環基含有2、3或4個N原子；
n選自0、1、2、3、4或5。
在特定實例中，一種通式(A)化合物及其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中
R1 各自獨立的選自H或F；R2 各自獨立的選自H或三氟甲基；
環D選自咪唑或吡唑，所述的咪唑或吡唑可選擇地被0、1、2、3或4個選自H、甲基、乙基、異丙基S(=O)2 -甲基、S(=O)2 -乙基、S(=O)2 -異丙基或D1 的取代基所取代；
D1 各自獨立的選自四氮唑，所述的四氮唑可選擇地被0、1、2、3或4個選自H、甲基、乙基或異丙基的取代基所取代；
n選自0、1、2、3、4或5。
在特定實例中，提供一種通式(A)化合物及其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中藥學上可接受的鹽選自苯磺酸鹽、水楊酸鹽、苯甲酸鹽、乙酸鹽、S-(+)-扁桃酸鹽、丙酸鹽、巴豆酸鹽、糠酸鹽、肉桂酸鹽、乙磺酸鹽、羥基乙酸鹽、乳酸鹽、富馬酸鹽、甲酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乙醇酸鹽、鹽酸鹽、對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、丙二酸鹽或蘋果酸鹽。
在特定實例中，提供一種通式(A)化合物及其立體異構物、藥學上可接受的鹽或前藥，其中式(A)化合物選自如下結構之一：
Figure 02_image007
(I)、
Figure 02_image009
(II)、
Figure 02_image011
(III)。
本發明提供了一種含有通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物的穩定的藥物製劑；包含的製劑規格包括但不限於0.1-1mg，1-5mg，5-10mg，10-15mg，15-20mg，20-25mg，25-30mg，30-35mg，35-40mg，40-45mg和45-50mg規格的通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物；更具體來說，本製劑所含規格但不限於0.5mg，5mg，10mg，12.5mg，15mg，20mg、25mg和30mg規格的通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物；更佳為5mg，12.5mg，15mg，25mg，30mg規格的通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物。
通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物在製劑中的所佔比例包括但不限於，0.1%-50%重量百分比，0.1%-1%重量百分比、0.1%-2%重量百分比、0.1%-5%重量百分比、1%-10%重量百分比、5%-10%重量百分比、10%-25%重量百分比、20%-35%重量百分比、30-40%重量百分比、25%-50%重量百分比。例如通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物佔製劑的百分比選自但不限於0.1%重量百分比、0.7%重量百分比、1%重量百分比、7.1%重量百分比、25.0%重量百分比、8.3%重量百分比、21.4%重量百分比、31.5%重量百分比、31.3%重量百分比、37.5%重量百分比、41.7%重量百分比，較佳為高載藥量的製劑。
在特定實例中，通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物在製劑中的含量選自0.1%-50%重量百分比、0.1%-1%重量百分比、0.1%-2%重量百分比、0.1%-5%重量百分比、1%-10%重量百分比、5%-10%重量百分比、10%-25%重量百分比、20%-35%重量百分比、0.1%-0.2%重量百分比、0.6%-0.8%重量百分比、7.0%-9.0%重量百分比、6.0%-8.0%重量百分比、20.5%-22.5%重量百分比、24.0%-26.0%重量百分比、30.0%-32.0%重量百分比、36.5%-38.5%重量百分比。
在通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物的製劑中，所用輔料較佳使用中性稀釋劑，所述稀釋劑不含還原醣或還原醣混合物(稀釋劑中允許含有少量以雜質形式存在的還原醣)，輔料種類包括但不限於稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、表面活性劑、抗氧化劑或甜味劑。
中性稀釋劑為不含離子電荷的稀釋劑。
在本發明的特定實例中，所用輔料佔製劑重量百分比不低於90%，在本發明的另一些特定實例中，所用輔料佔製劑重量百分比不低於80%，在本發明的還有一些特定實例中，所用輔料佔製劑重量百分比不低於70%，在本發明的也有一些特定實例中，所用輔料佔製劑重量百分比不低於60%，在本發明的也有一些特定實例中，所用輔料佔製劑重量百分比不低於50%，在本發明的也有一些特定實例中，所用輔料佔製劑重量百分比不低於40%。
在本發明的特定實例中，所用輔料佔製劑重量百分比選自90%-99.9%、80%-99.9%、70%-99.9%、60%-99.9%、50%-99.9%、40%-99.9%。
本發明中所用的稀釋劑包括但不限於蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、澱粉、預膠化澱粉、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素和山梨醇中的一種或多種。本發明中較佳使用的稀釋劑包括但不限於甘露醇、微晶纖維素、澱粉或預膠化澱粉中的一種或多種。
本發明中通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物藥物製劑的輔料所選稀釋劑不含有一水乳糖、矽化微晶纖維素、羥乙基纖維素、無水乳糖、葡萄糖、麥芽糖及其它還原性糖(醣)。
在本發明的特定實例中，稀釋劑所佔製劑重量百分比為80%-90%，在本發明的也有一些特定實例中，稀釋劑所佔製劑重量百分比為70%-80%，在本發明的還有一些特定實例中，稀釋劑所佔製劑重量百分比為60%-70%，在本發明的還有一些特定實例中，稀釋劑所佔製劑重量百分比為50%-60%。
在特定實例中，稀釋劑所佔製劑重量百分比選自40%-96%、50%-96%、60%-96%、70%-96%、80%-96%或90%-96%、50%-99%。
在本發明的特定實例中，稀釋劑在單位製劑中的用量包括但不限於10-50mg，20-50mg，30-50mg，40-50mg。在其它一些特定實例中，稀釋劑在單位製劑中的用量包括但不限於20-60mg，30-60mg，40-60mg，50-60mg。在其它一些特定實例中，稀釋劑在單位製劑中的用量包括但不限於20-70mg，30-70mg，40-70mg，50-70mg，60-70mg。在其它一些特定實例中，稀釋劑在單位製劑中的用量包括但不限於30-80mg，40-80mg，50-80mg，60-80mg，70-80mg。在其它一些特定實例中，稀釋劑在單位製劑中的用量包括但不限於40-90mg，50-90mg，60-90mg，70-90mg，80-90mg。在其它一些特定實例中，稀釋劑在單位製劑中的用量包括但不限於40-100mg，50-100mg，60-100mg，70-100mg，80-100mg。
在其它一些特定實例中，稀釋劑在單位製劑中的用量包括但不限於100-150mg，110-150mg，120-150mg，130-150mg，140-150mg。在其它一些特定實例中，稀釋劑在單位製劑中的用量包括但不限於150-200mg，160-200mg，170-200mg,180-200mg,190-200mg。在其它一些特定實例中，稀釋劑在單位製劑中的用量包括但不限於200-250mg，210-250mg，220-250mg，230-250mg，240-250mg。在其它一些特定實例中，稀釋劑在單位製劑中的用量包括但不限於250-300mg，260-300mg，270-300mg，280-300mg，290-300mg。在其它一些特定實例中，稀釋劑在單位製劑中的用量包括但不限於300-350mg，310-350mg，320-350mg，330-350mg，340-350mg。
在本發明的特定實例中，稀釋劑選擇為兩種稀釋劑的混合物，本發明較佳為微晶纖維素和甘露醇。在特定實例中，該混合物佔製劑的重量百分比為40%-96%，微晶纖維素佔該混合物的重量百分比為55%-75%。該混合物佔製劑的重量百分比為40%-90%，其中微晶纖維素佔製劑重量百分比為40%-60%。在另一些特定實例中，該混合物佔製劑的重量百分比為50%-90%，其中微晶纖維素佔製劑重量百分比為50%-70%。在另一些特定實例中，該混合物佔製劑的重量百分比為60%-90%，其中微晶纖維素佔製劑重量百分比為10%-50%。在另一些特定實例中，該混合物佔製劑的重量百分比為70%-90%，其中微晶纖維素佔製劑重量百分比為20%-50%。
在特定實例中，所述稀釋劑選擇為兩種稀釋劑的混合物，本發明較佳為微晶纖維素和甘露醇。所述此混合物佔製劑含量選自40%-96%重量百分比、50%-90%重量百分比、60%-90%重量百分比、70%-96%重量百分比、80%-96%重量百分比、90%-96%重量百分比，其中微晶纖維素所佔此混合物的含量選自10%-90%重量百分比、40%-60%重量百分比、10%-50%重量百分比、50%-70%重量百分比、55%-75%重量百分比、20%-50%重量百分比。
在特定實例中，稀釋劑選擇為兩種稀釋劑的混合物，本發明較佳為微晶纖維素和甘露醇。在特定實例中，該混合物在單位製劑中用量為30-50mg，其中微晶纖維素為30-40mg。在另一些特定實例中，該混合物在單位製劑中為30-60mg，其中微晶纖維素用量為20-40mg。在另一些特定實例中，該混合物在單位製劑中用量為30-70mg，其中微晶纖維素用量為10-40mg。
在另一些特定實例中，該混合物在單位製劑中用量為30-80mg，其中微晶纖維素用量為10-50mg。在另一些特定實例中，該混合物在單位製劑中用量為80-100mg，其中微晶纖維素用量為20-50mg。在另一些特定實例中，該混合物在單位製劑中用量為80-120mg，其中微晶纖維素用量為20-60mg。在另一些特定實例中，該混合物在單位製劑中用量為80-140mg，其中微晶纖維素用量為20-70mg。在另一些特定實例中，該混合物在單位製劑中用量為100-160mg，其中微晶纖維素用量為30-80mg。在另一些特定實例中，該混合物在單位製劑中用量為100-180mg，其中微晶纖維素用量為30-90mg。在另一些特定實例中，該混合物在單位製劑中用量為100-200mg，其中微晶纖維素用量為30-100mg。在另一些特定實例中，該混合物在單位製劑中用量為100-220mg，其中微晶纖維素用量為30-110mg。在另一些特定實例中，該混合物在單位製劑中用量為100-240mg，其中微晶纖維素用量為30-120mg。在另一些特定實例中，該混合物在單位製劑中用量為100-260mg，其中微晶纖維素用量為30-130mg。
在特定實例中，製劑處方含34.81mg微晶纖維素和17.40mg甘露醇。
在特定實例中，製劑處方含15.00mg微晶纖維素和37.22mg甘露醇。
在特定實例中，製劑處方含微晶纖維素17.4mg和甘露醇34.8mg。
在特定實例中，製劑處方含55.59mg微晶纖維素和111.18mg甘露醇。
在本發明的特定實例中，藥物製劑包含一種或幾種潤滑劑或助流劑。潤滑劑包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、氫化蓖麻油中的一種或多種。本發明較佳為硬脂酸鎂。助流劑包括但不限於膠體二氧化矽、磷酸鈣、矽酸鎂和滑石粉中的一種或多種。
在特定實例中，潤滑劑在單位製劑中的用量包括但不限於0.25-0.5mg、0.25-0.6mg、0.25-0.7mg、0.25-0.8mg、0.25-0.9mg、0.25-1.0mg、0.25-1.1mg、0.25-1.2mg、0.25-1.3mg、0.25-1.4mg、0.25-1.5mg、1.0-2.0mg、1.0-2.5mg、1.0-3.0mg、1.0-3.5mg、1.0-4.0mg、1.0-4.5mg、1.0-5.0mg。
在特定實例中，助流劑在單位製劑中的用量包括但不限於1-5mg、2-6mg、3-7mg、4-8mg。
特定實例中，潤滑劑的用量佔製劑的重量百分比包括但不限於0.05%-0.1%、0.05%-0.5%、0.05%-1%、0.05%-2%、0.05%-3%、1%-2%、1%-3%、2%-3%、2%-4%、2%-5%。特定實例中，助流劑的用量佔製劑的重量百分比包括但不限於1%-2%、1%-3%、1%-4%、1%-5%。
合適的潤滑劑用量，能讓藥物製劑有較好的外觀形狀，適宜的硬度，適中的崩解時限，因此潤滑劑的用量對通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物的藥物製劑非常重要。在本申請中，單位劑量重量百分比的2%或更多的潤滑劑，能為通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物提供良好硬度、崩解及片(錠)劑外觀。
在特定實例中，藥物製劑可以包含崩解劑，包括但不限於交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯聚維酮(又稱不溶性聚乙烯吡咯烷酮, PVPP)以及羧甲基纖維素鈣中的一種或多種。在特定實施例中，崩解劑為交聯聚維酮。
特定實例中，崩解劑的用量佔製劑的重量百分比包括但不限於1%-2%、1%-3%、1%-4%、1%-5%、1%-6%。
在特定實例中，藥物製劑可以包含一種或多種中性表面活性劑或潤濕劑。中性表面活性劑包括但不限於單油酸甘油酯、聚山梨酯、聚乙烯醇、山梨酯中的一種或多中。潤濕劑包括但不限於泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物以及聚氧乙烯硬脂酸酯中的一種或多種。
在特定實例中，藥物製劑可以進一步包含抗氧化劑以增加製劑的穩定性，包括但不限於維生素E、α-生育酚、維生素C和其相關的鈉鹽或鈣鹽、棕櫚酸維生素C酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸月桂酯、丁羥甲苯(BHT)、丁羥基茴香醚(BHA)中的一種或多中。在特定實例中，抗氧化劑選擇BHT或BHA中的一種或多種。
特定實例中，抗氧化劑的用量佔製劑的重量百分比包括但不限於0%-2%、0%-1%、0.1%-1%、0.2%-0.8%、0.4%-0.8%。
在特定實例中，藥物製劑中所述的輔料進一步可包含潤滑劑、助流劑、崩解劑、表面活性劑、潤濕劑、抗氧化劑中的一種或多種。
在特定實例中，藥物製劑中所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、氫化蓖麻油中的一種或多種；助流劑選自膠體二氧化矽、磷酸鈣、矽酸鎂和滑石粉中的一種或多種；崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、交聯聚維酮以及羧甲基纖維素鈣中的一種或多種；表面活性劑選自單油酸甘油酯、聚山梨酯、聚乙烯醇、山梨酯中的一種或多種；潤濕劑選自泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物以及聚氧乙烯硬脂酸酯中的一種或多種；抗氧化劑選自維生素E、α-生育酚、維生素C和其相關的鈉鹽或鈣鹽、棕櫚酸維生素C酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸月桂酯、丁羥甲苯(BHT)、丁羥基茴香醚(BHA)中的一種或多種。
在特定實例中，藥物製劑中所述的潤滑劑含量選自0.05%-0.1%重量百分比、0.05%-0.5%重量百分比、0.05%-1%重量百分比、0.05%-2%重量百分比、0.05%-3%重量百分比、1%-2%重量百分比、1%-3%重量百分比、2%-3%、2%-4%重量百分比；助流劑含量選自1%-2%重量百分比、1%-3%重量百分比、1%-4%重量百分比、1%-5%重量百分比；崩解劑含量選自1%-5%重量百分比、1%-3%重量百分比；抗氧化劑含量選自0%-2%、0%-1%、0.1%-1%重量百分比、0.2%-0.8%重量百分比、0.4%-0.8%重量百分比。
通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物較佳劑型為片劑(錠劑)，包括但不限於濕式造粒或乾式造粒壓片(打錠)及直接壓片；在特定實例中為未包衣片；在其它一些實例中為含羥丙甲纖維素的卡樂康速釋包衣粉包衣片；也有在特定實例中為尤特奇EPO包衣粉包衣片。
在特定實例中，製劑可以進一步選擇添加或不添加矯味劑或甜味劑。
在特定實例中，藥物製劑包含1%-38%(W/W)的通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物、0.4%-0.8%(W/W)的BHT、50%-96%(W/W)的微晶纖維素和甘露醇混合物或50%-96%(W/W)的微晶纖維素和預膠化澱粉混合物、2%的交聯聚維酮、2%的硬脂酸鎂。
在特定實例中，藥物製劑包含1%-38%重量百分比的通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物、0%-0.8%重量百分比的抗氧化劑、50%-96%重量百分比的稀釋劑、1%-3%重量百分比的崩解劑、1%-3%重量百分比的潤滑劑。
在特定實例中，藥物製劑包含1%-38%重量百分比的通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物、0%-0.8%重量百分比的BHT、50%-96%重量百分比的微晶纖維素和甘露醇混合物或50%-96%重量百分比的微晶纖維素和預膠化澱粉混合物、1%-3%重量百分比的交聯聚維酮、1%-3%重量百分比的硬脂酸鎂。
在特定實例中，藥物製劑包含通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物含量選自0.1%-50%重量百分比、0.1%-1%重量百分比、0.1%-2%重量百分比、0.1%-5%重量百分比、1%-10%重量百分比、5%-10%重量百分比、10%-25%重量百分比、20%-35%重量百分比、0.1%-0.2%重量百分比、0.6%-0.8%重量百分比、7.0%-9.0%重量百分比、6.0%-8.0%重量百分比、20.5%-22.5%重量百分比、24.0%-26.0%重量百分比、30.0%-32.0%重量百分比、36.5%-38.5%重量百分比。
在特定實例中，式(I)化合物製劑包含0.5mg式(I)化合物，0.38mg抗氧化劑，47.12mg非還原醣稀釋劑非還原醣稀釋劑混合物，1.0mg崩解劑，1.0mg潤滑劑。
在特定實例中，式(I)化合物製劑包含0.5mg式(I)化合物，0.38mgBHT，30.4mg微晶纖維素，16.72mg甘露醇，1.0mg交聯聚維酮，1.0mg硬脂酸鎂。
在特定實例中，式(I)化合物製劑包含5mg式(I)化合物，0.38mg抗氧化劑，52.22mg非還原醣稀釋劑或非還原醣稀釋劑混合物，1.2mg崩解劑，1.2mg潤滑劑。
在特定實例中，式(I)化合物製劑包含5mg式(I)化合物，0.38mgBHT，36.46mg微晶纖維素，15.76mg甘露醇，1.2mg交聯聚維酮，1.2mg硬脂酸鎂。
在特定實例中，式(I)化合物製劑包含25mg式(I)化合物，0.38mg抗氧化劑，51.42mg非還原醣稀釋劑或非還原醣稀釋劑混合物，1.6mg崩解劑，1.6mg潤滑劑。
在特定實例中，式(I)化合物製劑包含25mg式(I)化合物，0.38mgBHT，36.42mg微晶纖維素，15mg甘露醇，1.6mg交聯聚維酮，1.6mg硬脂酸鎂。
此處所描述的製劑處方，可以採用濕式造粒或乾式造粒或直接壓片製得片劑。在特定實例中，製劑處方採用濕式造粒機製得顆粒，然後進行壓片，在另外特定實例中，利用流化床製備顆粒，然後進行壓片。
在其它特定實例中，所描述的製劑處方採用直接壓片或乾式造粒後壓片製得。乾式造粒壓片採用乾式造粒機製得顆粒。
在特定實例中，式(I)化合物製劑包含0.5mg式(I)化合物，0.38mg抗氧化劑，67.02mg非還原醣稀釋劑或非還原醣稀釋劑混合物，1.4mg崩解劑，0.7mg潤滑劑。
在特定實例中，式(I)化合物製劑包含0.5mg式(I)化合物，0.38mgBHT，40mg微晶纖維素，27.02mg預膠化澱粉，1.4mg交聯聚維酮，0.7mg硬脂酸鎂。
在特定實例中，式(I)化合物製劑包含5mg式(I)化合物，0.38mg抗氧化劑，62.52mg非還原醣稀釋劑或非還原醣稀釋劑混合物，1.4mg崩解劑，0.7mg潤滑劑。
在特定實例中，式(I)化合物製劑包含5mg式(I)化合物，0.38mgBHT，40mg微晶纖維素，22.52mg預膠化澱粉，1.4mg交聯聚維酮，0.7mg硬脂酸鎂。
在特定實例中，式(I)化合物製劑包含25mg式(I)化合物，0.38mg抗氧化劑，71.62mg非還原醣稀釋劑或非還原醣稀釋劑混合物，2mg崩解劑，1mg潤滑劑。
在特定實例中，式(I)化合物製劑包含25mg式(I)化合物，0.38mgBHT，45mg微晶纖維素，26.62mg預膠化澱粉，2mg交聯聚維酮，1mg硬脂酸鎂。
此處所描述的製劑處方，可以採用濕式造粒或乾式造粒或直接壓片製得片劑。在特定實例中，製劑處方採用濕式造粒機製得顆粒，然後進行壓片，在另外特定實例中，利用流化床製備顆粒，然後進行壓片。
在其它特定實例中，所描述的製劑處方採用直接壓片或乾式造粒後壓片製得。乾式造粒壓片採用乾式造粒機製得顆粒。
在特定實例中，式(I)化合物製劑包含0.5mg式(I)化合物，47.5mg非還原醣稀釋劑或非還原醣稀釋劑混合物，1.0mg崩解劑，1.0mg潤滑劑。
在特定實例中，式(I)化合物製劑包含0.5mg式(I)化合物，30.4mg微晶纖維素，17.1mg甘露醇，1.0mg交聯聚維酮，1.0mg硬脂酸鎂。
在特定實例中，式(I)化合物製劑包含5mg式(I)化合物，52.6mg非還原醣稀釋劑或非還原醣稀釋劑混合物，1.2mg崩解劑，1.2mg潤滑劑。
在特定實例中，式(I)化合物製劑包含5mg式(I)化合物，36.46mg微晶纖維素，16.14mg甘露醇，1.2mg交聯聚維酮，1.2mg硬脂酸鎂。
在特定實例中，式(I)化合物製劑包含25mg式(I)化合物，51.8mg非還原醣稀釋劑或非還原醣稀釋劑混合物，1.6mg崩解劑，1.6mg潤滑劑。
在特定實例中，式(I)化合物製劑包含25mg式(I)化合物，36.8mg微晶纖維素，15mg甘露醇，1.6mg交聯聚維酮，1.6mg硬脂酸鎂。
此處所描述的製劑處方，可以採用濕式造粒或乾式造粒或直接壓片製得片劑。在特定實例中，製劑處方採用濕式造粒機製得顆粒，然後進行壓片，在另外特定實例中，利用流化床製備顆粒，然後進行壓片。
在其它特定實例中，所描述的製劑處方採用直接壓片或乾式造粒後壓片製得。乾式造粒壓片採用乾式造粒機製得顆粒。
在特定實例中，式(I)化合物製劑包含0.5mg式(I)化合物，67.4mg非還原醣稀釋劑或非還原醣稀釋劑混合物，1.4mg崩解劑，0.7mg潤滑劑。
在特定實例中，式(I)化合物製劑包含0.5mg式(I)化合物，40mg微晶纖維素，27.4mg預膠化澱粉，1.4mg交聯聚維酮，0.7mg硬脂酸鎂。
在特定實例中，式(I)化合物製劑包含5mg式(I)化合物，62.9mg非還原醣稀釋劑或非還原醣稀釋劑混合物，1.4mg崩解劑，0.7mg潤滑劑。
在特定實例中，式(I)化合物製劑包含5mg式(I)化合物，0.38mgBHT，40mg微晶纖維素，22.9mg預膠化澱粉，1.4mg交聯聚維酮，0.7mg硬脂酸鎂。
在特定實例中，式(I)化合物製劑包含25mg式(I)化合物，72mg非還原醣稀釋劑或非還原醣稀釋劑混合物，2mg崩解劑，1mg潤滑劑。
在特定實例中，式(I)化合物製劑包含25mg式(I)化合物，45mg微晶纖維素，27mg預膠化澱粉，2mg交聯聚維酮，1mg硬脂酸鎂。
此處所描述的製劑處方，可以採用濕式造粒或乾式造粒或直接壓片製得片劑。在特定實例中，製劑處方採用濕式造粒機製得顆粒，然後進行壓片，在另外特定實例中，利用流化床製備顆粒，然後進行壓片。
在其它特定實例中，所描述的製劑處方採用直接壓片或乾式造粒後壓片製得。乾式造粒壓片採用乾式造粒機製得顆粒。
在特定實例中，式(I)化合物製劑包含0.5mg式(I)化合物，56.72mg非還原醣稀釋劑或非還原醣稀釋劑混合物，1.2mg崩解劑，1.2mg潤滑劑。
在特定實例中，式(I)化合物製劑包含0.5mg式(I)化合物，0.38mgBHT，18.91mg微晶纖維素，37.81mg甘露醇，1.2mg交聯聚維酮，1.2mg硬脂酸鎂。
在特定實例中，式(I)化合物製劑包含5mg式(I)化合物，52.2mg非還原醣稀釋劑或非還原醣稀釋劑混合物，1.2mg崩解劑，1.2mg潤滑劑。
在特定實例中，式(I)化合物製劑包含5mg式(I)化合物，0.38mgBHT，17.4mg微晶纖維素，34.8mg甘露醇，1.2mg交聯聚維酮，1.2mg硬脂酸鎂。
在特定實例中，式(I)化合物製劑包含25mg式(I)化合物，166.8mg非還原醣稀釋劑或非還原醣稀釋劑混合物，4mg崩解劑，4mg潤滑劑。
在特定實例中，式(I)化合物製劑包含25mg式(I)化合物，0.223mgBHT，55.6mg微晶纖維素，111.2mg甘露醇，4mg交聯聚維酮，4mg硬脂酸鎂。
此處所描述的製劑處方，可以採用濕式造粒或乾式造粒或直接壓片製得片劑。在特定實例中，製劑處方採用濕式造粒機製得顆粒，然後進行壓片，在另外特定實例中，利用流化床製備顆粒，然後進行壓片。
在其它特定實例中，所描述的製劑處方採用直接壓片或乾式造粒後壓片製得。乾式造粒壓片採用乾式造粒機製得顆粒。
本發明還提供一種藥物製劑在製備治療糖尿病之藥物的用途，其中所述的藥物製劑包含0.10mg-50mg規格的通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物；較佳地，其中所述的藥物製劑包含0.1-1mg、1-5mg、5-10mg、10-15mg、15-20mg、20-25mg、25-30mg、30-35mg、35-40mg、40-45mg或者45-50mg規格的通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物，進一步較佳地，其中所述的藥物製劑包含0.5mg、5mg、10mg、12.5mg、15mg，20mg、25mg或者30mg規格的通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物。
本發明提供一種藥物製劑在製備治療糖尿病之藥物的用途，所述的用途通過給予受試者包含上述所涉及的藥物製劑。
本發明提供一種藥物製劑在製備治療糖尿病之藥物的用途，所述的用途通過口服的方式給藥。
本發明提供一種藥物製劑在製備治療糖尿病之藥物的用途，所述的方式給藥包括：口服，一天一次、一週一次、兩週一次或者1個月一次。
本發明提供一種藥物製劑在製備治療糖尿病之藥物的用途，其中所述的用途通過給予受試者包含上述所涉及的藥物製劑，通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物的給藥劑量選自1-500mg/次。
本發明提供一種藥物製劑在製備治療糖尿病之藥物的用途，其中所述的用途通過給予受試者包含上述所涉及的藥物製劑，通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物的給藥劑量選自1-400mg/次、1-350mg/次、1-300mg/次。
本發明提供一種藥物製劑在製備治療糖尿病之藥物的用途，其中所述的用途通過給予受試者包含上述所涉及的藥物製劑，通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物的給藥劑量選自1-5mg/次、5-10mg/次、10-20mg/次、20-25mg/次、25-50mg/次、50-75mg/次、75-100mg/次、100-125mg/次、125-150mg/次、150-175mg/次、175-200mg/次、200-225mg/次、225-250mg/次、250-275mg/次、275-300mg/次。
本發明提供一種藥物製劑在製備治療糖尿病之藥物的用途，其中所述的用途通過給予受試者包含上述所涉及的藥物製劑，通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物的給藥劑量選自5mg/次、10mg/次、20mg/次、25mg/次、50mg/次、75mg/次、100mg/次、125mg/次、150mg/次、175mg/次、200mg/次、225mg/次、250mg/次、275mg/次、300mg/次。
除非有相反的陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
「藥學上可接受的鹽」是指安全、無毒的並且既不在生物學上也不再其它方面不合乎需要，並且包括其對於獸醫使用以及人類藥物使用上藥學可接受的，並且具有所期望的藥理學活性的鹽。
「前藥」是指可經體內代謝轉化為具有生物活性的本發明化合物。本發明的前藥通過修飾本發明化合物中的酚基團來製備，該修飾可以通過例行的操作或者在體內被除去，而得到母體化合物。當本發明的前藥被施予哺乳動物個體時，前藥被裂解形成游離的羥基。
「立體異構物」是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產生的異構物，包括順反異構物、對映異構物和構形異構物。
「任選」或「任選地」或「選擇性的」或「選擇性地」是指隨後所述的事件或狀況可以但未必發生，該描述包括其中發生該事件或狀況的情況及其中未發生的情況。例如，「選擇性地被烷基取代的雜環基」是指該烷基可以但未必存在，該描述包括其中雜環基被烷基取代的情況，及其中雜環基未被烷基取代的情況。
以下實施例詳細說明本發明的技術特徵，但本發明的保護範圍包括但是不限於此。
本發明的已知起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買於泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、百靈威科技等公司。
通式(A)化合物或其具體結構式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物可以通過專利WO2015/192701和WO2015/192714的方法製備得到。
丁羥甲苯，英文名：dibutylhydroxytoluene，BHT，又名二丁基羥基甲苯(ButylatedHydoxyToluene)，別名2,6-二第三丁基對甲酚、3，5-二第三丁基-4-羥基甲苯、BHT。
丁羥茴醚，英文名：Butylhydroxyanisole，BHA,又名丁基羥基茴香醚、第三丁基-4-羥基茴香醚、丁基大茴香醚、BHA。
實施例1-5 表1
Figure 108103993-A0304-0002
製備方法：稱取原料藥和丁羥甲苯進行混合，上述處方中，0.5mg規格片原料藥與丁羥甲苯直接混合，5mg、15mg、25mg、30mg規格處方採用等量遞增法進行混合，使得原料藥與丁羥甲苯混合均勻。
稱取微晶纖維素、甘露醇和交聯聚維酮至已經混合均勻的原料藥與丁羥甲苯混合物中，混合均勻。
稱取硬脂酸鎂於上述混合物中，完成總混合。
對總混合後的粉末進行壓片，即得。
實施例6-8： 表2
Figure 108103993-A0304-0003
實施例6、7所描述的製劑處方採用直接壓片製得片劑。
實施例8採用濕式造粒機製得顆粒，然後進行壓片。
實施例9-11 表3
Figure 108103993-A0304-0004
實施例9、10採用直接壓片製得片劑。實施例11採用濕式造粒機製得顆粒，然後進行壓片。
實施例12-14 表4
Figure 108103993-A0304-0005
實施例12、13採用直接壓片製得片劑。實施例14採用乾式造粒機製得顆粒，然後進行壓片。
實施例15-19 表5
Figure 108103993-A0304-0006
實施例20-22 表6
Figure 108103993-A0304-0007
實施例15-22採用直接壓片製得片劑。
實施例23
依實施例21製備的樣品，使用薄膜包衣預混劑(歐巴代20A18334-CN，白色)包衣。該預混劑購自卡樂康，由以下成分組成：HPMC2910羥丙甲纖維素，羥丙基纖維素和二氧化鈦。
實施例24
室溫下，用為還原性醣的乳糖與式(I)化合物進行相容性試驗，即將兩者按一定比例混合後檢測式(I)化合物的雜質變化情況，結果如下表： 表7
Figure 108103993-A0304-0008
以上數據表明，式(I)化合物與乳糖混合後雜質即顯著增加，說明兩者相容性較差。
實施例25
依實施例2製備的樣品進行60℃穩定性放樣後檢測有關物質，可以看出製劑樣品穩定。雜質增加情況如下表： 表8
Figure 108103993-A0304-0009
實施例26
依實施例15-19製備的樣品於60℃進行穩定性放樣後檢測有關物質，雜質情況如下表： 表9
Figure 108103993-A0304-0010
上表中的總雜質增加量是指60℃，30天總雜質數據減去相應樣品，0天總雜質數據。30天總雜增加量與對應處方中稀釋劑混合粉中物料比例存在相關性，以微晶纖維素和甘露醇作為稀釋劑混合粉時，較佳為微晶纖維素佔混合粉的重量百分比為25%-50%。
實施例27
依實施例21製備的樣品進行穩定性放樣後檢測有關物質，可以看出製劑樣品穩定。雜質情況如下表： 表10
Figure 108103993-A0304-0011
實施例28
依實施例22製備的樣品進行穩定性放樣後檢測有關物質，可以看出製劑樣品穩定。雜質情況如下表： 表11
Figure 108103993-A0304-0012
實施例29
依實施例23製備的樣品進行穩定性放樣後檢測有關物質，可以看出製劑樣品穩定。雜質情況如下表： 表12
Figure 108103993-A0304-0013
實施例30
按專利WO2015031228A1公開處方進行樣品製備： 表13
Figure 108103993-A0304-0014
此處所描述的製劑處方，採用直接壓片製得片劑。
按實施例30製備的樣品60℃進行穩定性放樣後檢測有關物質，雜質情況如下表： 表14
Figure 108103993-A0304-0015
由上述結果可知，按實施例30製備樣品在60℃10天時相對0天的雜質增加量大於本申請專利的其它實施例樣品。
實施例31-33 表15
Figure 108103993-A0304-0016
此處所描述的製劑處方，實施例31、32採用直接壓片製得片劑。實施例33採用濕式造粒機製得顆粒，然後進行壓片。
實施例34-36 表16
Figure 108103993-A0304-0017
此處所描述的製劑處方，採用直接壓片製得片劑。
實施例37-39 表17
Figure 108103993-A0304-0018
此處所描述的製劑處方，採用直接壓片製得片劑。
實施例40
含式(I)化合物對猴口服給藥，給藥劑量為10mg/kg，DPPIV抑制率大於80%的時間為274小時。
Figure 108103993-A0101-11-0001-2

Claims (19)

  1. 一種藥物製劑，包含輔料和活性成分，所述輔料不含還原醣，所述輔料包含稀釋劑，所述的稀釋劑選自微晶纖維素和甘露醇的混合物，所述稀釋劑含量選自80%-96%重量百分比，微晶纖維素所佔微晶纖維素和甘露醇的混合物的含量選自33%-50%重量百分比；所述活性成分為通式(A)化合物或其立體異構物、或藥學上可接受的鹽：
    Figure 108103993-A0305-02-0029-1
     其中，R1各自獨立的選自H、F、Cl、Br或I；R2各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基，所述烷基可選擇地被0至4個選自H、F、Cl、Br或I的取代基所取代；環D選自5員雜芳環基，所述的雜芳環基可選擇地被0至4個選自H、C1-4烷基、S(=O)2-C1-4烷基或D1的取代基所取代，所述的雜芳環基含有2或3個N原子；D1各自獨立的選自5員雜芳環基，所述的雜芳環基可選擇地被0至4個選自H或C1-4烷基的取代基所取代，所述的雜芳環基含有2、3或4個N原子；且n選自0、1、2、3、4或5；其中，通式(A)化合物選自如下式(I)、式(II)或式(III)化合物結構之一：
    Figure 108103993-A0305-02-0029-2
  2. 一種藥物製劑，包含輔料和活性成分，所述活性成分為申請專利範圍第1項所述的通式(A)化合物或其立體異構物、或藥學上可接受的鹽，其中所述輔料不含還原醣，所述輔料包含稀釋劑，所述的稀釋劑選自微晶纖維素和甘露醇的混合物，所述稀釋劑含量選自40-96%重量百分比，微晶纖維素所佔微晶纖維素和甘露醇的混合物的含量選自33%-50%重量百分比。
  3. 一種藥物製劑，包含輔料和活性成分，所述活性成分為申請專利範圍第1項所述的通式(A)化合物或其立體異構物、或藥學上可接受的鹽，其中所述輔料不含還原醣、所述輔料包含稀釋劑，所述的稀釋劑選自微晶纖維素和甘露醇的混合物，所述稀釋劑含量選自80%-96%重量百分比，微晶纖維素所佔微晶纖維素和甘露醇的混合物的含量選自33%重量百分比。
  4. 一種藥物製劑，包含輔料和活性成分，所述活性成分為申請專利範圍第1項所述的通式(A)化合物或其立體異構物、或藥學上可接受的鹽，其中所述輔料不含還原醣、所述輔料包含稀釋劑，所述的稀釋劑選自微晶纖維素和甘露醇的混合物，所述稀釋劑含量選自80%-96%重量百分比，所述稀釋劑混合物中甘露醇含量選自混合物重量的60%-70%重量百分比。
  5. 一種藥物製劑，包含輔料和活性成分，所述活性成分為申請專利範圍第1項所述的通式(A)化合物或其立體異構物、或藥學上可接受的鹽，其中所述輔料不含還原醣、所述輔料包含稀釋劑，所述的稀釋劑選自微晶纖維素和甘露醇的混合物，所述稀釋劑含量選自40%-96%重量百分比，所述稀釋劑混合物中甘露醇含量選自混合物重量的60%-70%重量百分比。
  6. 根據申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述的藥物製劑，所述的輔料進一步包含潤滑劑、助流劑、崩解劑、表面活性劑、潤濕劑、抗氧化劑中的一種或多種。
  7. 根據申請專利範圍第6項所述的藥物製劑，其中 潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、氫化蓖麻油中的一種或多種；助流劑選自膠體二氧化矽、磷酸鈣、矽酸鎂和滑石粉中的一種或多種；崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、交聯聚維酮以及羧甲基纖維素鈣中的一種或多種；表面活性劑選自單油酸甘油酯、聚山梨酯、聚乙烯醇、山梨酯中的一種或多種；潤濕劑選自泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物以及聚氧乙烯硬脂酸酯中的一種或多種；且抗氧化劑選自維生素E、α-生育酚、維生素C和其相關的鈉鹽或鈣鹽、棕櫚酸維生素C酯、沒食子酸丙酯、沒食子酸辛酯、沒食子酸月桂酯、丁羥甲苯、丁羥基茴香醚中的一種或多種。
  8. 根據申請專利範圍第7項所述的藥物製劑，其中潤滑劑含量選自0.05%-4%重量百分比；且助流劑含量選自1%-5%重量百分比。
  9. 根據申請專利範圍第8項所述的藥物製劑，其中，潤滑劑含量選自1%-4%重量百分比。
  10. 根據申請專利範圍第8項所述的藥物製劑，其中，潤滑劑含量選自2%-3%重量百分比。
  11. 根據申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述的藥物製劑，其中所述藥物製劑為固體製劑。
  12. 根據申請專利範圍第11項所述的藥物製劑，其中所述固體製劑為片劑。
  13. 根據申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述的藥物製劑，其 中所述藥物製劑含包衣層。
  14. 根據申請專利範圍第13項所述的藥物製劑，其中所述包衣層為不含增塑劑的包衣粉製備。
  15. 一種藥物製劑在製備治療糖尿病之藥物的用途，所述的用途通過給予受試者包含申請專利範圍第1-14項中任一項所述的藥物製劑。
  16. 根據申請專利範圍第15項所述的用途，其係通過口服的方式給藥。
  17. 根據申請專利範圍第16項所述的用途，其中給藥頻率包括：一天一次、一週一次、兩週一次或者1個月一次。
  18. 根據申請專利範圍第15-16項中任一項所述的用途，其中通式(A)化合物或其立體異構物、或藥學上可接受的鹽的給藥劑量選自1-500mg/次。
  19. 根據申請專利範圍第18項所述的用途，其中通式(A)化合物或其立體異構物、或藥學上可接受的鹽的給藥劑量選自5mg/次、10mg/次、50mg/次、100mg/次、150mg/次、175mg/次、200mg/次、225mg/次、250mg/次。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015031228A1 (en) * 2013-08-30 2015-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Oral pharmaceutical formulation of omarigliptin
WO2015192701A1 (zh) * 2014-06-17 2015-12-23 四川海思科制药有限公司 氨基吡喃环衍生物及其组合物和应用
WO2015192714A1 (zh) * 2014-06-16 2015-12-23 四川海思科制药有限公司 吡咯并咪唑环衍生物及其在医药上的应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101410400B (zh) * 2006-03-28 2012-09-05 默沙东公司 作为用于糖尿病治疗或者预防的二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的氨基四氢吡喃
WO2009014676A1 (en) * 2007-07-23 2009-01-29 Merck & Co., Inc. Novel crystalline form of a dihydrochloride salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
JO2870B1 (en) * 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
BR112012004335A8 (pt) 2009-09-02 2016-06-21 Merck Sharp & Dohme Composto, composição farmacêutica, e, uso do composto.
WO2017032705A1 (en) 2015-08-25 2017-03-02 Sandoz Ag Crystalline form of omarigliptin
CN106540265A (zh) 2015-09-18 2017-03-29 天津市汉康医药生物技术有限公司 一种奥格列汀药物组合物及其制备方法
CN106632349B (zh) 2015-10-29 2019-05-28 海思科医药集团股份有限公司 吡喃衍生物的盐或其盐的水合物及其制备与应用
EP3181565A1 (en) * 2015-12-18 2017-06-21 Sandoz Ag Crystalline omarigliptin salts
US10221185B2 (en) * 2015-12-25 2019-03-05 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal form of substituted aminopyran derivativek
CN106928228B (zh) 2015-12-29 2019-08-30 杭州普晒医药科技有限公司 奥格列汀盐及其晶型、它们的制备方法和药物组合物
CN109071551B (zh) 2016-05-25 2020-12-08 四川海思科制药有限公司 一种三氟甲基取代的吡喃衍生物的制备方法
CN108699068B (zh) 2016-05-25 2021-01-08 四川海思科制药有限公司 一种三氟甲基取代的吡喃衍生物制备方法
EP3335703A1 (en) 2016-12-16 2018-06-20 Hexal AG Pharmaceutical composition comprising omarigliptin
EP3335702A1 (en) 2016-12-16 2018-06-20 Hexal AG Pharmaceutical compositions comprising omarigliptin
CN109796455B (zh) 2017-11-17 2021-02-26 四川海思科制药有限公司 一种氨基吡喃衍生物的盐、其晶型及其制备方法和用途
CN111253403B (zh) 2018-12-03 2023-05-12 四川海思科制药有限公司 氨基吡喃氘代衍生物及其组合物和应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015031228A1 (en) * 2013-08-30 2015-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Oral pharmaceutical formulation of omarigliptin
WO2015192714A1 (zh) * 2014-06-16 2015-12-23 四川海思科制药有限公司 吡咯并咪唑环衍生物及其在医药上的应用
WO2015192701A1 (zh) * 2014-06-17 2015-12-23 四川海思科制药有限公司 氨基吡喃环衍生物及其组合物和应用

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