JP2022523510A - 粒子形成及び形態構造 - Google Patents

Abstract

本開示は、治療のために使用され得る薬学的に適切な粒子の形成を可能にする組成物及び方法に関する。特に、本明細書において開示される方法は、生理活性治療剤を含む低い内部空隙空間を有する円形粒子の制御された形成を可能にする。

Description

関連出願
本出願は、２０１９年１月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／７９９，６９６号明細書の利益を主張するものである。上記の出願の全教示は、参照により本明細書に組み込まれる。

本開示は、治療のために使用され得る薬学的に適切な粒子の形成を可能にする組成物及び方法に関する。特に、本明細書において開示される方法は、生理活性治療剤を含む低い内部空隙空間を有する円形粒子の形成を可能にする。

材料科学及びナノテクノロジーの応用は、新規な機能的粒子を合成するより効率的で再現性のある革新的な技術を必要とする。生理活性粒子の合成及び制御されたアセンブリーにおける最近の進歩は、治療における使用のためのそれらの応用を可能にしてきた。現在の試みは、多くの場合、粒子のサイズ及び形態を単純に微調整することによって得ることができない物理的特性を示す非円形微粒子について、新規な合成アプローチを開発することに向けられてきた。しかし、多くの場合に得ることが困難である粒子のサイズ均一性、形状選択性、表面機能性及び骨格密度に対する十分な制御の欠如により、円形粒子へのこれらの技術の適用は、限定されてきた。したがって、円形粒子調製のための高度にロバストで制御された方法が必要とされている。

本明細書において提供するのは、作用剤を含む粒子又は複数の粒子を含む組成物であり、ここで、粒子は、約２５％未満の内部空隙空間を含み、及び粒子の円形度は、約０．１０～約１．００である。

一態様において、本開示は、作用剤を含む粒子を提供し、ここで、粒子は、約２５％未満の内部空隙空間を含み、及び粒子の円形度は、約０．１０～約１．００である。

別の態様において、本開示は、液体に懸濁された作用剤を含む複数の粒子を含む組成物を提供し、ここで、粒子は、約２５％未満の内部空隙空間を含み、及び粒子の円形度は、約０．１０～約１．００である。

本開示は、粒子を形成する方法も提供する。

一態様において、本開示は、粒子を形成する方法を提供し、この方法は、
ａ）第１の液体及び作用剤を含む液滴を提供することと；
ｂ）液滴を第２の液体と接触させることと；
ｃ）液滴を乾燥させることと；
ｄ）第１及び第２の液体を除去し、それにより作用剤を含む粒子を形成することと
を含み、粒子は、約２５％未満の内部空隙空間を含み、及び粒子の円形度は、第１及び第２の液体を除去した後、約０．１０～約１．００である。

本明細書において提供するのは、粒子の形態構造を制御する方法でもある。

一態様において、本開示は、粒子の形態構造を制御する方法を提供し、この方法は、
ａ）第１の液体及び作用剤を含む液滴を提供することと；
ｂ）特定のペクレ数下で液滴を第２の液体と接触させることと；
ｃ）液滴を乾燥させることと；
ｄ）第１及び第２の液体を除去することと
を含み、特定のペクレ数は、粒子の形態構造を制御する。

本開示は、本明細書において粒子の表面特性を制御する方法も提供する。

一態様において、本開示は、粒子の表面特性を制御する方法を提供し、この方法は、
ａ）第１の液体、第１の成分及び第２の成分を含む液滴を提供することであって、第１の成分は、第２の成分よりもその溶解限度により近い量で存在するか、第１の成分は、第２の成分より高いペクレ数を有するか、又はこれらの組合せである、提供することと；
ｂ）液滴を第２の液体と接触させることと；
ｃ）液滴を乾燥させることと；
ｄ）第１及び第２の液体を除去し、それにより粒子を形成することと
を含み、第１の成分は、第２の成分と比較して粒子の表面において濃縮されている。

本組成物及び方法は、治療のために使用され得る薬学的に適切な粒子の形成のために有用であり得る。好ましい実施形態では、本明細書において開示される方法は、生理活性治療剤を含む低い内部空隙空間を有する円形粒子の形成を可能にし得る。

上記は、添付図面において例示したように、例の実施形態の下記のより特定の記載から明らかとなり、ここで、同様の参照文字は、異なる図にわたって同じ部分を指す。図面は、必ずしも寸法通りではないが、代わりに実施形態を例示することに重点が置かれている。

ペクレ数が実質的に１未満であった第２の液体を使用して生成したヒトＩｇＧ粒子の画像を示す。 ペクレ数が実質的に１超であった第２の液体を使用して生成したヒトＩｇＧ粒子の画像を示す。 第１の液体に関して変化するレベルの事前飽和を有するいくつかの第２の液体を使用した本開示の方法によって形成されたヒトＩｇＧ粒子の画像を示す。 本開示の方法によって形成されたヒトＩｇＧ粒子表面の画像を示す。 切断されて、内部断面が明らかにされたヒトＩｇＧ粒子の画像を示す。 変化する極性の第２の液体中に形成される粒子についての分散表面エネルギープロファイルのグラフを示す。 変化する極性及び酸塩基特性の第２の液体中に形成される粒子についての酸塩基表面エネルギープロファイルのグラフを示す。 標準的な凍結乾燥物質と比較した、共通の第１の液体からの固体タンパク性物質についてのＸ線回折プロファイルのグラフを示す。 異なる電圧で本開示の方法によって形成されたヒトＩｇＧ粒子の画像を示す。 異なる電圧で本開示の方法によって形成されたヒトＩｇＧ粒子Ｄ１０、Ｄ５０及びＤ９０についての体積加重サイズ分布のグラフを示す。 固定された温度で本開示の方法によって形成された粒子についての粒子質量及び環境湿気間の関係のグラフを示す。 本開示の方法によって形成された粒子についてのガラス転移温度を測定するために使用される示差走査熱量測定のグラフを示す。 様々なクラウディング剤を含む水溶液に懸濁されたヒトＩｇＧ粒子のいくつかの懸濁液についての貯蔵後の溶解した粒子の百分率のグラフを示す。 非水性懸濁媒体に懸濁されたヒトＩｇＧ粒子の沈降及び表面接着特性の写真を示す。 未希釈の脱イオン水溶液及び２０ｍｇ／ｍＬの濃度で脱イオン水に溶解したタンパク質の溶液についての空気－液体界面の表面張力のグラフを示す。 本開示の方法によって形成されたヒトＩｇＧ粒子表面の画像を示す。 切断されて内部断面が明らかにされたヒトＩｇＧ粒子の画像を示す。

様々な技術を使用して粒子が生成されてきた。例えば、粒子の生成は、溶媒に溶解した活性剤を含む液体の液滴を生成することによって達成することができる。次いで、溶媒は、活性剤ではなく、溶媒が可溶性である液体中に液滴を堆積させ、固体粒子を残すことによって液滴から抽出することができる。粒子の単離は、液体の蒸発に続いて起こる。しかし、多くの場合に得ることが困難である粒子のサイズ均一性、形状選択性、表面機能性及び骨格密度に対する十分な制御の欠如により、機能的円形粒子を形成するこれらの技術の適用は、限定されてきた。本開示は、粒子調製のためのロバストで制御された方法を提供することにより、機能的粒子を形成することに関連する制御の問題を軽減することについて探求する。

本開示は、一般に、作用剤を含む粒子又は液体に懸濁された作用剤を含む複数の粒子を含む組成物に関し、ここで、粒子又は複数個の粒子は、約２５％未満の内部空隙空間を含み、及び粒子の円形度は、約０．１０～約１．００である。

本開示は、粒子を形成する方法にも関し、この方法は、ａ）第１の液体及び作用剤を含む液滴を提供することと；ｂ）液滴を第２の液体と接触させることと；ｃ）液滴を乾燥させることと；ｄ）第１及び第２の液体を除去し、それにより作用剤を含む粒子を形成することとを含み、粒子は、約２５％未満の内部空隙空間を含み、及び粒子の円形度は、第１及び第２の液体を除去した後、約０．１０～約１．００である。

特定の態様において、本開示は、一般に、粒子の形態構造を制御する方法に関し、この方法は、ａ）第１の液体及び作用剤を含む液滴を提供することと；ｂ）特定のペクレ数下で液滴を第２の液体と接触させることと；ｃ）液滴を乾燥させることと；ｄ）第１及び第２の液体を除去することとを含み、特定のペクレ数は、粒子の形態構造を制御する。

特定の他の態様において、本開示は、一般に、粒子の表面特性を制御する方法に関し、この方法は、ａ）第１の液体、第１の成分及び第２の成分を含む液滴を提供することであって、第１の成分は、第２の成分よりもその溶解限度により近い量で存在するか、第１の成分は、第２の成分より高いペクレ数を有するか、又はこれらの組合せである、提供することと；ｂ）液滴を第２の液体と接触させることと；ｃ）液滴を乾燥させることと；ｄ）第１及び第２の液体を除去し、それにより粒子を形成することとを含み、第１の成分は、第２の成分と比較して粒子の表面において濃縮されている。

本明細書に記載のように、本開示は、１種又は複数の作用剤、例えば治療剤又は診断用剤を含む粒子の調製のための方法を提供する。粒子は、例えば、作用剤を含む第１の液体の液滴を生じさせ、例えば第２の液体へのその分散及び／又は蒸発によって第１の液体を除去し、液滴を凝固させることによって形成することができる。本明細書に記載のような粒子を形成するプロセスは、粒子の構造又は形態構造を相当に変化させ、作用剤の安定性を増進し得る。例えば、粒子は、活性の相当な損失又は冷蔵の必要性を伴わずに長期間貯蔵され得る。これらの粒子を使用して、安定化された医薬組成物、医薬懸濁配合物、医薬粉末配合物（例えば、吸入可能な粉末、注射可能な粉末）、クリーム若しくは他の局所用ペースト、栄養補助食品又は化粧品を生じさせ得る。用語「医薬組成物」は、本明細書において使用する場合、治療剤又は診断用剤がその意図する生物活性又は機能形態を保持するか又は部分的に保持し、且つ薬学的に許容される成分のみが含まれる組成物を示す。

本明細書に一般に記載されているような態様及び実施形態は、例示的であることが容易に理解される。様々な態様及び実施形態の下記のより詳細な説明は、本開示の範囲を限定することを意図しないが、様々な態様及び実施形態の単に代表的なものである。さらに、本明細書において開示される組成物及び方法は、本開示の範囲から逸脱することなく当業者が変化させ得る。他に定義しない限り、本明細書において使用する全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。本明細書において言及する全ての公開資料及び特許は、参照により組み込まれる。

定義
本開示の目的のために、他に明確に述べない限り下記の定義を使用する。

本開示を説明する文脈において使用される、用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その」及び同様の参照対象は、本明細書において他に示さない限り又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含すると解釈される。本明細書に記載されている全ての方法は、本明細書において他に示さない限り又は他に文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書において提供されるあらゆる例又は例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、本開示をより良好に解明することを単に意図し、他に特許請求される本開示の範囲に対する限定を提示しない。本明細書における言語は、任意の特許請求されない要素が本開示の実施にとって必須であることを示すと解釈すべきではない。

例えば、温度及び期間についての所与の数値に関して、用語「約」は、特定の値の１０％以内の数値を含むことを意味する。

本明細書において使用する場合、「アルキル」基又は「アルカン」は、完全に飽和している直鎖状又は分岐状の非芳香族炭化水素である。典型的には、直鎖状又は分岐状アルキル基は、別段の定義がない限り、１～約２０個、好ましくは１～約１０個の炭素原子を有する。直鎖状及び分岐状アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ｎｅｏ－ペンチル、イソ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、３－ペンチル、ｓｅｃ－イソ－ペンチル、活性ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、エチルヘキシルなどを含む。Ｃ₁～₈直鎖状又は分岐状アルキル基は、「低級アルキル」基とも称される。２つの空の原子価を有するアルキル基は、アルキレン基、例えばメチレン、エチレン、プロピレンなどと称されることがある。さらに、用語「アルキル」（又は「低級アルキル」）は、本明細書、実施例及び特許請求の範囲を通して使用するように、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を含むことを意図し、後者は、炭化水素骨格の１個又は複数の炭素上の水素を置き換える置換基を有するアルキル部分を指す。このような置換基は、他に特定しない場合、例えばアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル及びアルコキシカルボニル、ホルミル又はアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート又はチオホルメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル又は芳香族若しくはヘテロ芳香族部分を含むことができる。炭化水素鎖上で置換されている部分は、適切な場合、それら自体置換され得ることを当業者であれば理解するであろう。例えば、置換アルキルの置換基は、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネート及びホスフィネートを含む）、スルホニル（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル及びスルホネートを含む）及びシリル基並びにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート及びエステルを含む）、－ＣＦ₃、－ＣＮの置換及び非置換形態などを含み得る。例示的な置換アルキルを下記に記載する。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル－置換アルキル、－ＣＦ₃、－ＣＮなどでさらに置換することができる。他の実施形態では、用語「アルキル」は、一緒に結合して環を形成する炭素原子である、３～１０個の炭素環原子を有する非芳香族炭素環式環を指す「シクロアルキル」を意味することができる。環は、飽和し得るか、又は１個若しくは複数の炭素－炭素二重結合を有し得る。シクロアルキルの例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル及びシクロヘプチル並びに架橋及びケージド飽和環基、例えばノルボルニル及びアダマンチルが含まれる。本明細書に記載のように、有機溶媒には、これらに限定されないが、脂肪族炭化水素溶媒、芳香族炭化水素溶媒、アルコール若しくはアルキルアルコール、アルキルエーテル、スルホキシド、アルキルケトン、アルキルアセテート、トリアルキルアミン、アルキルホルメート、トリアルキルアミン又はこれらの組合せが含まれる。脂肪族炭化水素溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンなど、又はこれらの組合せであり得る。芳香族炭化水素溶媒は、ベンゼン、トルエンなど、又はこれらの組合せであり得る。アルコール又はアルキルアルコールは、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、デカノール、アミルアルコール又はこれらの組合せを含む。アルキルエーテルは、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル又はこれらの組合せを含む。スルホキシドは、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、デシルメチルスルホキシド、テトラデシルメチルスルホキシドなど又はこれらの組合せを含む。用語「アルキルケトン」は、アルキル基で置換されているケトン、例えばアセトン、エチルメチルケトンなど又はこれらの組合せを指す。用語「アルキルアセテート」は、アルキルアセテート、例えばエチルアセテート、プロピルアセテート（ｎ－プロピルアセテート、イソ－プロピルアセテート）、ブチルアセテート（ｎ－ブチルアセテート、イソ－ブチルアセテート、ｓｅｃ－ブチルアセテート、ｔｅｒｔ－ブチルアセテート）、アミルアセテート（ｎ－ペンチルアセテート、ｔｅｒｔ－ペンチルアセテート、ｎｅｏ－ペンチルアセテート、イソ－ペンチルアセテート、ｓｅｃ－ペンチルアセテート、３－ペンチルアセテート、ｓｅｃ－イソ－ペンチルアセテート、活性ペンチルアセテート）、２－エチルヘキシルアセテートなど又はこれらの組合せを指す。用語「ギ酸アルキルホルメート」は、アルキル基で置換されているギ酸エステル、例えばギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸ブチルなど又はこれらの組合せを指す。用語「トリアルキルアミン」は、３個のアルキル基で置換されているアミノ基、例えばトリエチルアミンを指す。

本明細書において使用する場合、「アミノ酸」又は「残基」は、当技術分野において公知の任意の天然若しくは非天然のアミノ酸、任意のアミノ酸誘導体又は任意のアミノ酸模倣物を指す。含まれるのは、それぞれのアミノ酸のＬ－及びＤ－形態であるが、Ｌ－形態が通常好ましい。一部の実施形態では、この用語は、それらのＬ－形態の２０の天然アミノ酸のいずれかの１つ：グリシン（Ｇｌｙ）、アラニン（Ａｌａ）、バリン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、プロリン（Ｐｒｏ）、システイン（Ｃｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、グルタミン（Ｇｉｎ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、リシン（Ｌｙｓ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、アルギニン（Ａｒｇ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）及びチロシン（Ｔｙｒ）に関する。特定の実施形態では、アミノ酸側鎖は、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ又はＰｒｏの側鎖であり得る。

本明細書において使用する場合、文脈が他のことを要求する場合を除いて、用語「含む」並びにこの用語の変形、例えば「含むこと」、「含めること」及び「含まれる」は、さらなる添加物、成分、整数又はステップを除外することを意図しない。用語「含めること」及び「含むこと」は、互換的に使用し得る。本明細書において使用する場合、語句「からなる群から選択される」、「から選択される」などは、特定の材料の混合物を含む。数値限度又は数値域が本明細書において記述される場合、エンドポイントは含まれる。また、数値限度又は数値域内の全ての値及び部分範囲は、あたかも明示的に書き出されたかのように特に含まれる。単数での要素への言及は、特に記述しない限り「唯一」を意味することを意図しないが、むしろ「１つ又は複数」を意味することを意図する。特に別の言及がなければ、「いくつか」などの用語は、１つ又は複数を指し、単数の用語、例えば「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その」は、１つ又は複数を指す。

用語「オリゴペプチド」は、ポリペプチド又はタンパク質とは対照的に、アミノ酸のより少ない数のメンバーを有するペプチドを指すために使用される。本明細書に記載されているオリゴペプチドは、典型的には、約２～約４０個のアミノ酸残基からなる。オリゴペプチドは、ジペプチド（２個のアミノ酸）、トリペプチド（３個のアミノ酸）、テトラペプチド（４個のアミノ酸）、ペンタペプチド（５個のアミノ酸）、ヘキサペプチド（６個のアミノ酸）、ヘプタペプチド（７個のアミノ酸）、オクタペプチド（８個のアミノ酸）、ノナペプチド（９個のアミノ酸）、デカペプチド（１０個のアミノ酸）、ウンデカペプチド（１１個のアミノ酸）、ドデカペプチド（１２個のアミノ酸）、イコサペプチド（２０個のアミノ酸）、トリコンタペプチド（３０個のアミノ酸）、テトラコンタペプチド（４０個のアミノ酸）などを含む。オリゴペプチドは、分子構造によっても分類され得る：アエルギノシン、シアノペプトリン、ミクロシスチン、ミクロビリジン、ミクロギニン、アナバエノペプチン及びシクラミドなど。ホモオリゴペプチドは、同じアミノ酸を含むオリゴペプチドである。好ましい実施形態では、ホモオリゴペプチドは、１０個のアミノ酸のポリバリン、ポリアラニン及びポリグリシン６量体を含む。

用語「ペプチド」の意味は、別のアミノ酸のアミノ基への１個のアミノ酸のカルボキシル基によって連結されている、２個以上のアミノ酸の小さいタンパク質として定義される。したがって、その基本的レベルで、どのようなタイプのペプチド合成も、アミノ酸又はペプチド分子を互いに又は現存するペプチド鎖に加える繰り返されるステップを含む。用語「ペプチド」は、一般に、約２～約１００個のアミノ酸を有する一方、ポリペプチド又はタンパク質は、遺伝子から翻訳し得る全長配列まで約１００個以上のアミノ酸を有する。さらに、本明細書において使用する場合、ペプチドは、ポリペプチド又はタンパク質の部分配列又は部分であり得る。特定の実施形態では、ペプチドは、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９又は１００個のアミノ酸残基からなる。好ましい実施形態では、ペプチドは、長さが約３０～約１００個のアミノ酸である。一部の実施形態では、ペプチドは、長さが約４０～約１００個のアミノ酸である。

本明細書において使用する場合、用語「薬学的に許容される」は、対象、好ましくはヒト対象に投与したとき、生理学的に許容でき、且つアレルギー反応又は同様の有害反応を典型的には生じさせない組成物を指す。好ましくは、本明細書において使用する場合、用語「薬学的に許容される」は、連邦政府若しくは州政府の規制当局によって承認されているか、又は動物、より特定するとヒトにおける使用のために米国薬局方若しくは他の一般に認められている薬局方において列挙されていることを意味する。

本明細書において使用する場合、用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下において、本開示の治療活性生物学的作用剤に変換される治療用生物学的作用剤を包含することを意図する。プロドラッグを作製するための一般の方法は、生理学的条件下で加水分解される１つ又は複数の選択した部分を含めて、望ましい分子を明らかにする。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。例えば、エステル又はカーボネート（例えば、アルコール又はカルボン酸のエステル又はカーボネート）は、本開示の好ましいプロドラッグである。特定の実施形態では、上記で表した組成物中の分子のいくつか又は全ては、対応する適切なプロドラッグで置き換えることができ、例えば、ここで、親分子中のヒドロキシルは、エステルとして提示されるか、又は親治療用生物学的作用剤中に存在するカーボネート若しくはカルボン酸は、エステルとして提示される。

用語「タンパク質」の意味は、約２０の異なるアミノ酸から構築される直鎖状ポリマーとして定義される。タンパク質中のアミノ酸のタイプ及び配列は、タンパク質を生成するＤＮＡによって特定される。特定の実施形態では、配列は、天然及び非天然であり得る。アミノ酸の配列は、タンパク質の全体的な構造及び機能を決定する。一部の実施形態では、タンパク質は、５０個以上の残基を含有することができる。好ましい実施形態では、タンパク質は、長さが約１０１個超の残基を含有することができる。タンパク質の正味電荷は、２つの要因によって決定することができる：１）塩基性アミノ酸に対する酸性アミノ酸の総数；及び２）正の残基又は負の残基を曝露させる特定の溶媒ｐＨ環境。本明細書において使用する場合、「正味正に帯電している又は正味負に帯電しているタンパク質」は、非変性ｐＨ環境下において正味正電荷又は正味負電荷を有するタンパク質である。一般に、全てのタンパク質は、それらのｐＨ及び／又は溶媒環境により、それらのアミノ酸組成に関わらず、「正味負に帯電しているタンパク質」と考え得ることを当業者であれば理解するであろう。例えば、異なる溶媒は、溶媒ｐＨによって負又は正の側鎖を曝露させることができる。タンパク質又はペプチドは、好ましくは、対応する酵素又は抗体と実質的に同じ活性を示す任意のタイプの酵素又は抗体若しくはそのフラグメントから選択される。タンパク質又はペプチドは、構造材料（例えば、ケラチン）として、酵素として、ホルモンとして、輸送体（例えば、ヘモグロビン）として、抗体として又は遺伝子発現のレギュレーターとしての役割を果たし得る。タンパク質又はペプチドは、細胞、組織及び器官の構造、機能及びレギュレーションのために必要とされる。

用語「実質的に」は、本明細書において使用する場合、少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、９９．９９％又は少なくとも約９９．９９９％以上におけるように過半数又は大部分を指す。

開示される方法又はプロセスにおけるステップの特定の順序又は階層は、例示的なアプローチの例示であることが理解される。設計の嗜好に基づいて、方法又はプロセスにおけるステップの特定の順序又は階層が再配列され得ることが理解される。ステップのいくつかは、同時に行われ得る。添付の方法は、実例の順序での様々なステップの存在する要素を主張し、提示する特定の階層又は順序に限定されることを意味しない。「実施形態」などの語句は、このような実施形態が対象技術の全ての構成に当てはまることを意味しない。実施形態に関する開示は、全ての実施形態又は１つ若しくは複数の実施形態に当てはまり得る。一実施形態などの語句は、１つ又は複数の実施形態を指し得、逆も同じである。

粒子
別段の定義がない限り、本明細書において使用する全ての専門用語、表記法及び他の科学用語法は、本開示が関連する技術分野における当業者が一般に理解する意味を有することを意図する。場合により、一般に理解される意味を有する用語は、本明細書において、明確さ及び／又は即時参照のために定義され、本明細書においてこのような定義が包含されることは、当技術分野で一般に理解されているものについての実質的な差異を表すと必ずしも解釈すべきではない。本明細書において記載又は参照する技術及び手順は、一般に、通常の方法論を使用して当業者によってよく理解され、一般に用いられる。必要に応じて、市販のキット及び試薬の使用が関与する手順は、一般に、他に断りのない限り、メーカーが規定したプロトコル及び／又はパラメーターに従って実行される。

いくつかの態様において、本開示は、作用剤を含む粒子に関し、ここで、粒子は、約２５％未満の内部空隙空間を含み、及び粒子の円形度は、約０．１０～約１．００である。

用語１つ又は複数の「粒子」又は「微粒子」は、本明細書において、互換的に最も広範な意味で使用され、別個のボディーを指す。本明細書に記載されている粒子は、例えば、典型的には通常の凍結乾燥中に生成される多孔質の一体化した「ケーク」と対照的に、マイクロメートル未満～数十マイクロメートルの特徴的サイズを有する円形、回転楕円体及び制御された分散度のものである。この形態構造は、後加工を伴わずに流動性粉末（低いＨａｕｓｎｅｒ比によって説明されるような）を可能にする。一部の実施形態では、用語「粒子」は、液体液滴と比較して実質的に固体である物質の状態であるか又はゲル形態である、ある量の作用剤を指す。他の実施形態では、粒子は、コア及びシェルを含み得、ここで、シェルは、カプセルの材料として見なし得る。さらに他の実施形態では、粒子は、シェルを含まず、この場合、粒子は、完全にコアで構成されている。用語「原粒子」は、粒子を構成する成分の１つ又は複数が、脱水の少なくとも部分的状態である粒子形成の段階を指す。原粒子の総液体含量は、液滴のもの未満であり、形成された粒子のものを超える。同様に、溶質の平均濃度は、小滴のものより高いが、典型的には形成された粒子のものより低い。用語「カプセルの材料」は、粒子コアの周りで乾燥又はゲル化され、シェルを形成することができる物質を指す。

本明細書に開示されるように、作用剤は、治療剤又は診断用剤であり得る。一部の実施形態では、作用剤は、診断用剤又は治療剤ではない。他の実施形態では、作用剤は、金属又は他の元素、シリカ、チタニア、金属塩、金属酸化物、金属窒化物、金属硫化物、金属アルコキシド、ポリマー又はこれらの組合せであり得る。例示的な治療剤又は診断用剤には、これらに限定されないが、核酸、オリゴヌクレオチド、抗体若しくはそのフラグメント、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、細胞、細菌、遺伝子療法剤、ゲノムエンジニアリング療法剤、エピゲノムエンジニアリング療法剤、炭水化物、化学薬物、コントラスト剤、磁性粒子、ポリマービーズ、金属ナノ粒子、金属微粒子、量子ドット、抗酸化剤、抗生物質剤、ホルモン、ヌクレオプロテイン、多糖類、糖タンパク質、リポタンパク質、ステロイド、鎮痛剤、局所麻酔剤、抗炎症剤、抗微生物剤、化学療法剤、エクソソーム、外膜小胞、ワクチン、ウイルス、バクテリオファージ、アジュバント、ビタミン、鉱物、細胞小器官又はこれらの組合せが含まれる。好ましい実施形態では、治療剤は、治療用生物学的作用剤である。治療剤及び診断用剤は、約２０～約２００ｋＤａ、例えば約４０～約１５０ｋＤａ又は約５０～約１００ｋＤａの分子量を有し得る。表１は、治療剤及び診断用剤のリスト並びに医薬組成物中の一般クラスの化合物についての典型的な濃度範囲を提供する。

他の実施形態では、粒子には、これらに限定されないが、作用剤、例えばシリカ、チタニア、金属又は他の元素、金属塩、金属酸化物、金属窒化物、金属硫化物、金属アルコキシド及び／又はポリマーを含み得る。本明細書に記載のような方法は、ゾル－ゲル合成に代わるものを提示し得、半導体粒子（例えば、硫化鉛）、表面プラズモン共鳴（例えば、金）、磁性（例えば、酸化鉄）、紫外線遮断（例えば、酸化亜鉛）、造影剤（例えば、ケイ素）又はレーザー用途（例えば、ポリ（メタクリル酸メチル）及び二酸化ケイ素混合物）を含む多様な一連の用途のための粒子を提供することができる。

生物学的医療製品又はバイオ医薬品としてまた公知である治療用生物学的作用剤は、生物源において製造されるか、生物源から抽出されるか又は生物源から半合成された任意の医薬製品である。治療用生物学的作用剤は、広範囲の生成物、例えばワクチン、血液及び血液成分、アレルゲン、体細胞、遺伝子療法、組織及び組換え治療用タンパク質を含むことができる。一部の実施形態では、生物学的作用剤は、糖、タンパク質若しくは核酸又はこれらの物質の複雑な組合せから構成され得るか、又は生きている実体、例えば細胞及び組織であり得る。生物学的作用剤は、種々の自然源、例えばヒト、動物又は微生物から単離することができ、バイオテクノロジー方法又は他の技術によって生成し得る。遺伝子に基づく生物学的作用剤及び細胞の生物学的作用剤は、例えば、他の処置が利用可能でない種々の医学的状態を処置するために使用されることが多い。本開示の好ましい実施形態では、治療用生物学的作用剤は、抗体である。

用語「抗体」及び「免疫グロブリン」は、最も広範な意味で互換的に使用され、どのようにこれらが生成されるか（すなわち免疫化、組換え、合成方法論を使用した）に関わらず、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多価抗体及び多重特異性抗体を含む。抗体は、免疫系において機能して、抗原を結合し、したがって異物を同定及び／又は中和する、脊椎動物の血液又は他の体液中で見出されるガンマグロブリンタンパク質であり得る。抗体は、異なるクラス又はアイソタイプに割り当てることができる。５つのクラスの免疫グロブリン：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭが存在し、それぞれアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ及びミューと命名される重鎖を有する。ガンマクラスは、配列及び機能における差異に基づいてサブクラスにさらに分けられ、例えば、ヒトは、下記のサブクラス：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２を発現する。本開示の特定の実施形態では、ＩｇＧ抗体は、ＩｇＧ１抗体である。本開示の好ましい実施形態では、ＩｇＧ１抗体は、モノクローナルＩｇＧ１抗体である。任意の脊椎動物種からのＬ鎖は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、２つの明らかに別個のタイプ、例えばカッパ及びラムダの１つに割り当てることができる。

認識されている免疫グロブリン遺伝子は、カッパ、ラムダ、アルファ、ガンマ、デルタ、イプシロン及びミュー定常領域遺伝子並びに無数の免疫グロブリン可変領域遺伝子を含む。一部の実施形態では、軽鎖は、カッパ又はラムダとして分類される。他の実施形態では、重鎖は、ガンマ、ミュー、アルファ、デルタ又はイプシロンとして分類され、これは、免疫グロブリンのクラス、それぞれＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ及びＩｇＥを定める。本開示の好ましい実施形態では、抗体は、ＩｇＧ抗体である。

例示的な抗体（免疫グロブリン）構造単位は、四量体を含む。それぞれの四量体は、ポリペプチド鎖の２つの同一の対から構成され、各対は、１個の「軽」鎖（約ｓｓｓ２５ｋＤ）及び１個の「重」鎖（約５０～７０ｋＤ）を有する。各鎖のＮ末端は、抗原認識に主に関与している約１００～１１０個以上のアミノ酸の可変領域を画定する。用語「可変軽」鎖、ドメイン、領域及び構成要素は、互換的に使用され、「ＶＬ」又は「Ｖ_L」として略され、抗体又は抗体フラグメントの軽鎖を指す。同様に、用語「可変重」鎖、ドメイン、領域及び構成要素は、互換的に使用され、「ＶＨ」又は「Ｖ_H」として略され、抗体又は抗体フラグメントの重鎖を指す。抗体は、一般に、２個の同一の軽（Ｌ）鎖及び２個の同一の重（Ｈ）鎖から構成されるヘテロ四量体の糖タンパク質である。各Ｌ鎖は、１個の共有結合的ジスルフィド結合によってＨ鎖に連結している。２個のＨ鎖は、Ｈ鎖アイソタイプによって１個又は複数のジスルフィド結合によって互いに連結している。各Ｈ鎖及びＬ鎖は、規則的に離間されている鎖内ジスルフィド架橋も有する。Ｈ鎖及びＬ鎖は、特定のＩｇドメインを画定する。特に、各Ｈ鎖は、Ｎ末端において、可変ドメイン（ＶＨ）、それに続くアルファ及びガンマ鎖のそれぞれについて３個の定常ドメイン（ＣＨ）並びにｐ及びｃアイソタイプについて４個のＣＨドメインを有する。各Ｌ鎖は、Ｎ末端において可変ドメイン（ＶＬ）、それに続いて、その他の末端において定常ドメイン（ＣＬ）を有する。ＶＬは、ＶＨと整列しており、ＣＬは、重鎖の第１の定常ドメインと整列している（ＣＨＬ）。定常ドメインは、ジスルフィドによって一緒に保持されている両方のＨ鎖のカルボキシ末端部分を含むＦｃ部分を含む。抗体のエフェクター機能、例えばＡＤＣＣは、同様に特定のタイプの細胞上で見出されるＦｃ受容体（ＦｃＲ）によって認識される部分であるＦｃ領域における配列によって決定される。

本明細書に開示されるように、ＶＨ及びＶＬの対形成は、抗体の重鎖又は軽鎖のアミノ末端ドメインを含む「可変領域」又は「可変ドメイン」を一緒に形成する。重鎖の可変ドメインは、「ＶＨ」と称し得る。軽鎖の可変ドメインは、「ＶＬ」と称し得る。Ｖドメインは、抗原結合に影響を与え、且つその特定の抗原についての特定の抗体の特異性を規定する、「抗原結合部位」を含有する。Ｖ領域は、約１１０個のアミノ酸残基にまたがり、それぞれ一般に９～１２個のアミノ酸長である「超可変領域」（一般に、約３つ）と称される極度に可変性のより短い領域によって分離される１５～３０個のアミノ酸のフレームワーク領域（ＦＲ）（一般に、約４つ）と称される相対的に不変のストレッチからなる。ＦＲは、ｐシート立体配置を大部分採り入れ、超可変領域は、ｐシート構造を接続し、場合によりｐシート構造の部分を形成するループを形成する。特定の実施形態では、「超可変領域」は、配列において超可変性であり、且つ／又は構造的に画定されたループを形成する抗体可変ドメインの領域を指す。一般に、抗体は、６つの超可変領域を含み、３つはＶＨ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）中であり、３つはＶＬ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）中である。「フレームワーク」又は「ＦＲ」残基は、本明細書において定義する超可変領域残基以外のそれらの可変ドメイン残基である。

用語「全長抗体」、「インタクトな抗体」及び「全抗体」は、本明細書において互換的に使用されて、上記に定義されているような抗体フラグメントとしてではなく、その実質的にインタクトな形態での抗体を指す。これらの用語は特に、Ｆｃ領域を含有する重鎖を有する抗体を指す。全長抗体は、天然配列抗体又は抗体バリアントであり得る。特定の実施形態では、「インタクトな」又は「全」抗体は、抗原結合部位及びＣＬ並びに少なくとも重鎖定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含むものである。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン（例えば、ヒト天然配列定常ドメイン）又はそのアミノ酸配列バリアントであり得る。

本明細書に開示されるように、「可変ドメインを含む全抗体フラグメント」は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）₂及びＦｖフラグメント；ダイアボディ；直鎖状抗体、単鎖抗体分子；並びに抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体を含む。「Ｆａｂフラグメント」は、Ｈ鎖の可変領域ドメイン（ＶＨ）及び１個の重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨＩ）と一緒の全Ｌ鎖からなる。各Ｆａｂフラグメントは抗原結合に関して一価であり、すなわち、これは、単一の抗原結合部位を有する。「Ｆａｂ’フラグメント」は、抗体ヒンジ領域からの１個又は複数のシステインを含む、ＣＨＩドメインのカルボキシ末端においてさらなる僅かな残基を有することによってＦａｂフラグメントと異なる。Ｆａｂ’－ＳＨは、本明細書においてＦａｂ’のための命名であり、ここでは、定常ドメインのシステイン残基が遊離チオール基を担持する。「Ｆ（ａｂ’）₂フラグメント」は、二価抗原結合性活性を有する２個のジスルフィド結合したＦａｂフラグメントに概ね対応し、依然として抗原を架橋することができる。「Ｆｖ」は、完全な抗原認識及び結合部位を含有する最小抗体フラグメントである。このフラグメントは、密接に非共有結合的会合している１個の重鎖及び１個の軽鎖可変領域ドメインの二量体からなる。単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）種において、１個の重鎖及び１個の軽鎖可変ドメインは、軽鎖及び重鎖が、２鎖Ｆｖ種におけるものと類似の「二量体」構造で会合することができるように、柔軟なペプチドリンカーによって共有結合的に連結することができる。これらの２つのドメインのフォールディングから、抗原結合のためのアミノ酸残基を付与し、且つ抗体への抗原結合特異性を与える６個の超可変性ループ（それぞれＨ鎖及びＬ鎖から３個のループ）がもたらされる。「ｓＦｖ」又は「ｓｃＦｖ」とまた略される「単鎖Ｆｖ」は、接続されて一本鎖ポリペプチドを形成するＶＨ及びＶＬ抗体ドメインを含む抗体フラグメントである。好ましい実施形態では、ｓｃＦｖポリペプチドは、ｓｃＦｖが抗原結合のための望ましい構造を形成することを可能にする、ＶＨ及びＶＬドメイン間のポリペプチドリンカーをさらに含む。一部の実施形態では、「単一の可変ドメイン」は、Ｆｖの半分（抗原に対して特異的な３個のみのＣＤＲを含む）であり、抗原を認識及び結合する能力を有するが、全結合部位より低い親和性である。

一部の実施形態では、「ダイアボディ」は、２個の抗原結合部位を有する抗体フラグメントを指し、これらのフラグメントは、同じポリペプチド鎖において軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に接続している重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む（ＶＨ－ＶＬ）。小さい抗体フラグメントは、Ｖドメインの鎖内対形成ではなく鎖間対形成が達成されるように、ＶＨ及びＶＬドメイン間の短いリンカー（約５～１０個の残基）と共にｓＦｖフラグメントを構築することによって調製され、二価フラグメント、すなわち２個の抗原結合部位を有するフラグメントがもたらされる。他の実施形態では、ダイアボディは、二価又は二重特異性であり得る。特定の実施形態では、二重特異性ダイアボディは、２個の「クロスオーバー」ｓＦｖフラグメントのヘテロ二量体であり、ここで、２つの抗体のＶＨ及びＶＬドメインが異なるポリペプチド鎖上に存在する。三特異性抗体及び四特異性抗体も一般に当技術分野において公知である。

本明細書に記載のような抗体の「抗原結合性フラグメント」は、インタクトな抗体の抗原結合部位を一般に含み、且つこのように抗原を結合する能力を保持する、インタクトな抗体の一部のみを含む。本定義に包含される抗体フラグメントの例示的な例には、これらに限定されないが、（ｉ）ＶＬ、ＣＬ、ＶＨ及びＣＨ１ドメインを有するＦａｂフラグメント；（ｉｉ）ＣＨ１ドメインのＣ末端において１個又は複数のシステイン残基を有するＦａｂフラグメントであるＦａｂ’フラグメント；（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインを有するＦｄフラグメント；（ｉｖ）ＶＨ及びＣＨ１ドメイン並びにＣＨ１ドメインのＣ末端において１個又は複数のシステイン残基を有するＦｄ’フラグメント；（ｖ）抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインを有するＦｖフラグメント；（ｖｉ）ＶＨドメインからなるｄＡｂフラグメント；（ｖｉｉ）単離されたＣＤＲ領域；（ｖｉｉｉ）Ｆ（ａｂ’）₂フラグメント（ヒンジ領域においてジスルフィド架橋によって連結されている２個のＦａｂ’フラグメントを含む二価フラグメント）；（ｉｘ）単鎖抗体分子（例えば、単鎖Ｆｖ；ｓｃＦｖ）；（ｘ）同じポリペプチド鎖において軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に接続している重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む２個の抗原結合部位を有する「ダイアボディ」；（ｘｉ）相補的軽鎖ポリペプチドと一緒に、１対の抗原結合領域を形成する１対のタンデムＦｄセグメント（ＶＨ－ＣＨ１－ＶＨ－ＣＨ１）を含む「直鎖状抗体」が含まれる。一部の実施形態では、「抗原結合部位」は、一般に、抗原結合機能をＶドメインに与えるために必要とされる少なくとも超可変性領域及びフレームワーク領域を含む分子を指す。抗原結合部位は、本明細書に記載されている方法において、抗体又は抗体フラグメント（例えば、ｄＡｂ、Ｆａｂ、Ｆｄ、Ｆｖ、Ｆ（ａｂ’）₂又はｓｃＦｖ）の形態であり得る。

一部の実施形態では、用語「単鎖Ｆｖ」又は「ｓｃＦｖ」又は「単鎖」抗体は、抗体のＶＨ及びＶＬドメインを含む抗体フラグメントを指すことができ、ここで、これらのドメインは、一本鎖ポリペプチド中に存在する。一般に、Ｆｖポリペプチドは、ｓＦｖが抗原結合のための望ましい構造を形成することを可能にするＶＨ及びＶＬドメイン間のポリペプチドリンカーをさらに含む。ｓＦｖの概説については、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ，ＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ ＯＦ ＭＯＮＯＣＬＯＮＡＬ ＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）を参照されたい。

本明細書において使用する場合、用語「モノクローナル抗体」は、実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、集団を構成する個々の抗体は、微量で存在し得る可能な天然変異を除いて同一である。モノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、高度に特異的であり、単一の抗原部位又は抗原上の決定基を標的とする。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、他の抗体によって汚染されずに合成し得るという点で有利である。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ方法論によって調製し得る。モノクローナル抗体は、分子エンジニアリング技術を使用してもファージ抗体ライブラリーから単離され得る。本開示のモノクローナル抗体は、組換えＤＮＡ方法によって生じ得、本明細書に記載のように「組換え抗体」又は「組換えモノクローナル抗体」と称されることがある。一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、抗体の単一の種であり、ここで、全ての抗体産生細胞が単一のＢリンパ球細胞系に由来するため、全ての抗体分子が同じエピトープを認識する。モノクローナル抗体（ｍＡｂ）を生じさせるための方法は、一般に、ポリクローナル抗体を調製するためのものと同じラインに沿って開始する。他の実施形態では、げっ歯類、例えばマウス及びラットは、モノクローナル抗体を生じさせることにおいて使用される。特定の実施形態では、ウサギ、ヒツジ又はカエル細胞は、モノクローナル抗体体を生じさせることにおいて使用される。ラットの使用は周知であり、特定の利点を提供し得る。マウス（例えば、ＢＡＬＢ／ｃマウス）は日常的に使用され、一般に、高い百分率の安定な融合物を与える。本開示のさらに他の実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。本開示の好ましい実施形態では、ＩｇＧ抗体は、モノクローナルである。

他の実施形態では、組換え抗体フラグメントは、当技術分野で周知の技術を使用してファージ抗体ライブラリーから単離し得る。例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７を参照されたい。組換え抗体フラグメントは、細菌における組換えによって生じる大きいファージ抗体ライブラリーに由来し得る（Ｓｂｌａｔｔｅｒｏ ａｎｄ Ｂｒａｄｂｕｒｙ，２０００，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １８：７５－８０；及び本明細書に記載の通り）。抗体フラグメントのＶＨ及びＶＬ構成要素（すなわちｓｃＦｖ）をコードするポリヌクレオチドは、当技術分野において公知の方法を使用して組換え全長免疫グロブリンを生じさせるために使用し得る（例えば、Ｐｅｒｓｉｃ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｇｅｎｅ １８７：９－１８を参照されたい）。

「単離された抗体」は、その既存の環境の構成要素から同定され、分離され、且つ／又は回収されたものである。汚染物質成分は、抗体についての治療上の使用を妨げる材料であり、酵素、ホルモン及び他のタンパク性又は非タンパク性溶質を含み得る。

本明細書において使用する場合、「ヒト抗体」は、ヒトによって生成される抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を持つ抗体を指す。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリーを含む、当技術分野で公知の様々な技術を使用して生成することができる。ヒト抗体は、抗原曝露に応答してこのような抗体を生成するように改変されているが、その内因性遺伝子座が障害されているトランスジェニック動物に、抗原を投与することによって調製することができる。非ヒト（例えば、げっ歯類）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト抗体に由来する最小の配列を含有するキメラ抗体である。大部分は、ヒト化抗体は、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）であり、ここで、レシピエントの超可変領域からの残基は、望ましい抗体特異性、親和性及び性能を有する、非ヒト種（ドナー抗体）、例えばマウス、ラット、ウサギ又は非ヒト霊長類の超可変領域からの残基で置き換えられている。場合により、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基で置き換えられている。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体又はドナー抗体において見出されない残基を含み得る。これらの改変は、抗体の性能をさらに洗練させるために行われる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１個、典型的には、２個の可変ドメインの実質的に全てを含み、ここで、超可変性ループの全て又は実質的に全ては、非ヒト免疫グロブリンの超可変性ループに対応し、ＦＲの全て又は実質的に全ては、ヒト免疫グロブリン配列のＦＲである。ヒト化抗体は任意選択でまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）、典型的には、ヒト免疫グロブリンの免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部を含む。

「親和性成熟」抗体は、それらの変化を有さない親抗体と比較して、抗原への抗体の親和性における改善をもたらす、その１つ又は複数の超可変領域において１つ又は複数の変化を有するものである。一部の実施形態では、親和性成熟抗体は、標的抗原へのマイクロモル親和性を有することができる。他の実施形態では、親和性成熟抗体は、標的抗原へのナノモル親和性又はさらにピコモル親和性を有することができる。親和性成熟抗体は、当技術分野において公知の手順によって生成される。

「遮断」抗体又は「アンタゴニスト」抗体は、それが結合する抗原の生物活性を阻害又は低減させるものである。一部の実施形態では、遮断抗体又はアンタゴニスト抗体は、抗原の生物活性を実質的に又は完全に阻害する。「アゴニスト抗体」は、本明細書において使用する場合、目的のポリペプチドの機能活性の少なくとも１つを模倣する抗体である。

「結合親和性」は、一般に、分子の単一の結合部位、例えば抗体及びその結合パートナー、例えば抗原間の非共有結合性相互作用の合計の強度を指す。他に示さない限り、本明細書において使用する場合、「結合親和性」は、結合ペアのメンバー、例えば抗体及び抗原間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。そのパートナーＹへの分子Ｘの親和性は、一般に、解離定数（Ｋｄ）によって表すことができる。親和性は、本明細書に記載されているものを含む、当技術分野において公知の一般の方法によって測定することができる。低親和性抗体は、一般に、抗原をゆっくりと結合し、容易に分離する傾向がある一方、高親和性抗体は、一般に、抗原をより速く結合し、より長く結合したままである傾向がある。結合親和性を測定する種々の方法は、当技術分野において公知であり、これらのいずれかを本開示の目的のために使用することができる。「エピトープ」は、一般に、抗体の抗原結合部位によって結合される抗原のその部分を指す。一部の実施形態では、エピトープは、抗原結合部位を形成する抗体ＣＤＲの超可変性ループが、一次タンパク質構造において見られるようにアミノ酸の配列に結合するという意味で「直線状」であり得る。他の実施形態では、エピトープは、「立体構造エピトープ」、すなわちＣＤＲの超可変性ループが、タンパク質三次又は四次構造において提示されている残基に結合しているものである。

上記の組成物及び方法のいずれかの一部の実施形態では、治療用生物学的作用剤は、抗体である。他の実施形態では、抗体は、これらに限定されないが、３Ｆ８、アバゴボマブ、アバタセプト、アブシキマブ、アビツズマブ、アブレゼキマブ、アブリルマブ、アクリツモマブ、アクトクスマブ、アビツズマブ、アダリムマブ－ａｄｂｍ、アダリムマブ－ａｔｔｏ、アダリムマブ－ｂｗｗｂ、アデカツムマブ、Ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン、アデュカヌマブ、アファセビクマブ、アフェリモマブ、アフリベルセプト、アフツズマブ、アラシズマブペゴル、ＡＬＤ５１８、アレファセプト、アレムツズマブ、アリロクマブ、ペンテト酸アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブマフェナトックス、アンデカリキシマブ、アネツマブラブタンシン、アニフロルマブ、アンルキンズマブ、アポリズマブ、アプルツマブイキサドチン、アルシツモマブ、アスクリンバクマブ、アセリズマブ、アテゾリズマブ、アチドルトキスマブ、アチヌマブ、アトリズマブ、アトロリムマブ、アベルマブ、アジンツキシズマブベドチン、バピネオズマブ、バシリキシマブ、バビツキシマブ、ＢＣＤ－１００、ブロソズマブ、ベゲロマブ、ベランタマブマホドチン、ベラタセプト、ベリムマブ、ベマリツズマブ、ベンラリズマブ、ベルメキマブ、ベルサンリマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベバシズマブ、ベバシズマブ－ａｗｗｂ、ベズロトキスマブ、ビシロマブ、ビマグルマブ、ビメキズマブ、ビルタミマブ、ビバツズマブメルタンシン、ブレセルマブ、ブリナツモマブ、ブロンツベトマブ、ブロソズマブ、ボコシズマブ、ブラジクマブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、ブロルシズマブ、ブロンチクツズマブ、ブロスマブ、カビラリズマブ、カミダンルマブテシリン、カムレリズマブ、カナキヌマブ、カンツズマブメルタンシン、カンツズマブラブタンシン、カプラシズマブ、カプロマブペンデチド、カルルマブ、カロツキシマブ、カツマキソマブ、ｃＢＲ９６－ドキソルビシン免疫複合体、セデリズマブ、セミプリマブ、セルグツズマブアムナロイキン、セルグツズマブアムナロイキン、セルトリズマブペゴル、セトレリマブ、セツキシマブ、シビサタマブ、シルムツズマブ、シタツズマブボガトックス、シクスツムマブ、クラザキズマブ、クレノリキシマブ、クリバツズマブテトラキセタン、コドリツズマブ、コフェツズマブペリドチン、コルツキシマブラブタンシン、コナツムマブ、コンシズマブ、コスフロビキシマブ、クレネズマブ、ＣＲ６２６１、クリザンリズマブ、クロテズマブ、クサツズマブ、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ、ダピロリズマブペゴル、ダラツムマブ、デクトレクマブ、デムシズマブ、デニロイキンディフチトクス、デニンツズマブマホドチン、デノスマブ、デパツキシズマブマホドチン、デルロツキシマブビオチン、デツモマブ、デザミズマブ、ジヌツキシマブ、ジリダブマブ、ドマグロズマブ、ドルリモマブアリトクス、ドスタルリマブ、ドロジツマブ、ＤＳ－８２０１、ズリゴツマブ、デュピルマブ、ズルバルマブ、ズシギツマブ、ズボルツキシズマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エフングマブ、エルデルマブ、エレザヌマブ、エルゲムツマブ、エロツズマブ、エルシリモマブ、エマクツズマブ、エミベツズマブ、エミシズマブ、エナポタマブベドチン、エナバツズマブ、エンホルツマブベドチン、エンリモマブペゴル、エノブリツズマブ、エノキズマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツモマブシツキセタン、エポエチン－アルファ、エポエチン－アルファ－ｅｐｂｘ、エプラツズマブ、エプチネズマブ、エレヌマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ、エタネルセプト、エタネルセプト－ｓｚｚｓ、エタラシズマブ、エチギリマブ、エトロリズマブ、エビナクマブ、エボロクマブ、エキスビビルマブ、第ＶＩＩＩ因子Ｆｃ融合タンパク質、第ＩＸ因子Ｆｃ融合タンパク質、ファノレソマブ、ファラリモマブ、ファリシマブ、ファーレツズマブ、ファシヌマブ、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィバツズマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フィルグラスチム、フィルグラスチム－ｓｎｄｚ、フィリブマブ、フランボツマブ、フレチクマブ、フロテツズマブ、ホントリズマブ、ホラルマブ、ホラビルマブ、フレマネズマブ、フレソリムマブ、フロボシマブ、フルネベトマブ、フルラヌマブ、フツキシマブ、ガルカネズマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガチポツズマブ、ガビリモマブ、ゲジブマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゲボキズマブ、ギルベトマブ、ギムシルマブ、ギレンツキシマブ、グレンバツムマブベドチン、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、ゴスラネマブ、グセルクマブ、イバリズマブ、ＩＢＩ３０８、イブリツモマブチウキセタン、イクルクマブ、イダルシズマブ、イファボツズマブ、イゴボマブ、イラダツズマブベドチン、ＩＭＡＢ３６２、イマルマブ、イマプレリマブ、イムシロマブ、イムガツズマブ、インクラクマブ、インダツキシマブラブタンシン、インズサツマブベドチン、イネビリズマブ、インフリキシマブ、インフリキシマブ－ａｂｄａ、インフリキシマブ－ｄｙｙｂ、インフリキシマブ－ｑｂｔｘ、インテツムマブ、イノリモマブ、イノツズマブオゾガミシン、イピリムマブ、イオマブ－Ｂ、イラツムマブ、イサツキシマブ、イスカリマブ、イスチラツマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ、ラベツズマブ、ラクノツズマブ、ラジラツズマブベドチン、ランブロリズマブ、ランパリズマブ、ラナデルマブ、ランドグロズマブ、ラプリツキシマブエムタンシン、ラルカビキシマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ、レンダリズマブ、レンベルビマブ、レンジルマブ、レルデリムマブ、レロンリマブ、レソファブマブ、レトリズマブ、レクサツムマブ、リビビルマブ、リファスツズマブベドチン、リゲリズマブ、ロンカスツキシマブテシリン、ロサツキシズマブベドチン、リロトマブサテトラキセタン、リンツズマブ、リリルマブ、ロデルシズマブ、ロキベトマブ、ロルボツズマブメルタンシン、ルカツムマブ、ルリズマブペゴル、ルミリキシマブ、ルムレツズマブ、ルパルツマブアマドチン、ルチキズマブ、マパツムマブ、マルゲツキシマブ、マルスタシマブ、マスリモマブ、マブリリムマブ、マツズマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミリキズマブ、ミルベツキシマブソラブタンシン、ミツモマブ、モドツキシマブ、モガムリズマブ、モナリズマブ、モロリムマブ、モスネツズマブ、モタビズマブ、モキセツモマブパスドトキス、ムロモナブ－ＣＤ３、ナコロマブタフェナトックス、ナミルマブ、ナプツモマブエスタフェナトックス、ナラツキシマブエムタンシン、ナルナツマブ、ナタリズマブ、ナビシキシズマブ、ナビブマブ、ナキシタマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネモリズマブ、ＮＥＯＤ００１、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ネタキマブ、ニモツズマブ、ニルセビマブ、ニボルマブ、ノフェツモマブメルペンタン、オビルトキサキシマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オズリモマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オレクルマブ、オレンダリズマブ、オロキズマブ、オマリズマブ、オンブルタマブ、ＯＭＳ７２１、オナルツズマブ、オンツキシズマブ、オンバチリマブ、オピシヌマブ、オポルツズマブモナトックス、オレゴボマブ、オルチクマブ、オテリキシズマブ、オチリマブ、オトレルツズマブ、オキセルマブ、オザネズマブ、オゾラリズマブ、パギバキシマブ、パリビズマブ、パムレブルマブ、パニツムマブ、パンコマブ、パノバクマブ、パルサツズマブ、パスコリズマブ、パソツキシズマブ、パテクリズマブ、パトリツマブ、ＰＤＲ００１、ペグフィルグラスチム－ｊｍｄｂ、ペムブロリズマブ、ペムツモマブ、ペラキズマブ、ペルツズマブ、パキセリズマブ、ピジリズマブ、ピナツズマブベドチン、ピンツモマブ、プラクルマブ、プロザリズマブ、ポガリズマブ、ポラツズマブベドチン、ポネズマブ、ポルガビキシマブ、プラシネズマブ、プレザリズマブ、プリリキシマブ、プリトキサキシマブ、プリツムマブ、ＰＲＯ１４０、キリズマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラフィビルマブ、ラルパンシズマブ、ラムシルマブ、ラネベトマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、ラバガリマブ、ラブリズマブ、レファネズマブ、レガビルマブ、レラトリマブ、レムトルマブ、レスリズマブ、リロナセプト、リロツムマブ、リヌクマブ、リサンキズマブ、リツキシマブ、リツキシマブ－ａｂｂｓ、リツキシマブ－ｐｖｖｒ、リババズマブペゴル、リババズマブペゴル、ロバツムマブ、Ｒｍａｂ、ロレズマブ、ロミルキマブ、ロミプロスチム、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロスマンツズマブ、ロバルピツズマブテシリン、ロバルピツズマブテシリン、ロベリズマブ、ロザノリキシズマブ、ルプリズマブ、サシツズマブゴビテカン、サマリズマブ、サムロタマブベドチン、サペリズマブ、サリルマブ、サトラリズマブ（ＳＡ２３７）、サツモマブペンデチド、セクキヌマブ、セリクレルマブ、セリバンツマブ、セトキサキシマブ、セトルスマブ、セビルマブ、シブロツズマブ、ＳＧＮ－ＣＤ１９Ａ、ＳＧＮ－ＣＤ３３Ａ、ＳＨＰ６４７、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルトラツマブベドチン、シルクマブ、ソフィツズマブベドチン、ソラネズマブ、ソリトマブ、ソネプシズマブ、ソンツズマブ、スパルタリズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スプタブマブ、スチムリマブ、スビズマブ、スブラトキスマブ、タバルマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タラコツズマブ、タリズマブ、タムツベトマブ、タネズマブ、タプリツモマブパプトキス、タレキスツマブ、タボリマブ、テフィバズマブ、テリモマブアリトキス、テリソツズマブベドチン、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、テポジタマブ、テプロツムマブ、テシドルマブ、テツロマブ、テゼペルマブ、ＴＧＮ１４１２、チブリズマブ、チシリムマブ、チルドラキズマブ、チガツズマブ、チミグツズマブ、チモルマブ、チラゴツマブ、チスレリズマブ、チソツマブベドチン、ＴＮＸ－６５０、トシリズマブ、トムゾツキシマブ、トラリズマブ、トサトキスマブ、トシツモマブ、トベツマブ、トラロキヌマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブ－ａｎｎｓ、トラスツズマブ－ｄｋｓｔ、トラスツズマブエムタンシン、トレガリズマブ、トレメリムマブ、トレボグルマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツビルマブ、ウブリツキシマブ、ウロクプルマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ウトミルマブ、バダスツキシマブタリリン、バナリマブ、バンドルツズマブベドチン、バンチクツマブ、バヌシズマブ、バパリキシマブ、バリサクマブ、バルリルマブ、バテリズマブ、ベドリズマブ、ベルツズマブ、ベパリモマブ、ベセンクマブ、ビジリズマブ、ボバリリズマブ、ボロシキシマブ、ボンレロリズマブ、ボプラテリマブ、ボルセツズマブマホドチン、ボツムマブ、キセンツズマブ、ＸＭＡＢ－５５７４、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ザツキシマブ、ゼノクツズマブ、ジラリムマブ、ゾルベツキシマブ（ＩＭＡＢ３６２、クラウジキシマブ）、Ｚｉｖ－アフリベルセプト又はゾリモマブアリトキスを含む。

上記の組成物及び方法のいずれかの他の実施形態では、抗体は、モノクローナルである。特定の実施形態では、モノクローナル抗体は、これらに限定されないが、３Ｆ８、８Ｈ９、アバタセプト、アバゴボマブ、アブシキマブ、アビツズマブ、アダリムマブ－ａｄｂｍ、アダリムマブ－ａｔｔｏ、アダリムマブ－ｂｗｗｂ、アブリルマブ、アクトクスマブ、アビツズマブ、アブレゼキマブ、アブリルマブ、アクトクスマブ、アダリムマブ、アデカツムマブ、アドトラスツズマブエムタンシン、アデュカヌマブ、アファセビクマブ、アフェリモマブ、アフリベルセプト、アフツズマブ、アラシズマブペゴル、ＡＬＤ５１８、アレファセプト、アレムツズマブ、アリロクマブ、ペンテト酸アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブマフェナトックス、アンデカリキシマブ、アネツマブラブタンシン、アニフロルマブ、アンルキンズマブ（ＩＭＡ－６３８）アポリズマブ、アルシツモマブ、アスクリンバクマブ、アセリズマブ、アテゾリズマブ、アチドルトキスマブ、アチヌマブ、アトリズマブ（トシリズマブ）、アトロリムマブ、アベルマブ、バピネオズマブ、バシリキシマブ、ベバシズマブ、ベバシズマブ－ａｗｗｂ、ＢＣＤ－１００、ブロソズマブ、ベゲロマブ、ベラタセプト、ベリムマブ、ベマリツズマブ、ベンラリズマブ、ベルメキマブ、ベルサンリマブ、ベルチリムマブ、ベシレソマブ、ベズロトキスマブ、ビシロマブ、ビマグルマブ、ビメキズマブ、ビルタミマブ、ビバツズマブメルタンシン、ブレセルマブ、ブリナツモマブ、ブロンツベトマブ、ブロソズマブ、ボコシズマブ、ブラジクマブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリアキヌマブ、ブロダルマブ、ブロルシズマブ、ブロンチクツズマブ、ブロスマブ、カビラリズマブ、カムレリズマブ、カナキヌマブ、カンツズマブメルタンシン、カンツズマブラブタンシン、カプラシズマブ、カプロマブペンデチド、カルルマブ、カロツキシマブ、カツマキソマブ、セデリズマブ、セミプリマブ、セルトリズマブペゴル、セトレリマブ、セツキシマブ、シビサタマブ、シルムツズマブ、Ｃｈ．１４．１８、シタツズマブボガトックス、シクスツムマブ、クラザキズマブ、クレノリキシマブ、クリバツズマブテトラキセタン、コドリツズマブ、コフェツズマブペリドチン、コルツキシマブラブタンシン、コナツムマブ、コンシズマブ、コスフロビキシマブ、クレネズマブ、ＣＲ６２６１、クリザンリズマブ、クロテズマブ、クサツズマブ、ダセツズマブ、ダクリズマブ、ダロツズマブ、ダピロリズマブペゴル、ダラツムマブ、デクトレクマブ、デムシズマブ、デニロイキンディフチトクス、デニンツズマブマホドチン、デノスマブ、デルロツキシマブビオチン、デツモマブ、デザミズマブ、ジヌツキシマブ、ジリダブマブ、ドマグロズマブ、ドルリモマブアリトクス、ドスタルリマブ、ドロジツマブ、ズリゴツマブ、デュピルマブ、ズルバルマブ、ズシギツマブ、ズボルツキシズマブ、エクロメキシマブ、エクリズマブ、エドバコマブ、エドレコロマブ、エファリズマブ、エフングマブ、エルデルマブ、エレザヌマブ、エルゲムツマブ、エロツズマブ、エルシリモマブ、エマクツズマブ、エミベツズマブ、エミシズマブ、エナバツズマブ、エンホルツマブベドチン、エンリモマブペゴル、エノブリツズマブ、エノキズマブ、エノチクマブ、エンシツキシマブ、エピツモマブシツキセタン、エポエチン－アルファ、エポエチン－アルファ－ｅｐｂｘ、エプラツズマブ、エプチネズマブ、エレヌマブ、エルリズマブ、エルツマキソマブ、エタネルセプト、エタネルセプト－ｓｚｚｓ、エタラシズマブ、エチギリマブ、エトロリズマブ、エビナクマブ、エボロクマブ、エキスビビルマブ、第ＶＩＩＩ因子Ｆｃ融合タンパク質、第ＩＸ因子Ｆｃ融合タンパク質、ファノレソマブ、ファラリモマブ、ファリシマブ、ファーレツズマブ、ファシヌマブ、ＦＢＴＡ０５、フェルビズマブ、フェザキヌマブ、フィバツズマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フィルグラスチム、フィルグラスチム－ｓｎｄｚ、フィリブマブ、フランボツマブ、フレチクマブ、フロテツズマブ、ホントリズマブ、ホラルマブ、ホラビルマブ、フレマネズマブ、フレソリムマブ、フロボシマブ、フルネベトマブ、フルラヌマブ、フツキシマブ、ガルカネズマブ、ガリキシマブ、ガニツマブ、ガンテネルマブ、ガチポツズマブ、ガビリモマブ、ゲジブマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゲボキズマブ、ギルベトマブ、ギムシルマブ、ギレンツキシマブ、グレンバツムマブベドチン、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、ゴスラネマブ、グセルクマブ、イバリズマブ、ＩＢＩ３０８、イブリツモマブチウキセタン、イクルクマブ、イダルシズマブ、イファボツズマブ、イゴボマブ、ＩＭＡＢ３６２、イマルマブ、イマプレリマブ、イムシロマブ、イムガツズマブ、インクラクマブ、インダツキシマブラブタンシン、インズサツマブベドチン、イネビリズマブ、インフリキシマブ、インフリキシマブ－ａｂｄａ、インフリキシマブ－ｄｙｙｂ、インフリキシマブ－ｑｂｔｘ、インテツムマブ、イノリモマブ、イノツズマブオゾガミシン、イピリムマブ、イラツムマブ、イサツキシマブ、イスカリマブ、イスチラツマブ、イトリズマブ、イキセキズマブ、ケリキシマブ、ラベツズマブ、ラクノツズマブ、ランブロリズマブ、ランパリズマブ、ラナデルマブ、ランドグロズマブ、ラルカビキシマブ、レブリキズマブ、レマレソマブ、レンダリズマブ、レンベルビマブ、レンジルマブ、レルデリムマブ、レロンリマブ、レソファブマブ、レトリズマブ、レクサツムマブ、リビビルマブ、リファスツズマブベドチン、リゲリズマブ、リロトマブサテトラキセタン、リンツズマブ、リリルマブ、ロデルシズマブ、ロキベトマブ、ロルボツズマブメルタンシン、ルカツムマブ、ルリズマブペゴル、ルミリキシマブ、ルムレツズマブ、ルチキズマブ、マパツムマブ、マルゲツキシマブ、マルスタシマブ、マスリモマブ、マブリリムマブ、マツズマブ、メポリズマブ、メテリムマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミリキズマブ、ミルベツキシマブソラブタンシン、ミツモマブ、モドツキシマブ、モガムリズマブ、モナリズマブ、モロリムマブ、モスネツズマブ、モタビズマブ、モキセツモマブパスドトキス、ムロモナブ－ＣＤ３、ナコロマブタフェナトックス、ナミルマブ、ナプツモマブエスタフェナトックス、ナルナツマブ、ナタリズマブ、ナビシキシズマブ、ナビブマブ、ナキシタマブ、ネバクマブ、ネシツムマブ、ネモリズマブ、ＮＥＯＤ００１、ネレリモマブ、ネスバクマブ、ネタキマブ、ニモツズマブ、ニルセビマブ、ニボルマブ、ノフェツモマブメルペンタン、オビルトキサキシマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オクレリズマブ、オズリモマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オレクルマブ、オレンダリズマブ、オロキズマブ、オマリズマブ、オンブルタマブ、ＯＭＳ７２１、オナルツズマブ、オンツキシズマブ、オンバチリマブ、オピシヌマブ、オポルツズマブモナトックス、オレゴボマブ、オルチクマブ、オテリキシズマブ、オチリマブ、オトレルツズマブ、オキセルマブ、オザネズマブ、パギバキシマブ、パリビズマブ、パムレブルマブ、パニツムマブ、パンコマブ、パノバクマブ、パルサツズマブ、パスコリズマブ、パソツキシズマブ、パテクリズマブ、パトリツマブ、ＰＤＲ００１、ペグフィルグラスチム－ｊｍｄｂ、ペムブロリズマブ、ペムツモマブ、ペラキズマブ、ペルツズマブ、パキセリズマブ、ピジリズマブ、ピナツズマブベドチン、ピンツモマブ、プラクルマブ、プロザリズマブ、ポガリズマブ、ポラツズマブベドチン、ポネズマブ、ポルガビキシマブ、プラシネズマブ、プレザリズマブ、プリリキシマブ、プリトキサキシマブ、プリツムマブ、ＰＲＯ１４０、キリズマブ、テツロマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラフィビルマブ、ラルパンシズマブ、ラムシルマブ、ラネベトマブ、ラニビズマブ、ラキシバクマブ、ラバガリマブ、ラブリズマブ、レファネズマブ、レガビルマブ、レラトリマブ、レムトルマブ、レスリズマブ、リロナセプト、リロツムマブ、リヌクマブ、リサンキズマブ－ｒｚａａ、リツキシマブ、リツキシマブ－ａｂｂｓ、リツキシマブ－ｐｖｖｒ、ロバツムマブ、Ｒｍａｂ、ロレズマブ、ロミルキマブ、ロミプロスチム、ロモソズマブ、ロンタリズマブ、ロスマンツズマブ、ロベリズマブ、ロザノリキシズマブ、ルプリズマブ、サシツズマブゴビテカン、サマリズマブ、サリルマブ、サトラリズマブ（ＳＡ２３７）、サツモマブペンデチド、セクキヌマブ、セリクレルマブ、セリバンツマブ、セトキサキシマブ、セトルスマブ、セビルマブ、シブロツズマブ、ＳＧＮ－ＣＤ１９Ａ、ＳＧＮ－ＣＤ３３Ａ、ＳＨＰ６４７、シファリムマブ、シルツキシマブ、シムツズマブ、シプリズマブ、シルクマブ、ソフィツズマブベドチン、ソラネズマブ、ソリトマブ、ソネプシズマブ、ソンツズマブ、スパルタリズマブ、スタムルマブ、スレソマブ、スプタブマブ、スチムリマブ、スビズマブ、スブラトキスマブ、タバルマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タラコツズマブ、タリズマブ、タムツベトマブ、タネズマブ、タプリツモマブパプトキス、タレキスツマブ、タボリマブ、テフィバズマブ、テリモマブアリトキス、テナツモマブ、テネリキシマブ、テプリズマブ、テポジタマブ、テプロツムマブ、テシドルマブ、テツロマブ（リロトマブ）、テゼペルマブ、ＴＧＮ１４１２、チブリズマブ、チシリムマブ（トレメリムマブ）、チルドラキズマブ、チガツズマブ、チミグツズマブ、チモルマブ、チラゴツマブ、チスレリズマブ、ＴＮＸ－６５０、トシリズマブ（アトリズマブ）、トムゾツキシマブ、トラリズマブ、トサトキスマブ、トシツモマブ、トベツマブ、トラロキヌマブ、トラスツズマブ、トラスツズマブ－ａｎｎｓ、トラスツズマブ－ｄｋｓｔ、トラスツズマブエムタンシン、ＴＲＢＳ０７、トレガリズマブ、トレメリムマブ、トレボグルマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツビルマブ、ウブリツキシマブ、ウロクプルマブ、ウレルマブ、ウルトキサズマブ、ウステキヌマブ、ウトミルマブ、バナリマブ、バンドルツズマブベドチン、バンチクツマブ、バヌシズマブ、バパリキシマブ、バリサクマブ、バルリルマブ、バテリズマブ、ベドリズマブ、ベルツズマブ、ベパリモマブ、ベセンクマブ、ビジリズマブ、ボバリリズマブ、ボロシキシマブ、ボンレロリズマブ、ボプラテリマブ、ボルセツズマブマホドチン、ボツムマブ、キセンツズマブ、ＸＭＡＢ－５５７４、ザルツムマブ、ザノリムマブ、ザツキシマブ、ゼノクツズマブ、ジラリムマブ、ゾルベツキシマブ（ＩＭＡＢ３６２、クラウジキシマブ）、Ｚｉｖ－アフリベルセプト、ゾリモマブアリトキス又はヒト患者からの試料中の対応する抗薬物抗体を含む。好ましい実施形態では、モノクローナル抗体は、リツキシマブ、リツキシマブ－ａｂｂｓ又はリツキシマブ－ｐｖｖｒである。

一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、バイオシミラーである。他の実施形態では、バイオシミラーには、これらに限定されないが、アダリムマブ－ａｄｂｍ、アダリムマブ－ａｔｔｏ、アダリムマブ－ｂｗｗｂ、ベバシズマブ－ａｗｗｂ、エポエチンアルファ－ｅｐｂｘ、エタネルセプト－ｓｚｚｓ、インフリキシマブ－ａｂｄａ、インフリキシマブ－ｄｙｙｂ、インフリキシマブ－ｑｂｔｘ、フィルグラスチム－ｓｎｄｚ、ペグフィルグラスチム－ｊｍｄｂ、ペグフィルグラスチム－ｂｍｅｚ、リサンキズマブ－ｒｚａａ、リツキシマブ－ａｂｂｓ、リツキシマブ－ｐｖｖｒ、トラスツズマブ－ａｎｎｓ又はトラスツズマブ－ｄｋｓｔが含まれる。特定の実施形態では、活性バイオシミラー物質は、アダリムマブ、ベバシズマブ、エノキサパリンナトリウム、エポエチンアルファ、エポエチンゼータ、エタネルセプト、フィルグラスチム、ホリトロピンアルファ、インフリキシマブ、インスリングラルギン、インスリンリスプロ、ペグフィルグラスチム、リサンキズマブ、リツキシマブ、リツキシマブ－ａｂｂｓ、リツキシマブ－ｐｖｖｒ、ソマトロピン、テリパラチド又はトラスツズマブである。好ましい実施形態では、バイオシミラーは、リツキシマブ、リツキシマブ－ａｂｂｓ又はリツキシマブ－ｐｖｖｒである。

他の実施形態では、ターゲティング部分は、インタクトなポリクローナル抗体、インタクトなモノクローナル抗体、抗体フラグメント、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）変異体、多重特異性抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体の抗原決定基部分を含む融合タンパク質又は抗原認識部位を含む他の改変された免疫グロブリン分子からの抗体である。

一部の実施形態では、治療用生物学的作用剤は、免疫療法である。他の実施形態では、免疫療法は、抗ＣＤ２０抗体である。特定の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。特定の他の実施形態では、治療用生物学的作用剤は、抗ＣＤ２０抗体である。本明細書に記載のように、ＣＤ２０抗原を結合することができる任意の抗体は、本開示の方法において使用し得る。ＣＤ２０抗原を結合する抗体は、例えば、Ｃ２Ｂ８（リツキシマブ；ＲＩＴＵＸＡＮ．ＲＴＭ．）（参照により本明細書に明確に組み込まれる米国特許第５，７３６，１３７号明細書）；Ｙ２Ｂ８と表されるイットリウム－［９０］標識２１３８マウス抗体（参照により本明細書に明確に組み込まれる米国特許第５，７３６，１３７号明細書）；１３１１－Ｂ１抗体を生じさせるために１３１１で任意選択で標識されたマウスＩｇＧ２ａ１３１（ＢＥＸＸＡＲＴＭ．ＲＴＭ．）（参照により本明細書に明確に組み込まれる米国特許第５，５９５，７２１号明細書）；マウスモノクローナル抗体１Ｆ５（Ｐｒｅｓｓ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ６９（２）：５８４－５９１（１９８７））；キメラ２Ｈ７抗体（参照により本明細書に明確に組み込まれる米国特許第５，６７７，１８０号明細書）；及びＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｔｙｐｉｎｇ Ｗｏｒｋｓｈｏｐから入手可能なモノクローナル抗体Ｌ２７、Ｇ２８－２、９３－１１３３、Ｂ－－Ｃｌ又はＮＵ－－Ｂ２（Ｖａｌｅｎｔｉｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎ：Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ ＴｙｐｉｎｇＩＩＩ（ＭｃＭｉｃｈａｅｌ，Ｅｄ．，ｐ．４４０，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ（１９８７））を含む。

本開示の特定の実施形態では、抗ＣＤ２０抗体は、リツキシマブである。リツキシマブは、遺伝子操作されたキメラのマウス／ヒトモノクローナル抗体である。リツキシマブは、マウス軽鎖及び重鎖可変領域配列並びにヒト定常領域配列を含有するＩｇＧ、カッパ免疫グロブリンである。リツキシマブは、概ね８．０ｎＭのＣＤ２０抗原についての結合親和性を有し、例えばＧｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、Ｃａｌｉｆ．）から市販されている。

一部の実施形態では、治療用生物学的作用剤は、免疫療法剤である。他の実施形態では、免疫療法剤は、ＰＤ－１阻害剤、例えばＰＤ－１抗体、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、例えばＰＤ－Ｌ１抗体、ＣＴＬＡ－４阻害剤、例えばＣＴＬＡ－４抗体、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、Ａ１アデノシン阻害剤、Ａ２Ａアデノシン阻害剤、Ａ２Ｂアデノシン阻害剤、Ａ３Ａアデノシン阻害剤、アルギナーゼ阻害剤又はＨＤＡＣ阻害剤である。さらに他の実施形態では、免疫療法剤は、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＢＭＳ９３６５５９及びＭＰＤＬ３２８ＯＡ）である。一部の実施形態では、免疫療法は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、アテゾリズマブ及びＭＥＤＩ４７３６）である。一部の実施形態では、免疫療法剤は、ＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、イピリムマブ）である。特定の他の実施形態では、免疫療法剤は、ＣＳＦ－１Ｒ阻害剤（例えば、ペキシダルチニブ及びＡＺＤ６４９５）である。特定の実施形態では、免疫療法剤は、ＩＤＯ阻害剤（例えば、ノルハルマン、ロスマリン酸及びアルファ－メチル－トリプトファン）である。一部の実施形態では、免疫療法剤は、Ａ１アデノシン阻害剤（例えば、８－シクロペンチル－１，３－ジメチルキサンチン、８－シクロペンチル－１，３－ジプロピルキサンチン、８－フェニル－１，３－ジプロピルキサンチン、バミフィリン、ＢＧ－９７１９、ＢＧ－９９２８、ＦＫ－４５３、ＦＫ－８３８、ロロフィリン又はＮ－０８６１）である。他の実施形態では、免疫療法剤は、Ａ２Ａアデノシン阻害剤（例えば、ＡＴＬ－４４４４、イストラデフィリン、ＭＳＸ－３、プレラデナント、ＳＣＨ－５８２６１、ＳＣＨ－４１２，３４８、ＳＣＨ－４４２，４１６、ＳＴ－１５３５、ＶＥＲ－６６２３、ＶＥＲ－６９４７、ＶＥＲ－７８３５、ビアデナント又はＺＭ－２４１、３８５）である。さらに他の実施形態では、免疫療法剤は、Ａ２Ｂアデノシン阻害剤（例えば、ＡＴＬ－８０１、ＣＶＴ－６８８３、ＭＲＳ－１７０６、ＭＲＳ－１７５４、ＯＳＩＰ－３３９、３９１、ＰＳＢ－６０３、ＰＳＢ－０７８８又はＰＳＢ－１１１５）である。特定の他の実施形態では、免疫療法剤は、Ａ３Ａアデノシン阻害剤（例えば、ＫＦ－２６７７７、ＭＲＳ－５４５、ＭＲＳ－１１９１、ＭＲＳ－１２２０、ＭＲＳ－１３３４、ＭＲＳ－１５２３、ＭＲＳ－３７７７、ＭＲＥ－３００５－Ｆ２０、ＭＲＥ－３００８－Ｆ２０、ＰＳＢ－１１、ＯＴ－７９９９、ＶＵＦ－５５７４及びＳＳＲ１６１４２１）である。特定の実施形態では、免疫療法剤は、アルギナーゼ阻害剤（例えば、アルギナーゼ抗体、（２ｓ）－（＋）－アミノ－５－ヨードアセトアミドペンタン酸、ＮＧ－ヒドロキシ－Ｌ－アルギニン、（２Ｓ）－（＋）－アミノ－６－ヨードアセトアミドヘキサン酸又は（Ｒ）－２－アミノ－６－ボロノ－２－（２－（ピペリジン－１－イル）エチル）ヘキサン酸である。一部の実施形態では、免疫療法剤は、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、バルプロ酸、ＳＡＨＡ又はロミデプシン）である。他の実施形態では、免疫療法剤は、トール様受容体アクチベーターである。さらに他の実施形態では、免疫療法は、ＲＩＧ－Ｉ様受容体アクチベーターである。特定の他の実施形態では、免疫療法剤は、インターフェロン遺伝子（ＳＴＩＮＧ）経路アクチベーターの刺激物質である。特定の実施形態では、免疫療法剤は、インターロイキン－１受容体アゴニスト、例えばＩＬ－Ｒ１アンタゴニストである。一部の実施形態では、免疫療法剤は、ＰＴＥＮ阻害剤、例えばビスペルオキソバナジウム化合物である。他の実施形態では、免疫療法剤は、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）、例えばＴＮＦＲ－１又はＴＮＦＲ－２阻害剤である。特定の実施形態では、免疫療法剤は、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）阻害剤、例えばＧＳＫ２８３１７８１である。

他の実施形態では、治療用生物学的作用剤は、レジパスビル／ソホスブビル、インスリングラルギン、レナリドミド、肺炎球菌１３価共役ワクチン、フルチカゾン／サルメテロール、エルビテグラビル／コビシスタット／エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、リルピビリン及びテノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミド、グラゾプレビル／エルバスビル、凝固因子ＶＩＩａ組換え体、エポエチンアルファ、アフリベルセプト又はエタネルセプトである。

一部の実施形態では、治療剤又は診断用剤は、アバタセプト、アボボツリヌス毒素Ａ、アガルシダーゼベータ、アルビグルチド、アルデスロイキン、アルグルコシダーゼアルファ、アルテプラーゼ（ｃａｔｈｆｌｏ ａｃｔｉｖａｓｅ）、アナキンラ、アスホターゼアルファ、アスパラギナーゼ、アスパラギナーゼ黒脚病菌（ｅｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ）、ベカプレルミン、ベラタセプト、コラゲナーゼ、コラゲナーゼクロストリジウム・ヒストリチクム（ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｕｍ）、ダルベポエチンアルファ、デニロイキンディフチトクス、ドルナーゼアルファ、デュラグルチド、エカランチド、エロスルファーゼアルファ、エタネルセプト－ｓｚｚｓ、フィルグラスチム、フィルグラスチム－ｓｎｄｚ、ガルスルファーゼ、グルカルピダーゼ、イデュルスルファーゼ、インコボツリヌス毒素Ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンベータ－１ａ、インターフェロンベータ－１ｂ、インターフェロンガンマ－１ｂ、ラロニダーゼ、メトキシポリエチレングリコール－エポエチンベータ、メトレレプチン、オクリプラスミン、オナボツリヌス毒素Ａ、オプレルベキン、パリフェルミン、副甲状腺ホルモン、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ－２ａ、リバビリンと共にパッケージ化されたペグインターフェロンアルファ－２ａ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペグインターフェロンベータ－１ａ、ペグロチカーゼ、ラスブリカーゼ、レテプラーゼ、リロナセプト、リマボツリヌス毒素Ｂ、ロミプロスチム、サルグラモスチム、セベリパーゼアルファ、Ｔｂｏ－フィルグラスチム、テネクテプラーゼ又はＺｉｖ－アフリベルセプトである。

他の実施形態では、診断用剤は、ツベルクリン精製タンパク誘導体、サイロトロピンアルファ、セクレチン、可溶性トランスフェリン受容体、トロポニン、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド、イオベングアンＩ１２３、フロルベタピルＦ１８、ペルフルトレン、ガドテル酸メグルミン、フロルベタベンＦ１８、フルテメタモールＦ１８、ガドテル酸メグルミン、イソスルファンブルー、リガデノソン、テクネチウムＴｃ９９ｍチルマノセプト、フロルベタベンＦ１８、ペルフルトレン、リガデノソン又はフルテメタモールＦ１８である。

粒子中の治療剤又は診断用剤は、約０．５～約１．０、約０．７５～約１．０単位活量又は約０．９～約１．０単位活量の単位活量を有し得る。活量は、粒子形成前に同じ治療剤又は診断用剤に関連して測定される。特定の実施形態では、治療剤は、約０．５～約１．０の単位活量を有する。好ましい実施形態では、治療用生物学的作用剤は、約０．５～約１．０の単位活量を有する。用語「活量」は、２つの時点における、作用剤、例えば治療剤又は診断用剤の機能的又は構造的態様の比を指す。比の分母は、液滴形成の直前の、供給溶液中の作用剤の機能的又は構造的態様の尺度に対応する。比の分子は、後の時点、例えば粒子形成の直後における、作用剤の機能的又は構造的態様の同じ尺度に対応する。

特定の実施形態では、粒子は、約１～約１００重量％、例えば約５０～約１００重量％、約７５～約１００重量％、約９０～約１００重量％、約９５～約１００重量％、約９９～約１００重量％又は約９９．９～約１００重量％の治療剤又は診断用剤の添加を含む。これらの添加で、治療剤又は診断用剤は、粒子形成中、約０．５～約１．０活量、例えば約０．７５～約１．０活量、約０．９～約１．０活量、約０．９５～約１．０活量、約０．９９～約１．０活量又は約０．９９９～約１．０活量を保持する。これは、一次脱水（すなわち第２の液体を利用した脱水）及び場合により二次脱水を通して保持される活量を含む。

一部の実施形態では、粒子は、約２５％未満の内部空隙空間、例えば約２４％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満又は０．１％未満の内部空隙空間を有する。特定の実施形態では、粒子は、１０％未満の内部空隙空間、５％未満の内部空隙空間、１％未満の内部空隙空間、０．１％未満の内部空隙空間又は０．０１％未満の内部空隙空間を含み得る。好ましい実施形態では、粒子は、いかなる内部空隙空間も実質的に含まない。内部空隙空間を決定するための適切な方法は、収束イオンビーム走査型電子顕微鏡観察（ＦＩＢ－ＳＥＭ）を使用することによって達成することができる。例えば、内部空隙空間は、下記の式を使用して計算することができる：内部空隙空間＝Ａ_v／Ａ_p、式中、Ａ_vは、空隙空間の総面積であり、Ａ_pは、粒子の総面積である。

他の実施形態では、粒子は、約０～約５０％、例えば約０～約１０％、約０～約５％、約０～約１％、約０～約０．５％、約０～約０．１％又は約０～約０．０１％の多孔度を示し得る。例示的な孔径測定は、走査型電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）、透過型電子顕微鏡観察（ＴＥＭ）及び共焦点レーザー走査顕微鏡観察分析を含む。多孔質ミクロスフィア及びナノ球体の比表面積は、窒素吸着／脱離分析及びブルナウアー－エメット－テラー吸着モデルによっても調査され得る。孔径が十分に大きい特定の実施形態では、水銀圧入多孔度測定を用い得る。

本開示による粒子は、円形である。円形度は、粒子の形状の指標としての役割を果たすことができる。本明細書に記載されている粒子は、特徴的な円形度を有することができ、例えば実質的に円形である相対的形状を有する。この特徴は、その円形度に基づいて粒子の形態を説明及び定義する。粒子が完全な円形構造を有するとき、円形度は１．０である。本明細書に記載のような粒子は、約０．８、０．９、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８又は０．９９；約０．８０超、約０．９０超又は約０．９５超の円形度を有することができる。一部の実施形態では、粒子の円形度は、約０．８８超である。他の実施形態では、粒子の円形度は、約０．９０超である。特定の実施形態では、粒子の円形度は、約０．９３超である。好ましい実施形態では、粒子の円形度は、約０．９７超である。粒子の直径及び円形度は、電子顕微鏡などの下で観察される画像の画像処理又はフロー式粒子画像分析器によって決定することができる。円形度は、粒子を円形度測定に供し、このように得られた値を平均することによっても決定することができる。例えば、円形度（ｃｉｒｃ）は、下記の式を使用して計算することができる。

用語「周囲長」は、本明細書において使用する場合、閉じた平面図形の境界線又は二次元像の全てのボーダーの合計を指す。本明細書において使用する場合、用語「面積」は、粒子の二次元像の横断面積を指す。粒子の円形度は、粒子の最も小さい直径と、その最も大きい直径の比としても説明することができる。完全な円について、この比は１である。円形度百分率は、円形度に１００を乗ずることによって計算することができる。円形度は、例えば、画像、例えば顕微鏡観察、特に、走査型電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）又は透過型電子顕微鏡観察（ＴＥＭ）によって得た画像を取り扱うように適合された任意のソフトウェアを使用してアスペクト比を測定することによって計算することができる。一部の実施形態では、粒子の円形度は、少なくとも約１０％、例えば少なくとも約２０、３０、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９又は約１００％である。他の実施形態では、粒子の円形度は、少なくとも約８８％である。特定の実施形態では、粒子の円形度は、少なくとも約９０％である。さらに他の実施形態では、粒子の円形度は、少なくとも約９３％である。好ましい実施形態では、粒子の円形度は、少なくとも約９７％である。

他の実施形態では、粒子の円形度は、約０．１０～約１．００、例えば約０．２０、０．３０、０．４０、０．５０、０．６０、０．７０、０．７５、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９０、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８又は０．９９～約１．００である。特定の実施形態では、粒子の円形度は、約０．８８～約１．００である。さらに他の実施形態では、粒子の円形度は、約０．９０～約１．００である。特定の他の実施形態では、粒子の円形度は、約０．９３～約１．００である。好ましい実施形態では、粒子の円形度は、約０．９７～約１．００である。一部の実施形態では、粒子の円形度を測定する方法は、粒子の走査型電子顕微鏡写真の画像分析を含み、ここで、平均丸さは、画像平面上に投影された粒子の横断面形を基準として計算する。このような丸さ係数を拡張して、対応する円形度を同定することができる。

本開示による粒子は、球形である。粒子の球形度の係数は、粒子の最も小さい直径とその最も大きい直径との比である。完全な球体について、この比は、１である。球形度係数は、画像、例えば顕微鏡観察、特に、走査型電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）又は透過型電子顕微鏡観察（ＴＥＭ）によって得た画像を扱うように適合された任意のソフトウェアを使用してアスペクト比を測定することによって計算することができる。一部の実施形態では、粒子の球形度は、少なくとも約５０％、例えば少なくとも約５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９又は約１００％である。他の実施形態では、粒子の球形度は、約０．１０～約１．００、例えば約０．２０、０．３０、０．４０、０．５０、０．６０、０．７０、０．７５、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９０、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８又は０．９９～約１．００である。好ましい実施形態では、粒子の球形度は、約１．００である。

特定の実施形態では、粒子の球形度は、約０．１０～約１．００、例えば少なくとも約０．２０、約０．４０、約０．６０又は約０．８０～約１．００の範囲であり得る。一部の実施形態では、粒子の球形度を測定する方法は、粒子の走査型電子顕微鏡写真の画像分析を含み、ここで、平均丸さは、画像平面上に投影された粒子の横断面形を基準として計算する。球形度（ψ）は、物体の丸さの尺度である。球形度は、球体の表面積（比較する粒子と同じ体積を有する）と試験を受ける粒子の表面の比である。球形度は、下記の式によって計算することができ、

式中、Ｖｐは、球体の体積であり、Ａｐは、球体の表面積である。用語「表面積」は、本明細書において使用する場合、粒子の外部表面を指す。

他の実施形態では、球形度（短軸／長軸）は、画像分析機器又は走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）で撮った電子顕微鏡写真を使用することによって決定することができる。例えば、平均球形度は、目視観測に基づいてそれらの短軸及び長軸を決定することにより、電子顕微鏡写真においてランダムに選択した粒子について計算した球形度値の平均として計算することができる。

本開示の一部の実施形態では、乾燥操作は、特定の特徴を有する粒子、例えば実質的に滑らかな表面を有する粒子を提供するように制御し得る。「表面粗さ」は、本明細書において使用する場合、多数のしわ又はひだを有する、例えばうね状又はしわが寄っている粒子を意味する。用語「ピット」は、本明細書において使用する場合、二次元像におけるへこみ若しくは割れ目又は物体におけるへこみ若しくは割れ目である、粒子におけるへこみ又は割れ目を指す。用語「スパイク」は、本明細書において使用する場合、粒子の質量中心から外向きに向けられている突起を指し、突起は、二次元像の質量中心から外向きに向けられているか、又は鋭い突起は、物体から外向きに向けられている。

本開示の好ましい実施形態では、本明細書に記載のような粒子は、うね状又はしわの寄っているよりむしろ滑らかである表面形態構造を有する。粒子の表面粗さは、本明細書に記載のような粒子を形成する配合及び／又はプロセスを制御することによって減少し得る。特定の実施形態では、乾燥条件は、粒子の表面の滑らかさを増進するために粒子の形態構造を制御するように選択することができる。特に、乾燥条件は、実質的に滑らかな表面を有する粒子を提供するために選択することができる。特定の好ましい実施形態では、粒子は、実質的に滑らかな表面を有する。本開示の分野における当業者は、通例及び標準的な技術を使用して、開示される粒子の表面形態構造を容易に評価することができる。

他の実施形態では、粒子は、約０．１～約１０００μｍ、例えば約０．１～約９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３又は約０．２μｍの直径を有する。特定の実施形態では、粒子は、約１～約１００μｍ、例えば約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５又は５０～約１００μｍの直径を有する。さらに他の実施形態では、粒子は、約４～約１００μｍの直径を有する。特定の他の実施形態では、粒子は、約１０～約１００μｍの直径を有する。好ましい実施形態では、粒子は、約２０～約５０μｍの直径を有する。特定の好ましい実施形態では、粒子は、その直径が意図的に制御される。一部の実施形態では、粒子は、約０．１～約１０００μｍ、例えば約１～約４００μｍ、約１～約２００μｍ、約１～約１００μｍ、約１～約５０μｍ、約１～約２５μｍ、約１～約１０μｍ、約１０～約１００μｍ、約５０～約１００μｍ、約５０～約７５μｍ又は約７５～約１００μｍの直径を有する。他の実施形態では、粒子は、約１～約１００μｍ、例えば約４～約１００μｍ、約１０～約１００μｍ又は約２０～約５０μｍの直径を有する。

特定の実施形態では、粒子は、約０．１～約１００μｍの直径を有する。特定の他の実施形態では、粒子は、約０．５～約５０μｍの直径を有する。さらに他の実施形態では、粒子は、約２０～約５０μｍの直径を有する。特定の好ましい実施形態では、粒子は、約１～約４０μｍの直径を有する。好ましい実施形態では、粒子は、約２～約１５μｍの直径を有する。

一部の実施形態では、粒子は、約１０質量％未満、例えば約９質量％未満、８質量％未満、７質量％未満、６質量％未満、５質量％未満、４質量％未満、３質量％未満、２質量％未満、１質量％未満、０．９質量％未満、０．８質量％未満、０．７質量％未満、０．６質量％未満、０．５質量％未満、０．４質量％未満、０．３質量％未満、０．２質量％未満、０．１質量％未満、０．０９質量％未満、０．０８質量％未満、０．０７質量％未満、０．０６質量％未満、０．０５質量％未満、０．０４質量％未満、０．０３質量％未満、０．０２質量％未満、０．０１質量％未満、０．００９質量％未満、０．００８質量％未満、０．００７質量％未満、０．００６質量％未満、０．００５質量％未満、０．００４質量％未満、０．００３質量％未満、０．００２質量％未満、０．００１質量％未満の界面活性剤含量を有する。他の実施形態では、粒子は、約５質量％未満の界面活性剤含量を有する。特定の実施形態では、粒子は、約３質量％未満の界面活性剤含量を有する。さらに他の実施形態では、粒子は、約０．１質量％未満の界面活性剤含量を有する。特定の他の実施形態では、粒子は、約０．０１質量％未満の界面活性剤含量を有する。一部の実施形態では、粒子は、約０．００１質量％未満の界面活性剤含量を有する。好ましい実施形態では、粒子は、約１質量％未満の界面活性剤含量を有する。特定の好ましい実施形態では、粒子は、いかなる界面活性剤含量も実質的に含まない。

他の実施形態では、粒子の界面活性剤含量は、０～１０重量％、例えば０～５重量％、０～３重量％、０～２重量％、０～１重量％、０～０．５重量％、０～０．２重量％、０～０．１重量％、０～０．０１重量％又は０～０．００１重量％である。界面活性剤含量を測定する例示的な方法は、適切な媒体、例えば脱イオン水中の粒子の再構成及び液体クロマトグラフィーによる再構成された溶液のそれに続く分析を含む。クロマトグラフ技術は、帯電エアロゾル検出器（ＣＡＤ）又は蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）の使用を含み得る。

一部の実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート、ステアリン酸マグネシウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｎ－１０１、グリセリン、ポリオキシエチル化ヒマシ油、ドキュセート、ステアリン酸ナトリウム、デシルグルコシド、ノノキシノール－９、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ビス（２－エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、レシチン又はこれらの組合せである。一部の実施形態では、界面活性剤には、これらに限定されないが、（ｉ）カチオン性界面活性剤、例えば塩化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化ジオクタデシルジメチルアンモニウム；（ｉｉ）アニオン性界面活性剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ミレス硫酸ナトリウム、ペルフルオロオクタンスルホネート、アルキルエーテルホスフェート；（ｉｉｉ）非イオン性界面活性剤、例えばアルキルフェノールエトキシレート（ＴｒｉｔｏｎＸ－１００）、脂肪アルコールエトキシレート（オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル、コカミドジエタノールアミン、ポロキサマー、モノステアリン酸グリセロール、ソルビトールの脂肪酸エステル（モノラウリン酸ソルビタン、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ２０；並びに（ｉｖ）双性イオン性界面活性剤、例えばコカミドプロピルヒドロキシスルタイン及び３－［（３－コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］－１－プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ）が含まれる。他の実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート、ステアリン酸マグネシウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｎ－１０１、グリセリン、ポリオキシエチル化ヒマシ油、ドキュセート、ステアリン酸ナトリウム、デシルグルコシド、ノノキシノール－９、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ビス（２－エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム、レシチン、ソルビタンエステル又はこれらの組合せである。特定の実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート、ドキュセート又はレシチンである。好ましい実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０又はポリソルベート８０である。特定の好ましい実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート２０又はポリソルベート８０である。特定の他の実施形態では、ソルビトールの脂肪酸エステルは、ソルビタンエステル、例えばｓｐａｎ２０、ｓｐａｎ４０、ｓｐａｎ６０又はｓｐａｎ８０である。さらに他の実施形態では、界面活性剤は、イオン性界面活性剤である。

他の実施形態では、粒子は、約１．００～約６．００ｇ／ｃｍ³、例えば約１．００～約５．００ｇ／ｃｍ³、約１．００～約３．００ｇ／ｃｍ³、約１．００～約２．００ｇ／ｃｍ³、約１．００～約１．５０ｇ／ｃｍ³、約１．３０～約１．５０ｇ／ｃｍ³、約１．３２～約１．５０ｇ／ｃｍ³又は約１．１０～約１．４０ｇ／ｃｍ³の骨格密度を示す。一部の実施形態では、粒子は、約０．１０～約５．００ｇ／ｃｍ³、例えば約０．１０～約２．５０ｇ／ｃｍ³、約０．１０～約１．４０ｇ／ｃｍ³、約０．５０～約１．４０ｇ／ｃｍ³又は約１．００～約１．４０ｇ／ｃｍ³の骨格密度を示す。特定の実施形態では、粒子は、約０．０９～約１．６０ｇ／ｃｍ³の骨格密度を有する。さらに他の実施形態では、粒子は、約１．３０～約１．５８ｇ／ｃｍ³の骨格密度を有する。好ましい実施形態では、粒子は、約１．３２～約１．５０ｇ／ｃｍ³の骨格密度を有する。骨格密度測定の例示的な方法は、ガス置換比重瓶法を含む。

特定の実施形態では、粒子は、約１０００ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１０５０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１１００ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１１５０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１２００ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１２５０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３００ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３１０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３２０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３３０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３４０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３５０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３６０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３７０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３８０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３９０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４００ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４１０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４２０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４３０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４４０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４５０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４６０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４７０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４８０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ又は約１４９０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬの骨格密度を有する。

一部の実施形態では、粒子は、約０℃～約２５０℃、例えば約３４℃～約２００℃、約５０℃～約２００℃、約６０℃～約２００℃、約４０～約１６０℃、約５０～約１１０℃、約６０～約１００℃又は約７５～約８０℃のガラス転移温度によって特性決定することができる。用語「ガラス転移」は、本明細書において使用する場合、比熱容量及び弾性における階段状変化によって特性決定されるアモルファス材料の熱力学的転移を指す。ガラス転移温度超の温度で、物理変化及び化学変化の速度と同様に分子運動性は増加する。ガラス転移温度の決定のための例示的な分析法は、示差走査熱量測定及び動的運動性分析を含む。他の実施形態では、粒子は、約４０～約１６０℃のガラス転移温度を有する。さらに他の実施形態では、粒子は、約５０～約１１０℃のガラス転移温度を有する。特定の実施形態では、粒子は、約６０～約１００℃のガラス転移温度を有する。好ましい実施形態では、粒子は、約７５～約８０℃のガラス転移温度を有する。

特定の実施形態では、粒子は、約１６０℃超のガラス転移温度を有する。特定の他の実施形態では、粒子は、約９０℃超のガラス転移温度を有する。特定の好ましい実施形態では、粒子は、約５０℃超のガラス転移温度を有する。

他の実施形態では、粒子を、乾燥中、粒子のガラス転移温度の約±３０℃、例えば約±２０、±１０、±５、±１℃に加熱する。

一部の実施形態では、粒子は、炭水化物、ｐＨ調整剤、塩、キレート剤、鉱物、ポリマー、界面活性剤、タンパク質安定剤、乳化剤、防腐剤、アミノ酸、抗酸化剤、タンパク質、有機溶媒、パラベン、殺菌剤、殺真菌剤、ビタミン、保存剤、栄養培地、オリゴペプチド、生物学的添加剤、化学的添加剤又はこれらの組合せをさらに含む。特定の実施形態では、粒子は、炭水化物、ｐＨ調整剤、塩、界面活性剤、タンパク質安定剤、乳化剤、アミノ酸又はこれらの組合せをさらに含む。

他の実施形態では、炭水化物は、単糖類、二糖類、オリゴ糖類又は多糖類のファミリーからであり得る。一部の実施形態では、炭水化物は、デキストラン、トレハロース、スクロース、アガロース、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、マルトース、デンプン、アルギネート、キサンタン、ガラクトマンナン、寒天、アガロース又はこれらの組合せである。特定の実施形態では、炭水化物は、デキストラン、トレハロース、スクロース、アガロース、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、マルトース、ヒドロキシプロピルベータ－シクロデキストリン又はこれらの組合せである。好ましい実施形態では、炭水化物は、トレハロース、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルベータ－シクロデキストリン又はこれらの組合せである。シクロデキストリンは、グルコースモノマーの数をベースとして３つの異なる形態α、β及びγで利用可能である。α、β及びγシクロデキストリン中のグルコースモノマーの数は、それぞれ６、７又は８であり得る。

一部の実施形態では、ｐＨ調整剤は、アセテート、シトレート、グルタメート、グリシネート、ヒスチジン、ラクテート、マレエート、ホスフェート、スクシネート、タルトレート、ビカーボネート、水酸化アルミニウム、リン酸、塩酸、ＤＬ－乳酸／グリコール酸、ホスホリルエタノールアミン、トロメタミン、イミダゾール、グリシルグリシン、グルタミン酸一ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はこれらの組合せである。他の実施形態では、ｐＨ調整剤は、シトレート、ヒスチジン、ホスフェート、スクシネート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はこれらの組合せである。特定の実施形態では、ｐＨ調整剤は、塩酸又はクエン酸である。

他の実施形態では、塩は、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、水酸化ナトリウム、塩化第一スズ、硫酸マグネシウム、グルコヘプトン酸ナトリウム、過テクネチウム酸ナトリウム、塩酸グアニジン、水酸化カリウム又はこれらの組合せである。好ましい実施形態では、塩は、塩化ナトリウムである。

一部の実施形態では、キレート剤は、エデト酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、ペンテト酸又はこれらの組合せである。他の実施形態では、鉱物は、カルシウム、亜鉛、二酸化チタン又はこれらの組合せである。特定の実施形態では、ポリマーは、プロピレングリコール、グルコース星形ポリマー、シリコーンポリマー、ポリジメチルシロキサン、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、フィコール、デキストラン又はこれらの組合せである。

他の実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート、ステアリン酸マグネシウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｎ－１０１、グリセリン、ポリオキシエチル化ヒマシ油、ドキュセート、ステアリン酸ナトリウム、デシルグルコシド、ノノキシノール－９、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ビス（２－エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、レシチン又はこれらの組合せである。一部の実施形態では、界面活性剤には、これらに限定されないが、（ｉ）カチオン性界面活性剤、例えば塩化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化ジオクタデシルジメチルアンモニウム；（ｉｉ）アニオン性界面活性剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ミレス硫酸ナトリウム、ペルフルオロオクタンスルホネート、アルキルエーテルホスフェート；（ｉｉｉ）非イオン性界面活性剤、例えばアルキルフェノールエトキシレート（ＴｒｉｔｏｎＸ－１００）、脂肪アルコールエトキシレート（オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル、コカミドジエタノールアミン、ポロキサマー、モノステアリン酸グリセロール、ソルビトールの脂肪酸エステル（モノラウリン酸ソルビタン、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ２０；並びに（ｉｖ）双性イオン性界面活性剤、例えばコカミドプロピルヒドロキシスルタイン及び３－［（３－コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］－１－プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ）が含まれる。特定の実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート、ドキュセート又はレシチンである。好ましい実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０又はポリソルベート８０である。特定の好ましい実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート２０又はポリソルベート８０である。特定の他の実施形態では、ソルビトールの脂肪酸エステルは、ソルビタンエステル、例えばｓｐａｎ２０、ｓｐａｎ４０、ｓｐａｎ６０又はｓｐａｎ８０である。

一部の実施形態では、タンパク質安定剤は、アセチルトリプトファネート、カプリレート、Ｎ－アセチルトリプトファン、トレハロース、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００、ＰＥＧ２００００、ポリオキサマー、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリ（ビニル）ポリマー、ポリエステル、ポリアルデヒド、ｔｅｒｔ－ポリマー、ポリアミノ酸、ヒドロキシエチルデンプン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ソルビトール、スクロース、マンニトール又はこれらの組合せである。特定の実施形態では、タンパク質安定剤は、トレハロース、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００、ＰＥＧ２００００、ポリオキサマー、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリ（ビニル）ポリマー、ポリエステル、ポリアルデヒド、ｔｅｒｔ－ポリマー、ポリアミノ酸、ヒドロキシエチルデンプン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ソルビトール、スクロース、マンニトール、シクロデキストリン、糖類、ヒドロキシプロピルベータ－シクロデキストリン又はこれらの組合せである。好ましい実施形態では、タンパク質安定剤は、トレハロース、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルベータ－シクロデキストリン又はこれらの組合せである。用語「安定化剤」の同意語として使用される安定剤は、本明細書に記載のように、医薬組成物中の適切な添加物又は添加剤として当局によって認められた塩、炭水化物、糖類又はアミノ酸、好ましくは炭水化物又は糖類であり得る。用語「添加剤」は、調製品又は配合物の特徴への望ましい修正を達成することにおいて有用であり得る、調製品又は配合物への添加物を指す。このような修正には、これらに限定されないが、物理的安定性、化学的安定性及び治療有効性が含まれる。例示的な添加剤には、これらに限定されないが、炭水化物、ｐＨ調整剤、塩、キレート剤、鉱物、ポリマー、界面活性剤、アミノ酸、オリゴペプチド、生物学的添加剤、化学的添加剤、防腐剤、抗酸化剤、パラベン、殺菌剤、殺真菌剤、ビタミン、保存剤、鎮痛剤及び／又は栄養培地が含まれる。

粒子中の使用に適した乳化剤の例には、これらに限定されないが、７未満のＨＬＢを有する親油性薬剤、例えば混合脂肪酸モノグリセリド；混合脂肪酸ジグリセリド；脂肪酸モノ及びジグリセリドの混合物；親油性ポリグリセロールエステル；モノオレイン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリル及びジパルミチン酸グリセリルを含むグリセロールエステル；脂肪酸のグリセリル－ラクトエステル；モノパルミチン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール及びモノオレイン酸プロピレングリコールを含むプロピレングリコールエステル；モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタンを含むソルビタンエステル；ステアリン酸、パルミチン酸及びオレイン酸を含む脂肪酸並びにそれらのセッケン；並びにこれらの混合物であるモノオレイン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリル及びジパルミチン酸グリセリル；脂肪酸のグリセリル－ラクトエステル；モノパルミチン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール及びモノオレイン酸プロピレングリコールを含むプロピレングリコールエステル；モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタンを含むソルビタンエステル；ステアリン酸、パルミチン酸及びオレイン酸を含む脂肪酸並びにそれらのセッケン；又はこれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、乳化剤は、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート２０、モノオレイン酸ソルビタン、エタノールアミン、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、カルボマー１３４２、トウモロコシ油－モノ－ジ－トリグリセリド、ポリオキシエチル化オレイン酸グリセリド、ポロキサマー又はこれらの組合せである。好ましい実施形態では、ソルビトールの脂肪酸エステルは、ソルビタンエステル、例えばｓｐａｎ２０、ｓｐａｎ４０、ｓｐａｎ６０又はｓｐａｎ８０である。特定の好ましい実施形態では、乳化剤は、ポリソルベート８０、モノオレイン酸ソルビタン又はこれらの組合せである。

他の実施形態では、防腐剤は、フェノール、ｍ－クレゾール、ベンジルアルコール、２－フェニルオキシエタノール、クロロブタノール、ネオマイシン、塩化ベンゼトニウム、グルタルアルデヒド、ベータ－プロピオラクトン又はこれらの組合せである。

特定の実施形態では、アミノ酸は、アラニン、アスパラギン酸、システイン、イソロイシン、グルタミン酸、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、ピロリジン、セリン、セレノシステイン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、アスパラギン、Ｌ－アルギニン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン、プロリン又は様々なその塩（アルギニン塩酸塩、アルギニングルタミン酸塩など）又はこれらの組合せである。好ましい実施形態では、アミノ酸は、Ｌ－アルギニン、ヒスチジン、プロリン又はこれらの組合せである。

一部の実施形態では、抗酸化剤は、グルタチオン、アスコルビン酸、システイン、Ｎ－アセチル－Ｌ－トリプトファネート、トコフェロール、ヒスチジン、メチオニン又はこれらの組合せである。他の実施形態では、タンパク質は、プロタミン、プロタミン硫酸塩、ゼラチン又はこれらの組合せである。特定の実施形態では、有機溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン又はこれらの組合せである。さらに他の実施形態では、保存剤は、ヒドロキシ安息香酸メチル、チメロサール、パラベン、ホルムアルデヒド、ヒマシ油又はこれらの組合せである。パラベンは、パラヒドロキシベンゾエートであり得る。一部の実施形態では、殺菌剤は、塩化ベンザルコニウム（カチオン性界面活性剤）、次亜塩素酸塩、過酸化物、アルコール、フェノール化合物（例えば、石炭酸）、安息香酸ベンジル又はこれらの組合せである。好ましい実施形態では、殺菌剤は、安息香酸ベンジルである。

他の実施形態では、殺真菌剤は、アシベンゾラル、２－フェニルフェノール、アリラジン、カルボン、ナタマイシン、カリウムアジド又はこれらの組合せである。好ましい実施形態では、殺真菌剤は、安息香酸ベンジルである。特定の実施形態では、ビタミンは、チアミン、リボフラビン、ナイアシン、パントテン酸、ビオチン、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、葉酸、ナイアシン、アスコルビン酸、カルシフェロール、レチノール、キノン又はこれらの組合せである。さらに他の実施形態では、保存剤は、硝酸ナトリウム、二酸化硫黄、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸メチル、チメロサール、パラベン、ホルムアルデヒド、ヒマシ油又はこれらの組合せである。好ましい実施形態では、保存剤は、ヒドロキシ安息香酸メチル、チメロサール、パラベン、ホルムアルデヒド、ヒマシ油又はこれらの組合せである。

単独又は組み合わせたいくつかの栄養培地、好ましくは無血清は、市販の培地又は当技術分野で周知の他の培地を含めて本開示において使用し得る。このような培地（全て血清を有さないか又は血清を除去している）の例は、多数の他のものの中で、ＡＤＣ－１、ＬＰＭ（ウシ血清アルブミン非含有）、Ｆ１０（ＨＡＭ）、Ｆ１２（ＨＡＭ）、ＤＣＣＭ１、ＤＣＣＭ２、ＲＰＭＩ１６４０、ＢＧＪ培地（Ｆｉｔｔｏｎ－Ｊａｃｋｓｏｎ改変）、基本培地イーグル（アールの塩類ベースを添加したＢＭＥ）、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ、血清非含有）、Ｇｌａｓｇｏｗ改変イーグル培地（ＧＭＥＭ）、レイボビッツＬ－１５培地、ＭｃＣｏｙの５Ａ培地、培地Ｍ１９９（Ｍ１９９Ｅ－アールの塩類ベースを有する）、培地Ｍ１９９（Ｍ１９９Ｈ－ハンクスの塩類ベースを有する）、最小必須培地イーグル（ＭＥＭ－Ｅ－アールの塩類ベースを有する）、最小必須培地イーグル（ＭＥＭ－Ｈ－ハンクスの塩類ベースを有する）及び最小必須培地イーグル（ＭＥＭ－ＮＡＡ－非必須アミノ酸を有する）を含む。さらに、血清含有栄養培地は、本開示による組成物中でも使用され得るが、血清が微生物剤で汚染し得る可能性のため、且つ患者が血清中に含有されている特定の抗原性成分に対して免疫反応を発生し得るため、血清含有培地の使用はより好ましくない。

一部の実施形態では、オリゴペプチドはトリロイシンである。他の実施形態では、生物学的添加剤は、核酸、オリゴヌクレオチド、抗体若しくはそのフラグメント、アミノ酸、ポリアミノ酸、ペプチド、タンパク質、細胞、細菌、遺伝子療法剤、ゲノムエンジニアリング療法剤、エピゲノムエンジニアリング療法剤、ホルモン、ヌクレオプロテイン、糖タンパク質、リポタンパク質、エクソソーム、外膜小胞、ワクチン、ウイルス、バクテリオファージ、細胞小器官、栄養培地又はこれらの組合せである。特定の実施形態では、化学的添加剤は、化学薬物、コントラスト剤、染料、磁性粒子、ポリマービーズ、金属ナノ粒子、金属微粒子、量子ドット、抗酸化剤、抗生物質剤、ステロイド、鎮痛剤、局所麻酔剤、抗炎症剤、パラベン、抗微生物剤、化学療法剤、ビタミン、鉱物、殺菌剤、防腐剤又はこれらの組合せである。

他の実施形態では、粒子は、治療用生物学的作用剤の２０％未満の凝集物又は２０％未満の断片化物、例えば約１９％未満、１８％未満、１７％未満、１６％未満、１５％未満、１４％未満、１３％未満、１２％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１．９％未満、１．８％未満、１．７％未満、１．６％未満、１．５％未満、１．４％未満、１．３％未満、１．２％未満、１．１％未満、１％未満、０．９％未満、０．８％未満、０．７％未満、０．６％未満、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満又は０．１％未満を有する。一部の実施形態では、粒子は、治療用生物学的作用剤の１０％未満の凝集物又は１０％未満の断片化物、例えば約９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１．９％未満、１．８％未満、１．７％未満、１．６％未満、１．５％未満、１．４％未満、１．３％未満、１．２％未満、１．１％未満、１％未満、０．９％未満、０．８％未満、０．７％未満、０．６％未満、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満又は０．１％未満を有する。特定の実施形態では、粒子は、治療用生物学的作用剤の約３％～約１％の凝集物を有する。特定の他の実施形態では、粒子は、治療用生物学的作用剤の約１％～約０．５％の凝集物を有する。好ましい実施形態では、粒子は、治療用生物学的作用剤のいかなる凝集物も実質的に含まない。さらに他の実施形態では、粒子は、治療用生物学的作用剤の約１％未満の断片化物を有する。特定の好ましい実施形態では、粒子は、治療用生物学的作用剤のいかなる断片化物も実質的に含まない。生物学的作用剤の凝集物及び断片化物を測定する適切な方法は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を使用することによって達成することができる。

一部の実施形態では、粒子形成のプロセスは、粒子形成前の治療剤又は診断用剤と比較して、診断用剤又は治療剤、例えば抗体又は抗体フラグメントの集団における電荷バリアントにおける５０％未満の変化（例えば、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、８％未満、５％未満、４％未満、３％未満又は１％未満）を実現する。電荷バリアントは、酸性、塩基性又は中性であり得、バリエーションは、末端アミノ酸における翻訳後修飾、例えばアスパラギン脱アミド又はリシン糖化によってもたらし得る。例えば、電荷バリアントは、Ｃ末端リシン残基の損失による正の電荷の損失、還元糖による２個のリシン残基のアミン部分の共有結合又はＮ末端グルタミンの環化による中性アミドへのＮ末端アミンの変換を含む。タンパク質、例えば抗体上の負の電荷は、脱アミド反応を介したアスパラギン酸及び／又はイソアスパラギン酸残基へのアスパラギン残基の変換によって出現し得る。電荷バリアントを測定する例示的な方法は、カチオン交換クロマトグラフィー（ＣＩＥＸ）を含み、ここで、バリアント、例えば酸性、塩基性又は中性集団に対応するピーク下の面積を試料スペクトルにおける全てのピーク下に含有される累積面積で割ることにより、バリアントは定量化される。２つの試料、例えば試料Ａ及び試料Ｂ間の電荷バリアント集団の百分率における変化は、すなわち、特定のバリアント、例えば試料Ｂの酸性の百分率を特定のバリアント、例えば試料Ａの酸性の百分率から減算することにより又は逆の場合も同様に行うことにより、それぞれの集団バリアントの百分率における数値差として算出される。特定の実施形態では、分析は、集団内の全てのバリアントについて同様に拡張し得る。

特定の実施形態では、粒子は、粒子形成前の開始生物学的作用剤と比較して、治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約５０％未満、例えば約４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満の変化を有する。好ましい実施形態では、粒子は、粒子形成前の開始生物学的作用剤と比較して、治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおけるいかなる変化も実質的にない。生物学的作用剤の電荷バリアントにおける変化を測定するための適切な方法は、カチオン交換クロマトグラフィー（ＣＩＥＸ）を使用することによって達成することができる。

他の実施形態では、乾燥成分の残留水分含量又は溶媒含量は、約７重量％未満、例えば約６重量％未満、５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１．９重量％未満、１．８重量％未満、１．７重量％未満、１．６重量％未満、１．５重量％未満、１．４重量％未満、１．３重量％未満、１．２重量％未満、１．１重量％未満、１重量％未満、０．９重量％未満、０．８重量％未満、０．７重量％未満、０．６重量％未満、０．５重量％未満、０．４重量％未満、０．３重量％未満、０．２重量％未満又は０．１重量％未満である。一部の実施形態では、粒子は、約７重量％未満の残留水分を有する。さらに他の実施形態では、粒子は、約５重量％未満の残留水分を有する。特定の実施形態では、粒子は、約３重量％未満の残留水分を有する。好ましい実施形態では、粒子は、約１重量％未満の残留水分を有する。

一部の実施形態では、粒子は、約１重量％～約７重量％の残留水分を有する。さらに他の実施形態では、粒子は、約１重量％～約５重量％の残留水分を有する。特定の実施形態では、粒子は、約１重量％～約３重量％の残留水分を有する。好ましい実施形態では、粒子は、重量によるいかなる残留水分も実質的に含まない。

水分含量の測定のための例示的な方法は、化学滴定法、例えば真空オーブンが関与するカールフィッシャー滴定を含む。水を含む種々の溶媒は、熱励起が関与する重量減少法を使用しても測定され得る。例示的な方法は、赤外分光法を伴う熱重量分析（ＴＧＡ－ＩＲ）を含む。

一部の実施形態では、粒子は、約６０重量％超の治療用生物学的作用剤、例えば約６５重量％超、７０重量％超、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、８６重量％超、８７重量％超、８８重量％超、８９重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９９重量％超、９９．１重量％超、９９．２重量％超、９９．３重量％超、９９．４重量％超、９９．５重量％超、９９．６重量％超、９９．７重量％超、９９．８重量％超、９９．９％の治療用生物学的作用剤を有する。他の実施形態では、粒子は、約９０重量％超の治療用生物学的作用剤を有する。特定の実施形態では、粒子は、約９５重量％超の治療用生物学的作用剤を有する。さらに他の実施形態では、粒子は、約９８重量％超の治療用生物学的作用剤を有する。好ましい実施形態では、粒子は、約９８重量％超の治療用生物学的作用剤を有する。特定の好ましい実施形態では、粒子は、約９９重量％超の治療用生物学的作用剤を有する。

本明細書に記載されている少なくとも１種の治療用生物学的作用剤を含む粒子は、多くの方法並びに例えばそれぞれが参照により本明細書にその全体が組み込まれる国際出願ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１７／０６３１５０号明細書、国際出願ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１８／０４３７７４号明細書、国際出願ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１９／０３３８７５号明細書及び米国特許出願第６２／７９９，６９６号明細書において開示される粒子を形成する任意の方法で調製することができる。

本明細書において使用する場合、用語「分散度指数」（ＤＩ）は、粒子のサイズ分布の非均一性の程度を特性決定するパラメーターである。用語「多分散性指数」（ＰＤＩ）は、所与の試料内の粒径分布の幅を特性決定するパラメーターである。ＰＤＩの数値は、０．０（粒径に関して完全に均一な試料）～１．０以上（複数の粒径集団を伴う高度に多分散試料）の範囲である。値が減少すると、粒子は、より狭く分布した粒径及び複数の粒子のより大きい均一性を有する。粒子直径は、顕微鏡観察（ＦｌｏｗＣＡＭ、ＳＥＭ）及びレーザー回折を使用して収集し得る。

一部の実施形態では、動的光散乱（ＤＬＳ）測定のために使用される多分散性指数（ＰＤＩ）計算は、ＤＬＳ＝（標準偏差の２乗）／（平均直径の２乗）からの多分散性指数である。他の実施形態では、ＰＤＩ計算は、粒子の統計的特徴、すなわち数平均直径（Ｄｎ）、重量平均直径（Ｄｗ）及び多分散性指数（ＰＤＩ）であり得、ここで、計算は、下記の等式を使用して達成することができ、式中、ｄｉは、ミクロスフィアの直径を表し、ｎは、粒子の数である。

さらに他の実施形態では、多分散性は、変動係数（ＣＶ＝（標準偏差×１００）／平均）として計算される変動係数を介して表すことができる。

特定の実施形態では、粒子は、１種又は複数の作用剤、例えば治療用生物学的作用剤を含み得る。他の実施形態では、粒子は、約０．１～約１０００μｍ、例えば約０．１～約９０μｍ、約９０～約２３０μｍ又は約０．１～約１μｍの直径を有することができる。さらに他の実施形態では、粒子は、約０～約０．９、例えば約０～約０．７、約０～約０．５又は約０～約０．２のサイズ分散度を有することができる。粒径及び粒子分布を測定する方法は、イメージングフローサイトメトリー及び粒子の走査型電子顕微鏡写真の画像分析を含み、ここで、平均球面半径又は直径は、画像平面上に投影された粒子の断面積を基準として計算することができる。本開示の特定の他の実施形態では、粒子は、約０．１～約１０００μｍの直径、約１．００～約６．００ｇ／ｃｍ３の骨格密度及び約０～約２５０℃のガラス転移温度を有し得る。

複数の実施形態を含有するものとして本開示の要素のそれぞれは本明細書に記載されている一方、他に示さない限り、本開示の所与の要素の実施形態のぞれぞれは、本開示の他の要素の実施形態のそれぞれと共に使用することができ、それぞれのこのような使用は、本開示の別個の実施形態を形成することを意図することを理解すべきである。

本明細書に記載されている組成物及び方法への他の適切な修正及び適応は、当業者に公知の情報を考慮して、本明細書において含有される本開示の記載から容易に明白であり、本開示の範囲又はその任意の実施形態から逸脱することなく行い得ることを、関連する技術分野における当業者は理解する。

医薬組成物
特定の実施形態では、本開示は、低粘度液体に懸濁された上記の作用剤のいずれかの１つを含む複数の粒子を含む組成物に関する。特定の好ましい実施形態では、本開示は、低粘度の薬学的に許容される液体に懸濁された上記の治療用生物学的作用剤のいずれかの１つを含む複数の粒子を含む医薬組成物に関する。

本明細書に記載のような本開示による好ましい実施形態では、複数の粒子を含む組成物は、モノマー形態の治療用生物学的作用剤を含む水性組成物と比較して、治療用生物学的作用剤の改善された安定性を有する。

他の態様では、本開示は、液体に懸濁された作用剤を含む複数の粒子を含む組成物に関し、ここで、粒子は、約２５％未満の内部空隙空間を含み、及び粒子の円形度は、約０．１０～約１．００である。本明細書に開示されるように、作用剤は、治療剤又は診断用剤であり得る。特定の実施形態では、治療剤は、約０．５～約１．０の単位活量を有する。好ましい実施形態では、治療用生物学的作用剤は、約０．５～約１．０の単位活量を有する。

一部の実施形態では、本開示は、作用剤、例えば治療剤又は診断用剤を含む複数の粒子を含有する組成物を提供し、ここで、粒子中の作用剤の保存安定性は、第１の液体中の作用剤の保存安定性に関して改善している。他の実施形態では、貯蔵条件は、潜在的に他の変数の中でも、時間（例えば、約２年超、約１年超、約６カ月超、約３カ月超、約１カ月超又は約１週間超）及び温度（例えば、約－８０℃～約１００℃、約－８０℃～約６０℃、約－２０℃～約６０℃、約４～約６０℃）によって定義される。さらに他の実施形態では、貯蔵時間は、約３日、約７日、約３０日、約９０日、約１８０日、約１年又は約２年である。特定の他の実施形態では、この温度は、約－８０℃、約－４０℃、約－２０℃、約４℃、約２５℃、約４０℃又は約４０～約６０℃である。特定の実施形態では、粒子中の治療剤又は診断用剤の保存安定性は、治療剤又は診断用剤の第１の液体の保存安定性に関して改善している。

他の実施形態では、粒子は、約２５％未満の内部空隙空間、例えば約２４％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満又は０．１％未満の内部空隙空間を有する。特定の実施形態では、粒子は、１０％未満の内部空隙空間、５％未満の内部空隙空間、１％未満の内部空隙空間、０．１％未満の内部空隙空間又は０．０１％未満の内部空隙空間を含み得る。好ましい実施形態では、粒子は、いかなる内部空隙空間も実質的に含まない。他の実施形態では、粒子は、約０～約５０％、例えば約０～約１０％、約０～約５％、約０～約１％、約０～約０．５％、約０～約０．１％又は約０～約０．０１％の多孔度を示し得る。例示的な孔径測定は、走査型電子顕微鏡観察（ＳＥＭ）、透過型電子顕微鏡観察（ＴＥＭ）及び共焦点レーザー走査顕微鏡観察分析を含む。ガリウム収束イオンビーム（ＦＩＢ）を使用して、粒子の１つを半分に切断し、粒子内部の断面を明らかにした。多孔質ミクロスフィア及びナノ球体の比表面積は、窒素吸着／脱離分析及びブルナウアー－エメット－テラー吸着モデルによっても調査され得る。孔径が十分に大きい特定の実施形態では、水銀圧入多孔度測定を用い得る。

一部の実施形態では、粒子の円形度は、少なくとも約１０％、例えば少なくとも約２０、３０、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９又は約１００％である。他の実施形態では、粒子の円形度は、少なくとも約８８％である。特定の実施形態では、粒子の円形度は、少なくとも約９０％である。さらに他の実施形態では、粒子の円形度は、少なくとも約９３％である。好ましい実施形態では、粒子の円形度は、少なくとも約９７％である。

他の実施形態では、粒子の円形度は、約０．１０～約１．００、例えば約０．２０、０．３０、０．４０、０．５０、０．６０、０．７０、０．７５、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９０、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８又は０．９９～約１．００である。特定の実施形態では、粒子の円形度は、約０．８８～約１．００である。さらに他の実施形態では、粒子の円形度は、約０．９０～約１．００である。特定の他の実施形態では、粒子の円形度は、約０．９３～約１．００である。好ましい実施形態では、粒子の円形度は、約０．９７～約１．００である。

特定の実施形態では、粒子の円形度は、少なくとも約０．１０～約１．００、例えば少なくとも約０．８８、約０．９０、約０．９３又は約０．９７～約１．００の範囲であり得る。

一部の実施形態では、粒子の球形度は、少なくとも約５０％、例えば少なくとも約５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９又は約１００％である。他の実施形態では、粒子の球形度は、約０．１０～約１．００、例えば約０．２０、０．３０、０．４０、０．５０、０．６０、０．７０、０．７５、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９０、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８又は０．９９～約１．００である。好ましい実施形態では、粒子の球形度は、約１．００である。

特定の実施形態では、粒子の球形度は、約０．１０～約１．００、例えば少なくとも約０．２０、約０．４０、約０．６０又は約０．８０～約１．００の範囲であり得る。

好ましい実施形態では、粒子は、実質的に滑らかな表面を有する。

一部の実施形態では、粒子は、約０．１～約１０００μｍ、例えば約０．１～約９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３又は約０．２μｍの直径を有する。特定の実施形態では、粒子は、約１～約１００μｍ、例えば約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５又は５０～約１００μｍの直径を有する。さらに他の実施形態では、粒子は、約４～約１００μｍの直径を有する。特定の他の実施形態では、粒子は、約１０～約１００μｍの直径を有する。好ましい実施形態では、粒子は、約２０～約５０μｍの直径を有する。特定の好ましい実施形態では、粒子は、その直径が意図的に制御される。一部の実施形態では、粒子は、約０．１～約１０００μｍ、例えば約１～約４００μｍ、約１～約２００μｍ、約１～約１００μｍ、約１～約５０μｍ、約１～約２５μｍ、約１～約１０μｍ、約１０～約１００μｍ、約５０～約１００μｍ、約５０～約７５μｍ又は約７５～約１００μｍの直径を有する。他の実施形態では、粒子は、約１～約１００μｍ、例えば約４～約１００μｍ、約１０～約１００μｍ又は約２０～約５０μｍの直径を有する。

特定の実施形態では、粒子は、約０．１～約１００μｍの直径を有する。特定の他の実施形態では、粒子は、約０．５～約５０μｍの直径を有する。さらに他の実施形態では、粒子は、約２０～約５０μｍの直径を有する。特定の好ましい実施形態では、粒子は、約１～約４０μｍの直径を有する。好ましい実施形態では、粒子は、約２～約１５μｍの直径を有する。

一部の実施形態では、粒子は、約１０質量％未満、例えば約９質量％未満、８質量％未満、７質量％未満、６質量％未満、５質量％未満、４質量％未満、３質量％未満、２質量％未満、１質量％未満、０．９質量％未満、０．８質量％未満、０．７質量％未満、０．６質量％未満、０．５質量％未満、０．４質量％未満、０．３質量％未満、０．２質量％未満、０．１質量％未満、０．０９質量％未満、０．０８質量％未満、０．０７質量％未満、０．０６質量％未満、０．０５質量％未満、０．０４質量％未満、０．０３質量％未満、０．０２質量％未満、０．０１質量％未満、０．００９質量％未満、０．００８質量％未満、０．００７質量％未満、０．００６質量％未満、０．００５質量％未満、０．００４質量％未満、０．００３質量％未満、０．００２質量％未満、０．００１質量％未満の界面活性剤含量を有する。他の実施形態では、粒子は、約５質量％未満の界面活性剤含量を有する。特定の実施形態では、粒子は、約３質量％未満の界面活性剤含量を有する。さらに他の実施形態では、粒子は、約０．１質量％未満の界面活性剤含量を有する。特定の他の実施形態では、粒子は、約０．０１質量％未満の界面活性剤含量を有する。一部の実施形態では、粒子は、約０．００１質量％未満の界面活性剤含量を有する。好ましい実施形態では、粒子は、約１質量％未満の界面活性剤含量を有する。特定の好ましい実施形態では、粒子は、いかなる界面活性剤含量も実質的に含まない。

他の実施形態では、粒子の界面活性剤含量は、０～１０重量％、例えば０～５重量％、０～３重量％、０～２重量％、０～１重量％、０～０．５重量％、０～０．２重量％、０～０．１重量％、０～０．０１重量％又は０～０．００１重量％である。

一部の実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート、ステアリン酸マグネシウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｎ－１０１、グリセリン、ポリオキシエチル化ヒマシ油、ドキュセート、ステアリン酸ナトリウム、デシルグルコシド、ノノキシノール－９、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ビス（２－エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム、レシチン、ソルビタンエステル又はこれらの組合せである。特定の実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート、ドキュセート又はレシチンである。好ましい実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０又はポリソルベート８０である。特定の好ましい実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート２０又はポリソルベート８０である。特定の他の実施形態では、ソルビトールの脂肪酸エステルは、ソルビタンエステル、例えばｓｐａｎ２０、ｓｐａｎ４０、ｓｐａｎ６０又はｓｐａｎ８０である。さらに他の実施形態では、界面活性剤は、イオン性界面活性剤である。

他の実施形態では、粒子は、約１．００～約６．００ｇ／ｃｍ³、例えば約１．００～約５．００ｇ／ｃｍ³、約１．００～約３．００ｇ／ｃｍ³、約１．００～約２．００ｇ／ｃｍ³、約１．００～約１．５０ｇ／ｃｍ³、約１．３０～約１．５０ｇ／ｃｍ³、約１．３２～約１．５０ｇ／ｃｍ³又は約１．１０～約１．４０ｇ／ｃｍ³の骨格密度を示す。一部の実施形態では、粒子は、約０．１０～約５．００ｇ／ｃｍ³、例えば約０．１０～約２．５０ｇ／ｃｍ³、約０．１０～約１．４０ｇ／ｃｍ³、約０．５０～約１．４０ｇ／ｃｍ³又は約１．００～約１．４０ｇ／ｃｍ³の骨格密度を示す。特定の実施形態では、粒子は、約０．０９～約１．６０ｇ／ｃｍ³の骨格密度を有する。さらに他の実施形態では、粒子は、約１．３０～約１．５８ｇ／ｃｍ³の骨格密度を有する。好ましい実施形態では、粒子は、約１．３２～約１．５０ｇ／ｃｍ³の骨格密度を有する。

特定の実施形態では、粒子は、約１０００ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１０５０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１１００ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１１５０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１２００ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１２５０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３００ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３１０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３２０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３３０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３４０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３５０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３６０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３７０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３８０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３９０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４００ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４１０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４２０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４３０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４４０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４５０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４６０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４７０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４８０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ又は約１４９０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬの骨格密度を有する。

他の実施形態では、粒子は、約０℃～約２５０℃、例えば約３４℃～約２００℃、約５０℃～約２００℃、約６０℃～約２００℃、約４０～約１６０℃、約５０～約１１０℃、約６０～約１００℃又は約７５～約８０℃のガラス転移温度によって特性決定することができる。他の実施形態では、粒子は、約４０～約１６０℃のガラス転移温度を有する。さらに他の実施形態では、粒子は、約５０～約１１０℃のガラス転移温度を有する。特定の実施形態では、粒子は、約６０～約１００℃のガラス転移温度を有する。好ましい実施形態では、粒子は、約７５～約８０℃のガラス転移温度を有する。さらに他の実施形態では、粒子は、乾燥中、粒子のガラス転移温度の約±３０℃、例えば約±２０、±１０、±５、±１℃に加熱される。

特定の実施形態では、粒子は、約１６０℃超のガラス転移温度を有する。特定の他の実施形態では、粒子は、約９０℃超のガラス転移温度を有する。特定の好ましい実施形態では、粒子は、約５０℃超のガラス転移温度を有する。

一部の実施形態では、粒子は、炭水化物、ｐＨ調整剤、塩、キレート剤、鉱物、ポリマー、界面活性剤、タンパク質安定剤、乳化剤、防腐剤、アミノ酸、抗酸化剤、タンパク質、有機溶媒、パラベン、殺菌剤、殺真菌剤、ビタミン、保存剤、栄養培地、オリゴペプチド、生物学的添加剤、化学的添加剤又はこれらの組合せをさらに含む。特定の実施形態では、粒子は、炭水化物、ｐＨ調整剤、塩、界面活性剤、タンパク質安定剤、乳化剤、アミノ酸又はこれらの組合せをさらに含む。

特定の実施形態では、液体は、非水性又は水性である。他の実施形態では、液体は、非水性である。さらに他の実施形態では、液体は、水性である。

他の実施形態では、非水性液体は、有機溶媒又はイオン性液体である。一部の実施形態では、有機溶媒は、安息香酸ベンジル、ヤシ油、綿実油、魚油、グレープシード油、ヘーゼルナッツ油、硬化植物性油、オリーブ油、パーム種油、ピーナッツ油、ハッカ油、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、ヒマワリ油、クルミ油、アセトン、酢酸エチル、乳酸エチル、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、ジメチルスルホキシド、グリコフロール、ジグリム、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、Ｎ－メチルピロリドン、ペルフルオロデカリン、ポリエチレングリコール、２－ピロリドン、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド、分留植物脂肪酸Ｃ８及びＣ１０のトリグリセリド、飽和植物脂肪酸Ｃ８及びＣ１０のプロピレングリコールジエステル、オレイン酸エチル、カプリン酸エチル、アジピン酸ジブチル、脂肪酸エステル、ヘキサン酸、オクタン酸、トリアセチン、ジエチルグリコールモノエーテル、ガンマ－ブチロラクトン、ユージノール、チョウジ芽油、シトラール、リモネン、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、単純アルコール、例えばエタノール、オクタノール、ヘキサノール、デカノール、プロパノール及びブタノール、ガンマ－ブチロラクトン、トコフェロール、オクタ－フルオロプロパン、（ペルフルオロヘキシル）オクタン、ｎ－アセチルトリプトファン、ラウリン酸エチル、カプリル酸メチル、カプリン酸メチル、ミリスチン酸メチル、オレイン酸メチル、リノール酸メチル、アジピン酸ジメチル、スベリン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、マカデミアナッツ脂肪酸エチル、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、ラウリン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、コハク酸ジエチル、ポリソルベートエステル、エタノールアミン、プロパン酸、シトラール、アニソール、アネトール、ベンズアルデヒド、リナロール、カプロラクトン、フェノール、チオグリセロール、ジメチルアセトアミド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、炭酸プロピレン、ソルケタール、イソソルビドジメチルエーテル、ギ酸エチル及びエチルヘキシルアセテート又はこれらの組合せである。好ましい実施形態では、有機溶媒は、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、マカデミアナッツ脂肪酸エチル、カプリン酸エチル、コハク酸ジエチル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、炭酸プロピレン又はこれらの組合せである。特定の好ましい実施形態では、有機溶媒は、オレイン酸エチルである。本開示の例示的なイオン性液体は、（ｉ）カチオン、例えばピリジニウム、ピリダジニウム、ピリミジニウム、ピラジニウム、イミダゾリウム、ピラゾリウム、チアゾリウム、オキサゾリウム、トリアゾリウム、アンモニウム、スルホニウム；並びに（ｉｉ）アニオン、例えばハライド、スルフェート、スルホネート、カーボネート、ホスフェート、ビカーボネート、ニトレート、アセテート、ＰＦ₆－、ＢＦ₄－、トリフレート、ノナフレート、ビス（トリフリル）アミド、トリフルオロアセテート、ヘプタフルオロブタノエート、ハロアルミネート又はこれらの組合せを含有する。特定の実施形態では、イオン性液体は、ピリジニウム、ピリダジニウム、ピリミジニウム、ピラジニウム、イミダゾリウム、ピラゾリウム、チアゾリウム、オキサゾリウム、トリアゾリウム、アンモニウム、スルホニウム、ハライド、スルフェート、スルホネート、カーボネート、ホスフェート、ビカーボネート、ニトレート、アセテート、ＰＦ₆－、ＢＦ₄－、トリフレート、ノナフレート、ビス（トリフリル）アミド、トリフルオロアセテート、ヘプタフルオロブタノエート、ハロアルミネート又はこれらの組合せを含む。

特定の実施形態では、有機溶媒は、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、クメン、１，２－ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２－ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、２－エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２－メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、メチルイソブチルケトン、Ｎ－メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン、テトラリン、トルエン、１，１，２－トリクロロエテン、キシレン、酢酸、アセトン、アニソール、１－ブタノール、２－ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３－メチル－１－ブタノール、メチルエチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、ペンタン、１－ペンタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、酢酸プロピル、トリエチルアミン、１，１－ジエトキシプロパン、１，１－ジメトキシメタン、２，２－ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテル、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、デカノール、２－エチルヘキシルアセテート、酢酸アミル又はこれらの組合せである。

一部の実施形態では、水性液体は、水、０．９％食塩水、乳酸加リンゲル液、緩衝液、デキストロース５％又はこれらの組合せである。好ましい実施形態では、水性液体は、水である。本開示の例示的な緩衝液は、酢酸緩衝液、ヒスチジン緩衝液、コハク酸緩衝液、ＨＥＰＥＳ緩衝液、トリス緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、リン酸緩衝食塩水、グリシン緩衝液、バルビタール緩衝液、カコジル酸緩衝液、ギ酸アンモニウム緩衝液、尿素溶液又はこれらの組合せを含み得る。

語句「薬学的に許容される」は、本明細書において、合理的な利益／リスク比と釣り合った過剰な毒性、刺激作用、アレルギー応答又は他の問題若しくは複雑化を伴わない、正しい医学的判断の範囲内で、人間及び動物の組織と接触する使用に適した、それらの治療用生物学的作用剤、材料、組成物及び／又は剤形を指すように用いられる。用語「薬学的に許容される」は、哺乳動物、例えばヒトに必要に応じて投与されるとき、有害反応、アレルギー反応又は他の有害反応を生じさせない複数の粒子を含む粒子及び組成物を指すことができる。抗体又はさらなる活性成分を含む医薬組成物の調製は、本開示に鑑みて当業者に公知である。さらに、哺乳動物（例えば、ヒト）投与のために、調製品は、ＦＤＡ Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄｓによって必要とされるような滅菌性、発熱性、一般的安全性及び純度の標準に合致すべきであることと理解される。

語句「薬学的に許容される液体」は、当業者に公知のようなあらゆる水性溶媒（例えば、水、アルコール溶液／水溶液、食塩水、非経口ビヒクル、例えば塩化ナトリウム、リンゲルのデキストロースなど）、非水性溶媒（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物性油及び注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチル）、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤又は抗真菌剤、抗酸化剤、キレート剤及び不活性ガス）、等張剤、吸収遅延剤、塩、薬物、薬物安定剤、ゲル、結合剤、添加剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、染料、流体及び栄養素補充液、そのような材料及びこれらの組合せを含む。医薬組成物中の様々な成分のｐＨ及び正確な濃度は、周知のパラメーターによって調節される。特定の好ましい実施形態では、複数個の粒子は、薬学的に許容される液体に懸濁される。好ましい実施形態では、液体は、薬学的に許容される液体である。

本明細書に開示されるような医薬組成物（配合物）は、例えば、非経口的（例えば、滅菌した溶液若しくは懸濁液として、筋肉内、静脈内、皮下若しくはくも膜下腔内を含む）；腹腔内；又は皮下を含めていくつかの投与経路のいずれかによって対象に投与することができる。特定の実施形態では、組成物は、非水性液体担体に単純に懸濁され得る。これらに適した適切な投与経路及び組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号明細書；同第５，７６３，４９３号明細書；同第５，７３１，０００号明細書；同第５，５４１，２３１号明細書；同第５，４２７，７９８号明細書；同第５，３５８，９７０号明細書及び同第４，１７２，８９６号明細書並びにその中に引用されている特許において見出すことができる。用語「懸濁配合物」は、その中で固体粒子が適切な時間尺度で可溶性ではない担体液内に配置された固体粒子を含む液体配合物を指す。粒子は経時的に定着し得、すなわち、懸濁液の物理的安定性は、無期限ではないが、撹拌又は励起の形態を使用して再懸濁され得る。

「治療量」は、望ましい効果を生じさせるのに必要とされる治療剤又は診断用剤の量を指す。本明細書において使用する場合、用語「処置する」、「処置された」及び「処置すること」は、治療的処置及び防止又は予防策の両方を意味し、ここで、目的は、望ましくない生理学的状態、障害若しくは疾患を予防若しくは減速する（和らげる）か、又は有益若しくは望ましい臨床結果を得ることである。有益又は望ましい臨床結果には、これらに限定されないが、症状の緩和；状態、障害若しくは疾患の程度の減少；状態、障害若しくは疾患の安定化した（すなわち悪化しない）状態；状態、障害若しくは疾患の発生の遅延若しくは進行の遅延；状態、障害若しくは病態の改善若しくは寛解（部分的若しくは全体的）（検出可能若しくは検出不能）；患者によって必ずしも識別可能でない少なくとも１つの測定可能な物理的パラメーターの改善；又は状態、障害若しくは疾患の向上若しくは改善が含まれる。処置は、過剰なレベルの副作用を伴わずに臨床的に意味がある応答を誘発することを含む。処置は、処置を受けない場合の予想された生存と比較して生存を延長することも含む。

特定の実施形態では、液体は、炭水化物、ｐＨ調整剤、塩、キレート剤、鉱物、ポリマー、界面活性剤、タンパク質安定剤、乳化剤、防腐剤、アミノ酸、抗酸化剤、タンパク質、有機溶媒、パラベン、殺菌剤、殺真菌剤、ビタミン、保存剤、栄養培地、鎮痛剤又はこれらの組合せをさらに含む。好ましい実施形態では、液体は、炭水化物、ｐＨ調整剤、塩、界面活性剤、タンパク質安定剤、乳化剤、アミノ酸又はこれらの組合せをさらに含む。特定の好ましい実施形態では、水性液体は、炭水化物、ｐＨ調整剤、塩、界面活性剤、タンパク質安定剤、乳化剤、アミノ酸又はこれらの組合せをさらに含む。

他の実施形態では、炭水化物は、単糖類、二糖類、オリゴ糖類又は多糖類のファミリーからであり得る。一部の実施形態では、炭水化物は、デキストラン、トレハロース、スクロース、アガロース、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、マルトース、デンプン、アルギネート、キサンタン、ガラクトマンナン、寒天、アガロース又はこれらの組合せである。特定の実施形態では、炭水化物は、デキストラン、トレハロース、スクロース、アガロース、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、マルトース、ヒドロキシプロピルベータ－シクロデキストリン又はこれらの組合せである。好ましい実施形態では、炭水化物は、トレハロース、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルベータ－シクロデキストリン又はこれらの組合せである。シクロデキストリンは、グルコースモノマーの数に基づいて３つの異なる形態α、β及びγで利用可能である。α、β及びγシクロデキストリン中のグルコースモノマーの数は、それぞれ６、７又は８であり得る。

一部の実施形態では、ｐＨ調整剤は、アセテート、シトレート、グルタメート、グリシネート、ヒスチジン、ラクテート、マレエート、ホスフェート、スクシネート、タルトレート、ビカーボネート、水酸化アルミニウム、リン酸、塩酸、ＤＬ－乳酸／グリコール酸、ホスホリルエタノールアミン、トロメタミン、イミダゾール、グリシルグリシン、グルタミン酸一ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はこれらの組合せである。他の実施形態では、ｐＨ調整剤は、シトレート、ヒスチジン、ホスフェート、スクシネート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はこれらの組合せである。特定の実施形態では、ｐＨ調整剤は、塩酸又はクエン酸である。

他の実施形態では、塩は、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、水酸化ナトリウム、塩化第一スズ、硫酸マグネシウム、グルコヘプトン酸ナトリウム、過テクネチウム酸ナトリウム、塩酸グアニジン、水酸化カリウム又はこれらの組合せである。好ましい実施形態では、塩は、塩化ナトリウムである。

一部の実施形態では、キレート剤は、エデト酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、ペンテト酸又はこれらの組合せである。他の実施形態では、鉱物は、カルシウム、亜鉛、二酸化チタン又はこれらの組合せである。特定の実施形態では、ポリマーは、プロピレングリコール、グルコース星形ポリマー、シリコーンポリマー、ポリジメチルシロキサン、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、フィコール、デキストラン又はこれらの組合せである。

他の実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート、ステアリン酸マグネシウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｎ－１０１、グリセリン、ポリオキシエチル化ヒマシ油、ドキュセート、ステアリン酸ナトリウム、デシルグルコシド、ノノキシノール－９、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ビス（２－エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム、ラウレス硫酸ナトリウム、レシチン又はこれらの組合せである。一部の実施形態では、界面活性剤には、これらに限定されないが、（ｉ）カチオン性界面活性剤、例えば塩化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化ジオクタデシルジメチルアンモニウム；（ｉｉ）アニオン性界面活性剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ミレス硫酸ナトリウム、ペルフルオロオクタンスルホネート、アルキルエーテルホスフェート；（ｉｉｉ）非イオン性界面活性剤、例えばアルキルフェノールエトキシレート（ＴｒｉｔｏｎＸ－１００）、脂肪アルコールエトキシレート（オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル、コカミドジエタノールアミン、ポロキサマー、モノステアリン酸グリセロール、ソルビトールの脂肪酸エステル（モノラウリン酸ソルビタン、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ２０；並びに（ｉｖ）双性イオン性界面活性剤、例えばコカミドプロピルヒドロキシスルタイン及び３－［（３－コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］－１－プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ）が含まれる。特定の実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート、ドキュセート又はレシチンである。好ましい実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート２０又はポリソルベート８０である。

一部の実施形態では、タンパク質安定剤は、アセチルトリプトファネート、カプリレート、Ｎ－アセチルトリプトファン、トレハロース、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００、ＰＥＧ２００００、ポリオキサマー、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリ（ビニル）ポリマー、ポリエステル、ポリアルデヒド、ｔｅｒｔ－ポリマー、ポリアミノ酸、ヒドロキシエチルデンプン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ソルビトール、スクロース、マンニトール又はこれらの組合せである。特定の実施形態では、タンパク質安定剤は、トレハロース、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００、ＰＥＧ２００００、ポリオキサマー、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリ（ビニル）ポリマー、ポリエステル、ポリアルデヒド、ｔｅｒｔ－ポリマー、ポリアミノ酸、ヒドロキシエチルデンプン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ソルビトール、スクロース、マンニトール、シクロデキストリン、糖類又はこれらの組合せである。好ましい実施形態では、タンパク質安定剤は、トレハロース、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００、ＰＥＧ２００００、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルベータ－シクロデキストリン又はこれらの組合せである。用語「安定化剤」と同意語として使用される安定剤は、本明細書に記載のように、医薬組成物中の適切な添加物又は添加剤として当局によって認められた塩、炭水化物、糖類又はアミノ酸、好ましくは炭水化物又は糖類であり得る。用語「安定剤」は、作用剤、例えば治療剤又は診断用剤の物理的及び／又は化学的特性を安定化する添加剤又は添加剤の混合物を指す。一部の実施形態では、安定剤は、例えば、微粒子状物質の液滴形成、脱水及び／又は貯蔵中の治療剤又は診断用剤の分解を防止する。例示的な安定剤には、これらに限定されないが、糖、塩、疎水性塩、洗剤、還元剤、シクロデキストリン、ポリオール、カルボン酸及びアミノ酸が含まれる。本明細書に記載のような「安定な」配合物は、治療剤又は診断用剤が、許容される期間にわたりその本質的な物理的、化学的又は生物学的特性の許容される部分を保持する配合物を指す。タンパク質及びペプチドの場合、例えば、安定性を評価する例示的な方法は、（ｉ）Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２４７－３０１，Ｖｉｎｃｅｎｔ Ｌｅｅ Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１、及び（ｉｉ）Ｊｏｎｅｓ，Ａ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．１０：２９－９０（１９９３）において概説されている。特定の実施形態では、タンパク質の化学的安定性は、いくつかの段階における試料のサイズ分布を測定することによって評価される。これらは、例えば、粒子形成前（供給溶液の評価）、粒子形成の直後及び再び貯蔵の期間後を含み、ここで、貯蔵は、懸濁配合物担体媒体内又はその非存在下で行われる。特定の他の実施形態では、サイズ分布は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ－ＨＰＬＣ）によって評価される。

液体中での使用に適した乳化剤の例には、これらに限定されないが、７未満のＨＬＢを有する親油性薬剤、例えば混合脂肪酸モノグリセリド；混合脂肪酸ジグリセリド；脂肪酸モノ及びジグリセリドの混合物；親油性ポリグリセロールエステル；モノオレイン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリル及びジパルミチン酸グリセリルを含むグリセロールエステル；脂肪酸のグリセリル－ラクトエステル；モノパルミチン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール及びモノオレイン酸プロピレングリコールを含むプロピレングリコールエステル；モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタンを含むソルビタンエステル；ステアリン酸、パルミチン酸及びオレイン酸を含む脂肪酸並びにそれらのセッケン；並びにこれらの混合物であるモノオレイン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリル及びジパルミチン酸グリセリル；脂肪酸のグリセリル－ラクトエステル；モノパルミチン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール及びモノオレイン酸プロピレングリコールを含むプロピレングリコールエステル；モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタンを含むソルビタンエステル；ステアリン酸、パルミチン酸及びオレイン酸を含む脂肪酸並びにそれらのセッケン；又はこれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、乳化剤は、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、モノオレイン酸ソルビタン、エタノールアミン、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、カルボマー１３４２、トウモロコシ油－モノ－ジ－トリグリセリド、ポリオキシエチル化オレイン酸グリセリド、ポロキサマー又はこれらの組合せである。好ましい実施形態では、乳化剤は、ポリソルベート８０、モノオレイン酸ソルビタン又はこれらの組合せである。

他の実施形態では、防腐剤は、フェノール、ｍ－クレゾール、ベンジルアルコール、２－フェニルオキシエタノール、クロロブタノール、ネオマイシン、塩化ベンゼトニウム、グルタルアルデヒド、ベータ－プロピオラクトン又はこれらの組合せである。

特定の実施形態では、アミノ酸は、アラニン、アスパラギン酸、システイン、イソロイシン、グルタミン酸、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、ピロリジン、セリン、セレノシステイン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、アスパラギン、Ｌ－アルギニン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン、プロリン又はこれらの組合せである。好ましい実施形態では、アミノ酸は、Ｌ－アルギニン、ヒスチジン、プロリン又はこれらの組合せである。

一部の実施形態では、抗酸化剤は、グルタチオン、アスコルビン酸、システイン、Ｎ－アセチル－Ｌ－トリプトファネート、トコフェロール、ヒスチジン、メチオニン若しくはトコフェロール又はこれらの組合せである。他の実施形態では、タンパク質は、プロタミン、プロタミン硫酸塩、ゼラチン又はこれらの組合せである。特定の実施形態では、有機溶媒は、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン又はこれらの組合せである。さらに他の実施形態では、保存剤は、ヒドロキシ安息香酸メチル、チメロサール、パラベン、ホルムアルデヒド、ヒマシ油又はこれらの組合せである。特定の他の実施形態では、保存剤は、硝酸ナトリウム、二酸化硫黄、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸メチル、チメロサール、パラベン、ホルムアルデヒド、ヒマシ油又はこれらの組合せである。パラベンは、パラヒドロキシベンゾエートであり得る。一部の実施形態では、殺菌剤は、塩化ベンザルコニウム（カチオン性界面活性剤）、ヒポクロリット、ペルオキシド、アルコール、フェノール化合物（例えば、石炭酸）又はこれらの組合せである。

他の実施形態では、殺真菌剤は、アシベンゾラル、２－フェニルフェノール、アリラジン、カルボン、ナタマイシン、カリウムアジド又はこれらの組合せである。特定の実施形態では、ビタミンは、チアミン、リボフラビン、ナイアシン、パントテン酸、ビオチン、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、フォレート、ナイアシン、アスコルビン酸、カルシフェロール、レチノール、キノン又はこれらの組合せである。

単独又は組み合わせたいくつかの栄養培地、好ましくは無血清は、市販の培地又は当技術分野で周知の他の培地を含めて本開示において使用し得る。このような培地（全て血清を有さないか又は血清を除去している）の例は、多数の他のものの中で、ＡＤＣ－１、ＬＰＭ（ウシ血清アルブミン非含有）、Ｆ１０（ＨＡＭ）、Ｆ１２（ＨＡＭ）、ＤＣＣＭ１、ＤＣＣＭ２、ＲＰＭＩ１６４０、ＢＧＪ培地（Ｆｉｔｔｏｎ－Ｊａｃｋｓｏｎ改変）、基本培地イーグル（アールの塩類ベースを添加したＢＭＥ）、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ、血清非含有）、Ｇｌａｓｇｏｗ改変イーグル培地（ＧＭＥＭ）、レイボビッツＬ－１５培地、ＭｃＣｏｙ５Ａ培地、培地Ｍ１９９（Ｍ１９９Ｅ－アールの塩類ベースを有する）、培地Ｍ１９９（Ｍ１９９Ｈ－ハンクスの塩類ベースを有する）、最小必須培地イーグル（ＭＥＭ－Ｅ－アールの塩類ベースを有する）、最小必須培地イーグル（ＭＥＭ－Ｈ－ハンクスの塩類ベースを有する）及び最小必須培地イーグル（ＭＥＭ－ＮＡＡ－非必須アミノ酸を有する）を含む。さらに、血清含有栄養培地は、本開示による組成物中でも使用され得るが、血清が微生物剤で汚染し得る可能性のため、且つ患者が血清中に含有されている特定の抗原性成分に対して免疫反応を発生し得るため、血清含有培地の使用はより好ましくない。

一部の実施形態では、鎮痛剤は、パラセタモール、ヒスタミン受容体アンタゴニスト（例えば、Ｈ１若しくはＨ２遮断薬）、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ－２阻害剤、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、アセトアミノフェン、オピエート、デキストロプロポキシフェン、コデイン、トラマドール、アニレリジン、ペチジン、ヒドロコドン、モルヒネ、オキシコドン、メタドン、ジアセチルモルヒネ、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、ブプレノルフィン、フェンタニル、スフェンタニル、エトルフィン、カルフェンタニル、ジヒドロモルヒネ、ジヒドロコデイン、テバイン、パパベリン、ジプロクァロン、フルピルチン、三環系抗うつ剤、アセトアミノフェン又はリドカイン又はこれらの組合せである。特定の実施形態では、鎮痛剤は、アセトアミノフェン又はリドカインである。

特定の実施形態では、液体は、少なくとも１種の薬学的に許容される添加物、賦形剤、添加剤、担体又はこれらの組合せをさらに含む。特定の他の実施形態では、液体は、第２の作用剤をさらに含む。他の実施形態では、液体は、第２の診断用剤又は治療剤をさらに含む。

一部の実施形態では、粒子は、治療用生物学的作用剤の２０％未満の凝集物又は２０％未満の断片化物、例えば約１９％未満、１８％未満、１７％未満、１６％未満、１５％未満、１４％未満、１３％未満、１２％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１．９％未満、１．８％未満、１．７％未満、１．６％未満、１．５％未満、１．４％未満、１．３％未満、１．２％未満、１．１％未満、１％未満、０．９％未満、０．８％未満、０．７％未満、０．６％未満、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満又は０．１％未満を有する。他の実施形態では、粒子は、治療用生物学的作用剤の１０％未満の凝集物又は１０％未満の断片化物、例えば約９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１．９％未満、１．８％未満、１．７％未満、１．６％未満、１．５％未満、１．４％未満、１．３％未満、１．２％未満、１．１％未満、１％未満、０．９％未満、０．８％未満、０．７％未満、０．６％未満、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満又は０．１％未満を有する。特定の実施形態では、粒子は、治療用生物学的作用剤の約３％～約１％の凝集物を有する。特定の他の実施形態では、粒子は、治療用生物学的作用剤の約１％～約０．５％の凝集物を有する。好ましい実施形態では、粒子は、治療用生物学的作用剤のいかなる凝集物も実質的に含まない。さらに他の実施形態では、粒子は、治療用生物学的作用剤の約１％未満の断片化物を有する。特定の好ましい実施形態では、粒子は、治療用生物学的作用剤のいかなる断片化物も実質的に含まない。

特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、薬学的に許容される媒体に粒子を懸濁させること、例えば乾燥した粒子の再構成をさらに含み得る。一部の実施形態では、粒子の溶解又は再構成は、加工前の第１の液体中の治療剤又は診断用剤と比較して、診断用剤又は治療剤、例えばタンパク質の凝集物における約１０％未満の増加（例えば、約８％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約１％未満、約０．５％未満又は約０．１％未満）を実現する。凝集物を測定する例示的な方法は、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー（ＳＥＣ－ＨＰＬＣ）を含み、ここで、凝集物集団に対応するピーク下の面積を、試料スペクトルにおける全てのピーク下に含有される累積面積で割ることにより、凝集物集団が定量化される。２つの試料、例えば試料Ａ及び試料Ｂ間の凝集物百分率の変化は、すなわち、試料Ｂの凝集物百分率を試料Ｂの凝集物百分率から減算することにより又は逆の場合も同様に行うことにより、それぞれの凝集物百分率における数値差として算出される。特定の他の実施形態では、粒子の溶解又は再構成は、加工前の第１の液体中の治療剤又は診断用剤と比較して、診断用剤又は治療剤、例えばタンパク質のフラグメントにおける約１０％未満の増加（例えば、約８％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約１％未満、約０．５％未満又は約０．１％未満）を実現する。フラグメントを測定する例示的な方法は、サイズ排除高速液体クロマトグラフィー（ＳＥＣ－ＨＰＬＣ）を含み、ここで、フラグメント集団は、フラグメント集団に対応するピーク下の面積を、試料スペクトルにおける全てのピーク下に含有される累積面積で割ることによって定量化される。２つの試料、例えば試料Ａ及び試料Ｂ間のフラグメント百分率における変化は、すなわち、試料Ｂのフラグメント百分率を試料Ａのフラグメント百分率から減算することにより又は逆の場合も同様に行うことにより、それぞれのフラグメント百分率における数値差として算出される。

他の実施形態では、粒子形成のプロセスは、粒子形成前の治療剤又は診断用剤と比較して、診断用剤又は治療剤、例えば抗体又は抗体フラグメントの集団において電荷バリアントにおける５０％未満の変化（例えば、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、８％未満、５％未満、４％未満、３％未満又は１％未満）を実現する。特定の実施形態では、粒子は、粒子形成前の開始生物学的作用剤と比較して、治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約５０％未満、例えば約４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満の変化を有する。好ましい実施形態では、粒子は、粒子形成前の開始生物学的作用剤と比較して、治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおけるいかなる変化も実質的にない。

一部の実施形態では、乾燥成分の残留水分含量又は溶媒含量は、約７重量％未満、例えば約６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１．９％未満、１．８％未満、１．７％未満、１．６％未満、１．５％未満、１．４％未満、１．３％未満、１．２％未満、１．１％未満、１％未満、０．９％未満、０．８％未満、０．７％未満、０．６％未満、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満又は０．１重量％未満である。他の実施形態では、粒子は、約７重量％未満の残留水分を有する。さらに他の実施形態では、粒子は、約５重量％未満の残留水分を有する。特定の実施形態では、粒子は、約３重量％未満の残留水分を有する。好ましい実施形態では、粒子は、約１重量％未満の残留水分を有する。

他の実施形態では、粒子は、約１重量％～約７重量％の残留水分を有する。さらに他の実施形態では、粒子は、約１重量％～約５重量％の残留水分を有する。特定の実施形態では、粒子は、約１重量％～約３重量％の残留水分を有する。好ましい実施形態では、粒子は、重量によるいかなる残留水分も実質的に含まない。

一部の実施形態では、粒子は、約６０重量％超の治療用生物学的作用剤、例えば約６５重量％超、７０重量％超、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、８６重量％超、８７重量％超、８８重量％超、８９重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９９重量％超、９９．１重量％超、９９．２重量％超、９９．３重量％超、９９．４重量％超、９９．５重量％超、９９．６重量％超、９９．７重量％超、９９．８重量％超、９９．９重量％超の治療用生物学的作用剤を有する。他の実施形態では、粒子は、約９０重量％超の治療用生物学的作用剤を有する。特定の実施形態では、粒子は、約９５重量％超の治療用生物学的作用剤を有する。さらに他の実施形態では、粒子は、約９８重量％超の治療用生物学的作用剤を有する。好ましい実施形態では、粒子は、約９８重量％超の治療用生物学的作用剤を有する。特定の好ましい実施形態では、粒子は、約９９重量％超の治療用生物学的作用剤を有する。

組成物中の治療用生物学的作用剤の濃度は、典型的には、約２０ｍｇ／ｍＬ～約６５０ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５ｍｇ／ｍＬ～約６５０ｍｇ／ｍＬである。組成物中の治療用生物学的作用剤は、約０．５～約１．０単位活量、約０．７５～約１．０単位活量又は約０．９～約１．０単位活量を有し得る。活性は、粒子形成前の同じ治療用生物学的作用剤に対して測定される。好ましい実施形態では、治療用生物学的作用剤は、約０．５～約１．０の単位活量を有する。

一部の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約６５０ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５ｍｇ／ｍＬ～約６５０ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ～約６２５ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００ｍｇ／ｍＬ～約６２５ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ～約５７５ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０ｍｇ／ｍＬ～約５７５ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ～約５５０ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５ｍｇ／ｍＬ～約５５０ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ～約５２５ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００ｍｇ／ｍＬ～約５２５ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ～約４７５ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０ｍｇ／ｍＬ～約４７５ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ～約４５０ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５ｍｇ／ｍＬ～約４５０ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ～約４２５ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００ｍｇ／ｍＬ～約４２５ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ～約３７５ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０ｍｇ／ｍＬ～約３７５ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ～約３５０ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５ｍｇ／ｍＬ～約３５０ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ～約３２５ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００ｍｇ／ｍＬ～約３２５ｍｇ／ｍＬ；又は約２０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬの組成物中の治療用生物学的作用剤の濃度を使用する。他の実施形態では、組成物中の治療用生物学的作用剤の濃度は、約３０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、組成物中の治療用生物学的作用剤の濃度は、約１００ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬである。さらに他の実施形態では、組成物中の治療用生物学的作用剤の濃度は、約２００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬである。好ましい実施形態では、組成物中の治療用生物学的作用剤の濃度は、約３００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬである。特定の好ましい実施形態では、組成物中の治療用生物学的作用剤の濃度は、約３５０ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬである。

他の実施形態では、組成物は、約２００ｍＰａ・ｓ未満、約１５０ｍＰａ・ｓ未満、約１２５ｍＰａ・ｓ未満、約１００ｍＰａ・ｓ未満、約７５ｍＰａ・ｓ未満、約７５ｍＰａ・ｓ未満、約７０ｍＰａ・ｓ未満、約６５ｍＰａ・ｓ未満、約６０ｍＰａ・ｓ未満、約５５ｍＰａ・ｓ未満、約５０ｍＰａ・ｓ未満、約４５ｍＰａ・ｓ未満、約４０ｍＰａ・ｓ未満、約３５ｍＰａ・ｓ未満、約３０ｍＰａ・ｓ未満、約２５ｍＰａ・ｓ未満、約２０ｍＰａ・ｓ未満、約１９ｍＰａ・ｓ未満、約１８ｍＰａ・ｓ未満、約１７ｍＰａ・ｓ未満、約１６ｍＰａ・ｓ未満、約１５ｍＰａ・ｓ未満、約１４ｍＰａ・ｓ未満、約１３ｍＰａ・ｓ未満、約１２ｍＰａ・ｓ未満、約１１ｍＰａ・ｓ未満、約１０ｍＰａ・ｓ未満、約９．５ｍＰａ・ｓ未満、約９ｍＰａ・ｓ未満、約８．５ｍＰａ・ｓ未満、約８ｍＰａ・ｓ未満、約７．５ｍＰａ・ｓ未満、約７ｍＰａ・ｓ未満、約６．５ｍＰａ・ｓ未満、約６ｍＰａ・ｓ未満、約５．５ｍＰａ・ｓ未満、約５ｍＰａ・ｓ未満、約４．５ｍＰａ・ｓ未満、約４ｍＰａ・ｓ未満、約３．５ｍＰａ・ｓ未満、約３ｍＰａ・ｓ未満、約２．５ｍＰａ・ｓ未満、約２ｍＰａ・ｓ未満、約１．５ｍＰａ・ｓ未満、約１ｍＰａ・ｓ未満、約０．５ｍＰａ・ｓ未満、約０．１ｍＰａ・ｓ未満、約０．０５ｍＰａ・ｓ未満又は約０．０１ｍＰａ・ｓ（１ミリパスカル秒）未満の粘度を有する。他の実施形態では、組成物は、約０．０１ｍＰａ・ｓ～約１０，０００ｍＰａ・ｓ、例えば約０．０１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓ、約０．０１ｍＰａ・ｓ～約１００ｍＰａ・ｓ、約０．０１ｍＰａ・ｓ～約５０ｍＰａ・ｓ、約０．０１ｍＰａ・ｓ～約２５ｍＰａ・ｓ、約０．０１ｍＰａ・ｓ～約１０ｍＰａ・ｓ、約０．０１ｍＰａ・ｓ～約５ｍＰａ・ｓ又は約０．０１ｍＰａ・ｓ～約１ｍＰａ・ｓの粘度を有する。特定の実施形態では、組成物の粘度は、約０．２７ｍＰａ・ｓ～約２００ｍＰａ・ｓ、例えば約０．２７ｍＰａ・ｓ～約５０ｍＰａ・ｓ、約１ｍＰａ・ｓ～約３０ｍＰａ・ｓ又は約２０ｍＰａ・ｓ～約５０ｍＰａ・ｓの範囲であり得る。さらに他の実施形態では、組成物の粘度は、約０．２７ｍＰａ・ｓ～約２００ｍＰａ・ｓ、例えば約０．２７ｍＰａ・ｓ～約１００ｍＰａ・ｓ、約０．２７ｍＰａ・ｓ～約５０ｍＰａ・ｓ、約０．２７ｍＰａ・ｓ～約３０ｍＰａ・ｓ、約１ｍＰａ・ｓ～約２０ｍＰａ・ｓ又は約１ｍＰａ・ｓ～約１５ｍＰａ・ｓの範囲である。用語「粘度」は、剪断流に抵抗するように作用する流体の特性を記載するために使用される。本開示の目的のために、粘度は、２５℃において特定の剪断速度でコーン及びプレート（２°／４０ｍｍ）をフィットさせたレオメーター、例えばＡＲ－Ｇ２レオメーター（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳＡ）を使用して決定することができる。特定の実施形態では、粘度は、ニュートン領域の剪断速度で測定される。用語「ニュートン領域」は、全てのポイントにおける局所歪み速度と直線的に比例又はほぼ直線的に比例する一連の剪断速度を意味する。一部の実施形態では、粘度は、約１００ｓ^-1以上、例えば約１０００ｓ^-1又は約１０００ｓ^-1超の剪断速度で測定される。組成物は、約５～約９０体積％の粒子、例えば約２０～約９０体積％、約４０～約８０体積％、約５０～約６０体積％又は約７０～約９０体積％を含み得る。組成物は、約０．０００１～約１０００ｍｇ／ｍＬ、例えば約１００～約９００ｍｇ／ｍＬ、約１５０～約８００ｍｇ／ｍＬ又は約２００～約７００ｍｇ／ｍＬの治療用生物学的作用剤の濃度を有し得る。粘度を制御する方法は、温度レギュレーション及び粘度修正添加物を含む。液体の混合物をまた使用して、粘度を制御し得る。単位「ｍＰａ・ｓ」及び「ｃＰ」は、本明細書において最も広範な意味で互換的に使用される。

一部の実施形態では、組成物は、約５０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する。他の実施形態では、組成物は、約３０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する。さらに他の実施形態では、組成物は、約２０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する。特定の他の実施形態では、組成物は、約１０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する。特定の実施形態では、組成物は、約５ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する。好ましい実施形態では、組成物は、約３ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する。特定の好ましい実施形態では、組成物は、約２．５ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する。

本明細書に記載されている組成物の他の実施形態では、複数の粒子は、約０．００２～約１．０００、例えば約０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１０、０．０２０、０．０３０、０．０４０、０．０５０、０．０６０、０．０７０、０．０８０、０．０９０、０．１００、０．２００、０．３００、０．４００、０．５００、０．６００、０．７００、０．８００、０．９００～約１．０００の多分散性指数を有する。特定の実施形態では、複数の粒子は、約０．００２～約０．９００の多分散性指数を有する。

本明細書に記載されている本開示の特定の実施形態では、粒子中の高濃度の治療用生物学的作用剤及び液体中の高濃度の粒子が可能である。一部の実施形態では、後者は、様々なサイズの粒子を混合することによって達成し得る。

本明細書に記載のような本開示による好ましい実施形態では、複数の粒子を含む組成物は、モノマー形態の治療用生物学的作用剤を含む水性組成物と比較して、治療用生物学的作用剤の改善された安定性を有する。

他の実施形態では、本開示の粒子は、水性液体担体、非水性液体担体、例えば有機液体、イオン性液体担体、ゲル担体又はこれらの組合せに懸濁させて、懸濁液組成物を形成することができる。懸濁液のための媒体は、例えば、炭水化物、ｐＨ調整剤、塩、キレート剤、鉱物、ポリマー、界面活性剤、アミノ酸、オリゴペプチド、生物学的添加剤、化学的添加剤、防腐剤、抗酸化剤、パラベン、殺菌剤、殺真菌剤、ビタミン、保存剤、鎮痛剤及び／又は栄養培地をさらに含み得る。一部の実施形態では、他の成分のそれぞれは、独立に、約０．０００１～約９９％（ｗ／ｖ）の媒体、例えば約０．０００１～約９０％（ｗ／ｖ）、約０．０００１～約５０％（ｗ／ｖ）、約０．０００１～約１０％（ｗ／ｖ）、約０．０００１～約１％（ｗ／ｖ）又は約０．０００１～約０．１％（ｗ／ｖ）であり得る。特定の実施形態では、本開示は、液体に懸濁された、本明細書に記載されている複数の粒子を提供する。液体は、有機溶媒、イオン性液体、水性液体又はこれらの組合せであり得る。液体は、第２の診断用剤又は治療剤をさらに含み得る。

一部の実施形態では、水性液体への溶解時に持続する約１００μｍ以上の特徴的サイズを有する不溶性微粒子状物質は、可視の粒子（ＶＰ）と称される。本明細書に記載されている本開示の好ましい実施形態では、組成物は、可視の粒子（ＶＰ）を実質的に含まない。特定の好ましい実施形態では、水性液体は、水、水性緩衝液又は生理学的に適切な水性液体である。他の実施形態では、所定の照明条件下で肉眼に可視である不溶性微粒子状物質は、液体医薬組成物中への本開示の粒子の再構成によって持続する。このタイプの不溶性微粒子は、可視の粒子（ＶＰ）と称されることがあり、典型的にはサイズが約１００μｍ超である。ＶＰは、約１ｍＬ当たり約０～約１、例えば約１ｍＬ当たり約０～約０．０１、約１ｍＬ当たり約０～約０．００１又は約１ｍＬ当たり約０～約０．０００１の量で存在する。ＶＰを測定する例示的な方法は、標準的な濃度、例えば約１００ｍｇ／ｍＬ又は約１ｍｇ／ｍＬへの治療剤又は診断用剤の再構成及び希釈後、ＵＳＰ＜７９０＞に従って、約２０００～約３７５０ルクスの照明下での５秒間の黒及び白のバックグラウンドに対する視覚的な検査による治療剤又は診断用剤の分析を含む。一部の実施形態では、１０，０００個のうち６５個未満の試料（０．６５％）は、ＵＳＰ＜７９０＞に基づいて拒絶される。代替の検査戦略は、光遮蔽、自動化光学イメージングシステム又はＵＳＰ＜１７９０＞によるＸ線イメージングである。

他の実施形態では、水性液体への溶解時に持続する約１μｍ～約１００μｍの特徴的サイズを有する不溶性微粒子状物質は、肉眼不可視の粒子（ＳｖＰ）と称される。ＳｖＰは、約１ｍＬ当たり約０～１００，０００，０００、例えば約１ｍＬ当たり約０～約１０，０００，０００、約１ｍＬ当たり約０～約１，０００，０００、約１ｍＬ当たり約０～約５００，０００、約１ｍＬ当たり約０～約１００，０００、約１ｍＬ当たり約０～約５０，０００、約１ｍＬ当たり約０～約１０，０００、約１ｍＬ当たり約０～約６，０００、約１ｍＬ当たり約０～約１，０００、約１ｍＬ当たり約０～約６００、約１ｍＬ当たり約０～約２５０、約１ｍＬ当たり約０～約１００、約１ｍＬ当たり約０～約６０又は約１ｍＬ当たり約０～約１０の量で存在する。他の実施形態では、１０μｍ以上の特徴的サイズを有する粒子の個数は、約１ｍＬ当たり約０～約６，０００、例えば約１ｍＬ当たり約０～約１，０００、約１ｍＬ当たり約０～約１００、約１ｍＬ当たり約０～約１０、約１ｍＬ当たり約０～約５、約１ｍＬ当たり約０～約３又は約１ｍＬ当たり約０～約１である。特定の実施形態では、２５μｍ以上の特徴的サイズを有する粒子の個数は、約１ｍＬ当たり約０～約６００、例えば約１ｍＬ当たり約０～約１００、約１ｍＬ当たり約０～約１０、約１ｍＬ当たり約０～約３、約１ｍＬ当たり約０～約１、約１ｍＬ当たり約０～約０．５又は約１ｍＬ当たり約０～約０．１である。ＳｖＰを測定する例示的な方法は、標準的な濃度、例えば約１００ｍｇ／ｍＬ又は約１ｍｇ／ｍＬへの治療用生物学的作用剤の再構成及び希釈後の、コールターカウンター、ＨＩＡＣ Ｒｏｙｃｏ又は微小流動イメージングシステムによる治療用生物学的作用剤の分析を含む。さらに他の実施形態では、組成物は、水性液体への溶解時、約１０μｍ超の粒子の約１ｍＬ当たり約０～約１ｍＬ当たり約１００，０００，０００の不溶性の肉眼不可視の粒子の濃度を有する。特定の実施形態では、組成物は、水性液体への溶解時、約１０μｍ超の粒子の約１ｍＬ当たり約０～約１ｍＬ当たり約６０００の不溶性の肉眼不可視の粒子の濃度を有する。好ましい実施形態では、組成物は、水性液体への溶解時、約２５μｍ超の粒子の約１ｍＬ当たり約０～約１ｍＬ当たり約６００の不溶性の肉眼不可視の粒子の濃度を有する。特定の好ましい実施形態では、組成物は、水性液体への溶解時、不溶性の肉眼不可視の粒子を実質的に含まない。好ましい実施形態では、水性液体は、水、水性緩衝液又は生理学的に適切な水性液体である。

一部の実施形態では、水性液体への溶解時に持続する約１００ｎｍ～約１μｍの特徴的サイズを有する不溶性微粒子状物質は、サブミクロン粒子（ＳＭＰ）と称され、ナノ粒子として公知であることがある。定量的に、ＳＭＰは、約１ｍＬ当たり約０～５×１０¹²、例えば約１ｍＬ当たり約０～約０．５×１０¹²、約１ｍＬ当たり約０～約５０×１０⁹、約１ｍＬ当たり約０～約１０×１０⁹、約１ｍＬ当たり約０～約５×１０⁹、約１ｍＬ当たり約０～約０．５×１０⁹、約１ｍＬ当たり約０～約５０×１０⁶、約１ｍＬ当たり約０～約１×１０⁶、約１ｍＬ当たり約０～約５００，０００、約１ｍＬ当たり約０～約２００，０００、約１ｍＬ当たり約０～約１００，０００、約１ｍＬ当たり約０～約１０，０００、約１ｍＬ当たり約０～約５０００又は約１ｍＬ当たり約０～約１０００の量で存在する。ＳＭＰを定量的に測定する例示的な方法は、標準的な濃度、例えば約１００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ又は約１μｇ／ｍＬへの治療用生物学的作用剤の再構成及び希釈後の、ＮａｎｏＳｉｇｈｔによる治療用生物学的作用剤の分析、微小流動イメージングシステム、複数角度レーザー光散乱にカップリングした非対称フィールドフローフラクショネーション（ＡＦ４ＭＡＬＳ）又は動的光散乱（ＤＬＳ）を含む。定性的に、ＳＭＰは、開始モノマー治療用生物学的作用剤溶液に相当する範囲内である。好ましい実施形態では、組成物は、水性液体への溶解時、サブミクロン粒子（ＳＭＰ）を実質的に含まない。特定の好ましい実施形態では、水性液体は、水、水性緩衝液又は生理学的に適切な水性液体である。定性的に、本明細書に記載のように、ＳＭＰは、供給溶液に相当する範囲内である。

特定の実施形態では、懸濁液は、１μｍ以下の不溶性微粒子状物質を含む。懸濁液は、懸濁液中に約１ｍＬ当たり約１～５×１０¹²である濃度の約１００ｎｍ以上の特徴的サイズを有する不溶性粒子を有するか、又は懸濁液中に約１ｍＬ当たり約１～５×１０¹²である濃度の約１μｍ以下の特徴的サイズを有する不溶性粒子を有することができる。さらに他の実施形態では、粒子の懸濁液は、サイズが約１μｍ以上である不溶性微粒子状物質を含み得る。特定の他の実施形態では、不溶性粒子の数は、約１ｍＬ当たり約０～約１００，０００，０００、例えば約１ｍＬ当たり約１０，０００，０００未満、１，０００，０００未満、１００，０００未満、１０，０００未満、１０００未満、１００未満、１０未満又は約１未満である。例えば、約１０μｍ超の不溶性粒子の数は、約１ｍＬ当たり約０～約６，０００、例えば約１ｍＬ当たり約５，０００未満、約４，０００未満、約３，０００未満、約２，０００未満、約１，０００未満、約５００未満、約１００未満、約１０未満若しくは約１未満であり、且つ／又は約２５μｍ超の不溶性粒子の数は、約１ｍＬ当たり約０～約６００、例えば約１ｍＬ当たり約５００未満、約４００未満、約３００未満、約２００未満、約１００未満、約５０未満、約１０未満若しくは約１未満である。

一部の実施形態では、本開示は、作用剤、例えば治療剤又は診断用剤を含む複数の粒子を含有する組成物、例えば懸濁液又は乾燥形態を提供する。組成物は、好ましくは、懸濁液中又は再構成により、約１ｍＬ当たり約０～約１００，０００，０００の不溶性粒子、例えばＳｖＰの濃度を有する。他の実施形態では、不溶性粒子の濃度は、懸濁液中又は再構成によって約１ｍＬ当たり約０～約１，０００，０００である。さらに他の実施形態では、不溶性粒子の濃度は、懸濁液中又は再構成によって約１ｍＬ当たり約０～約１０，０００である。特定の他の実施形態では、約１０μｍ以上の特徴的サイズを有する不溶性粒子の濃度は、懸濁液中又は再構成によって約１ｍＬ当たり約０～約６，０００である。特定の実施形態では、約２５μｍ以上の特徴的サイズを有する不溶性粒子の濃度は、懸濁液中又は再構成によって約１ｍＬ当たり約０～約６００である。

他の実施形態では、貯蔵に続く粒子の溶解又は再構成後、ＳｖＰは、約１ｍＬ当たり約０～約１００，０００，０００、例えば約１ｍＬ当たり約０～約１０，０００，０００、約１ｍＬ当たり約０～約１，０００，０００、約１ｍＬ当たり約０～約５００，０００、約１ｍＬ当たり約０～約１００，０００、約１ｍＬ当たり約０～約５０，０００、約１ｍＬ当たり約０～約１０，０００、約１ｍＬ当たり約０～約６，０００、約１ｍＬ当たり約０～約１，０００、約１ｍＬ当たり約０～約６００、約１ｍＬ当たり約０～約２５０、約１ｍＬ当たり約０～約１００、約１ｍＬ当たり約０～約６０又は約１ｍＬ当たり約０～約１０の量で存在する。一部の実施形態では、約１０μｍ以上の特徴的サイズを有する粒子の個数は、約１ｍＬ当たり約０～約６，０００、例えば約１ｍＬ当たり約０～約１，０００、約１ｍＬ当たり約０～約１００、約１ｍＬ当たり約０～約１０、約１ｍＬ当たり約０～約５、約１ｍＬ当たり約０～約３又は約１ｍＬ当たり約０～約１である。特定の実施形態では、約２５μｍ以上の特徴的サイズを有する粒子の個数は、約１ｍＬ当たり約０～約６００、例えば約１ｍＬ当たり約０～約１００、約１ｍＬ当たり約０～約１０、約１ｍＬ当たり約０～約３、約１ｍＬ当たり約０～約１、約１ｍＬ当たり約０～約０．５又は約約１ｍＬ当たり０～約０．１である。さらに他の実施形態では、貯蔵に続く粒子の溶解又は再構成後、治療剤又は診断用剤は、約０．５～約１．０活量、例えば約０．７５～約１．０活量、約０．９～約１．０活量、約０．９５～約１．０活量、約０．９９～約１．０活量又は約０．９９９～約１．０活量を保持する。特定の他の実施形態では、貯蔵に続く粒子の溶解又は再構成は、加工前の第１の液体中の作用剤と比較して、作用剤、例えばタンパク質の凝集物における約１０％未満の増加（例えば約８％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約１％未満、約０．５％未満又は約０．１％未満）を実現する。特定の実施形態では、貯蔵後の粒子の溶解又は再構成は、加工前の第１の液体中の治療剤又は診断用剤と比較して、作用剤、例えばタンパク質のフラグメントにおける約１０％未満の増加（例えば、約８％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約１％未満、約０．５％未満又は約０．１％未満）を実現する。一部の実施形態では、貯蔵に続く粒子の溶解又は再構成は、粒子形成前の治療剤又は診断用剤と比較して、作用剤、例えば抗体又は抗体フラグメントの集団において電荷バリアントにおける約５０％未満（例えば、約４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、８％未満、５％未満、４％未満、３％未満又は約１％未満）の変化を実現する。

さらに他の実施形態では、貯蔵に続く粒子の溶解又は再構成後、ＳｖＰは、約１ｍＬ当たり約０～約１００，０００，０００、例えば約１ｍＬ当たり約０～約１０，０００，０００、約１ｍＬ当たり約０～約１，０００，０００、約１ｍＬ当たり約０～約５００，０００、約１ｍＬ当たり約０～約１００，０００、約１ｍＬ当たり約０～約５０，０００、約１ｍＬ当たり約０～約１０，０００、約１ｍＬ当たり約０～約６，０００、約１ｍＬ当たり約０～約１，０００、約１ｍＬ当たり約０～約６００、約１ｍＬ当たり約０～約２５０、約１ｍＬ当たり約０～約１００、約１ｍＬ当たり約０～約６０又は約１ｍＬ当たり約０～約１０の量で存在する。特定の実施形態では、約１０μｍ以上の特徴的サイズを有する粒子の個数は、約１ｍＬ当たり約０～約６，０００、例えば約１ｍＬ当たり約０～約１，０００、約１ｍＬ当たり約０～約１００、約１ｍＬ当たり約０～約１０、１ｍＬ当たり約０～約５、約１ｍＬ当たり約０～約３又は約１ｍＬ当たり約０～約１である。特定の他の実施形態では、約２５μｍ以上の特徴的サイズを有する粒子の個数は、約１ｍＬ当たり約０～約６００、例えば約１ｍＬ当たり約０～約１００、約１ｍＬ当たり約０～約１０、約１ｍＬ当たり約０～約３、約１ｍＬ当たり約０～約１、約１ｍＬ当たり約０～約０．５又は約約１ｍＬ当たり０～約０．１である。一部の実施形態では、貯蔵に続く粒子の溶解又は再構成は、加工前の第１の液体中の治療剤又は診断用剤と比較して、診断用剤又は治療剤、例えばタンパク質の凝集物における約１０％未満（例えば、約８％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約１％未満、約０．５％未満又は約０．１％未満）の増加を実現する。他の実施形態では、貯蔵後の粒子の溶解又は再構成は、加工前の第１の液体中の治療剤又は診断用剤と比較して、診断用剤又は治療剤、例えばタンパク質のフラグメントにおける約１０％未満（例えば、約８％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約１％未満、約０．５％未満又は約０．１％未満）の増加を実現する。特定の他の実施形態では、貯蔵に続く粒子の溶解又は再構成は、粒子形成前の治療剤又は診断用剤と比較して、診断用剤又は治療剤、例えば抗体又は抗体フラグメントの集団において約電荷バリアントにおける５０％未満（例えば、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約８％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満又は約１％未満）の変化を実現する。

特定の実施形態では、本開示の粒子は、水性液体、有機液体、イオン性液体、ゲル又はこれらの組合せに懸濁して、懸濁配合物を形成することができる。懸濁液のための媒体は、例えば、炭水化物、ｐＨ調整剤、塩、キレート剤、鉱物、ポリマー、界面活性剤、アミノ酸、オリゴペプチド、生物学的添加剤、化学的添加剤、防腐剤、抗酸化剤、パラベン、殺菌剤、殺真菌剤、ビタミン、保存剤、鎮痛剤及び／又は栄養培地をさらに含み得る。一部の実施形態では、他の成分のそれぞれは、独立に、媒体の約０．０００１～約９９％（ｗ／ｖ）、例えば約０．０００１～約９０％（ｗ／ｖ）、約０．０００１～約５０％（ｗ／ｖ）、約０．０００１～約１０％（ｗ／ｖ）、約０．０００１～約１％（ｗ／ｖ）又は約０．０００１～約０．１％（ｗ／ｖ）である。

水性懸濁配合物について、高濃度トレハロース溶液は、懸濁液中の粒子を安定化し、時期尚早な溶解を防止することができる。糖は、粒子表面上に吸着される場合に立体安定剤としての役割を果たすが、非吸収型である場合、また「クラウダー」分子としての役割を果たすことができる。クラウダー分子は、枯渇斥力を増進することによって機能し得る。この安定効果は、水中の他のクラウディング剤、例えば（ｉ）ポリマー、例えばＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００、ＰＥＧ２００００、ポリオキサマー、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリ（ビニル）ポリマー、ポリエステル、ポリアルデヒド、ｔｅｒｔ－ポリマー、ポリアミノ酸及びヒドロキシエチルデンプンなど（これらは単独で又は組み合わせて使用し得ることに留意されたい）；（ｉｉ）有機分子、例えばＮ－メチル－２－ピロリドン（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，２０１２，１０１，３７６３－３７７８）、並びに（ｉｉｉ）糖及び糖アルコール、例えばとりわけソルビトール、スクロース及びマンニトールについても記載されてきた。他の「クラウディング剤」は、塩、例えば水和水を奪い合うことができる硫酸アンモニウム及び水溶性有機液体、例えば溶媒比誘電率を低下させ、且つ排除体積効果を生じさせるＮ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を含む。好ましい実施形態では、クラウディング剤は、ＰＥＧ３３５０、デキストラン４０ｋ又はデキストラン６ｋである。

一部の実施形態では、液体懸濁液（水性及び非水性のいずれか）中の界面活性剤は、電荷安定剤としての役割を果たす。界面活性剤は、粒子の表面上に吸着し、それらの間の静電相互作用を制御する。懸濁液への界面活性剤の添加によって生じた反発静電気力は、一部の実施形態では、粒子の相当な凝集物を防止するのに十分である。界面活性剤は、入れ物への付着を防止することもできる。他の実施形態では、ポリマーは、液体懸濁液に加えられ、立体安定剤として作用することができる。

特定の実施形態では、治療剤又は診断用剤は、約０．５～約１．０単位活量、例えば約０．７５～約１．０単位活量又は約０．９～約１．０単位活量（例えば、約０．９９単位活量）を有する。

特定の好ましい実施形態では、本明細書に記載のような本開示は、低粘度の薬学的に許容される液体担体に懸濁された少なくとも１種の治療用生物学的作用剤を含む複数の粒子を含む高度に濃縮された組成物に関し、ここで、水、緩衝液又は他の生理学的に適切な水性液体、例えば患者の体内の生体液への溶解時、組成物は、モノマーの治療用生物学的作用剤を含む同様の水性組成物と比較して、実質的に同様の濁度を有する。用語「濁度」は、望ましい濃度での水、緩衝液又は他の生理学的に適切な水性液体、例えば患者の体内の生体液への溶解後、不溶性のままである個々の粒子によってもたらされる流体の曇り又はモヤモヤを意味する。本明細書において使用する場合、哺乳動物又はヒト内で遭遇し得るような「生理学的に適切な」条件を適用することができる。本明細書に記載されている組成物の究極的な用途に従って試験するのに最も適切な一連の条件を当業者は決定することができる。一部の実施形態では、水性液体への溶解時、組成物は、モノマーの治療用生物学的作用剤を含む水性組成物と比較して実質的に同様の濁度を有する。好ましい実施形態では、水性液体への溶解時、組成物は、濁度が実質的にない。特定の好ましい実施形態では、水性液体は、水、水性緩衝液又は生理学的に適切な水性液体である。

一部の実施形態では、本開示の粒子は、液体医薬組成物に再構成されて、濁度又は濁りを評価することができる（ＵＳＰ＜８５５＞）。濁度は、ＦＴＵ（ホルマジン濁度単位）の単位で測定し得る。これは、試料の濁度とホルマジン懸濁液の濁度とを比較することによって達成される。濁度は、比濁計濁度単位（ＮＴＵ）としても測定され得、ここで、１ＮＴＵ＝１ＦＴＵである。他の実施形態では、１０ｍｇの粒子が１ｍＬの液体に溶解するとき、濁度は、約０～約４０００ＦＴＵ、約０～約１０００ＦＴＵ、約０～約５００ＦＴＵ、約０～約５０ＦＴＵ、約０～約２０ＦＴＵ、約０～約１０ＦＴＵ、約０～約５ＦＴＵ、約０～約１ＦＴＵ、約０～約０．１ＦＴＵ又は約０～約０．０１ＦＴＵであり得る。特定の実施形態では、組成物は、約０～約４０００ホルマジン濁度単位（ＦＴＵ）の濁度を有する。特定の他の実施形態では、水性液体への溶解時、組成物は、モノマー形態の治療用生物学的作用剤を含む水性組成物と比較して、実質的に同様の濁度を有する。好ましい実施形態では、水性液体への溶解時、組成物は、濁度が実質的にない。特定の好ましい実施形態では、水性液体は、水、水性緩衝液又は生理学的に適切な水性液体である。

他の実施形態では、本開示は、非水性液体担体中に炭水化物、ｐＨ調整剤、塩、界面活性剤、タンパク質安定剤、乳化剤、アミノ酸及び治療用生物学的作用剤を含む複数の粒子を含む、低い濁度の高度に濃縮された組成物に関する。好ましい実施形態では、本開示は、オレイン酸エチル中にトレハロース、アルギニン塩酸塩、コハク酸ナトリウム、コハク酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ヒスチジン、ヒスチジン塩酸塩、塩化ナトリウム、ヒドロキシプロピルベータ－シクロデキストリン、ポリソルベート、ポリソルベート８０又はモノオレイン酸ソルビタン及び抗体を含む複数の粒子を含む、低い濁度の高度に濃縮された組成物に関する。特定の好ましい実施形態では、水、水性緩衝液又は任意の生理学的に適切な水性液体への溶解時、組成物は、濁度が実質的にない。

本明細書に記載されている少なくとも１種の治療用生物学的作用剤を含む複数の粒子を含む組成物は、多くの方法並びに例えばそれぞれが参照により本明細書にその全体が組み込まれる国際出願ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１７／０６３１５０号明細書、国際出願ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１８／０４３７７４号明細書、国際出願ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１９／０３３８７５号明細書及び米国特許出願第６２／７９９，６９６号明細書に開示されている粒子を形成する任意の方法で調製することができる。

本開示の方法
本明細書に記載の方法は、一般に、粒子を形成するために提供され、この方法は、ａ）第１の液体及び作用剤を含む液滴を提供することと；ｂ）液滴を第２の液体と接触させることと；ｃ）液滴を乾燥させることと；ｄ）第１及び第２の液体を除去し、それにより作用剤を含む粒子を形成することとを含み、粒子は、約２５％未満の内部空隙空間を含み、及び粒子の円形度は、第１及び第２の液体を除去した後、約０．１０～約１．００である。本明細書に開示されるように、作用剤は、治療剤又は診断用剤であり得る。特定の実施形態では、治療剤は、約０．５～約１．０の単位活量を有する。特定の好ましい実施形態では、治療剤は、治療用生物学的作用剤である。好ましい実施形態では、治療用生物学的作用剤は、約０．５～約１．０の単位活量を有する。他の実施形態では、第１の液体は、非治療用又は非診断用使用のための粒子を生成する作用剤を含有する。

一部の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約２５％未満の内部空隙空間、第１及び第２の液体を除去した後、例えば約２４％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満又は０．１％未満の内部空隙空間を有する。特定の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、１０％未満の内部空隙空間、第１及び第２の液体を除去した後、５％未満の内部空隙空間、第１及び第２の液体を除去した後、１％未満の内部空隙空間、第１及び第２の液体を除去した後、０．１％％未満の内部空隙空間又は第１及び第２の液体を除去した後、０．０１％％未満の内部空隙空間を含み得る。好ましい実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、いかなる内部空隙空間も実質的に含まない。

他の実施形態では、粒子の円形度は、第１及び第２の液体を除去した後、少なくとも約１０％、第１及び第２の液体を除去した後、例えば少なくとも約２０、３０、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９又は約１００％である。一部の実施形態では、粒子の円形度は、第１及び第２の液体を除去した後、少なくとも約８８％である。特定の実施形態では、粒子の円形度は、第１及び第２の液体を除去した後、少なくとも約９０％である。さらに他の実施形態では、粒子の円形度は、第１及び第２の液体を除去した後、少なくとも約９３％である。好ましい実施形態では、粒子の円形度は、第１及び第２の液体を除去した後、少なくとも約９７％である。

一部の実施形態では、粒子の円形度は、第１及び第２の液体を除去した後、約０．１０～約１．００、第１及び第２の液体を除去した後、例えば約０．２０、０．３０、０．４０、０．５０、０．６０、０．７０、０．７５、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９０、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８又は０．９９～約１．００である。特定の実施形態では、粒子の円形度は、第１及び第２の液体を除去した後、約０．８８～約１．００である。さらに他の実施形態では、粒子の円形度は、第１及び第２の液体を除去した後、約０．９０～約１．００である。特定の他の実施形態では、粒子の円形度は、第１及び第２の液体を除去した後、約０．９３～約１．００である。好ましい実施形態では、粒子の円形度は、第１及び第２の液体を除去した後、約０．９７～約１．００である。

他の実施形態では、粒子の球形度は、第１及び第２の液体を除去した後、少なくとも約５０％、第１及び第２の液体を除去した後、例えば少なくとも約５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９又は約１００％である。一部の実施形態では、粒子の球形度は、第１及び第２の液体を除去した後、約０．１０～約１．００、第１及び第２の液体を除去した後、例えば約０．２０、０．３０、０．４０、０．５０、０．６０、０．７０、０．７５、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９０、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８又は０．９９～約１．００である。好ましい実施形態では、粒子の球形度は、第１及び第２の液体を除去した後、約１．００である。

特定の実施形態では、粒子の球形度は、第１及び第２の液体を除去した後、約０．１０～約１．００、第１及び第２の液体を除去した後、例えば少なくとも約０．２０、約０．４０、約０．６０又は約０．８０～約１．００の範囲であり得る。

好ましい実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、実質的に滑らかな表面を有する。

一部の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約０．１～約１０００μｍ、第１及び第２の液体を除去した後、例えば約０．１～約９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３又は約０．２μｍの直径を有する。特定の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約１～約１００μｍ、第１及び第２の液体を除去した後、例えば約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５又は５０～約１００μｍの直径を有する。さらに他の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約４～約１００μｍの直径を有する。特定の他の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約１０～約１００μｍの直径を有する。好ましい実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約２０～約５０μｍの直径を有する。特定の好ましい実施形態では、粒子は、その直径が意図的に制御される。一部の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約０．１～約１０００μｍ、第１及び第２の液体を除去した後、例えば約１～約４００μｍ、約１～約２００μｍ、約１～約１００μｍ、約１～約５０μｍ、約１～約２５μｍ、約１～約１０μｍ、約１０～約１００μｍ、約５０～約１００μｍ、約５０～約７５μｍ又は約７５～約１００μｍの直径を有する。他の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約１～約１００μｍ、第１及び第２の液体を除去した後、例えば約４～約１００μｍ、約１０～約１００μｍ又は約２０～約５０μｍの直径を有する。

他の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約１０質量％未満、第１及び第２の液体を除去した後、例えば約９質量％未満、８質量％未満、７質量％未満、６質量％未満、５質量％未満、４質量％未満、３質量％未満、２質量％未満、１質量％未満、０．９質量％未満、０．８質量％未満、０．７質量％未満、０．６質量％未満、０．５質量％未満、０．４質量％未満、０．３質量％未満、０．２質量％未満、０．１質量％未満、０．０９質量％未満、０．０８質量％未満、０．０７質量％未満、０．０６質量％未満、０．０５質量％未満、０．０４質量％未満、０．０３質量％未満、０．０２質量％未満、０．０１質量％未満、０．００９質量％未満、０．００８質量％未満、０．００７質量％未満、０．００６質量％未満、０．００５質量％未満、０．００４質量％未満、０．００３質量％未満、０．００２質量％未満、０．００１質量％未満の界面活性剤含量を有する。一部の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約５質量％未満の界面活性剤含量を有する。特定の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約３質量％未満の界面活性剤含量を有する。さらに他の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約０．１質量％未満の界面活性剤含量を有する。特定の他の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約０．０１質量％未満の界面活性剤含量を有する。一部の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約０．００１質量％未満の界面活性剤含量を有する。好ましい実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約１質量％未満の界面活性剤含量を有する。特定の好ましい実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、いかなる界面活性剤含量も実質的に含まない。

一部の実施形態では、粒子の界面活性剤含量は、第１及び第２の液体を除去した後、０～１０重量％、第１及び第２の液体を除去した後、例えば０～５重量％、０～３重量％、０～２重量％、０～１重量％、０～０．５重量％、０～０．２重量％、０～０．１重量％、０～０．０１重量％又は０～０．００１重量％である。

他の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約１．００～約６．００ｇ／ｃｍ³、第１及び第２の液体を除去した後、例えば約１．００～約５．００ｇ／ｃｍ³、約１．００～約３．００ｇ／ｃｍ³、約１．００～約２．００ｇ／ｃｍ³、約１．００～約１．５０ｇ／ｃｍ³、約１．３０～約１．５０ｇ／ｃｍ³、約１．３２～約１．５０ｇ／ｃｍ³又は約１．１０～約１．４０ｇ／ｃｍ³の骨格密度を示す。一部の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約０．１０～約５．００ｇ／ｃｍ³、第１及び第２の液体を除去した後、例えば約０．１０～約２．５０ｇ／ｃｍ³、約０．１０～約１．４０ｇ／ｃｍ³、約０．５０～約１．４０ｇ／ｃｍ³又は約１．００～約１．４０ｇ／ｃｍ³の骨格密度を示す。特定の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約０．０９～約１．６０ｇ／ｃｍ³の骨格密度を有する。さらに他の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約１．３０～約１．５８ｇ／ｃｍ³の骨格密度を有する。好ましい実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約１．３２～約１．５０ｇ／ｃｍ³の骨格密度を有する。

特定の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約１０００ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、例えば第１及び第２の液体を除去した後、約１０５０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１１００ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１１５０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１２００ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１２５０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３００ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３１０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３２０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３３０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３４０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３５０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３６０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３７０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３８０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３９０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４００ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４１０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４２０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４３０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４４０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４５０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４６０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４７０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４８０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ又は約１４９０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬの骨格密度を有する。

一部の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約０℃～２５０℃、第１及び第２の液体を除去した後、例えば約３４℃～２００℃、約５０℃～２００℃、約６０℃～２００℃、約４０～約１６０℃、約５０～約１１０℃、約６０～約１００℃又は約７５～約８０℃のガラス転移温度によって特性決定することができる。他の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約４０～約１６０℃のガラス転移温度を有する。さらに他の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約５０～約１１０℃のガラス転移温度を有する。特定の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約６０～約１００℃のガラス転移温度を有する。好ましい実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約７５～約８０℃のガラス転移温度を有する。さらに他の実施形態では、粒子は、乾燥中、粒子のガラス転移温度の約±３０℃、例えば約±２０、±１０、±５、±１℃に加熱される。

特定の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約１６０℃超のガラス転移温度を有する。特定の他の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約９０℃超のガラス転移温度を有する。特定の好ましい実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約５０℃超のガラス転移温度を有する。

他の実施形態では、粒子は、炭水化物、ｐＨ調整剤、塩、キレート剤、鉱物、ポリマー、界面活性剤、タンパク質安定剤、乳化剤、防腐剤、アミノ酸、抗酸化剤、タンパク質、有機溶媒、パラベン、殺菌剤、殺真菌剤、ビタミン、保存剤、栄養培地、オリゴペプチド、生物学的添加剤、化学的添加剤又はこれらの組合せをさらに含む。特定の実施形態では、粒子は、炭水化物、ｐＨ調整剤、塩、界面活性剤、タンパク質安定剤、乳化剤、アミノ酸又はこれらの組合せをさらに含む。

一部の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、治療用生物学的作用剤の２０％未満の凝集物又は２０％未満の断片化物、第１及び第２の液体を除去した後、例えば約１９％未満、１８％未満、１７％未満、１６％未満、１５％未満、１４％未満、１３％未満、１２％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１．９％未満、１．８％未満、１．７％未満、１．６％未満、１．５％未満、１．４％未満、１．３％未満、１．２％未満、１．１％未満、１％未満、０．９％未満、０．８％未満、０．７％未満、０．６％未満、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満又は０．１％未満を有する。他の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、治療用生物学的作用剤の１０％未満の凝集物又は１０％未満の断片化物、第１及び第２の液体を除去した後、例えば約９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１．９％未満、１．８％未満、１．７％未満、１．６％未満、１．５％未満、１．４％未満、１．３％未満、１．２％未満、１．１％未満、１％未満、０．９％未満、０．８％未満、０．７％未満、０．６％未満、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満又は０．１％未満を有する。特定の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、治療用生物学的作用剤の約３％～約１％の凝集物を有する。特定の他の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、治療用生物学的作用剤の約１％～約０．５％の凝集物を有する。好ましい実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、治療用生物学的作用剤のいかなる凝集物も実質的に含まない。さらに他の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、治療用生物学的作用剤の約１％未満の断片化物を有する。特定の好ましい実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、治療用生物学的作用剤のいかなる断片化物も実質的に含まない。

他の実施形態では、粒子形成のプロセスは、粒子形成前の治療剤又は診断用剤と比較して、第１及び第２の液体を除去した後、診断用剤又は治療剤の集団、第１及び第２の液体を除去した後、例えば抗体又は抗体フラグメントにおいて、電荷バリアントにおける５０％未満の変化（例えば、第１及び第２の液体を除去した後、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、８％未満、５％未満、４％未満、３％未満又は１％未満）を実現する。特定の実施形態では、粒子は、粒子形成前の開始生物学的作用剤と比較して、第１及び第２の液体を除去した後、治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約５０％未満、第１及び第２の液体を除去した後、例えば約４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満の変化を有する。好ましい実施形態では、粒子は、粒子形成前の開始生物学的作用剤と比較して、第１及び第２の液体を除去した後、治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおけるいかなる変化も実質的にない。

一部の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後に残存する約３質量％未満の残留する第１及び第２の液体、第１及び第２の液体を除去した後に残存する、例えば約２質量％未満、１．９質量％未満、１．８質量％未満、１．７質量％未満、１．６質量％未満、１．５質量％未満、１．４質量％未満、１．３質量％未満、１．２質量％未満、１．１質量％未満、１質量％未満、０．９質量％未満、０．８質量％未満、０．７質量％未満、０．６質量％未満、０．５質量％未満、０．４質量％未満、０．３質量％未満、０．２質量％未満、０．１質量％未満、０．０９質量％未満、０．０８質量％未満、０．０７質量％未満、０．０６質量％未満、０．０５質量％未満、０．０４質量％未満、０．０３質量％未満、０．０２質量％未満、０．０１質量％未満、０．００９質量％未満、０．００８質量％未満、０．００７質量％未満、０．００６質量％未満、０．００５質量％未満、０．００４質量％未満、０．００３質量％未満、０．００２質量％未満又は０．００１質量％未満を有する。他の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後に残存する約３質量％未満の残留水分を有する。さらに他の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後に残存する約２質量％未満の残留水分を有する。特定の他の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後に残存する約１質量％未満の残留水分を有する。特定の他の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後に残存する約０．１質量％未満の残留する第１及び第２の液体を有する。一部の好ましい実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後に残存する約０．０１質量％未満の残留する第１及び第２の液体を有する。特定の好ましい実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後に残存する約０．００１質量％未満の残留する第１及び第２の液体を有する。好ましい実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、質量によるいかなる残留する第１及び第２の液体も実質的に含まない。

他の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約６０重量％超の治療用生物学的作用剤、第１及び第２の液体を除去した後、例えば約６５重量％超、７０重量％超、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、８６重量％超、８７重量％超、８８重量％超、８９重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９９重量％超、９９．１重量％超、９９．２重量％超、９９．３重量％超、９９．４重量％超、９９．５重量％超、９９．６重量％超、９９．７重量％超、９９．８重量％超、９９．９重量％超の治療用生物学的作用剤を有する。一部の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約９０重量％超の治療用生物学的作用剤を有する。特定の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約９５重量％超の治療用生物学的作用剤を有する。さらに他の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約９８重量％超の治療用生物学的作用剤を有する。好ましい実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約９８重量％超の治療用生物学的作用剤を有する。特定の好ましい実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約９９重量％超の治療用生物学的作用剤を有する。

本明細書に記載のように、粒子は、コア及びシェルの両方を含み得る。一部の実施形態では、粒子は、シェルを含まない。一部の実施形態では、コアは、シェルが存在しないとき、ゲルのコア又は乾燥固体状態のコアであるが、粒子がゲルのシェル又は乾燥固体状態のシェルを含むとき、液体状態で存在し得る。他の実施形態では、粒子の形態構造は、粒子形成の条件により、潜在的に他の形態構造の中で、概ね球形、マッシュルーム様又はレーズン様である。特定の実施形態では、粒子表面は、しわ又はギザギザを有し得る。コア－シェル構造を有する粒子が用いられるとき、個々の層は、同じ又は異なる作用剤、例えば治療剤又は診断用剤を含み得るか又は作用剤を全く含み得ない。さらに、同じ作用剤、例えば治療剤又は診断用剤を有する層は、同じ濃度の作用剤を含み得るか又は含み得ない。

一部の実施形態では、脱水後の粒子中の第１の液体の残留量は、約０～約１０重量％、例えば約０～約５重量％、約０～約３重量％、約０～約１重量％、約０．０１～約５重量％、約０．０１～約３重量％又は約０．０１～約１重量％である。残留溶媒含量を測定する例示的な方法は、カールフィッシャー滴定、ヘッドスペースガスクロマトグラフィー質量分析法及び様々な重量減少法を含む。他の実施形態では、脱水後の粒子中の第２の液体の残留量は、約０～約１０重量％、例えば約０～約５重量％、約０～約３重量％、約０～約１重量％、約０．０１～約５重量％、約０．０１～約３重量％又は約０．０１～約１重量％である。残留溶媒含量を測定する例示的な方法は、カールフィッシャー滴定、ヘッドスペースガスクロマトグラフィー質量分析法及び様々な重量減少法を含む。特定の実施形態では、脱水後の粒子中の１種又は複数のシェル液体の残留量は、約０～約１０重量％、例えば約０～約５重量％、約０～約３重量％又は約０～約１重量％である。残留溶媒含量を測定する例示的な方法は、カールフィッシャー滴定、ヘッドスペースガスクロマトグラフィー質量分析法及び様々な重量減少法を含む。

他の実施形態では、粒子は、いずれかの極性の残留する正味電荷、すなわち正味正電荷又は正味負電荷を有する。大きさに関して、粒子は、約０～約１００億電荷、例えば約０～約１億電荷、約０～約１００万電荷、約０～約１万電荷又は約０～約１００電荷を有し得る。電荷の大きさは、電子によって担持される電荷の大きさ、すなわち素電荷、１．６×１０^-19クーロンと定義される。粒子電荷を測定する例示的な方法は、外部印加電界に応じた粒子の運動、例えば電気的移動度の分析が関与するものを含む。一部の実施形態では、粒子を絶縁液体、例えば油に懸濁させている間に測定を行うことができる。特定の実施形態では、治療剤又は診断用剤は、約－９０～約９０ｍＶ；例えば、約－６０～約６０ｍＶ、約－４０～約４０ｍＶ、約－２０～約２０ｍＶ又は約－５～約５ｍＶのゼータ電位を有する。ゼータ電位を測定する例示的な方法は、粒子を水に溶解し、正又は負の電界の存在下で行われる動的光散乱（ＤＬＳ）測定と同様に電気泳動光散乱によって溶液を分析することにより、治療剤又は診断用剤を再構成することを含む。

特定の実施形態では、粒子の主要な成分、例えば作用剤は、粒子形成プロセス中、約０～約１０、例えば約０～約９、約０～約８、約０～約７、約０～約６、約０～約５、約０～約４、約０～約３、約０～約２、約０～約１、約０～約０．５、約０～約０．２５又は約０～約０．１のペクレによって特性決定される。特定の他の実施形態では、粒子の主要な成分、例えば作用剤は、粒子形成プロセス中、約０～約１０，０００μｍ²／ｓ、例えば約０～約１，０００μｍ²／ｓ、約０～約１００μｍ²／ｓ、約０～約５０μｍ²／ｓ、約０～約２５μｍ²／ｓ、約０～約１０μｍ²／ｓ、約０～約５μｍ²／ｓ、約０～約２．５μｍ²／ｓ又は約０～約１μｍ²／ｓの作用剤の平均拡散率によって特性決定することができる。

一部の実施形態では、粒子は、流動性であり得る。Ｈａｕｓｎｅｒ比は、約１．０～約３．０超、例えば約１．０～約３．０、約１．０～約２．０、約１．０～約１．７０（例えば、非常に乏しい）、約１．０～約１．５９、約１．０～約１．３５、約１．０～約１．２５又は約１．０～約１．１１（例えば、優れた）であり得る。粉末の流動性を測定する例示的な方法は、タップ密度方法を含む（Ｃａｒｒ Ｒ．Ｌ．Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．，１９６５；７２：１６３－１６８）。かさ密度は、既知の質量の粉末をメスシリンダーに加えることによって最初に得ることができる。密度は、質量／体積として計算することができる。次いで、同じ試料を、さらなる体積変化が観察されなくなるまで機械的にタップし得る。次いで、タップ密度は、粉末の最終体積で割った質量として計算することができる。タップ密度及びかさ密度の比較を使用して、粉末が流動する能力を指示し得る。他の実施形態では、Ｈａｕｓｎｅｒ比（非定着見掛け体積又はかさ体積Ｖ₀を最終タップ体積Ｖ_fで割る）は、定着する生成物の能力の尺度であり、微粒子間相互作用の相対的重要性の評価を可能にする。これらの相互作用は、易流動性粉末においてより有意でない。このような易流動性粉末についてのかさ密度及びタップ密度は、値が近く、Ｈａｕｓｎｅｒ比は、約１．０に近い。

他の実施形態では、粒子は、下記の特徴の１つ又は複数を有する：約１～約５０μｍのサイズ；固体コア；ゲル又は固体シェル；約１～約１．５ｇ／ｃｍ³の密度；約０～約５重量％の残留溶媒含量；約０～約１０％の多孔度；いずれかの極性の正味電荷、すなわち正又は負の電荷、約０～約１００万電荷；約－６０～約６０ｍＶのゼータ電位を有する治療用又は診断用成分；再構成による１ｍＬ当たり約０～約１，０００，０００のＳｖＰ；約５０～約１００重量％の治療剤又は診断用剤添加、ここで、治療剤又は診断用剤の活量は、再構成によって約０．９～約１．０である；約０～約３重量％の界面活性剤添加；主要な成分、例えば作用剤（ペクレ数は、粒子形成プロセス中に約１以下であった）；主要な成分、例えば作用剤（拡散率は、粒子形成プロセス中に約５００μｍ²／ｓ以下であった）；再構成による約１０％未満の凝集物；再構成による約１０％未満のフラグメント；並びに／又は約１．０～約１．３５又は約１．０～約１．１１のＨａｕｓｎｅｒ比。

用語「コア－シェル形態構造」は、異なる成分及び／又は成分の濃度を含む複数の層を有する形態構造を指す。作用剤を含む「乾燥」粒子成分、すなわち乾燥コア又は乾燥シェルは、その水分含量又は溶媒含量が、脱水前の水分含量又は溶媒含量に対して実質的に低減するように、脱水ステップ又は一連の脱水ステップを受ける。本明細書に記載のように、粒子は、コア－シェル形態構造を有し得、ここで、シェルは、複数の層を含み得る。特定の実施形態では、コアは、固体、ゲル又は液体である。一部の実施形態では、シェルは、ゲル、特に、ヒドロゲル、イオノゲル又はオルガノゲルである。他の実施形態では、シェルは、結晶性又は半結晶性である。好ましい実施形態では、粒子は、コア及びシェルを含む形態構造を有する。

一部の実施形態では、粒子は、コア及びシェルを含む形態構造を有し、ここで、シェルは、複数の層を含み得る。特定の実施形態では、コアは、固体、ゲル又は液体である。一部の実施形態では、シェルは、ゲル、特に、ヒドロゲル、イオノゲル又はオルガノゲルである。例示的なヒドロゲル、イオノゲル及びオルガノゲルは、コラーゲンヒドロゲル、キトサンヒドロゲル、メチルセルロースヒドロゲル、デキストランヒドロゲル、アルギネートヒドロゲル、アガロースヒドロゲル、ポリ（メタクリル酸メチル）ヒドロゲル、ポリ（アミドアミン）ヒドロゲル、ポリ（エチレンイミン）ヒドロゲル、ポリエチレンオキシドヒドロゲル、ゼラチンヒドロゲル、ヒアルロン酸ヒドロゲル、４－ｔｅｒｔ－ブチル－１－アリールシクロヘキサノールオルガノゲル、Ｌ－リシン誘導体オルガノゲル、ポリ（エチレングリコール）オルガノゲル、ポリカーボネートオルガノゲル、ポリエステルオルガノゲル、ポリアルケンオルガノゲル、オキサリルアミド誘導体オルガノゲル又はこれらの組合せを含む。

粒子コア：各粒子のコアは、典型的には、１種又は複数の治療剤又は診断用剤を含む。シェルが存在しないとき、コアは固体状態の乾燥コア又はゲルであるが、粒子が、ゲルシェル又は固体状態の乾燥シェルを含むとき、液体状態で存在し得る。シェルが存在するとき、シェルは、治療剤又は診断用剤を含み得る一方、コアは、含み得ない。

粒子シェル：一般に、任意の添加剤は、シェル材料として適している。例示的な添加剤には、これらに限定されないが、糖、塩及びアミノ酸が含まれる。治療剤、診断用剤及び生体適合性ポリマーをまた使用して、シェルを形成し得る。これは、小分子薬物を含む。親水性生体適合性ポリマーの非限定的例は、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（アクリルアミド）、ポリ（エチレンオキシド）又はこれらの任意の２つ以上のコポリマー若しくは組合せを含む。親水性ポリマーを改質して、それらの特徴を調節し得る。シェル成分は、１つ又は複数の生体適合性疎水性ポリマーを代わりに又はさらに含み得る。疎水性ポリマーを改質して、それらの特徴を調節し得る。疎水性ポリマーの非限定的例は、ポリカプロラクタム、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリカプロラクトン、ＰＬＧＡ若しくはコポリマー又はこれらの任意の２つ以上の組合せを含む。一部の実施形態では、ＰＬＧＡ（５０：５０）ポリマーは、その溶解限度を僅かに下回る量において、治療剤、例えば抗体又は抗体フラグメントをカプセル化するシェルとして使用される。ポリマーは、様々な乳酸－グリコール酸比でのＰＬＧＡに応じても調製され得、他のポリマー、例えばキトサン、セルロースなどとのコポリマーであり得る。

一部の実施形態では、粒子シェルの厚さは、粒子の直径の約０～約９０％の範囲であり得る。シェルは、カプセル化のために均一であるか又は完全に形成される必要はない。他の実施形態では、シェル及びコア間の界面は、境界画定の明確なラインが存在しないように、部分的にブレンドされている。１種又は複数の治療剤又は診断用剤は、本明細書に記載のように、粒子シェル中に含まれ得る。さらに他の実施形態では、治療剤又は診断用剤は、コアにおけるものと同じ又は異なり得る。特定の他の実施形態では、シェル中の治療剤又は診断用剤の濃度は、約０．０００１～約２０００ｍｇ／ｍＬの範囲であり得る（又はそれより高い場合には治療剤又は診断用剤の結晶密度）。

コア－シェル比：粒子がシェルを含むそれらの実施形態について、約１：９９体積％～約９９：１体積％、例えば約１０：９０体積％又は約９０：１０体積％又は約９５：５体積％のコア－シェル体積比は、最も有用であることが予想される。完全なカバー度は、十分なカプセル化のために必ずしも必要ではない。特定の実施形態では、例えば高度に濃縮されたコアについて、厚いシェルは、有利であり得る。一部の実施形態では、コア－シェル比は、治療剤又は診断用剤の放出動態のモジュレーションにおいて有用であり得る。他の実施形態では、例えば粒子を含む医薬懸濁配合物の粘度を低下させるために、多分散系を有することが有利であり得る。この場合、種々のコア－シェル比は、重要であり得る。

液滴
本明細書に記載のような液滴は、当技術分野において公知のいくつかの技術のいずれかによって形成することができる。これらには、回転式霧化、空気圧式霧化、超音波霧化、音響霧化、振動メッシュ噴霧、ジェット霧化、マイクロ流体液滴生成、フローフォーカシング、膜乳化、エレクトロスプレー又は均質化が含まれる。用語「液滴」又は「小滴」は、液体外側表面を有する材料を指す。特定の実施形態では、ステップａ）の液滴は、エレクトロスプレー、超音波アトマイザー又はマイクロ流体装置によって形成される。好ましい実施形態では、ステップａ）の液滴は、マイクロ流体装置中で形成される。特定の好ましい実施形態では、マイクロ流体装置中で形成された液滴は、マイクロ流体装置中で規則的に離間される。

用語「供給溶液」は、溶液、スラリー又はいくつかの他の液体形態としての、第１の液体中の治療剤又は診断用剤の調製品を指す。一部の実施形態では、調製品は、添加剤を含有する。他の実施形態では、調製品は、緩衝液をさらに含有する。

一部の実施形態では、第１の液体は、水性、有機溶媒、イオン性液体、ヒドロゲル、イオノゲル又はこれらの組合せである。他の実施形態では、第１の液体は、水性である。特定の実施形態では、第１の液体は、水、０．９％食塩水、乳酸加リンゲル液、緩衝液、デキストロース５％又はこれらの組合せである。特定の他の実施形態では、緩衝液は、酢酸緩衝液、ヒスチジン緩衝液、コハク酸緩衝液、ＨＥＰＥＳ緩衝液、トリス緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、リン酸緩衝食塩水、グリシン緩衝液、バルビタール緩衝液、カコジル酸緩衝液、ギ酸アンモニウム緩衝液、尿素溶液又はこれらの組合せである。好ましい実施形態では、第１の液体は、水である。

他の実施形態では、有機液体は、アセトン、アセトニトリル、非環式アルカン（例えば、ヘキサン、ヘプタン、ペンタン）、酢酸アミル、ブタノール、酢酸ブチル、クロロベンゼン、クロロホルム、クメン、シクロヘキサン、１，２－ジクロロエテン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、エタノール、２－エトキシエタノール、酢酸エチル、硝酸エチル、エチレングリコール、ヒドラジン、イソプロパノール、メタノール、酢酸メチル、２－メチル－１－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、メチルエチルケトン、メチルピロリドン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ニトロメタン、プロパノール、酢酸プロピル、スルホラン、プロピレングリコール、テトラヒドロフラン、テトラリン、トルエン、１，１，２－トリクロロエタン、トリエチルアミン、キシレン、安息香酸ベンジル、乳酸エチル、ジメチルイソソルビド、ジメチルスルホキシド、グリコフロール、ジグリム、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ポリエチレングリコール、２－ピロリドン、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド、酢酸オクチル、エタノール、ブタノール、オクタノール、デカノール、ジグリム、トコフェロール、オクタ－フルオロプロパン、（ペルフルオロヘキシル）オクタン、ｎ－アセチルトリプトファン、トリグリセリド、分留植物脂肪酸Ｃ８及びＣ１０のトリグリセリド、飽和植物脂肪酸Ｃ８及びＣ１０のプロピレングリコールジエステル、ラウリン酸エチル、カプリル酸メチル、カプリン酸メチル、ミリスチン酸メチル、オレイン酸メチル、リノール酸メチル、アジピン酸ジメチル、スベリン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、マカデミアナッツ脂肪酸エチル、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、ラウリン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、コハク酸ジエチル、ポリソルベートエステル、エタノールアミン、プロパン酸、トリアセチン、シトラール、アニソール、アネトール、ベンズアルデヒド、リナロール、カプロラクトン、フェノール、チオグリセロール、ジメチルアセトアミド、ギ酸エチル、エチルヘキシルアセテート、ユージノール、チョウジ芽油、ジエチルグリコールモノエーテル、ジメチルイソソルビド、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、Ｎ－メチルピロリドン、ペルフルオロデカリン、２－ピロリドン、オレイン酸エチル、カプリン酸エチル、アジピン酸ジブチル、ヘキサン酸、オクタン酸、ジエチルグリコールモノエーテル、ガンマ－ブチロラクトン、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、炭酸プロピレン、オクタノール、ヘキサノール、モノオレイン酸ソルビタン、ｎ－アセチルトリプトファン、ソルケタール、アルキルアセテート、アリールアセテート、アリールアルキルアセテート、トリルアセテート、酢酸ベンジル、ポリソルベート８０、酢酸フェネチル、酢酸フェニル、グリセロール又はこれらの組合せである。他の実施形態では、第１の液体は、油である。特定の実施形態では、油は、ヤシ油、綿実油、魚油、グレープシード油、ヘーゼルナッツ油、硬化植物性油、ライム油、オリーブ油、パーム種油、ピーナッツ油、ハッカ油、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、ヒマワリ油、クルミ油、ケイ素油、鉱油又はこれらの組合せである。さらに他の実施形態では、第１の液体は、イオン性液体である。特定の他の実施形態では、イオン性液体は、（ｉ）カチオン、例えばピリジニウム、ピリダジニウム、ピリミジニウム、ピラジニウム、イミダゾリウム、ピラゾリウム、チアゾリウム、オキサゾリウム、トリアゾリウム、アンモニウム、スルホニウム；並びに（ｉｉ）アニオン、例えばハライド、スルフェート、スルホネート、カーボネート、ホスフェート、ビカーボネート、ニトレート、アセテート、ＰＦ₆－、ＢＦ₄－、トリフレート、ノナフレート、ビス（トリフリル）アミド、トリフルオロアセテート、ヘプタフルオロブタノエート、ハロアルミネート又はこれらの組合せを含有する。

特定の実施形態では、第１の液体は、ヒドロゲル、イオノゲル又はこれらの組合せである。例示的なヒドロゲルは、ポリマー、例えばコラーゲン、キトサン、メチルセルロース、デキストラン、アルギネート、アガロース、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（アミドアミン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリエチレンオキシド、ゼラチン、ヒアルロン酸又はこれらの組合せから調製され、水、水溶液及び他の極性溶媒を含有し得る。例示的なオルガノゲルは、有機ゲル化剤、例えば４－ｔｅｒｔ－ブチル－１－アリールシクロヘキサノール、Ｌ－リシン誘導体、ポリ（エチレングリコール）、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリアルケン、アルキルエステル基を含有するオキサリルアミド誘導体又は低分子量化合物、例えば脂肪酸及びｎ－アルカンから調製され、無極性溶媒相を含有する。イオノゲルは、溶媒相がイオン性液体であることを除いては、オルガノゲルと類似している。

一部の実施形態では、本明細書に記載のような第１の液体中の治療剤の濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬ～約６５０ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５ｍｇ／ｍＬ～約６５０ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ～約６２５ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００ｍｇ／ｍＬ～約６２５ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５ｍｇ／ｍＬ～約６００ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ～約５７５ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０ｍｇ／ｍＬ～約５７５ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ～約５５０ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５ｍｇ／ｍＬ～約５５０ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ～約５２５ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００ｍｇ／ｍＬ～約５２５ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ～約４７５ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０ｍｇ／ｍＬ～約４７５ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ～約４５０ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５ｍｇ／ｍＬ～約４５０ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ～約４２５ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００ｍｇ／ｍＬ～約４２５ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ～約３７５ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０ｍｇ／ｍＬ～約３７５ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ～約３５０ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５ｍｇ／ｍＬ～約３５０ｍｇ／ｍＬ；約２０ｍｇ／ｍＬ～約３２５ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００ｍｇ／ｍＬ～約３２５ｍｇ／ｍＬ；又は約２０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０、３０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬである。他の実施形態では、第１の液体中の治療剤の濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、第１の液体中の治療剤の濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬである。好ましい実施形態では、第１の液体中の治療剤の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬである。本開示の他の実施形態では、第１の液体中の治療剤又は診断用剤の濃度は、約０．０００１～約１０００ｍｇ／ｍＬ、例えば約１００～約８００、約２００～約７００、約２００～約６００又は約３００～約７００ｍｇ／ｍＬである。さらに他の実施形態では、粒子は、約１％～約１００％の治療剤又は診断用剤の質量添加を有する。

他の実施形態では、第１の液体は、約２００ｍＰａ・ｓ未満、約１５０ｍＰａ・ｓ未満、約１２５ｍＰａ・ｓ未満、約１００ｍＰａ・ｓ未満、約７５ｍＰａ・ｓ未満、約７５ｍＰａ・ｓ未満、約７０ｍＰａ・ｓ未満、約６５ｍＰａ・ｓ未満、約６０ｍＰａ・ｓ未満、約５５ｍＰａ・ｓ未満、約５０ｍＰａ・ｓ未満、約４５ｍＰａ・ｓ未満、約４０ｍＰａ・ｓ未満、約３５ｍＰａ・ｓ未満、約３０ｍＰａ・ｓ未満、約２５ｍＰａ・ｓ未満、約２０ｍＰａ・ｓ未満、約１９ｍＰａ・ｓ未満、約１８ｍＰａ・ｓ未満、約１７ｍＰａ・ｓ未満、約１６ｍＰａ・ｓ未満、約１５ｍＰａ・ｓ未満、約１４ｍＰａ・ｓ未満、約１３ｍＰａ・ｓ未満、約１２ｍＰａ・ｓ未満、約１１ｍＰａ・ｓ未満、約１０ｍＰａ・ｓ未満、約９．５ｍＰａ・ｓ未満、約９ｍＰａ・ｓ未満、約８．５ｍＰａ・ｓ未満、約８ｍＰａ・ｓ未満、約７．５ｍＰａ・ｓ未満、約７ｍＰａ・ｓ未満、約６．５ｍＰａ・ｓ未満、約６ｍＰａ・ｓ未満、約５．５ｍＰａ・ｓ未満、約５ｍＰａ・ｓ未満、約４．５ｍＰａ・ｓ未満、約４ｍＰａ・ｓ未満、約３．５ｍＰａ・ｓ未満、約３ｍＰａ・ｓ未満、約２．５ｍＰａ・ｓ未満、約２ｍＰａ・ｓ未満、約１．５ｍＰａ・ｓ未満、約１ｍＰａ・ｓ未満、約０．５ｍＰａ・ｓ未満、約０．１ｍＰａ・ｓ未満、約０．０５ｍＰａ・ｓ未満又は約０．０１ｍＰａ・ｓ（１ミリパスカル秒）未満の粘度を有する。他の実施形態では、第１の液体は、約０．０１ｍＰａ・ｓ～約１０，０００ｍＰａ・ｓ、例えば約０．０１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓ、約０．０１ｍＰａ・ｓ～約１００ｍＰａ・ｓ、約０．０１ｍＰａ・ｓ～約５０ｍＰａ・ｓ、約０．０１ｍＰａ・ｓ～約２５ｍＰａ・ｓ、約０．０１ｍＰａ・ｓ～約１０ｍＰａ・ｓ、約０．０１ｍＰａ・ｓ～約５ｍＰａ・ｓ又は約０．０１ｍＰａ・ｓ～約１ｍＰａ・ｓの粘度を有する。特定の実施形態では、第１の液体は、約０．２７ｍＰａ・ｓ～約２００ｍＰａ・ｓ、例えば約０．２７ｍＰａ・ｓ～約５０ｍＰａ・ｓ、約１ｍＰａ・ｓ～約３０ｍＰａ・ｓ又は約２０ｍＰａ・ｓ～約５０ｍＰａ・ｓの範囲であり得る粘度を有する。さらに他の実施形態では、第１の液体は、約０．２７ｍＰａ・ｓ～約２００ｍＰａ・ｓ、例えば約０．２７ｍＰａ・ｓ～約１００ｍＰａ・ｓ、約０．２７ｍＰａ・ｓ～約５０ｍＰａ・ｓ、約０．２７ｍＰａ・ｓ～約３０ｍＰａ・ｓ、約１ｍＰａ・ｓ～約２０ｍＰａ・ｓ又は約１ｍＰａ・ｓ～約１５ｍＰａ・ｓの範囲の粘度を有する。粘度を制御する方法は、温度レギュレーション及び粘度修正添加物を含む。液体の混合物をまた使用して、粘度を制御し得る。

一部の実施形態では、第１の液体は、約０．０１～約１０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する。他の実施形態では、第１の液体は、約１００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する。さらに他の実施形態では、第１の液体は、約１０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する。特定の他の実施形態では、第１の液体は、約３ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する。特定の実施形態では、第１の液体は、約０．９ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する。好ましい実施形態では、第１の液体は、約０．５ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する。

特定の実施形態では、第１の液体は、界面活性剤をさらに含む。

一部の実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート、ステアリン酸マグネシウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｎ－１０１、グリセリン、ポリオキシエチル化ヒマシ油、ドキュセート、ステアリン酸ナトリウム、デシルグルコシド、ノノキシノール－９、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ビス（２－エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム、レシチン、ソルビタンエステル又はこれらの組合せである。特定の実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート、ドキュセート又はレシチンである。好ましい実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０又はポリソルベート８０である。特定の好ましい実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート２０又はポリソルベート８０である。特定の他の実施形態では、ソルビトールの脂肪酸エステルは、ソルビタンエステル、例えばｓｐａｎ２０、ｓｐａｎ４０、ｓｐａｎ６０又はｓｐａｎ８０である。

他の実施形態では、第２の液体は、水性、有機溶媒、イオン性液体、ヒドロゲル、イオノゲル、タンパク質安定剤又はこれらの組合せである。一部の実施形態では、第２の液体は、水性である。好ましい実施形態では、第２の液体は、有機溶媒である。

一部の実施形態では、有機溶媒は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ヒマシ油、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、魚油、グレープシード油、ヘーゼルナッツ油、硬化パーム種油、オリーブ油、ピーナッツ油、ハッカ油、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、ヒマワリ油、植物性油、クルミ油、ポリエチレングリコール、グリコフロール、アセトン、ジグリム、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、エチルエーテル、乳酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、メチルイソブチルケトン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、Ｎ－メチルピロリドン、ペルフルオロデカリン、２－ピロリドン、トリグリセリド、テトラヒドロフルフリルアルコール、分留植物脂肪酸Ｃ８及びＣ１０のトリグリセリド（例えば、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１０及びＭＩＧＬＯＹＬ（登録商標）８１２Ｎ）、飽和植物脂肪酸Ｃ８及びＣ１０のプロピレングリコールジエステル（例えば、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８４０）、オレイン酸エチル、カプリン酸エチル、アジピン酸ジブチル、脂肪酸エステル、ヘキサン酸、オクタン酸、トリアセチン、ジエチルグリコールモノエーテル、ガンマ－ブチロラクトン、ユージノール、チョウジ芽油、シトラール、リモネン又はこれらの組合せである。特定の実施形態では、有機溶媒は、酢酸エチル又は酢酸ブチルである。

さらに他の実施形態では、有機溶媒は、アセトン、アセトニトリル、非環式アルカン（例えば、ヘキサン、ヘプタン、ペンタン）、酢酸アミル、ブタノール、酢酸ブチル、クロロベンゼン、クロロホルム、クメン、シクロヘキサン、１，２－ジクロロエテン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、エタノール、２－エトキシエタノール、酢酸エチル、硝酸エチル、エチレングリコール、ヒドラジン、イソプロパノール、メタノール、酢酸メチル、２－メチル－１－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、メチルエチルケトン、メチルピロリドン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ニトロメタン、プロパノール、酢酸プロピル、スルホラン、プロピレングリコール、テトラヒドロフラン、テトラリン、トルエン、１，１，２－トリクロロエタン、トリエチルアミン、キシレン、安息香酸ベンジル、乳酸エチル、ジメチルイソソルビド、ジメチルスルホキシド、グリコフロール、ジグリム、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ポリエチレングリコール、２－ピロリドン、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド、酢酸オクチル、エタノール、ブタノール、オクタノール、デカノール、ジグリム、トコフェロール、オクタ－フルオロプロパン、（ペルフルオロヘキシル）オクタン、ｎ－アセチルトリプトファン、トリグリセリド、分留植物脂肪酸Ｃ８及びＣ１０のトリグリセリド、飽和植物脂肪酸Ｃ８及びＣ１０のプロピレングリコールジエステル、ラウリン酸エチル、カプリル酸メチル、カプリン酸メチル、ミリスチン酸メチル、オレイン酸メチル、リノール酸メチル、アジピン酸ジメチル、スベリン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、マカデミアナッツ脂肪酸エチル、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、ラウリン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、コハク酸ジエチル、ポリソルベートエステル、エタノールアミン、プロパン酸、トリアセチン、シトラール、アニソール、アネトール、ベンズアルデヒド、リナロール、カプロラクトン、フェノール、チオグリセロール、ジメチルアセトアミド、ギ酸エチル、エチルヘキシルアセテート、ユージノール、チョウジ芽油、ジエチルグリコールモノエーテル、ジメチルイソソルビド、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、Ｎ－メチルピロリドン、ペルフルオロデカリン、２－ピロリドン、オレイン酸エチル、カプリン酸エチル、アジピン酸ジブチル、ヘキサン酸、オクタン酸、ジエチルグリコールモノエーテル、ガンマ－ブチロラクトン、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、炭酸プロピレン、オクタノール、ヘキサノール、モノオレイン酸ソルビタン、ｎ－アセチルトリプトファン、ソルケタール、アルキルアセテート、アリールアセテート、アリールアルキルアセテート、トリルアセテート、酢酸ベンジル、ポリソルベート８０、酢酸フェネチル、酢酸フェニル、グリセロール又はこれらの組合せである。

特定の実施形態では、有機溶媒は、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、クメン、１，２－ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２－ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、２－エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２－メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、メチルイソブチルケトン、Ｎ－メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン、テトラリン、トルエン、１，１，２－トリクロロエテン、キシレン、酢酸、アセトン、アニソール、１－ブタノール、２－ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３－メチル－１－ブタノール、メチルエチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、ペンタン、１－ペンタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、酢酸プロピル、トリエチルアミン、１，１－ジエトキシプロパン、１，１－ジメトキシメタン、２，２－ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテル、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、デカノール、２－エチルヘキシルアセテート、酢酸アミル又はこれらの組合せである。

一部の実施形態では、第２の液体は、イオン性液体である。特定の実施形態では、第２の液体は、タンパク質安定剤である。

他の実施形態では、第２の液体は、約２００ｍＰａ・ｓ未満、約１５０ｍＰａ・ｓ未満、約１２５ｍＰａ・ｓ未満、約１００ｍＰａ・ｓ未満、約７５ｍＰａ・ｓ未満、約７５ｍＰａ・ｓ未満、約７０ｍＰａ・ｓ未満、約６５ｍＰａ・ｓ未満、約６０ｍＰａ・ｓ未満、約５５ｍＰａ・ｓ未満、約５０ｍＰａ・ｓ未満、約４５ｍＰａ・ｓ未満、約４０ｍＰａ・ｓ未満、約３５ｍＰａ・ｓ未満、約３０ｍＰａ・ｓ未満、約２５ｍＰａ・ｓ未満、約２０ｍＰａ・ｓ未満、約１９ｍＰａ・ｓ未満、約１８ｍＰａ・ｓ未満、約１７ｍＰａ・ｓ未満、約１６ｍＰａ・ｓ未満、約１５ｍＰａ・ｓ未満、約１４ｍＰａ・ｓ未満、約１３ｍＰａ・ｓ未満、約１２ｍＰａ・ｓ未満、約１１ｍＰａ・ｓ未満、約１０ｍＰａ・ｓ未満、約９．５ｍＰａ・ｓ未満、約９ｍＰａ・ｓ未満、約８．５ｍＰａ・ｓ未満、約８ｍＰａ・ｓ未満、約７．５ｍＰａ・ｓ未満、約７ｍＰａ・ｓ未満、約６．５ｍＰａ・ｓ未満、約６ｍＰａ・ｓ未満、約５．５ｍＰａ・ｓ未満、約５ｍＰａ・ｓ未満、約４．５ｍＰａ・ｓ未満、約４ｍＰａ・ｓ未満、約３．５ｍＰａ・ｓ未満、約３ｍＰａ・ｓ未満、約２．５ｍＰａ・ｓ未満、約２ｍＰａ・ｓ未満、約１．５ｍＰａ・ｓ未満、約１ｍＰａ・ｓ未満、約０．５ｍＰａ・ｓ未満、約０．１ｍＰａ・ｓ未満、約０．０５ｍＰａ・ｓ未満又は約０．０１ｍＰａ・ｓ（１ミリパスカル秒）未満の粘度を有する。他の実施形態では、第２の液体は、約０．０１ｍＰａ・ｓ～約１０，０００ｍＰａ・ｓ、例えば約０．０１ｍＰａ・ｓ～約１，０００ｍＰａ・ｓ、約０．０１ｍＰａ・ｓ～約１００ｍＰａ・ｓ、約０．０１ｍＰａ・ｓ～約５０ｍＰａ・ｓ、約０．０１ｍＰａ・ｓ～約２５ｍＰａ・ｓ、約０．０１ｍＰａ・ｓ～約１０ｍＰａ・ｓ、約０．０１ｍＰａ・ｓ～約５ｍＰａ・ｓ又は約０．０１ｍＰａ・ｓ～約１ｍＰａ・ｓの粘度を有する。特定の実施形態では、第２の液体は、約０．２７ｍＰａ・ｓ～約２００ｍＰａ・ｓ、例えば約０．２７ｍＰａ・ｓ～約５０ｍＰａ・ｓ、約１ｍＰａ・ｓ～約３０ｍＰａ・ｓ又は約２０ｍＰａ・ｓ～約５０ｍＰａ・ｓの範囲であり得る粘度を有する。さらに他の実施形態では、第２の液体は、約０．２７ｍＰａ・ｓ～約２００ｍＰａ・ｓ、例えば約０．２７ｍＰａ・ｓ～約１００ｍＰａ・ｓ、約０．２７ｍＰａ・ｓ～約５０ｍＰａ・ｓ、約０．２７ｍＰａ・ｓ～約３０ｍＰａ・ｓ、約１ｍＰａ・ｓ～約２０ｍＰａ・ｓ又は約１ｍＰａ・ｓ～約１５ｍＰａ・ｓの範囲の粘度を有する。粘度を制御する方法は、温度レギュレーション及び粘度修正添加物を含む。液体の混合物をまた使用して、粘度を制御し得る。

特定の実施形態では、第２の液体は、界面活性剤をさらに含む。さらに他の実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート、ステアリン酸マグネシウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｎ－１０１、グリセリン、ポリオキシエチル化ヒマシ油、ドキュセート、ステアリン酸ナトリウム、デシルグルコシド、ノノキシノール－９、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ビス（２－エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム、レシチン、ソルビタンエステル又はこれらの組合せである。

一部の実施形態では、第２の液体は、約０．０１～約１０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する。他の実施形態では、第２の液体は、約１０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する。さらに他の実施形態では、第２の液体は、約５ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する。特定の他の実施形態では、第２の液体は、約２ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する。特定の実施形態では、第２の液体は、約０．７０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する。好ましい実施形態では、第２の液体は、約０．４０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する。

本明細書に記載のような液滴は、第１の液体及び１種又は複数の作用剤、例えば治療剤及び／又は診断用剤を含み得る。特定の実施形態では、治療剤は、治療用生物学的作用剤である。さらに他の実施形態では、治療用生物学的作用剤は、約０．５～約１．０の単位活量を有する。特定の他の実施形態では、第１の液体中の作用剤、例えば治療剤又は診断用剤の濃度は、約０．０００１～約１０００ｍｇ／ｍＬ、例えば約１００～約９００ｍｇ／ｍＬ、約２００～約８００ｍｇ／ｍＬ、約２００～約７００ｍｇ／ｍＬ、約２００～約６００ｍｇ／ｍＬ又は約３００～約５００ｍｇ／ｍＬの範囲であり得る。

一部の実施形態では、第１の液体は、水性であるか又は有機溶媒であり、第２の液体は、油、水性であるか又はイオン性液体である。他の実施形態では、第１の液体及び／又は第２の液体は、約０．０１ｍＰａ・ｓ～約１０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する。特定の実施形態では、第２の液体は、異なる極性の２種以上の液体の混合物であり、ここで、混合物は、第１の液体と異なる溶解度を有する液体を含む。さらに他の実施形態では、第１の液体又は第２の液体は、炭水化物、ｐＨ調整剤、塩、キレート剤、鉱物、ポリマー、界面活性剤、タンパク質安定剤、乳化剤、防腐剤、アミノ酸、抗酸化剤、タンパク質、有機溶媒、パラベン、殺菌剤、殺真菌剤、ビタミン、保存剤、栄養培地又はこれらの組合せをさらに含む。用語「極性」は、溶媒の全体的な溶媒和能力（溶媒和力）を指し、これは、溶質イオン又は分子と溶媒分子との間の全ての可能な非特異的及び特異的分子間相互作用の作用（しかし、溶質の分子のイオンの明確な化学変換をもたらすそれらの相互作用を除く）によって決まる（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９４，９４，２３１９－２３５８）。溶媒極性の予測は、それらの比誘電率から行い得る。高い比誘電率を有する溶媒はより極性であると考えられ、低い比誘電率を有する溶媒はより極性でないか又は非極性（＜約１５）であると考えられる。

他の実施形態では、他の成分のそれぞれは、独立に、第１の液体の約０．０００１～約９９％（ｗ／ｖ）、例えば約０．０００１～約９０％（ｗ／ｖ）、約０．０００１～約５０％（ｗ／ｖ）、約０．０００１～約１０％（ｗ／ｖ）、約０．０００１～約１％（ｗ／ｖ）又は約０．０００１～約０．１％（ｗ／ｖ）である。特定の実施形態では、第１の液体、第２の液体又は媒体中に存在するさらなる化合物、すなわち添加剤の量は、表２において示す通りである。

一部の実施形態では、第２の液体中の液滴表面上の凝集力（例えば、界面張力）は、液滴を球形形状に導き、これは、乾燥の過程において維持される。他の実施形態では、粒子の球形度は、約０．１～約１の範囲、例えば少なくとも約０．２、約０．４、約０．６又は約０．８である。特定の実施形態では、プロセスは、高い球形度（約＞０．９）及び丸さ又は円形度を有する均一な粒子をもたらすことができる。粒子の球形度を測定する方法は、粒子の走査型電子顕微鏡写真の画像分析を含み、ここで、平均丸さは、画像平面上に投影された粒子の横断面形を基準として計算する。このような丸さ又は円形度係数を拡張して、対応する球形度を同定することができる。

他の実施形態では、液滴は、コア－シェル形態構造を有し、ここで、第１の液体（液滴「コア」）は、さらなる液体の１つ又は複数の同心円層（液滴「シェル」）で囲まれており、これらのそれぞれは、特有の一連の成分及び／又は特有の濃度の成分によって定義し得るか又は定義し得ない。それぞれのシェル液体は、水性液体、有機液体、油、イオン性液体又はこれらの組合せであり得、１種若又は複数の作用剤、例えば治療剤又は診断用剤を含む。シェル液体中の作用剤、例えば治療剤又は診断用剤の濃度は、約０．０００１～約１０００ｍｇ／ｍＬ、例えば約１００～約９００ｍｇ／ｍＬ、約２００～約８００ｍｇ／ｍＬ、約２００～約７００ｍｇ／ｍＬ、約２００～約６００ｍｇ／ｍＬ又は約３００～約５００ｍｇ／ｍＬの範囲であり得る。シェル液体は、例えば、炭水化物、ｐＨ調整剤、塩、キレート剤、鉱物、ポリマー、界面活性剤、アミノ酸、オリゴペプチド、生物学的添加剤、化学的添加剤、防腐剤、抗酸化剤、パラベン、殺菌剤、殺真菌剤、ビタミン、保存剤、鎮痛剤及び／又は栄養培地をさらに含むことができる。

一部の実施形態では、第１の液体及び／又はシェル液体中の界面活性剤は、液滴の癒着を防止する。他の実施形態では、オリゴペプチド添加剤、タンパク質添加剤及び／又は作用剤自体、例えば治療剤又は診断用剤は、界面活性剤として作用とする。他の実施形態では、シェル層の１つ又は複数は、ヒドロゲル、イオノゲル、オルガノゲル又はいくつかのこれらの組合せである。

特定の実施形態では、液滴は、電荷を帯びている。レイリーリミットの画分として、液滴は平均して、約０～約１、例えば約０．１～約１．０、約０．２～約１．０、約０．３～約１．０、約０．４～約１．０又は約０．５～約１．０で荷電し得る。一部の実施形態では、荷電は、液滴癒着の軽減及び／又は目的の様々な粒子特性の制御を援助する。これらには、これらに限定されないが、選択された成分の形態構造、表面化学及び結晶化度が含まれる。用語「レイリーリミット」は、クーロン反発力が小滴における表面張力の結合力を乗り越え、クーロン分裂又はいくつかの他の機序による小滴からの電荷の離脱をもたらすポイントに相当する、例えば１キログラム当たりのクーロンの単位での比電荷を指す。

一部の実施形態では、ステップａ）の液滴は、マイクロ流体装置中で形成され、例えば形成される液滴が規則的に離間される。液滴は、粒子が形成されるのに十分な時間、装置を通して流動し得る。

他の実施形態では、第２の液体は、液滴及び粒子の密度間の密度を有する。液滴は第２の液体上を浮遊するが、形成された粒子は第２の液体上を浮遊しない。第１の液体は蒸発して、液滴を乾燥させる。特定の実施形態では、第２の液体は、液滴の密度より高い密度を有する。形成された液滴及び粒子は、第２の液体上を浮遊する。第１の液体は蒸発して、液滴を乾燥させる。さらに他の実施形態では、第２の液体は、液滴の密度より低い密度を有し、液滴は、第２の液体上を浮遊しない。第１の液体は第２の液体中に分散し、液滴を乾燥させる。

粒子の形成
本明細書に記載のような粒子は、第１の液体を含む液滴を第１の液体の除去を促進する第２の液体と接触させることによって形成することができる。一部の実施形態では、液滴は、別々の媒体中で形成され、その後、例えば液滴を第２の液体中又は上に滴下又は噴霧することによって第２の液体と接触させる。他の実施形態では、液滴が直ちに接触するように、液滴は第２の液体内で形成される。第１の液体が除去されると、液滴の成分の少なくとも部分セットが沈殿又は相分離を受け始めるとき、粒子形成が起こり始める。好ましい実施形態では、液滴を、液滴を第２の液体と接触させた後に乾燥させる。

一部の実施形態では、第１の液体が例えば拡散プロセスによって第２の液体にわたり分散した後、粒子が形成される。他の実施形態では、第２の液体は、第１の液体との変化する程度の混合性を有し得、粒子の成分又は粒子の成分の部分セット、例えば治療剤又は診断用剤に関して、弱いか又は無視し得るほどに可溶化の媒体を表し得る。作用剤、例えば治療剤又は診断用剤は、典型的には、生成の時間枠において又は生成の条件下において、第１の液体に対して第２の液体中でより可溶性でなく、例えば少なくとも約５分の１、１０分の１、１００分の１又は約１０００分の１より可溶性ではない。さらに他の実施形態では、第２の液体は、水性液体、有機液体、油、イオン性液体又はこれらの組合せである。第２の液体は、炭水化物、ｐＨ調整剤、塩、キレート剤、鉱物、ポリマー、界面活性剤、アミノ酸、オリゴペプチド、生物学的添加剤、化学的添加剤、防腐剤、抗酸化剤、パラベン、殺菌剤、殺真菌剤、ビタミン、保存剤、鎮痛剤、栄養培地又はこれらの組合せをさらに含むことができる。例示的な水性液体は、安定剤、例えばクラウディング剤を含有し得る。これらの溶液は、特定の実施形態では、添加剤、例えば塩（例えば、塩化ナトリウム）、糖及び糖アルコール（例えば、ソルビトール、デキストラン４０、デキストラン６０００若しくはトレハロース）、ポリマー（例えば、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ２０ｋ、フィコール４００、フィコール７０若しくはポリビニルピロリドン、例えばポビドン）、タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン若しくはウシ血清アルブミン）又はこれらの組合せを含む。第１及び第２の液体が水性であるさらに他の実施形態では、粒子は、液滴の浸透圧乾燥によって得られる。粒子を乾燥させるために使用される第２の液体は、特定の実施形態では、高濃度の溶質、例えば少なくとも約０．０３オスモル、少なくとも約０．２オスモル、少なくとも約１．０オスモル又は少なくとも約１．２オスモルを含む。

他の実施形態では、第２の液体中の界面活性剤は、液滴の癒着を防止することを助長する。特定の実施形態では、オリゴペプチド添加剤、タンパク質添加剤、作用剤自体、例えば治療剤若しくは診断用剤又はこれらの組合せは、界面活性剤として作用する。

粒子形成プロセスは、拡散等式∂ｃ₁（ｘ，ｔ）／∂ｔ＝Ｄ₁₂▽²ｃ₁（ｘ，ｔ）によって説明されるような第２の液体中の第１の液体の分散を考慮することによって認識することができ、式中、ｃ₁（ｘ，ｔ）は、位置ｘ及び時間ｔにおける第１の液体の濃度であり、Ｄ₁₂は、第２の液体中の第１の液体の拡散率である。球対称分散（球面半径ｒのみに沿った勾配）について、微分関係は、境界条件ｃ₁（ｒ_i，ｔ）＝ｃ_1,s及びｃ₁（ｒ→∞，ｔ）＝ｃ_1,0の制約のもとで、

となる。小滴ｒ＝ｒ_iの端における第１の液体の最初の濃度ｃ_1,sは、第２の液体中の第１の液体の溶解限度である一方、小滴から離れた濃度は、最初の飽和レベルｃ_1,0である。初期条件は、ｃ₁（ｒ，０）＝ｃ_1,0である。

及びＦｏ＝ｔＤ₁₂／ｒ_i ²を使用して等式を無次元化した後、変数

の変化を使用して、カルテシアン空間への問題を解読することができ、式中、Ｆｏは、フーリエ数である。本明細書において使用する場合、フーリエ数（Ｆｏ）又はフーリエ係数は、熱伝導の特性決定のために使用される無次元数として命名される。これは、

の制約のもとで、

を与え、これは、ラプラス変換方法を使用して閉形式で容易に解かれる熱及び質量移動からの周知の半無限の問題の形態である。これらの方法は、解

をもたらし、これは、全ての時間Ｆｏにおける小滴の外側の全ての位置における第２の液体中の第１の液体の濃度を説明する。小滴の表面における第２の液体中への第１の液体の無次元フラックスは、

であるという結果になる。所与の小滴を含む第１の液体全体の分散のために必要とされる時間は、第一近似としては、Ｆｏ^*＝ρ₁／３ｃ_1,s（１－ｃ_1,0／ｃ_1,s）であり、式中、ρ₁は、第１の液体の密度である。一部の実施形態では、比ρ₁／ｃ_1,sは、１より非常に大きく、特徴的な分散時間Ｆｏ^*は大きい。小滴の表面からの第１の液体のフラックスは、したがって、粒子が形成されるにつれ定常状態に近づくことが見られる。このような条件下において、表面フラックスは、液滴質量の変化の時間速度と関係があり、小滴サイズの時間的進化、したがって粒子形成についての時間尺度を下記の方法で説明し得る。小滴の質量ｍ＝４πｒ_i ³ρ_i／３は、速度ｄｍ／ｄｔ＝４πｒ_i ²ｊで第２の液体に分散している。ｄ（４πｒ_i ³ρ_i／３）／ｄｔ＝４πｒ_i ²ρ_i（ｄｒ_i／ｄｔ）であるため、小滴半径は、関連する速度ｄｒ_i／ｄｔ＝－ｊ／ρで進展する。

及びＦ₀＝ｔＤ₁₂／ｒ_i,0 ²で問題を再スケーリングした後、フラックスｊを置き換えることは、

を与える。分析的解法

は、長フーリエ時間

に対して妥当である（Ｆ．Ｉｎｃｒｏｐｅｒａ，ｅｔ ａｌ．，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ｈｅａｔ ａｎｄ Ｍａｓｓ Ｔｒａｎｓｆｅｒ，６^th Ｅｄ．，２００７）。粒子形成についての概ねの時間尺度は、したがって、Ｆｏ＝１．５Ｆｏ^*である。実時間は、小滴中の溶質の濃度及びそれらの密度に応じて変化する。例えば、形成された粒子の体積と最初の小滴の体積の比は、Ｖ_p／Ｖ_D＝（ｒ_p／ｒ_D）³である。粒子体積は、ｍ_p／ρ_p、すなわち粒子密度で割った粒子質量と記載することができ、そのためこの関係は、ｒ_p／ｒ_D＝（ｃ_sol／ρ_p）^1/3を意味し、式中、ｃ_solは、小滴中の溶質（溶解した固体）の濃度である。ｃ_sol／ρ_p＝１／８を有する小滴は、したがって、ｒ_p／ｒ_D≒１／２である粒子を生成する。等式６から、この場合、Ｆｏ≒（９／８）Ｆｏ^*である。実際の乾燥又は脱水時間は、溶質の濃縮、溶質の沈殿及び／又は相分離が起こり始めるにつれ、小滴中で起こる変化によって同様に変化し得る。選択したプロセス条件により、粒子の乾燥は、数ナノ秒～数日の期間にわたって起こり得る。第１の液体が水性であり、第２の液体が有機溶媒で特定の実施形態では、乾燥時間は、溶媒の化学的性質により、例えば約１μｓ～約１０００ｓで変化する。

他の実施形態では、粒子形成プロセス中の小滴内の溶質の分布は関連性がある。球対称空間において、この分布は、（Ｒ．Ｖｅｈｒｉｎｇ，Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ Ｓｃｉ．，２００７，３８，７２８－７４６）によって記載されており、

式中、ｃ_nは、小滴中のｎ番目の溶質の濃度であり、Ｄ_nは、小滴中のその特徴的な拡散率であり、例えば、拡散率は、粒子が形成されるにつれ時間（濃度）に応じて変化し得、Ｒ＝ｒ_i／ｒ_i,0は、無次元動径座標である。ｒ_i（ｄｒ_i／ｄｔ）が一定であるとき、等式７に対する分析的解法が存在する。これは、ｒ_i ²＝ｆ（ｔ）を意味する。等式６から、特定の実施形態では、特徴的なフーリエ数Ｆｏ^*が十分に長い限り、これは真である。この条件を課すことは、

を与え、式中、

は、所与の時間における小滴の体積で平均化した溶質の平均濃度である。Ｐｅ_nは、ｎ番目の溶質のペクレ数、すなわち小滴から離れる第１の液体の輸送速度と小滴内の溶質輸送速度の比である。これは、Ｐｅ_n＝－ｒ_i／Ｄ_n（ｄｒ_i／ｄｔ）として定義されることがある。等式６を考慮して、ペクレ数は、形態

を取り得る。

一部の実施形態では、等式８は、粒子形成プロセス中の小滴及び粒子の成分の動径分布の有用な推定を提供する。溶質の表面濃度（Ｒ＝１）は、場合により、粒子形成プロセスの重要な態様を決定し得るため、特に重量である。これは、典型的には、等式８における分母の数値積分によって算出される。しかし、適度に低いペクレ数（Ｐｅ＜２０）について、これは、

によって±１％の正確性に近づくことができ、式中、Ｅ_nは、表面濃縮因数である。

他の実施形態では、第２の液体は、粒子形成の時間尺度で及び粒子形成の条件下で小滴全体にわたって分散する。等式３と同様に、プロセスは、ｒ∈（０，ｒ_i）に対して境界条件∂ｃ₂／∂ｒ（０，ｔ）＝０及びｃ₂（ｒ_i，ｔ）＝ｃ_2,sの制約のもとで、

と記載することができる。ここで、ｃ₂（ｒ，ｔ）は、時間ｔにおける小滴（半径ｒ_i）内の第２の液体の濃度であり、Ｄ₂₁は、第１の液体中のその拡散率である。初期条件ｃ₂（ｒ，０）＝ｃ_2,0は、小滴内の第２の液体の最初の濃度を説明する。

及びＦｏ＝ｔＤ₂₁／ｒ_i ²を使用して等式を無次元化した後、変数

の変化を使用して、本明細書に従前に記載されているようにカルテシアン空間への問題を解読することができる。これは、

の制約のもとで、

を与える。式

の積解を探索することは、変数分離後、

が得られ、式中、

は、濃度の再スケーリングした形態である。等式１２から、小滴中の第２の液体の飽和についての時間尺度は、Ｆｏ₂ ^*＝ｔ₂ ^*Ｄ₂₁／ｒ_i ²～１／３であることを示すことができる。ｔ₂ ^*と特徴的な粒子形成時間ｔ_p ^*の比は、したがって、

であり、ここで、粒子形成時間は、Ｆｏ^*＝ｔ_p ^*Ｄ₁₂／ｒ_i ²＝ρ₁／３ｃ_1,s（１－ｃ_1,0／ｃ_1,s）から導かれる。特定の実施形態では、ｔ₂ ^*／ｔ_p ^*は小さく、小滴は、本明細書に記載のような粒子形成の時間尺度で及び本明細書に記載のような粒子形成の条件下において、第２の液体で飽和状態になるか又はほぼ飽和状態になることを意味する。他の実施形態では、ｔ₂ ^*／ｔ_p ^*は大きく、小滴は、開示される粒子形成の時間尺度及び開示される粒子形成の条件下で第２の液体で飽和状態にならないか又は飽和に近づかないことを意味する。

一部の実施形態では、第２の液体は、液滴が約６０秒で乾燥することを可能にする約１．５００未満のフーリエ数（Ｆｏ）を有する。他の実施形態では、第２の液体は、液滴が約６０秒で乾燥することを可能にする約１．０００未満のフーリエ数（Ｆｏ）を有する。さらに他の実施形態では、第２の液体は、液滴が約６０秒で乾燥することを可能にする約０．５００未満のフーリエ数（Ｆｏ）を有する。特定の他の実施形態では、第２の液体は、液滴が約５秒で乾燥することを可能にする約０．２０８未満のフーリエ数（Ｆｏ）を有する。当業者は、フーリエ数について予定されている範囲を知らされると、過度の負担を伴わずに、プロセスパラメーターをそれに合うように調節することができる。

本明細書に記載のような他の実施形態では、ステップｂ）は、第２の液体の温度を第１の液体の凝固点の約±３０℃に低下させることをさらに含む。一部の実施形態では、大気圧における第２の液体の沸点は、約０℃～約２００℃である。特定の実施形態では、ステップｂ）は、第２の液体の温度を、第１の液体の凝固点の約３０℃以内の温度に低下させることをさらに含む。特定の他の実施形態では、大気圧における第２の液体の沸点は、約０～約２００℃である。さらに他の実施形態では、第２の液体は、異なる極性の２種以上の液体の混合物である。特定の好ましい実施形態では、混合物は、異なる溶解度を有する液体を含む。

第２の液体と第１の液体の比：粒子形成プロセス中の第２の液体と第１の液体の比を操作して、本明細書に記載されている粒子形成プロセスの実施形態を制御し得る。第１の液体の完全又はほぼ完全な分散のために、第２の液体と第１の液体の比Ｖ＝Ｖ₂／Ｖ₁は、

として選択される。Ｖ₀超又はＶ₀未満の比は、それぞれより速い又はより遅い脱水をもたらす。前者の場合、第２の液体は、第１の液体の全てを受け入れる十分な能力を有し、等式５～７は、Ｖ／Ｖ₀が大きくなるにつれますます正確となる。後者の場合、第２の液体は、一次脱水が小滴の部分的で完全ではない乾燥をもたらすように、第１の液体についての不十分な能力を有する。それに続く洗浄及び／又は二次脱水ステップは、小滴中の第１の液体の量を低減させ、且つ粒子形成プロセスを完了するのにこの場合有用であり得る。一部の実施形態では、液体比は、Ｖ₀の約０～約１０００倍、例えばＶ₀の約０～約１００倍、Ｖ₀の約０～約１０倍、Ｖ₀の約０～約５倍、Ｖ₀の約０～約２．５倍、Ｖ₀の約０～約１倍、Ｖ₀の約０～約０．５倍、Ｖ₀の約０～約０．２５倍又はＶ₀の約０～約０．１倍の範囲である。

用語「一次脱水」は、第１の液体を含む液滴を第２の液体と接触させるように置き、例えば第２の液体への第１の液体の分散及び／又は蒸発により、第２の液体によって乾燥又は脱水するステップを指す。

用語「二次脱水」は、例えば、それによって粒子の残留水分及び／又は溶媒含量が修正される第１及び第２の液体の除去後の後加工ステップを指す。二次脱水の例示的な方法は、熱を加えることを伴うか又は伴わない真空乾燥、凍結乾燥、流動床乾燥、トレー乾燥、ベルト乾燥又はスラリー噴霧乾燥を含む。二次脱水は、粒子を第２の液体から分離するために使用される洗浄液体を除去するためにも使用され得る。好ましい実施形態では、第１及び第２の液体は、遠心分離、ふるい分け、濾過、磁気収集、溶媒交換又はデカントを通して除去される。

特定の実施形態では、本明細書に記載のような方法は、遠心分離、ふるい分け、濾過、磁気収集、溶媒交換、慣性分離、液体サイクロン分離又はデカントにより、第２の液体から粒子を除去することを含む。

他の実施形態では、本明細書に記載のような方法は、ステップｄ）後の、洗浄流体、例えば有機液体、超臨界流体、低温液体又はこれらの組合せによる粒子の洗浄をさらに含む。特定の実施形態では、洗浄流体は、有機液体、超臨界流体、低温液体又はこれらの組合せである。

粒子の乾燥、例えば第１及び第２の液体を除去して乾燥粒子を生成することは、本明細書に記載のような方法によって行うことができる。これらには、これらに限定されないが、暖かいガスの蒸発、凍結乾燥、臨界点乾燥、エマルジョン溶媒蒸発、エマルジョン溶媒拡散又はこれらの組合せが含まれる。特定の実施形態では、粒子は、凍結乾燥又は真空脱水によってさらに乾燥される。特定の他の実施形態では、乾燥後の粒子中の第１及び第２の液体の残留量は、約０～約１０重量％、例えば約０～約５重量％若しくは約０～約３重量％又は好ましくは約０～約１重量％である。さらに他の実施形態では、粒子は、乾燥後に残存する、１０重量％未満の第１の液体又は第２の液体を有する。

特定の他の実施形態では、方法は、粒子を第３の液体で洗浄することをさらに含む。好ましい実施形態では、第３の液体は、有機溶媒である。第３の液体は、蒸発、真空脱水又は凍結乾燥、例えば熱を加えることを伴うか又は伴わない真空乾燥、凍結乾燥、流動床乾燥、トレー乾燥、ベルト乾燥又はスラリー噴霧乾燥によっても除去され得る。好ましい実施形態では、粒子は、凍結乾燥又は真空脱水によってさらに乾燥される。

一部の実施形態では、暖かいガスの蒸発を使用して、粒子をさらに乾燥させる。他の実施形態では、粒子は、粒子をガスの流れと接触させることによってさらに乾燥させる。特定の実施形態では、ガスは、約－８０～約２００℃の温度を有する。特定の他の実施形態では、ガスは、約１０～約４０℃の温度を有する。さらに他の実施形態では、ガスは、約０～約１００％の相対湿度を有する。

特定の実施形態では、粒子は、本明細書に記載のような残留する第１及び／又は第２の液体を含み得るか又は含み得ない。

荷電及び制御の他の形態：本明細書に記載のように、粒子は、電界の存在下で形成し得る。電界の存在下で生成された粒子は、電界の非存在下で生成された粒子の直径以下の平均直径を有し得る。特定の実施形態では、粒子は、粒子癒着を実質的に最小化する正味電荷を含む。

本開示の液滴は、電界において形成することができ、場合により電荷を担持する。特定の実施形態では、その中で液滴が形成される媒体、例えば第２の液体は、典型的には、誘電体媒体である。一部の実施形態では、小滴上の電界及び／又は電荷は、自由電荷及び／又は極性分子が、クーロン効果によって第１の液体の液滴の表面に移動するようなものである。前者の現象、液滴が形成される第１の液体及び誘電体媒体間の界面における自由電荷の局在化は、表面電荷の層を生じさせる。他の実施形態では、このような効果を活用して、液滴及び／又は粒子の構造及び／又は表面特性に影響を与える。これは、表面電荷を使用して、球形粒子の形態構造が他に容易に到達可能でない条件、すなわち高いペクレ数下において、球形粒子の形態構造を達成する場合を含む。さらに他の実施形態では、液滴の表面近くで極性であり得る第１の液体の調整は、第２の液体による第１の液体のより速い除去を促進する。これは、作用剤、例えば治療剤又は診断用剤間の表面に関連する分解事象も軽減し得、電界の非存在下で典型的であるものに対して乾燥後の粒子中の第１の液体の残留量を減少させる。

一部の実施形態では、電界及び／又は電荷は、自由電荷及び／又は極性分子が、クーロン効果に基づいて第１の液体の液滴の表面に動くようなものであり、液滴の１つ又はいくつかの成分、例えば治療剤、診断用剤又は液滴が含み得る様々な添加剤のいずれかは結晶化する。作用剤又は他の液滴成分の結晶核生成を制御して、望ましい多形を得ることができる（Ａ．Ｚｉａｂｉｃｋｉ，Ｌ．Ｊａｒｅｃｋｉ，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｙｍｐｏｓｉａ，１９９６，１０４，６５－８７）。他の実施形態では、結晶化は、優先される方向、例えば電界の向きの線に沿って進行する。

コア－シェル粒子は、第１の液体単独を含む、すなわちシェル液体の非存在下で正味電荷又は電界の仲介によって液滴からも生成され得る。一部の実施形態では、これは、液滴が正味電荷を担持するとき、且つ／又は外部電界が印加されるとき、特定の極性分子及び自由電荷が液滴の表面においてそれら自体が配列する傾向を活用することによって達成される。他の実施形態では、これは、液滴のコア又はその表面の方向に向かって治療剤又は診断用剤の局在化を生じさせ、これは、脱水中に保存し得る。特定の実施形態では、これは、粒子の厚さにわたり様々な作用剤（例えば、治療剤、診断用剤、添加剤）の決定的な層形成が関与する。さらに他の実施形態では、非治療用成分、例えば塩（例えば、塩化ナトリウム）又は糖（例えば、スクロース）は、優先的に電界によって表面に駆動され、粒子、結晶又は他のものの周りに薄いシェルを形成する。このシェルは、保護効果を有するか、又は薬物動態に対する制御の手段を実現し得る。特定の他の実施形態では、液滴成分の部分は、均一又は連続的なシェルを必ずしも形成することなく、粒子表面において局在化している。

他の実施形態では、粒子は、電界の存在下で形成される。一部の実施形態では、電界の存在下で形成される粒子は、電界の非存在下で生成された粒子の直径以下の平均直径を有する。特定の実施形態では、粒子は、正味電荷を含む。

癒着：粒子形成プロセス中に癒着の程度を制御することは、望ましい粒径分布を達成するのに重要であり得る。癒着の制御は、いくつかの方法で達成することができる。これらは、界面活性剤の使用、液滴荷電、制御された液滴を広めること、混合又はこれらの組合せの使用を含む。一部の実施形態では、後者の方法は、粒子形成の時間尺度で及び粒子形成の条件下で液滴を安定化するのに必要とされる界面活性剤の量を軽減することを助長するために好ましい。このような軽減は、粒子中に存在し得る界面活性剤の量を制限し、それにより作用剤、例えば治療剤又は診断用剤を含む粒子の他の成分の重量分率を増進するために有利であり得る。他の実施形態では、粒子中の界面活性剤の重量分率は、約０～約５０％、例えば約０～約１０％、約０～約５％、約０～約３％、約０～約１％、約０～約０．５％、約０～約０．０１％又は約０～約０．００１％である。癒着の程度を定量化する例示的な方法は、体積加重平均粒径を測定することと、これを、最初の小滴サイズ分布、すなわち癒着が起こる前の小滴サイズ分布に基づいて推定した体積加重平均サイズと比較することとを含む。測定した平均サイズは、推定平均サイズの約１～約５倍、例えば推定平均サイズの約１～約３倍、推定平均サイズの約１～約２倍、推定平均サイズの約１～約１．５倍、推定平均サイズの約１～約１．２倍又は推定平均サイズの約１～約１．１倍である。

本明細書に記載のように、界面活性剤の使用は、液体－液体系を安定化するための方法であり得る。一部の実施形態では、液滴は、第１及び／又は第２の液体に適切な界面活性剤を加えることにより、粒子形成の時間尺度で及び粒子形成の条件下で安定化している。臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）に関して、界面活性剤の濃度は、ＣＭＣの約０．０１～約１００倍、例えばＣＭＣの約０．１～約１０倍、ＣＭＣの約１～約５倍又はＣＭＣの約１～約３倍である。他の実施形態では、界面活性剤の濃度は、約０．０００１～約１００ｍｇ／ｍＬ、例えば約０．００１～約１０ｍｇ／ｍＬ、約０．０１～約１０ｍｇ／ｍＬ又は約０．０１～約１ｍｇ／ｍＬである。本明細書において使用する場合、用語「臨界ミセル濃度」又は「ＣＭＣ」は、それを超えるとミセルが形成され、且つそれを超えると系に加えられた全てのさらなる界面活性剤がミセルに向かう、液体中の界面活性剤の濃度を指す。

一部の実施形態では、液滴上の電荷は、癒着を軽減する。他の実施形態では、この効果を、第１の液体及び／又は第２の液体に加え得る界面活性剤に代わるものとして活用する。特定の実施形態では、この効果は、望ましい安定化のために必要とされる濃度を低減させるように、第１の液体及び／又は第２の液体中の界面活性剤の使用を補完する。臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）に関して、界面活性剤の濃度は、ＣＭＣの約０～約１０倍、例えばＣＭＣの約０～約３倍、ＣＭＣの約０～約１倍、ＣＭＣの約０～約０．５倍、ＣＭＣの約０～約０．１倍、ＣＭＣの約０～約０．０１倍又はＣＭＣの約０～約０．００１倍である。特定の他の実施形態では、界面活性剤の濃度は、約０～約１０ｍｇ／ｍＬ、例えば約０～約１ｍｇ／ｍＬ、約０～約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０～約０．０１ｍｇ／ｍＬ又は約０～約０．００１ｍｇ／ｍＬである。

特定の実施形態では、液滴は、少なくとも１つのチャネルを有する装置、例えばマイクロ流体装置中で形成され、ここで、個々のチャネルの特性は、チャネルにおける液滴の滞留時間を制御するために操作される。一部の実施形態では、小滴は列中を流れ、チャネルにおいて制限された小滴－小滴相互作用を経験する。小滴及び／若しくは粒子がチャネルから収集されるか、又は小滴列が小滴－小滴相互作用を増進するような方法で他の方法で乱されると、滞留時間は、癒着が第１の液体又は第２の液体の界面活性剤含量に関わらず軽減されるように設計することができる。他の実施形態では、滞留時間は、等式６からの特徴的な粒子形成時間程度であるか又はそれに対して長く、例えば約０．５Ｆｏ^*～約１５０Ｆｏ^*、約０．５Ｆｏ^*～約１５Ｆｏ^*、約０．５Ｆｏ^*～約７．５Ｆｏ^*、約０．５Ｆｏ^*～約４．５Ｆｏ^*、約０．５Ｆｏ^*～約３．０Ｆｏ^*又は約０．５Ｆｏ^*～約１．５Ｆｏ^*である。特定の他の実施形態では、粒子は、個々のチャネルにおける滞留中に実質的に形成される。さらに他の実施形態では、滞留時間は、等式６からの特徴的な粒子形成時間未満であるが、依然として原粒子の形成のために十分である（例えば、約０．０００１Ｆｏ^*～約０．５Ｆｏ^*、約０．００１Ｆｏ^*～約０．５Ｆｏ^*、約０．０１Ｆｏ^*～約０．５Ｆｏ^*、約０．０５Ｆｏ^*～約０．５Ｆｏ^*又は約０．１Ｆｏ^*～約０．５Ｆｏ^*）。原粒子は、粒子形成プロセス中に起こり得る潜在的な小滴－小滴相互作用にも関わらず、癒着を妨げる表面特性、例えば濃縮された溶質の薄層を有する。

一部の実施形態では、ペクレ数Ｐｅ_mを有する溶質ｍを使用して、原粒子形成のための必要とされる滞留時間を操作する。溶質を最初の濃度ｃ_m,0で小滴中に添加し、これが臨界表面濃縮ｃ_m ^*に達するとき、癒着を効果的に防止する。等式８から、Ｒ＝１において

である。小滴中の平均濃度

は、

として算出することができる。等式６から、臨界表面濃縮は、概ね

の時間辺りで達することをこれは意味する。

他の実施形態では、癒着は、チャネルと関連する小滴生成頻度が非常に高いときでさえ制御される。チャネルと関連する小滴生成頻度は、約１Ｈｚ～約１０ＭＨｚ、例えば約１０Ｈｚ～約１０ＭＨｚ、約１００Ｈｚ～約１０ＭＨｚ、約１ｋＨｚ～約１０ＭＨｚ又は約１０ｋＨｚ～約１０ＭＨｚであり得る。特定の実施形態では、適切な界面活性剤を第１の液体及び／又は第２の液体に加え、癒着の制御をさらに補助する。臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）に関して、界面活性剤の濃度は、ＣＭＣの約０～約１０倍、例えばＣＭＣの約０～約３倍、ＣＭＣの約０～約１倍、ＣＭＣの約０～約０．５倍、ＣＭＣの約０～約０．１倍、ＣＭＣの約０～約０．０１倍又はＣＭＣの約０～約０．００１倍である。特定の他の実施形態では、界面活性剤の濃度は、約０～約１０ｍｇ／ｍＬ、例えば約０～約１ｍｇ／ｍＬ、約０～約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０～約０．０１ｍｇ／ｍＬ又は約０～約０．００１ｍｇ／ｍＬである。例えば、連続撹拌槽型反応器又は直線状流チャネルにおけるような第２の液体の撹拌又は運動の使用は、乾燥中に癒着を軽減するのに有用でもあり得る。好ましい実施形態では、正味電荷は、粒子癒着を実質的に最小化する。

滅菌性：滅菌性は、組成物を投与し得る安全性に影響を与えるため、医薬組成物の重大な意味を持つ様相である。例えば、滅菌性を達成した多くの粒子配合物、特に、微粒子配合物は、一般の滅菌技術、例えば除菌濾過が適合性ではないため、難問であり得る。除菌濾過ステップは、典型的には、例えばサイズが２００ｎｍ以下である濾過した液体のそれらの成分のみがそれを通して通過し得る膜が関与する。したがって、サイズが２００ｎｍ超の固体を有する粒子配合物を滅菌するよりむしろ濾過する。一部の実施形態では、本開示の配合物を、使用又は投与前に最終滅菌の代替のプロセスに供する。これらの滅菌プロトコル及びバイオバーデンを低減させることにおけるプロセスの有効性は、規制ガイドライン、例えばＵＳＰチャプター＜７１＞、ヨーロッパ薬局方チャプター、Ｓｔｅｒｉｌｉｔｙ：２．６．１、２１ＣＦＲ６１０．１２、ＩＣＨ Ｑ４Ｂ ＡＮＮＥＸ８（Ｒ１）、ＩＣＨ Ｑ５Ａなどにおいて列挙されたものに従って評価し得る。コンプライアンスを示す例示的な方法は、入れ物毎に約１ｍＬの薬物製品を適切な成長培地（ソイビーンカゼインダイジェスト培地、トリプシンソイブロス、Ｆｌｕｉｄ Ｔｈｉｏｇｌｙｃｏｌｌａｔｅ培地）中で約１４日の期間インキュベートし、約１０億単位の薬物製品中に約１又は約１００万単位の薬物製品中に約１で微生物成長がないことを確実にすることを含む。本明細書に開示されるように、「滅菌した」配合物は、無菌であるか、又は生きている微生物及びそれらの胞子を含まない。

一部の実施形態では、最終滅菌ステップは、ガンマ線照射が関与する。他の実施形態では、少なくとも約２～４ログ₁₀のウイルス微生物汚染物質を不活性化するのに必要とされる滅菌ステップは、約１０ｋＧｙ、約２０ｋＧｙ、約４０ｋＧｙ、約６０ｋＧｙ又は約１００ｋＧｙである。特定の実施形態では、粒子は、滅菌ステップの結果として生じる分解生成物の有害な効果を軽減する抗酸化剤又は捕捉剤を含む。

他の実施形態では、最終滅菌ステップは、一過性の熱処理が関与する。一部の実施形態では、配合物は、約６０～約２００℃、例えば約６０～約１８０℃、約６０～約１６０℃、約６０～約１４０℃、約６０～約１３０℃、約６０～約１２０℃又は約６０～約１１０℃の温度に曝露される。特定の実施形態では、曝露は、約１～約１４４時間、例えば約１～約１２０時間、約１～約１００時間、約１～約９０時間、約１～約７２時間、約１～約４８時間、約１～約３６時間又は約１～約２４時間の期間にわたり起こる。例えば、乾熱滅菌は、約８０℃の温度において約７２時間、約１６０℃において約２時間又は約１７０℃において約１時間行うことができる。特定の他の実施形態では、低温殺菌は、約６０℃において約１０時間行われる。

一部の実施形態では、滅菌は、配合物のベータ線、Ｘ線滅菌、蒸気滅菌、溶媒－洗剤不活性化ステップ、超臨界ＣＯ₂が媒介する滅菌、低ｐＨ保持、紫外線Ｃ曝露又は酸化エチレンが媒介する滅菌を使用することによって確実にされる。他の実施形態では、最終滅菌ステップは、約－１００～約６０℃の低温で行われる。特定の実施形態では、超臨界ＣＯ₂は、細菌胞子を含む微生物を効果的に不活性化することを意図する添加物（例えば、過酸化水素、水、無水酢酸など）をさらに含む。

他の実施形態では、第２の液体は、粒子形成中の小滴中のその存在がプロセス滅菌性を促進することを助けるように選択される。一部の実施形態では、第２の液体は、抗微生物性であるか、又は粒子内に含有されているこのような化合物を含有する。この化合物は、二次乾燥ステップ後でも粒子の内側に持続し得る。抗微生物活性を有する第２の液体として使用することができる有機液体には、これらに限定されないが、アセテート（例えば、酢酸エチル）及びアルコール（例えば、エタノール、フェノール）などが含まれ得る。第２の液体は、抗微生物添加剤、例えばフェノール物質、塩化ベンザルコニウム、リナロール、クマリン、ペルオキシド、活性塩素、アルカリ又はこれらの組合せも含有し得る。

一部の実施形態では、入口プロセス流のための、例えば粒子形成前の第１の液体及び／又は第２の液体上での使用のためのナノ濾過膜の使用は、プロセスのバイオバーデンの低減の一因となる。他の実施形態では、先行する滅菌性の措置の組合せを用いて、適切なバイオバーデンレベルに達する。

本明細書に記載のように、粒子は、形成後、例えば照射、低温殺菌、凍結又はガンマ線による照射によって滅菌し得る。特定の実施形態では、本明細書に記載のような方法は、第１及び第２の液体を除去した後に粒子の滅菌をさらに含む。特定の好ましい実施形態では、滅菌は、照射、低温殺菌又は凍結によって起こる。好ましい実施形態では、照射は、ガンマ線による。

粒子特性の制御
粒子の特性は、液滴の乾燥速度、液滴の成分のペクレ数、液滴の成分の濃度、液滴内の溶質沈殿若しくは相分離に続く粒子形成動態、液滴上の電荷及び／又はその中に液滴を配置し得る電界の特性をモジュレートすることによって制御することができる。特定の実施形態では、モジュレーションは、粒子のサイズ、形態構造、密度、多孔度、組成、表面エネルギー特性に影響を与え、粒子内の成分の分布を確立し、且つ例えば通常の噴霧乾燥におけるように、空気中で、第２の液体を伴わずに乾燥するとき取り組むことが困難であり得る重要な物理化学的特性をレギュレートすることを助ける。これらの特性は、粒子の溶解速度及びそれらの流れ特性を含む（Ｒ．Ｖｅｈｒｉｎｇ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓ．，２００８，２５，９９９－１０２２）。

本明細書に記載の方法は、一般に、粒子の形態構造を制御するために提供され、この方法は、ａ）第１の液体及び作用剤を含む液滴を提供することと；ｂ）特定のペクレ数下で液滴を第２の液体と接触させることと；ｃ）液滴を乾燥させることと；ｄ）第１及び第２の液体を除去することとを含み、特定のペクレ数は、粒子の形態構造を制御する。

一態様において、本開示は、粒子の形態構造を制御する方法を提供し、この方法は、ａ）第１の液体及び作用剤を含む液滴を提供することと；ｂ）液滴を、特定のペクレ数を有する可塑剤を含む第２の液体と接触させることと；ｃ）液滴を乾燥させることと；ｄ）第１及び第２の液体を除去することとを含み、可塑剤は、粒子の形態構造を制御する。

別の態様において、本開示は、粒子の形態構造を制御する方法を提供し、この方法は、ａ）第１の液体及び作用剤を含む液滴を提供することと；ｂ）液滴を第２の液体と接触させることと；ｃ）液滴を乾燥させることと；ｄ）第１及び第２の液体を除去することとを含み、第２の液体のペクレ数は、粒子の形態構造を制御する。

本明細書に開示されるように、作用剤は、治療剤又は診断用剤であり得る。特定の実施形態では、治療剤は、約０．５～約１．０の単位活量を有する。特定の好ましい実施形態では、治療剤は、治療用生物学的作用剤である。好ましい実施形態では、治療用生物学的作用剤は、約０．５～約１．０の単位活量を有する。

他の実施形態では、第１又は第２の液体は、粒子の形態構造を制御する可塑剤をさらに含む。例示的な可塑剤は、スクロース、キシリトール、ソルビトール、フルクトース、トリグリセリド、ペクチン、グリセロール、クエン酸トリエチル、酢酸エチル、クエン酸、オレイン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリソルベート８０、フタル酸ジエチル及び他のフタレート誘導体、ヒマシ油、トリアセチン、水、クロルフェニラミン、１－ブチル－３－メチルイミダゾリウムジオクチルスルホサクシネート、酢酸ヘキシル、水、２－エチルヘキシルアセテート、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ジメチルアセトアミド、様々な水性液体、有機液体、油、イオン性液体、多糖類、糖、ジオール、ポリオール、脂肪酸、脂肪酸エステル、エステル、界面活性剤又はこれらの組合せを含む。特定の実施形態では、可塑剤は、スクロース、キシリトール、ソルビトール、フルクトース、トリグリセリド、ペクチン、グリセロール、クエン酸トリエチル、酢酸エチル、クエン酸、オレイン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ソルビトールの脂肪酸エステル、フタル酸ジエチル及び他のフタレート誘導体、ヒマシ油、トリアセチン、水、クロルフェニラミン、１－ブチル－３－メチルイミダゾリウムジオクチルスルホサクシネート、酢酸ヘキシル、２－エチルヘキシルアセテート、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ジメチルアセトアミド又はこれらの組合せである。好ましい実施形態では、可塑剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０又はポリソルベート８０である。特定の好ましい実施形態では、可塑剤は、ポリソルベート２０又はポリソルベート８０である。特定の他の実施形態では、ソルビトールの脂肪酸エステルは、ソルビタンエステル、例えばｓｐａｎ２０、ｓｐａｎ４０、ｓｐａｎ６０又はｓｐａｎ８０である。

一部の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、１０％未満の内部空隙空間、第１及び第２の液体を除去した後、５％未満の内部空隙空間、第１及び第２の液体を除去した後、１％未満の内部空隙空間、第１及び第２の液体を除去した後、０．１％未満の内部空隙空間又は第１及び第２の液体を除去した後、０．０１％未満の内部空隙空間を含み得る。好ましい実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、いかなる内部空隙空間も実質的に含まない。

他の実施形態では、粒子の円形度は、第１及び第２の液体を除去した後、約０．８８～約１．００である。さらに他の実施形態では、粒子の円形度は、第１及び第２の液体を除去した後、約０．９０～約１．００である。特定の他の実施形態では、粒子の円形度は、第１及び第２の液体を除去した後、約０．９３～約１．００である。好ましい実施形態では、粒子の円形度は、第１及び第２の液体を除去した後、約０．９７～約１．００である。

一部の実施形態では、粒子の球形度は、第１及び第２の液体を除去した後、約０．１０～約１．００、第１及び第２の液体を除去した後、例えば少なくとも約０．２０、約０．４０、約０．６０又は約０．８０～約１．００の範囲であり得る。

好ましい実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、実質的に滑らかな表面を有する。

一部の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約１～約１００μｍ、第１及び第２の液体を除去した後、例えば約４～約１００μｍ、約１０～約１００μｍ又は約２０～約５０μｍの直径を有する。

他の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約５質量％未満の界面活性剤含量を有する。特定の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約３質量％未満の界面活性剤含量を有する。さらに他の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約０．１質量％未満の界面活性剤含量を有する。特定の他の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約０．０１質量％未満の界面活性剤含量を有する。一部の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約０．００１質量％未満の界面活性剤含量を有する。好ましい実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約１質量％未満の界面活性剤含量を有する。

一部の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約１．００～約６．００ｇ／ｃｍ³、第１及び第２の液体を除去した後、例えば約１．００～約５．００ｇ／ｃｍ³、約１．００～約３．００ｇ／ｃｍ³、約１．００～約２．００ｇ／ｃｍ³、約１．００～約１．５０ｇ／ｃｍ³、約１．３０～約１．５０ｇ／ｃｍ³、約１．３２～約１．５０ｇ／ｃｍ³又は約１．１０～約１．４０ｇ／ｃｍ³の骨格密度を示す。他の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約０．１０～約５．００ｇ／ｃｍ³、第１及び第２の液体を除去した後、例えば約０．１０～約２．５０ｇ／ｃｍ³、約０．１０～約１．４０ｇ／ｃｍ³、約０．５０～約１．４０ｇ／ｃｍ³又は約１．００～約１．４０ｇ／ｃｍ³の骨格密度を示す。特定の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約０．０９～約１．６０ｇ／ｃｍ³の骨格密度を有する。さらに他の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約１．３０～約１．５８ｇ／ｃｍ³の骨格密度を有する。好ましい実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約１．３２～約１．５０ｇ／ｃｍ³の骨格密度を有する。

他の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約１０００ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、例えば第１及び第２の液体を除去した後、約１０５０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１１００ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１１５０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１２００ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１２５０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３００ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３１０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３２０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３３０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３４０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３５０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３６０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３７０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３８０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１３９０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４００ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４１０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４２０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４３０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４４０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４５０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４６０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４７０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ、約１４８０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬ又は約１４９０ｍｇ／ｍＬ～約１５００ｍｇ／ｍＬの骨格密度を有する。

一部の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約０℃～約２５０℃、第１及び第２の液体を除去した後、例えば約３４℃～約２００℃、約５０℃～約２００℃、約６０℃～約２００℃、約４０～約１６０℃、約５０～約１１０℃、約６０～約１００℃又は約７５～約８０℃のガラス転移温度によって特性決定することができる。

他の実施形態では、粒子は、炭水化物、ｐＨ調整剤、塩、キレート剤、鉱物、ポリマー、界面活性剤、タンパク質安定剤、乳化剤、防腐剤、アミノ酸、抗酸化剤、タンパク質、有機溶媒、パラベン、殺菌剤、殺真菌剤、ビタミン、保存剤、栄養培地、オリゴペプチド、生物学的添加剤、化学的添加剤又はこれらの組合せをさらに含む。特定の実施形態では、粒子は、炭水化物、ｐＨ調整剤、塩、界面活性剤、タンパク質安定剤、乳化剤、アミノ酸又はこれらの組合せをさらに含む。

一部の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、治療用生物学的作用剤の２０％未満の凝集物又は２０％未満の断片化物、第１及び第２の液体を除去した後、例えば約１９％未満、１８％未満、１７％未満、１６％未満、１５％未満、１４％未満、１３％未満、１２％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１．９％未満、１．８％未満、１．７％未満、１．６％未満、１．５％未満、１．４％未満、１．３％未満、１．２％未満、１．１％未満、１％未満、０．９％未満、０．８％未満、０．７％未満、０．６％未満、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満又は０．１％未満を有する。他の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、治療用生物学的作用剤の１０％未満の凝集物又は１０％未満の断片化物、第１及び第２の液体を除去した後、例えば約９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１．９％未満、１．８％未満、１．７％未満、１．６％未満、１．５％未満、１．４％未満、１．３％未満、１．２％未満、１．１％未満、１％未満、０．９％未満、０．８％未満、０．７％未満、０．６％未満、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満又は０．１％未満を有する。特定の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、治療用生物学的作用剤の約３％～約１％の凝集物を有する。特定の他の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、治療用生物学的作用剤の約１％～約０．５％の凝集物を有する。好ましい実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、治療用生物学的作用剤のいかなる凝集物も実質的に含まない。さらに他の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、治療用生物学的作用剤の約１％未満の断片化物を有する。特定の好ましい実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、治療用生物学的作用剤のいかなる断片化物も実質的に含まない。

他の実施形態では、粒子は、粒子形成前の開始生物学的作用剤と比較して、第１及び第２の液体を除去した後、治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約５０％未満、第１及び第２の液体を除去した後、例えば約４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満の変化を有する。好ましい実施形態では、粒子は、粒子形成前の開始生物学的作用剤と比較して、第１及び第２の液体を除去した後、治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおけるいかなる変化も実質的にない。

一部の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後に残存する約３質量％未満の残留水分を有する。他の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後に残存する約２質量％未満の残留水分を有する。特定の他の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後に残存する約１質量％未満の残留水分を有する。さらに他の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後に残存する約０．１質量％未満の残留する第１及び第２の液体を有する。一部の好ましい実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後に残存する約０．０１質量％未満の残留する第１及び第２の液体を有する。特定の好ましい実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後に残存する約０．００１質量％未満の残留する第１及び第２の液体を有する。好ましい実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、質量によるいかなる残留する第１及び第２の液体も実質的に含まない。

他の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約９０重量％超の治療用生物学的作用剤を有する。特定の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約９５重量％超の治療用生物学的作用剤を有する。さらに他の実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約９８重量％超の治療用生物学的作用剤を有する。好ましい実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約９８重量％超の治療用生物学的作用剤を有する。特定の好ましい実施形態では、粒子は、第１及び第２の液体を除去した後、約９９重量％超の治療用生物学的作用剤を有する。

一部の実施形態では、第１の液体は、水性、有機溶媒、イオン性液体、ヒドロゲル、イオノゲル又はこれらの組合せである。他の実施形態では、第１の液体は、水性である。特定の実施形態では、第１の液体は、水、０．９％食塩水、乳酸加リンゲル液、緩衝液、デキストロース５％又はこれらの組合せである。特定の他の実施形態では、緩衝液は、酢酸緩衝液、ヒスチジン緩衝液、コハク酸緩衝液、ＨＥＰＥＳ緩衝液、トリス緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、リン酸緩衝食塩水、グリシン緩衝液、バルビタール緩衝液、カコジル酸緩衝液、ギ酸アンモニウム緩衝液、尿素溶液又はこれらの組合せである。好ましい実施形態では、第１の液体は、水である。

他の実施形態では、第１の液体中の治療剤の濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、第１の液体中の治療剤の濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬである。好ましい実施形態では、第１の液体中の治療剤の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬである。

一部の実施形態では、第１の液体は、約２００ｍＰａ・ｓ未満、約１５０ｍＰａ・ｓ未満、約１２５ｍＰａ・ｓ未満、約１００ｍＰａ・ｓ未満、約７５ｍＰａ・ｓ未満、約７５ｍＰａ・ｓ未満、約７０ｍＰａ・ｓ未満、約６５ｍＰａ・ｓ未満、約６０ｍＰａ・ｓ未満、約５５ｍＰａ・ｓ未満、約５０ｍＰａ・ｓ未満、約４５ｍＰａ・ｓ未満、約４０ｍＰａ・ｓ未満、約３５ｍＰａ・ｓ未満、約３０ｍＰａ・ｓ未満、約２５ｍＰａ・ｓ未満、約２０ｍＰａ・ｓ未満、約１９ｍＰａ・ｓ未満、約１８ｍＰａ・ｓ未満、約１７ｍＰａ・ｓ未満、約１６ｍＰａ・ｓ未満、約１５ｍＰａ・ｓ未満、約１４ｍＰａ・ｓ未満、約１３ｍＰａ・ｓ未満、約１２ｍＰａ・ｓ未満、約１１ｍＰａ・ｓ未満、約１０ｍＰａ・ｓ未満、約９．５ｍＰａ・ｓ未満、約９ｍＰａ・ｓ未満、約８．５ｍＰａ・ｓ未満、約８ｍＰａ・ｓ未満、約７．５ｍＰａ・ｓ未満、約７ｍＰａ・ｓ未満、約６．５ｍＰａ・ｓ未満、約６ｍＰａ・ｓ未満、約５．５ｍＰａ・ｓ未満、約５ｍＰａ・ｓ未満、約４．５ｍＰａ・ｓ未満、約４ｍＰａ・ｓ未満、約３．５ｍＰａ・ｓ未満、約３ｍＰａ・ｓ未満、約２．５ｍＰａ・ｓ未満、約２ｍＰａ・ｓ未満、約１．５ｍＰａ・ｓ未満、約１ｍＰａ・ｓ未満、約０．５ｍＰａ・ｓ未満、約０．１ｍＰａ・ｓ未満、約０．０５ｍＰａ・ｓ未満又は約０．０１ｍＰａ・ｓ（１ミリパスカル秒）未満の粘度を有する。

他の実施形態では、第１の液体は、界面活性剤をさらに含む。特定の実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート、ドキュセート又はレシチンである。好ましい実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０又はポリソルベート８０である。特定の好ましい実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート２０又はポリソルベート８０である。特定の他の実施形態では、ソルビトールの脂肪酸エステルは、ソルビタンエステル、例えばｓｐａｎ２０、ｓｐａｎ４０、ｓｐａｎ６０又はｓｐａｎ８０である。

一部の実施形態では、第２の液体は、水性、有機溶媒、イオン性液体、ヒドロゲル、イオノゲル、タンパク質安定剤又はこれらの組合せである。他の実施形態では、第２の液体は、水性である。好ましい実施形態では、第２の液体は、有機溶媒である。

他の実施形態では、有機溶媒は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ヒマシ油、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、魚油、グレープシード油、ヘーゼルナッツ油、硬化パーム種油、オリーブ油、ピーナッツ油、ハッカ油、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、ヒマワリ油、植物性油、クルミ油、ポリエチレングリコール、グリコフロール、アセトン、ジグリム、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、エチルエーテル、乳酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、メチルイソブチルケトン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、Ｎ－メチルピロリドン、ペルフルオロデカリン、２－ピロリドン、トリグリセリド、テトラヒドロフルフリルアルコール、分留植物脂肪酸Ｃ８及びＣ１０のトリグリセリド（例えば、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１０及びＭＩＧＬＯＹＬ（登録商標）８１２Ｎ）、飽和植物脂肪酸Ｃ８及びＣ１０のプロピレングリコールジエステル（例えば、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８４０）、オレイン酸エチル、カプリン酸エチル、アジピン酸ジブチル、脂肪酸エステル、ヘキサン酸、オクタン酸、トリアセチン、ジエチルグリコールモノエーテル、ガンマ－ブチロラクトン、ユージノール、チョウジ芽油、シトラール、リモネン又はこれらの組合せである。特定の実施形態では、有機溶媒は、酢酸エチル又は酢酸ブチルである。

特定の実施形態では、有機溶媒は、アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、クメン、１，２－ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２－ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、２－エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２－メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、メチルイソブチルケトン、Ｎ－メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン、テトラリン、トルエン、１，１，２－トリクロロエテン、キシレン、酢酸、アセトン、アニソール、１－ブタノール、２－ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３－メチル－１－ブタノール、メチルエチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、ペンタン、１－ペンタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、酢酸プロピル、トリエチルアミン、１，１－ジエトキシプロパン、１，１－ジメトキシメタン、２，２－ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテル、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、デカノール、２－エチルヘキシルアセテート、酢酸アミル又はこれらの組合せである。

一部の実施形態では、第２の液体は、イオン性液体である。特定の実施形態では、第２の液体は、タンパク質安定剤である。

他の実施形態では、第２の液体は、約２００ｍＰａ・ｓ未満、約１５０ｍＰａ・ｓ未満、約１２５ｍＰａ・ｓ未満、約１００ｍＰａ・ｓ未満、約７５ｍＰａ・ｓ未満、約７５ｍＰａ・ｓ未満、約７０ｍＰａ・ｓ未満、約６５ｍＰａ・ｓ未満、約６０ｍＰａ・ｓ未満、約５５ｍＰａ・ｓ未満、約５０ｍＰａ・ｓ未満、約４５ｍＰａ・ｓ未満、約４０ｍＰａ・ｓ未満、約３５ｍＰａ・ｓ未満、約３０ｍＰａ・ｓ未満、約２５ｍＰａ・ｓ未満、約２０ｍＰａ・ｓ未満、約１９ｍＰａ・ｓ未満、約１８ｍＰａ・ｓ未満、約１７ｍＰａ・ｓ未満、約１６ｍＰａ・ｓ未満、約１５ｍＰａ・ｓ未満、約１４ｍＰａ・ｓ未満、約１３ｍＰａ・ｓ未満、約１２ｍＰａ・ｓ未満、約１１ｍＰａ・ｓ未満、約１０ｍＰａ・ｓ未満、約９．５ｍＰａ・ｓ未満、約９ｍＰａ・ｓ未満、約８．５ｍＰａ・ｓ未満、約８ｍＰａ・ｓ未満、約７．５ｍＰａ・ｓ未満、約７ｍＰａ・ｓ未満、約６．５ｍＰａ・ｓ未満、約６ｍＰａ・ｓ未満、約５．５ｍＰａ・ｓ未満、約５ｍＰａ・ｓ未満、約４．５ｍＰａ・ｓ未満、約４ｍＰａ・ｓ未満、約３．５ｍＰａ・ｓ未満、約３ｍＰａ・ｓ未満、約２．５ｍＰａ・ｓ未満、約２ｍＰａ・ｓ未満、約１．５ｍＰａ・ｓ未満、約１ｍＰａ・ｓ未満、約０．５ｍＰａ・ｓ未満、約０．１ｍＰａ・ｓ未満、約０．０５ｍＰａ・ｓ未満又は約０．０１ｍＰａ・ｓ（１ミリパスカル秒）未満の粘度を有する。

形態構造：粒子の形態構造は、粒子形成における特定の用途、例えば本明細書に記載のような濃縮された医薬懸濁配合物について考慮すべき重要なことであり得る。所与の粒子濃度での懸濁液の見掛け粘度を最小化するために、粒子が内部空隙空間（例えば、多孔度）を含むか、又は不規則な形状を示す程度を最小化することは有利である。懸濁液の相対的粘度を開示しているＫｒｉｅｇｅｒ－Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ等式（Ｙ Ｐａｐｉｒ ａｎｄ Ｉ．Ｋｒｉｅｇｅｒ，Ｊ．Ｃｏｌｌｏｉｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ Ｓｃｉ．，ｖｏｌ．３４，ｎｏ．１，１９７０）を検討されたい。η＝（１－φ／φｍ）－^BΦ^m。ここで、ηは、粒子の非存在下での懸濁液の見掛け粘度と懸濁媒体の粘度の比である。φは、固体の有効な体積分率であり、φ_mは、固体の最大パッキングフラクション、すなわちηが無限となるとφがとることができる最大値であり、Ｂは、粒子－粒子相互作用を説明する係数である。Ｂについての最小値、いわゆる、２．５のアインシュタイン値は、非干渉性剛体球に対応する。多孔度αを有する粒子について、固体の実際の体積分率は、φ_act＝（１－α）φを介して有効な体積分率φに関連しており、ゼロでない多孔度が所与の粘度での濃度を制限する傾向があることを示す。同様に、不規則な形状の粒子は、特定の実施形態では、球形粒子についてのその値に対してφ_mを低減させ、且つ／又は相互作用係数Ｂを増加させる傾向があり、これらの両方は、懸濁液の粘度プロファイルに対する濃度への不利な効果によって典型的に表される。他の用途、例えば吸入可能な医薬組成物のために、高い多孔度及び／又は低い粒子密度は、有利な薬物動態を促進する特定の空気力学特性を達成するために望ましい。空気中の粉末の分散性は、粗い又は切子面のある表面フィーチャを有する粒子の使用を通して促進することもできる（Ｒ．Ｖｅｈｒｉｎｇ，Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ Ｓｃｉ．，２００７，３８，７２８－７４６）。様々な形態的特性、例えば球形度、表面フィーチャ、多孔度などの制御は、本明細書に記載のような粒子の実用的な用途のために重要であり得る。

一部の実施形態では、ペクレ数は、粒子の形態構造を制御するためにレギュレートされる。用語「ペクレ数」は、液滴又は粒子の外側の溶媒質量輸送プロセスの速度と、液滴又は粒子の内側の溶質質量輸送プロセスの速度の比を指す。乾燥期間中の本明細書に記載のような例示的なペクレ数は、約１以下であり、後退していく液滴表面の動径速度と比較して小滴内の溶質の輸送が速い領域を示す。このようなペクレ数は、規則的な球形粒子の形態構造と相関する傾向がある。約１以上のペクレ数について、液滴表面は、溶質に関して速く動く傾向があり、それにより小滴の表面近くで溶質の濃縮された層をもたらす（等式１０）。このタイプの状況は、典型的には、不規則な粒子の形態構造、すなわちより低いペクレ数と関連する形態構造より滑らかでなく、より球形でなく、且つ／又はより多孔質である形態構造と相関する。このような形態構造は、レーズン様フィーチャ（高い粗さ）及び／又は中央の空隙空間を含み得る。ペクレ数は、いくつかの異なる方法でレギュレートすることができる。等式９から、液体－液体系の様々な特性をモジュレートすることができる。このような特性は、少なくとも第２の液体中の第１の液体の溶解度ｃ_1,s及び第２の液体の最初の飽和レベルｃ_1,0を含む。さらに、拡散率Ｄ₁₂及びＤ_nは、制御し得る。これらの特性に影響を与え、且つ外部制御の影響を受けやすいパラメーターは、第１の液体及び／又は第２の液体の温度、粘度及び／又は極性並びに第１の液体及び第２の液体間の界面における表面張力を含む。

他の実施形態では、ステップｂ）のペクレ数は、約５００未満である。一部の実施形態では、ステップｂ）のペクレ数は、約１０未満である。特定の実施形態では、ステップｂ）のペクレ数は、約５未満である。さらに他の実施形態では、ステップｂ）のペクレ数は、約３未満である。特定の他の実施形態では、ステップｂ）のペクレ数は、約２未満である。好ましい実施形態では、ステップｂ）のペクレ数は、約１未満である。

一部の実施形態では、第２の液体中の第１の液体の溶解度ｃ_1,sは、制御することができる。他の実施形態では、第２の液体中の第１の液体の溶解度は、約０ｇ／Ｌから完全に混和性まで、例えば約０～約２５０ｇ／Ｌ、約０～約１００ｇ／Ｌ、約０～約５０ｇ／Ｌ、約０～約２５ｇ／Ｌ、約０～約１０ｇ／Ｌ、約０～約９ｇ／Ｌ、約０～約８ｇ／Ｌ、約０～約７ｇ／Ｌ、約０～約６ｇ／Ｌ、約０～約５ｇ／Ｌ、約０～約４ｇ／Ｌ、約０～約３ｇ／Ｌ、約０～約２ｇ／Ｌ又は約０～約１ｇ／Ｌの範囲である。本明細書に記載のような溶解度を制御する方法は、温度のレギュレーションを含むことができる。特定の実施形態では、液体の混合物を使用して、溶解度を制御する。さらに他の実施形態では、第１の液体を第２の液体と接触するように置き、第２の液体の組成を修正することにより、例えば第２の液体の成分の相対比を調節することにより、溶解度をその後調節する。

他の実施形態では、第２の液体中の第１の液体の飽和レベルｃ_1,0は、制御される。飽和レベルは、約０～約１００％、例えば約０～約５０％、約０～約１０％、約０～約５％又は約０～約１％の範囲である。

一部の実施形態では、第１及び／又は第２の液体の温度は、制御することができる。第１の液体及び第２の液体は、同じ温度又は異なる温度で保持し得る。他の実施形態では、それぞれの液体の温度は、独立に、約－１００～約３００℃、例えば約－２０～約１８０℃、約０～約１００℃、約０～約５０℃、約０～約４０℃、約０～約３０℃、約０～約２０℃、約０～約１０℃又は約０～約５℃である。好ましい実施形態では、それぞれの液体の温度は、約０～約２０℃、約０～約１０℃又は約０～約５℃である。

他の実施形態では、第１及び／又は第２の液体の粘度は、制御される。一部の実施形態では、第１の液体及び／又は第２の液体の粘度は、第２の液体中の第１の液体の拡散又は分散の係数、例えばＤ₁₂に影響を与え、それにより乾燥速度及びペクレ数をレギュレートする。それぞれの液体の粘度は、独立に、約０．０１ｍＰａ・ｓ～約１０，０００ｍＰａ・ｓ、例えば約０．０１～約１，０００ｍＰａ・ｓ、約０．０１～約１００ｍＰａ・ｓ、約０．０１～約５０ｍＰａ・ｓ、約０．０１～約２５ｍＰａ・ｓ、約０．０１～約１０ｍＰａ・ｓ、約０．０１～約５ｍＰａ・ｓ又は約０．０１～約１ｍＰａ・ｓであり得る。粘度を制御する方法は、温度レギュレーション及び粘度修正添加物、例えばポリマーを含み得る。液体の混合物をまた使用して、粘度を制御し得る。

一部の実施形態では、第１の液体及び／又は第２の液体の溶媒極性は、制御される。他の実施形態では、第１の液体は、約１～約２００、例えば約１～約１８０、約１０～約１４０、約３０～約１２０、約５０～約１００又は約７０～約８０の比誘電率を有する。さらに他の実施形態では、第２の液体は、約１～約２００、例えば約１～約１０、約１～約８０、約１～約５０、約１～約４０、約１～約３０、約１～約２０、約１～約１０、約１～約７、約１～約５又は約１～約３の比誘電率を有する。様々な液体の混合物を使用して、極性を制御し得る。

他の実施形態では、第１の液体及び第２の液体間の界面における表面張力は制御される。一部の実施形態では、表面張力は、約０～約１００ｍＮ／ｍ、例えば約０～約７０ｍＮ／ｍ、約０～約６０ｍＮ／ｍ、約０～約５０ｍＮ／ｍ、約０～約４０ｍＮ／ｍ、約０～約３０ｍＮ／ｍ、約０～約２０ｍＮ／ｍ、約０～約１０ｍＮ／ｍ、約０～約９ｍＮ／ｍ、約０～約８ｍＮ／ｍ、約０～約７ｍＮ／ｍ、約０～約６ｍＮ／ｍ、約０～約５ｍＮ／ｍ、約０～約４ｍＮ／ｍ、約０～約３ｍＮ／ｍ、約０～約２ｍＮ／ｍ又は約０～約１ｍＮ／ｍである。

一部の実施形態では、第２の液体は、２種以上の液体の混合物である。他の実施形態では、混合物を使用して、第２の液体の粘度及び／又は極性を微調整する。特定の実施形態では、混合物を使用して、第２の液体中の第１の液体の溶解度を微調整する。このような特性は、乾燥プロセスと関連する速度及びペクレ数に影響を与えることができるため、このような特性を使用して、混合物を含む液体の相対比の単純な調節により、様々な粒子特性（例えば、サイズ、形態構造、密度など）を直接的に制御し得る。例えば、２部混合物であり、第１の液体は、他の成分（成分Ｂ）より１つの成分（成分Ａ）においてより可溶性である。特定の他の実施形態では、成分Ｂの相対量を増加させることは、成分Ａのみを使用して他の方法で達成可能であるものよりも、より滑らかな、より球形及び／又はより多孔質でない粒子を生じさせる。さらに他の実施形態では、２部混合物について、混合物中の１つの液体は、約０～約９９．９９９９体積％、例えば約０～約９９体積％、約０～約９５体積％、約０～約９０体積％、約０～約７５体積％、約０～約５０体積％、約０～約２５体積％、約０～約１０体積％、約０～約５体積％、約０～約１体積％又は約０～約０．０００１体積％の濃度を有する。例示的な２部混合物には、これらに限定されないが、安息香酸ベンジル／アセトン（例えば、約５～３０％の安息香酸ベンジル、例えば約５：９５、約１０：９０、約１５：８５、約２０：８０、約２５：７５又は約３０：７０）、イソプロピルアルコール／ゴマ油（例えば、約３５～６５％のイソプロピルアルコール、例えば約３５：６５、約４０：６０、約４５：５５、約５０：５０、約５５：４５、約６０：４０又は約６５：３５）、ヘキサン／エタノール（例えば、約１０～３５％のヘキサン、例えば約１０：９０、約１５：８５、約２０：８０、約２５：７５、約３０：７０又は約３５：６５）、トルエン／アセトニトリル（例えば、約１０～３５％のトルエン、例えば約１０：９０、約１５：８５、約２０：８０、約２５：７５、約３０：７０又は約３５：６５）、綿実油／酢酸ブチル（例えば、約１０～３５％の綿実油、例えば約１０：９０、約１５：８５、約２０：８０、約２５：７５、約３０：７０又は約３５：６５）、トルエン／酢酸エチル（例えば、約１０～３５％のトルエン、例えば約１０：９０、約１５：８５、約２０：８０、約２５：７５、約３０：７０又は約３５：６５）、ジエチルエーテル／イソプロパノール（例えば、約５～３０％のジエチルエーテル、例えば約５：９５、約１０：９０、約１５：８５、約２０：８０、約２５：７５又は約３０：７０）、テトラヒドロフラン／ペンタン（例えば、約３５～６５％のＴＨＦ、例えば約３５：６５、約４０：６０、約４５：５５、約５０：５０、約５５：４５、約６０：４０又は約６５：３５）、サフラワー油／メタノール（例えば、約２５～５５％のサフラワー油、例えば約２５：７５、約３０：７０、約３５：６５、約４０：６０、約４５：５５、約５０：５０又は約５５：４５）及びライム油／アセトン（約５～３０％のライム油、例えば約５：９５、約１０：９０、約１５：８５、約２０：８０、約２５：７５又は約３０：７０）が含まれる。本明細書に記載のように、適切な液体の組合せ及び比、例えば第２の液体の成分を選択することは、粒子の乾燥スピード及びペクレ数を制御することができる。

第２の液体を含む混合物は、界面活性剤も含み得る。一部の実施形態では、界面活性剤は、第１及び第２の液体間の界面を確立し、他の実施形態では、乾燥スピード及びペクレ数をレギュレートすることを助ける。特定の実施形態では、界面活性剤は、乾燥プロセス中の小滴の癒着を制限し、且つ／又は第１の液体及び第２の液体間の界面における、作用剤、例えば治療剤又は診断用剤へのダメージを軽減する。第２の液体中の界面活性剤の濃度は、約０～約１００体積％、例えば約０～約５０体積％、約０～約２５体積％、約０～約１０体積％、約０～約５体積％、約０～約１体積％、約０～約０．１体積％、約０～約０．０１体積％、約０～約０．００１体積％又は約０～約０．０００１体積％の範囲である。第２の液体及び界面活性剤の例示的な混合物には、これらに限定されないが、ポリソルベート８０／酢酸エチル（例えば、約０．５：９５．５、例えば約０．１：９９．９、約１：９９、約２．５：９７．５、約５：９５、約１０：９０、約２０：８０）、Ｓｐａｎ２０／酢酸エチル（約０．５：９５．５、例えば約０．１：９９．９、約１：９９、約２．５：９７．５、約５：９５、約１０：９０、約２０：８０）、ポリソルベート２０／酢酸エチル（例えば、約０．５：９５．５、例えば約０．１：９９．９、約１：９９、約２．５：９７．５、約５：９５、約１０：９０、約２０：８０）、ポリソルベート８０／酢酸ブチル（例えば、約０．５：９５．５、例えば約０．１：９９．９、約１：９９、約２．５：９７．５、約５：９５、約１０：９０、約２０：８０）、ポリソルベート８０／イソプロパノール（例えば、約０．５：９５．５、例えば約０．１：９９．９、約１：９９、約２．５：９７．５、約５：９５、約１０：９０、約２０：８０）又はポリソルベート８０／綿実油／酢酸エチル（例えば、約０．５：２０：７９．５、例えば約０．１：２０：７９．９、約１：３０：６９、約２．５：１０：８７．５、約５：５：９０、約１０：５：７５、約２０：２０：６０）が含まれる。

溶質混合物の注意深い選択又は第１の液体中の濃度は、最終的な粒子の形態構造に影響を与えるのに有用でもあり得る。他の実施形態では、小滴の成分は、粒子形成プロセス中に小滴の他の成分に対して、小滴の表面において第１の液体が沈殿又は相分離することをもたらす、第１の液体中の拡散率Ｄ_n（対応するペクレ数Ｐｅ_n）及び／又は溶解限度によって典型的に表される。この現象を活用して、座屈して切子面のある又は「レーズン様」粒子（高い粗さ）を形成するシェルを生じさせる利益のために、表面を時期尚早に濃縮することができる（等式１０）。このような形態構造は、高いペクレ数の粒子形成プロセスに特有であり得、増進された粒子分散性特性を促進することを助けることができる（Ｒ．Ｖｅｈｒｉｎｇ，Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ Ｓｃｉ．，２００７，３８，７２８－７４６）。特定の実施形態では、小滴表面における選択された成分の濃縮は、粒子形成プロセス中にそれに続いて座屈しないシェルをもたらす（低い粗さ）。特定の他の実施形態では、球形粒子の形態構造（低いペクレ数プロセスに特有である）は、選択された成分の時期尚早な表面濃縮にも関わらず、回復することができる。

本明細書に開示されるように、シェルの進化は、第１の液体が原粒子から拡散し続けるにつれ、シェルの機械的特性及びそれに対して作用する界面力に大いに依存していることを考慮することによってさらに理解し得る。一部の実施形態では、選択された成分の表面濃縮にも関わらず、球形粒子の形態構造（低いペクレ数プロセスに特有である）が回復するように、シェルは硬く、界面力下で変形を耐えることができる。他の実施形態では、シェルは、界面力下で可塑的に変形し、シェルの座屈及びそれに続く低密度、実質的に滑らかな表面の粒子の形態構造をもたらす。特定の他の実施形態では、最終の粒子の形態構造は、ペクレ数を微調整することによるだけでなく、機械的特性又は界面力を操作することによって修正される。原粒子シェルの機械的特性は、液滴内の溶質及びそれらの濃度を変化させ、シェルが第１又は第２の液体によって可塑化される程度、可塑剤若しくは逆可塑剤が包含されることを修正することにより、又は粒子形成中の加工温度を操作することにより変化させることができる。第１の液体及び原粒子シェル間の界面又は第２の液体及び原粒子シェル間の界面における界面力は、第１の液体若しくは第２の液体の組成、第１の液体若しくは第２の液体内の界面活性剤が包含されることを変化させることにより、又は粒子形成中の加工温度を操作することにより変化させることができる。

一部の実施形態では、有効な可塑化は、概ね可塑剤のガラス転移温度での温度又は可塑剤のガラス転移温度より高い温度において、第１の液体及び／又は第２の液体中の可塑剤の使用を必要とする。粒子形成プロセス中に可塑剤の温度を制御することは、第１の液体及び／又は第２の液体の温度を制御することによって最も容易に達成することができる。他の実施形態では、第１の液体の成分、例えば作用剤が、１超のペクレ数によって典型的に表され、且つ有効な可塑化が存在しないことが、高いペクレ数プロセスの特徴をより示す粒子の形態構造が別の方法でもたらされる場合、有効な可塑化を活用して、より滑らかな、より球形及び／又はより多孔質でない粒子の形態構造を達成する。特定の実施形態では、第１の液体の成分、例えば作用剤は、１未満のペクレ数によって典型的に表されるという事実にも関わらず、高いペクレ数プロセスの特徴を示す粒子の形態構造が観察される。特定の他の実施形態では、有効な可塑化を利用して、より滑らかな、より球形及び／又はより多孔質でない粒子の形態構造を回復させる。その結果、可塑化は、成分のペクレ数に関わらず、より滑らかな、より球形及び／又はより多孔質でない粒子を達成するための潜在的に実行可能な機序であり得る。

他の実施形態では、様々な水性液体、有機液体、油、イオン性液体、多糖類、糖、ジオール、ポリオール、脂肪酸、脂肪酸エステル、エステル、界面活性剤又はこれらの組合せは、適切な加工条件下で有効な可塑剤として用いられる。例示的な可塑剤には、これらに限定されないが、スクロース、キシリトール、ソルビトール、フルクトース、トリグリセリド、ペクチン、グリセロール、クエン酸トリエチル、酢酸エチル、クエン酸、オレイン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリソルベート８０、フタル酸ジエチル又は他のフタレート誘導体、ヒマシ油、トリアセチン、水、クロルフェニラミン、１－ブチル－３－メチルイミダゾリウムジオクチルスルホサクシネート、酢酸ヘキシル、水、２－エチルヘキシルアセテート、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ジメチルアセトアミド又はこれらの組合せが含まれる。

可塑化と同様に、第１の液体の総溶質添加を増加させることは、粒子形成の動態が、表面の座屈が名目上の溶質濃度で優勢となる可能性が高いことがある場合、より滑らかな、より球形及び／又はより多孔質でない粒子を達成するために有用であり得る。同様に、座屈が名目上の溶質添加で他に優勢となり得ないとき、第１の液体の溶質添加が減少することを活用して、座屈を誘発又は助長することができる。

一部の実施形態では、第２の液体が第１の液体の小滴に導入される速度を活用して、粒子形成プロセスの実施形態を制御する。例えば、低い特徴的な乾燥時間Ｆｏ^*を有する（したがって高い対応するペクレ数を有する）第２の液体は、第１の液体と制御された速度で接触するように置かれて、より低い有効なペクレ数を達成することができる。このような制御は、特定の実施形態では、必須のペクレ領域を他に促進しない第２の液体により、望ましい形態構造、例えば連続的な球形形態構造を達成するのに有用であり得る。他の実施形態では、第１の液体の小滴は、第１の液体の分散についての能力の限界を有する媒体中で形成される（すなわち、Ｖは、Ｖ₀未満である）。低い特徴的なＦｏ^*を有する第２の液体を、十分な第１の液体が粒子から除去されるまで、その後徐々に加えることができる。

粒子多孔度の目的のある統合は、選択された用途のために有利であり得る。一部の実施形態では、第２の液体は、粒子形成の時間尺度で及び粒子形成の条件下において、相分離又は乳化を受ける前に少なくとも部分的に第１の液体に分散している。特定の実施形態では、分散された第２の液体を含む小滴中の任意の成分の濃度は、典型的には、第１の液体が第２の液体にわたり分散するにつれ増加する。特定の他の実施形態では、相分離又は乳化は、濃度が飽和限度ｃ_2,sにアプローチするにつれ、小滴中の第２の液体が拡散することができないことによる。相分離又は乳化が起こる程度は、作用剤、例えば治療剤若しくは診断用剤及び／又は添加剤の選択の関数であり得る。さらに他の実施形態では、この現象は、第２の液体の少なくとも一部を捕捉又はカプセル化する小滴の１つ又は複数の成分を含む、スキン、すなわち濃縮された表面層の形成（等式１０）に関連している。捕捉された第２の液体のそれに続く除去は、内部空隙空間及び多孔度を有する粒子を生成することができる。

特定の用途、例えば濃縮された医薬懸濁液のために、満足のいく滑らかさ、球形度及び／又は多孔度を示す粒子の形態構造は、本明細書において開示される方法論の１つ又は複数を使用して達成し得る。これは、第１の液体、例えば作用剤の主要成分が、十分に低いペクレ数によって典型的に表されることを確実にすることによって促進することができる。ペクレ数は、約０～約１０、例えば約０～約９、約０～約８、約０～約７、約０～約６、約０～約５、約０～約４、約０～約３、約０～約２、約０～約１、約０～約０．５、約０～約０．２５又は約０～約０．１であり得る。

特定の実施形態では、開示される方法の賢明な制御は、第１の液体の成分、例えば作用剤が、低い拡散率によって特性決定される場合においてでさえ、低いペクレ数を達成するのに有用である。脱水、例えば通常の噴霧乾燥に代わる代替のアプローチは、高い乾燥速度の状況に制限されるため、低い拡散率の成分についての対応するペクレ数は大きいことが多く、これは、目的の特定の形態構造が、到達可能でない可能性があることを意味する。したがって、本明細書に記載の方法は、選択された成分、例えば大きい生体分子についての特有のペクレ制御を提供することができる。加工条件により、成分の拡散率が約０～約１０，０００μｍ²／ｓ、例えば約０～約１，０００μｍ²／ｓ、約０～約１００μｍ²／ｓ、約０～約５０μｍ²／ｓ、約０～約２５μｍ²／ｓ、約０～約１０μｍ²／ｓ、約０～約５μｍ²／ｓ、約０～約２．５μｍ²／ｓ又は約０～約１μｍ²／ｓであるとき、低いペクレ数を達成し得る。

表面特性：粒子の表面特性は、本明細書に記載のような方法の特定の用途のために重要でもあり得る。例えば、表面粗さ及び表面化学は、分散性を促進し（Ｒ．Ｖｅｈｒｉｎｇ，Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ Ｓｃｉ．，２００７，３８，７２８－７４６）、且つ／又は溶解の反応速度をレギュレートするために重要であり得る。表面エネルギーは、粒子が凝結への強い傾向を示すよりむしろ分散するように、粒子が所与の媒体、例えば医薬懸濁配合物の連続相中で湿っていることを確実にするのに重要でもあり得る（Ｍ．Ｂｏｗｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，ｖｏｌ．１０１，ｎｏ．１２，２０１２）。

一態様において、本開示は、粒子の表面特性を制御する方法を提供し、この方法は、ａ）第１の液体、第１の成分及び第２の成分を含む液滴を提供することであって、第１の成分は、第２の成分よりもその溶解限度により近い量で存在するか、第１の成分は、第２の成分より高いペクレ数を有するか、又はこれらの組合せである、提供することと；ｂ）液滴を第２の液体と接触させることと；ｃ）液滴を乾燥させることと；ｄ）第１及び第２の液体を除去し、それにより粒子を形成することとを含み、第１の成分は、第２の成分と比較して粒子の表面において濃縮されている。

一部の実施形態では、粒子形成プロセス中に外部制御の影響を受けやすい様々なパラメーターを活用して、粒子の表面化学及び／又は表面エネルギーに影響を与える。これらには、これらに限定されないが、第１及び／又は第２の液体の温度、粘度、表面張力及び／又は極性が含まれる。他の実施形態では、第２の液体は、異なる極性の２種以上の液体の混合物である。特定の実施形態では、混合物は、異なる溶解度を有する液体を含む。

他の実施形態では、液滴は、粒子形成中に第２の液体にわたり分散するにつれ、第１の液体のハロによって囲まれる。等式４から、第２の液体中の第１の液体の分布

は、長フーリエ時間Ｆｏにおいて小滴の外側で

に近づく。一部の実施形態では、小滴の成分の１つ又は複数、例えば治療剤若しくは診断用剤及び／又は添加剤は、粒子形成の条件下においてハロ中で可溶性である。粒子形成方法論、例えば噴霧乾燥（Ｒ．Ｖｅｈｒｉｎｇ，Ｊ．Ａｅｒｏｓｏｌ Ｓｃｉ．，２００７，３８，７２８－７４６）とは異なり、本明細書に記載の方法は、粒子形成中の小滴及び第２の液体間の界面の外側の選択された成分の調整を促進する。特定の実施形態では、この現象を活用して、粒子の表面を選択された成分で装飾する。特定の他の実施形態では、表面の装飾を使用して、とりわけ、表面を機能化し、且つ／又はそのエネルギーをモジュレートする。

本明細書に記載のような形態構造方法と同様に、溶質混合物及び濃度の注意深い選択は、表面組成及びエネルギーに影響を与えるのに有用であり得る。一部の実施形態では、小滴の成分は、粒子形成プロセス中の小滴の他の成分に対して、小滴の表面において第１の液体が優先的に沈殿又は相分離することをもたらす、第１の液体中の拡散率Ｄ_n（対応するペクレ数Ｐｅ_n）及び／又は溶解限度によって典型的に表される。他の実施形態では、この現象を活用して、粒子の表面を選択された成分で装飾する。特定の実施形態では、表面装飾を使用して、表面を機能化し、且つ／又はそのエネルギーをモジュレートする。特定の他の実施形態では、コア－シェル構造は、高いペクレ数の成分が、より低いペクレ数を有する成分の内側コアの周りにシェルを形成するとき生成される。

一部の実施形態では、コア－シェル液滴を利用して、表面粗さ、化学的性質及び／又はエネルギーを制御することを意図するコア－シェル構造を含む粒子を生成する。シェルは、薬物動態においても重要な役割を果たし得る。本明細書に記載のような本開示の液滴は、１つ又は複数のシェル層を含み得、これらのそれぞれは、独特の溶媒によって典型的に表され得るか又は典型的に表され得ず、溶質、例えば治療剤、診断用剤又は添加剤の独特の組成を有する。液滴が１つ又は複数の液体（シェル）層を含むとき、粒子形成は、液滴の少なくとも最外側層の乾燥を必要とするが、また１つ又は複数の内側層の乾燥が関与し得る。他の実施形態では、コア－シェル液滴の最外側層は、本開示の方法によって乾燥されて、固体－シェル及び非固体、すなわち液体又はゲル様、内側層を有する粒子が生成される。特定の実施形態では、コア－シェル液滴の全ての層は、本開示の方法によって乾燥されて、固体層を有する粒子が生成される。

他の実施形態では、粒子は、コア及びシェルを含む形態構造を有する。他の実施形態では、シェルは、１つ又は複数の層を含む。さらに他の実施形態では、シェルは、ゲルである。特定の実施形態では、ゲルは、ヒドロゲル、イオノゲル又はオルガノゲルである。特定の他の実施形態では、シェルは、結晶性又は半結晶性である。特定の好ましい実施形態では、コアは、固体、ゲル又は液体である。

一部の実施形態では、結晶性又は半結晶性の表面材料は、対応するアモルファス物質より低いエネルギー状態によって典型的に表されるため、結晶性又は半結晶性シェルは、本明細書に記載されているいくつかの方法に有用である。例えば、結晶性表面物質は、粒子－粒子相互作用を軽減し、分散性を増進することを助長することができる。他の実施形態では、シェルは、必ずしも連続的又は完全に被包することを要せず、代わりに別個の結晶性表面ドメインを含み得る。特定の実施形態では、粒子表面において存在するように制御される成分又は小滴の成分は、本明細書に記載のような粒子形成の条件下で結晶化へのそれらの影響の受けやすさに基づいて選出される。

他の実施形態では、第２の液体は、例えば、異なる極性の２種以上の液体の混合物である。一部の実施形態では、混合物の１つの成分中の第１の液体の溶解度は、混合物の別の成分中の第１の液体の溶解度とは異なる。第１の液体が第２の液体中に分散するさらに他の実施形態では、生成された粒子の形態構造は、混合物中の液体の比を調節することによって制御することができる。例えば、より低い溶解度を含む混合物のより高い体積％は、より円形の粒子又は円形粒子を与えることができる。混合物中の１つの液体は、約１～約９９体積％、例えば約１～１０体積％、約５～２５体積％、約１０～３０体積％、約１５～５０体積％、約２０～６０体積％、約３０～７５体積％、約４０～８０体積％、約５０～９９体積％又は約７５～９９体積％であり得、残余は、他の液体である。例示的な混合物は、安息香酸ベンジル／アセトン（例えば、約５～３０％の安息香酸ベンジル、例えば約５：９５、約１０：９０、約１５：８５、約２０：８０、約２５：７５又は約３０：７０）、イソプロピルアルコール／ゴマ油（例えば、約３５～６５％のイソプロピルアルコール、例えば約３５：６５、約４０：６０、約４５：５５、約５０：５０、約５５：４５、約６０：４０又は約６５：３５）、ヘキサン／エタノール（例えば、約１０～３５％のヘキサン、例えば約１０：９０、約１５：８５、約２０：８０、約２５：７５、約３０：７０又は約３５：６５）、トルエン／アセトニトリル（例えば、約１０～３５％のトルエン、例えば約１０：９０、約１５：８５、約２０：８０、約２５：７５、約３０：７０又は約３５：６５）、綿実油／酢酸ブチル（例えば、約１０～３５％の綿実油、例えば約１０：９０、約１５：８５、約２０：８０、約２５：７５、約３０：７０又は約３５：６５）、トルエン／酢酸エチル（例えば、約１０～３５％のトルエン、例えば約１０：９０、約１５：８５、約２０：８０、約２５：７５、約３０：７０又は約３５：６５）、ジエチルエーテル／イソプロパノール（例えば、約５～３０％のジエチルエーテル、例えば約５：９５、約１０：９０、約１５：８５、約２０：８０、約２５：７５又は約３０：７０）、テトラヒドロフラン／ペンタン（例えば、約３５～６５％のＴＨＦ、例えば約３５：６５、約４０：６０、約４５：５５、約５０：５０、約５５：４５、約６０：４０又は約６５：３５）、サフラワー油／メタノール（例えば、約２５～５５％のサフラワー油、例えば約２５：７５、約３０：７０、約３５：６５、約４０：６０、約４５：５５、約５０：５０又は約５５：４５）及びライム油／アセトン（約５～３０％のライム油、例えば約５：９５、約１０：９０、約１５：８５、約２０：８０、約２５：７５又は約３０：７０）である。特定の他の実施形態では、第１の液体又は第２の液体は、約０．０１ｍＰａ・ｓ～約１０，０００ｍＰａ・ｓ、例えば約０．０１～約１，０００ｍＰａ・ｓ、約０．０１～約１００ｍＰａ・ｓ、約０．０１～約５０ｍＰａ・ｓ、約０．０１～約２５ｍＰａ・ｓ、約０．０１～約１０ｍＰａ・ｓ、約０．０１～約５ｍＰａ・ｓ又は約０．０１～約１ｍＰａ・ｓの粘度を有する。特定の好ましい実施形態では、第１の液体又は第２の液体は、界面活性剤をさらに含む。

組成物及び分解生成物：一部の実施形態では、成分を第１の液体に加えて、粒子形成の条件下で第２の液体の流入を制限する。第２の液体の浸透を制限することは、例えば、形成後に粒子中に残留する第２の液体の量を最小化し、且つ／又は第１の液体及び第２の液体の成分間の相互作用の結果として、望まれない分解生成物が形成する程度を軽減するのに有用であり得る。他の実施形態では、成分を加えて、小滴中の第２の液体の拡散率Ｄ₂₁を軽減し、Ｄ₁₂に関する相違を強化する。特定の実施形態では、成分を加えて、溶解度ｃ_2,sを制限する。さらに他の実施形態では、成分を加えて、このような効果の組合せを達成する。

他の実施形態では、第２の液体は、粒子形成中の小滴中のその存在が、作用剤、例えば治療剤又は診断用剤を安定化することを助長するように選択される。治療剤又は診断用剤は、２個以上の分子の不可逆的会合によって分子の大きさの変化を受け得る。一部の実施形態では、プロセスを通した様々な段階における粒子形成中の小滴中の第２の液体の存在は、これらに限定されないが、不可逆的自己会合反応の律速段階の遷移状態のための活性化エネルギーの増加又は気体－液体、液体－固体若しくは液体－液体界面などにおける治療剤又は診断用剤の界面活性の変化を含むいくつかの潜在的な機序により、治療剤又は診断用剤がこの不可逆的自己会合を起こす傾向を減少させる。例えば、所与の溶媒中で、自己会合を防止するために、治療剤又は診断用剤の表面上の曝露された疎水性又は荷電された領域を埋めることは熱力学的に好ましくあり得る。第２の液体の添加による治療剤又は診断用剤の自己会合傾向における変化は、治療剤又は診断用剤の会合を起こしやすい領域との第２の液体分子の直接の相互作用によるものであり得、これらの会合を起こしやすい領域の曝露の低減をもたらす。特定の実施形態では、第２の液体は、第１の液体と治療剤の相互作用及び／又は第１の液体とそれ自体の相互作用に影響を与え、それにより治療用又は診断用分子間の自己会合についての傾向に影響を与える。治療剤又は診断用剤と比較した第２の液体分子についての界面吸着親和性における差異は、治療剤又は診断用剤の界面吸着の競争的阻害又は界面において吸着される治療剤又は診断用剤の可逆的又は不可逆的自己会合を制限することにより、不可逆的に自己会合する治療剤又は診断用剤の界面が媒介する形成にも影響を与え得る。特定の他の実施形態では、第２の液体のそれに続く除去がその後に続くプロセスによる治療剤又は診断用剤の安定化のための第２の液体の使用は、最終的な粉末又は懸濁配合物中の添加剤負荷を低減させることができる。添加剤負荷における低減は、送達体積を最小化し、投与時間を短縮し、且つ／又は疼痛を低減させる一方、治療剤又は診断用剤の投与量をさらに増加させる。

一部の実施形態では、液滴中の添加剤は、粒子形成の条件下で第２の液体中で可溶性である。他の実施形態では、これは、粒子が液滴から形成されるにつれ、添加剤の浸出及び成分の相対比の変化をもたらし、例えば、液滴は、添加剤の損失によって粒子より高い添加剤対作用剤比を有する（Ｈ．Ｃ Ｓｈｕｍ，Ｂｉｏｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ，２０１２，６（１），０１２８０８）。この活性を相殺するために、添加剤を第２の液体に適切な濃度で加えることができる。これは、濃度勾配及び／又は一部の実施形態では、浸出をもたらし得る他の駆動力を防止することを助長することができる。特定の実施形態では、第２の液体は、例えば、炭水化物、ｐＨ調整剤、塩、キレート剤、鉱物、ポリマー、界面活性剤、アミノ酸、オリゴペプチド、生物学的添加剤、化学的添加剤、防腐剤、抗酸化剤、パラベン、殺菌剤、殺真菌剤、ビタミン、保存剤、鎮痛剤及び／若しくは栄養培地又はこれらの組合せを含む。

選択された用途、例えば濃縮された医薬懸濁配合物のために、小滴の添加剤又は他の成分の浸出は、有利であり得る。選択された成分は、粒子形成プロセスのために有用であるが、安定性、粒子組成又は様々な他の観点からより望ましくないであり得る。例えば、界面活性剤のかなりな濃度は、粒子形成中の癒着を軽減するために有利であり得るが、これが粒子中の作用剤、例えば治療剤又は診断用剤の重量分率を減少させるという点で不利であり得る。作用剤の重量分率を最大化させることは、粒子から濃縮された医薬懸濁配合物を形成するか、又はそれらを様々な他の方法で適用するとき望ましくあり得る。一部の実施形態では、小滴の成分の一部、例えば界面活性剤は、第２の液体中で少なくとも微溶性である。他の実施形態では、第２の液体を活用して、小滴又は粒子からこれらの成分の少なくとも一部を抽出する。

液滴についての総脱水時間を含む、本明細書に記載のような粒子形成の条件をまた操作して、液滴の成分の１つ又は複数における結晶形成のための十分な条件を提供することができる。一部の実施形態では、粒子を構成する物質の大部分は、結晶状態である一方、他の実施形態では、物質のごく一部が結晶化する。特定の実施形態では、残存する物質は、半結晶性又はアモルファスの状態である。特定の他の実施形態では、粒子を構成する物質の全ては、半結晶性、アモルファス又はこれらのいくつかの組合せである。結晶性ドメインの位置を調整することは、本明細書に記載のような特定の方法のために有利であり得る。例えば、粒子の表面における結晶性ドメインは、粒子－粒子相互作用を最小化し、且つ分散性を増進するのに有用であり得る。さらに他の実施形態では、表面における結晶性ドメインは、対応するアモルファス物質より低いエネルギー状態によって典型的に表し得る。特定の好ましい実施形態では、結晶化される材料のペクレ数は、材料が優先的に粒子表面において存在するように制御される。

液滴及び粒子取扱いの方法
本開示の液滴は、いくつかの方法の１つにおいて、第２の液体と接触するように置くことができる。一部の実施形態では、液滴は、これらが直ちに互いに接触するように、第２の液体内で形成される。他の実施形態では、液滴は、別々の媒体中で形成され、その後、例えば液滴を第２の液体中に又は第２の液体上に滴下又は噴霧することにより、第２の液体と接触するように置かれる。この媒体は、例えば、空気、不活性ガス、真空又はその中で第１の液体が粒子形成の条件下で少なくとも部分的に不混和性である第３の液体であり得る。特定の実施形態では、第２の液体は、容器中に含有され、ここで液滴が収集される。用語「容器」は、マイクロ流体液滴の入れ物を指す。例示的な実施形態は、開放浴、密閉浴又はマイクロ流体ジャンクション、すなわちその中で及びそれを通してマイクロ流体液滴の生成が進行し得る管類又はチャネルを含む。

本明細書に記載されている液滴及び粒子は、異なる密度を有することができ、例えば、固体粒子は、液体液滴より高い密度を有することができる。液滴及び粒子の密度は、より高いか、より低いか、又は第２の液体と実質的に同じであり得る。一部の実施形態では、第２の液体は、容器中に含有され、その密度が液滴及び固体粒子の密度間であるように選択される。特定の実施形態では、液滴は、媒体、例えば空気、不活性ガス又は真空に分散され、第２の液体と共に収集される。粒子の形成が、媒体中への第１の液体の蒸発によって少なくとも部分的に補助されるように、液滴は、第２の液体及び液滴が分散している媒体間の界面上を浮遊している。さらに他の実施形態では、（第１の液体の）及びその中で液滴が分散している媒体の温度、圧力及び蒸気含量をレギュレートして、蒸発特徴を制御することができる。蒸発中の媒体の温度は、約－１００～約３００℃、例えば約－１００～約２００℃、約－１００～約１５０℃、約－１００～約１００℃、約－７５～約７５℃、約－４０～約４０℃、約－３０～約３０℃、約－２０～約２０℃、約－１０～約１０℃又は約－４～約４℃である。蒸発中の媒体の圧力は、約１０^-6ａｔｍ～約１０ａｔｍ、例えば約１０^-6ａｔｍ～約１ａｔｍ、約１０^-5ａｔｍ～約１ａｔｍ、約１０^-4ａｔｍ～約１ａｔｍ又は約１０^-3ａｔｍ～約１ａｔｍであり得る。飽和点に対する、蒸発中の（第１の液体の）及び媒体の蒸気含量は、約０～約１００％、例えば約０～約５０％、約０～約２５％、約０～約１０％、約０～約５％、約０～約２％、約０～約１％、約０～約０．５％、約０～約０．１％又は約０～約０．０１％であり得る。特定の他の実施形態では、液滴密度は、蒸発中に増加し得、第２の液体中に沈む粒子をもたらす。

一部の実施形態では、ステップａ）の液滴は、エレクトロスプレー、超音波アトマイザー、マイクロ流体装置によって形成される。他の実施形態では、ステップａ）の液滴は、マイクロ流体装置中で形成される。特定の実施形態では、マイクロ流体装置中で形成される液滴は、マイクロ流体装置中で規則的に離間される。

特定の実施形態では、電界及び／又は磁界を使用して、荷電液滴及び／又は磁性液滴を第２の液体中及び第２の液体を通してガイドするか又は導く。このような技術は、液滴を媒体、例えば空気中に噴霧し、それらを第２の液体の容器中に収集するとき、特に有用である。特定の他の実施形態では、電界及び／又は磁界は、浮力効果及び／又は表面張力効果を克服するのに有用である。電界及び／又は磁界と関連する力は、第２の液体の表面張力及び／又は密度がその他の点でこれを困難とする場合、液滴が第２の液体中に駆動されることができるようなものである。

一部の実施形態では、液滴は、荷電されている。他の実施形態では、液滴又は粒子上の電荷は、例えば、液滴又は粒子を電極と接触させることにより、脱水前、その間又はその後に全て又は部分的に消散される。特定の実施形態では、液滴又は粒子上の電荷は、電極及び液滴又は粒子間の直接の接触を防止することにより、完全に又は部分的に意図的に保存される。

他の実施形態では、液滴は、マイクロ流体装置を使用して形成される。一部の実施形態では、マイクロ流体源は、液滴を生成し、ここで、第１の液体は、少なくとも部分的に不混和性液体、すなわち第３の液体と共に流れ、液滴が形成される。液滴は、第２の液体を含有する容器中に収集することができ、ここで、これらは乾燥されて、粒子が形成される。特定の実施形態では、第１の液体及び第３の液体は、異なるが、混和性である。さらに他の実施形態では、第１の液体は、中間の液体が不必要となるように、第２の液体と共に直接流れる。液滴は、それによって低レイノルズ数によって典型的に表されるマイクロ流体系における流れがストークスのままである方法により又は慣性マイクロ流体技術により形成し得る（Ｊ．Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｌａｂ Ｃｈｉｐ．２０１６，１６，１０－３４）。

一部の実施形態では、界面活性剤を第２の液体に加えて、表面張力を減少させる。このような効果は、液滴が媒体に最初に分散され、次いで、第２の液体の容器で回収されるとき、第２の液体への液滴の侵入を促進するのに有用である。

他の実施形態では、液滴は、液滴を第２の液体と接触させた後に乾燥させる。一部の実施形態では、第２の液体は、乾燥物質、すなわち乾燥剤を含むか、又はこれと接触し、第１の液体を吸収するか、又は例えば反応によって他の方法でこれを隔離する。このような物質は、乾燥中の第２の液体中の第１の液体の均一な、定常状態飽和度を確実にするのに有用である。例示的な乾燥剤には、これらに限定されないが、ｃｅｌｉｔｅ、分子篩、五酸化リン、硫酸マグネシウム、シリカ、塩化カルシウム、活性炭又は炭酸カリウムが含まれる。

一部の実施形態では、第２の液体は、液滴が約６０秒で乾燥することを可能にする約１．５００未満のフーリエ数（Ｆｏ）を有する。他の実施形態では、第２の液体は、液滴が約６０秒で乾燥することを可能にする約１．０００未満のフーリエ数（Ｆｏ）を有する。さらに他の実施形態では、第２の液体は、液滴が約６０秒で乾燥することを可能にする約０．５００未満のフーリエ数（Ｆｏ）を有する。特定の他の実施形態では、第２の液体は、液滴が約５秒で乾燥することを可能にする約０．２０８未満のフーリエ数（Ｆｏ）を有する。

本明細書に記載のような他の実施形態では、ステップｂ）は、第２の液体の温度を、第１の液体の凝固点の約３０℃以内の温度に低下させることをさらに含む。特定の他の実施形態では、大気圧における第２の液体の沸点は、約０～約２００℃である。さらに他の実施形態では、第２の液体は、異なる極性の２種以上の液体の混合物である。特定の好ましい実施形態では、混合物は、異なる溶解度を有する液体を含む。

後加工
一部の実施形態では、粒子又は原粒子は、遠心分離、ふるい分け、濾過、磁気収集、溶媒交換、慣性分離、液体サイクロン分離又はデカントによって第２の液体から除去される。他の実施形態では、粒子は、溶媒交換洗浄手順によって第２の液体から除去される。第２の液体の大部分の除去後（例えば、遠心分離及び上清のデカント後）、揮発性であり、第２の液体と混和性であり、且つその中で粒子が洗浄の条件下で可溶性でない別の液体を加え得る。さらに他の実施形態では、第２の液体は、除去することがより容易な揮発性の洗浄液体で置き換えることができる。さらなるサイクルの濃縮、上清除去及び洗浄液体による埋戻しは、第２の液体の含量の実質的な低減をもたらし得る。洗浄液体は、例えば、熱及び／若しくは真空の適用によってそれに続いて蒸発するか、又は凍結乾燥によって除去し得る。特定の実施形態では、洗浄液体は、有機液体である。特定の他の実施形態では、洗浄液体は、超臨界流体、例えば超臨界ＣＯ₂、低温流体、例えば液体窒素又はこれらの液体の１つ及び有機液体の混合物ある。一部の実施形態では、大気圧での洗浄液体の沸点は、約－２００～約２００℃、例えば約－２００～約１００℃、約－２００～約７５℃又は約－２００～約５０℃である。特定の好ましい実施形態では、第１及び第２の液体は、遠心分離、ふるい分け、濾過、磁気収集、溶媒交換又はデカントを通して除去される。

他の実施形態では、小滴の成分の一部、例えば界面活性剤は、洗浄液体中で少なくとも微溶性である。特定の実施形態では、洗浄液体を活用して、小滴又は粒子からこれらの成分の少なくとも一部を抽出する。選択された成分は、粒子形成プロセス中に有用であり得るが、安定性、粒子組成又は様々な他の観点からより望ましくない。例えば、かなりの濃度の界面活性剤は、粒子形成中の癒着を軽減するのに有利であるが、粒子中の作用剤、例えば治療剤又は診断用剤の重量分率を減少させるという点で不利であり得る。作用剤の重量分率を最大化することは、粒子から濃縮された医薬懸濁配合物を形成するか、又はこれらを様々な他の方法で適用するとき、望ましくあり得る。

一部の実施形態では、本明細書に記載のような方法は、ステップｄ）後、洗浄流体、例えば有機液体、超臨界流体、低温液体又はこれらの組合せで粒子を洗浄することをさらに含む。特定の実施形態では、洗浄流体は、有機液体、超臨界流体、低温液体又はこれらの組合せである。

粒子は、第２の液体からの分離後、１つ又は複数の二次脱水ステップに供することができる。このようなステップを利用して、洗浄液体を除去し、且つ／又は粒子中の第１の液体の残留量をモジュレートすることができる。一部の実施形態では、第２の液体の残留量は、一次脱水後に粒子中に持続する。他の実施形態では、二次乾燥は、望ましいレベルに量を低減させるのに有用である。二次脱水の例示的な方法は、熱を加えることを伴う又は伴わない真空乾燥、凍結乾燥、流動床乾燥、スラリー噴霧乾燥、トレー乾燥、ベルト乾燥又はフィルター膜上の空気乾燥を含む。

一部の実施形態では、二次脱水は、濾過エレメントの上の粒子のベッド上に乾燥ガスを流すことによって達成される。特定の実施形態では、乾燥ガスは、ヘリウム、空気、窒素又はアルゴンである。好ましい実施形態では、乾燥ガスは、ヘリウム又は空気である。乾燥ガスの温度、圧力、流量又は蒸気含量は、乾燥時間中に制御して、脱水の望ましい速度、ガラス転移温度に対する望ましい温度差異又は二次脱水ステップの終わりにあたる第１の液体若しくは第２の液体の望ましい平衡含量を達成し得る。他の実施形態では、望ましいレベルの脱水を達成するのに必要とされる時間は、代替の二次脱水技術、例えば凍結乾燥、噴霧乾燥又は流動床乾燥に対応するものより低い。同様に、材料回収の百分率は、より大きくあり得る。

他の実施形態では、一次脱水ステップ、洗浄ステップ及び／又は二次脱水ステップは、それらのガラス転移温度に対して粒子の温度をモジュレートすることによって促進される。特定の条件下において、多量の第１の液体、第２の液体、洗浄液体及び／又は小滴若しくは粒子の様々な成分、例えば界面活性剤は、粒子形成中、「ガラス状」マトリックス中に捕捉される（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｅ，１２，ｎｏ．１（２００３）：８７－９１）。これは、様々な液体又は小滴又は粒子成分の抽出を挑戦的なものとし得る。一部の実施形態では、様々な捕捉された液体又は小滴又は粒子成分の除去は、小滴又は粒子の温度をある期間ガラス転移温度に近接して導くことによって促進することができる。ガラス転移に近いことは、小滴又は粒子内の運動性を増進し、転移の温度をはるかに下回る温度において典型的には見られるものに対して、捕捉された液体又は小滴若しくは粒子成分が実質的に増進された速度での遊離を可能にする。ガラス転移温度に関して、このステップ中の小滴又は粒子の温度は、約±３０℃以内、約±２０℃以内、約±１０℃以内、約±５℃以内、約±２℃以内又は約±１℃以内であり得る。試料をこの近くに保持しなければならない期間は、抽出される液体又は成分の運動性及び抽出の条件、例えば乾燥ガスの温度、流量及び湿度に応じて変動することができるが、約０～約２４時間、約０～約１２時間、約０～約６時間、約０～約３時間、約０～約１時間、約０～約０．５時間、約０～約０．２５時間又は約０～約０．１時間であり得る。

第２の液体の揮発性は、一次脱水後に第２の液体が粒子から除去し得る容易さ及び適切さの一因となることができる。一部の実施形態では、高い揮発性を有する第２の液体は、後加工中に第２の液体の望ましい残留量に達するのに必要とされる時間及びエネルギーを最小化するために選択される。他の実施形態では、大気圧における第２の液体の沸点は、約０～約１００℃、例えば約０～約８０℃又は約０～約７５℃である。特定の実施形態では、一次脱水が起こる条件は、脱水時間及びペクレ数が、目的の粒子の特徴、例えば望ましい形態構造を実現するように制御される。このような条件は、少なくとも第２の液体の温度及び第１の液体に関するその最初の飽和レベルｃ_1,0を含む。例えば、揮発性の第２の液体は、例えば、概ね第１の液体の凝固点又は僅かにより高い温度に十分に冷却し、飽和レベルｃ_1,sを抑制し、且つ概ね約１以下のペクレ数領域に達することができる。規則的な球形形態構造の粒子を生成することができ、その後、非常により高い沸点の代替の第２の液体と比較して、第２の液体を後加工中に相対的な容易さを伴って除去する。

一部の実施形態では、噴霧乾燥プロセスによる二次脱水後、シェルを粒子に加える。乾燥粒子は、媒体に懸濁させることができ、その中でシェル材料を溶解させて、プロセススラリーを形成する。プロセススラリーは、スラリーを霧状にし、媒体を乾燥ガスで蒸発させることによって噴霧乾燥する。溶解したシェル材料は、媒体が除去されてシェル層が形成されると、粒子の表面上で凝縮する。他の実施形態では、霧状にしたスラリーの微小構造は、最終のコーティングされた粉末の望ましい粒径分布を達成するように制御される。特定の実施形態では、シェル溶質の濃度及び乾燥粒子は、望ましい平均シェル厚さ及びシェル対コア質量比を達成するように選択される。

他の実施形態では、粒子シェル（天然であるか、又は後加工ステップにおいて加える）は、特定の用途のために調整される。例えば、ＰＬＧＡ粒子は、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）で官能化し得る。これは、単核食細胞系にはほぼ不可視である粒子表面をもたらす（Ａｃｔａ Ｂｉｏｍａｔｅｒ．，７３，２０１８，３８－５１）。一部の実施形態では、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）シェルはカルボキシル基で官能化され、タンパク質、抗体、ペプチド及び小分子の共有結合的付着を可能にする。

一部の実施形態では、粒子は、凍結乾燥又は真空脱水によってさらに乾燥させる。

他の実施形態では、暖かいガスの蒸発を使用して、粒子をさらに乾燥させる。さらに他の実施形態では、粒子は、粒子をガスの流れと接触させることによってさらに乾燥させる。特定の実施形態では、ガスは、約－８０～約２００℃の温度を有する。特定の他の実施形態では、ガスは、約１０～約４０℃の温度を有する。一部の他の実施形態では、ガスは、約０～約１００％の相対湿度を有する。

一部の実施形態では、粒子は、電界の存在下で形成される。他の実施形態では、電界の存在下で形成される粒子は、電界の非存在下で生成された粒子の直径以下の平均直径を有する。特定の実施形態では、粒子は、正味電荷を含む。

他の実施形態では、正味電荷は、粒子癒着を実質的に最小化させる。

一部の実施形態では、本明細書に記載のような方法は、第１及び第２の液体を除去した後、粒子の滅菌をさらに含む。特定の実施形態では、滅菌は、照射、低温殺菌又は凍結によって起こる。特定の好ましい実施形態では、照射は、ガンマ線による。

使用の方法
本開示の懸濁液又は乾燥形態を含む医薬組成物は、臨床応答により、必要に応じて調節し得る適切な投与量で投与し得る。組成物は、美容的にも使用され得る。医薬組成物の投与量は、治療剤又は診断用剤の薬物動態；投与のモード；レシピエントの年齢、健康及び体重；症状の性質及び程度；処置の頻度及び存在する場合には併行処置のタイプ；並びに処置される動物における治療剤又は診断用剤のクリアランス速度などの要因によって変化することができる。投与は、毎日、毎週、２週間毎、３週間毎、毎月又は任意の他の適切な間隔で起こり得る。一般に、満足のいく結果は、治療剤又は診断用剤が例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約７０ｍｇ／ｋｇ（固体形態として測定）の投与量でヒトに投与されるとき、得られ得る。一部の実施形態では、投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。用量範囲は、例えば、約３０ｍｇ～約５０００ｍｇを含む。他の実施形態では、少なくとも約３０、約１００、約５００、約１０００、約２０００又は約５０００ｍｇの化合物が投与される。好ましい用量範囲は、例えば、約１～３０ｍｇ／ｋｇ又は約１～１０ｍｇ／ｋｇを含む。

送達される体積は、適応症及び送達の経路によって決まる。一部の実施形態では、約５０ｍＰａ・ｓ未満、例えば約３０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する医薬組成物の約０．５ｍＬ超、例えば約２ｍＬ超の用量を投与し、例えば動物の皮膚に注射する。他の実施形態では、約５０ｍＰａ・ｓ未満、例えば約３０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する医薬組成物の約１．５ｍＬ超、例えば約５ｍＬ超の用量を投与し、例えば動物の皮膚に注射する。

医薬組成物は、任意の適切な方法により、例えば耳介、バッカル、結膜、皮膚、歯、電気浸透、子宮頸管内、洞内、気管内、経腸、硬膜外、羊膜外、体外、浸潤、間質内、腹腔内、羊水内、動脈内、関節内、胆管内、気管支内、嚢内、前房内、心臓内、軟骨内、仙骨内、空洞内、腔内、脳内、大槽内、角膜内、歯冠内、冠内、海綿体内、皮内、円板内、管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、病巣内、腔内、リンパ管内、髄内、髄膜内、筋内、眼球内、卵巣内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、鼻腔内、脊髄内、滑液嚢内、腱内、精巣内、くも膜下腔内、胸腔内、尿細管内、腫瘍内、中耳内、子宮内、血管内、静脈内、静脈内ボーラス、静脈内点滴、脳室内、膀胱内、硝子体内、イオン泳動、洗滌、喉頭、経鼻、鼻腔胃、閉鎖包帯技術、眼、経口、中咽頭、非経口、経皮、関節周囲、硬膜外、神経周囲、歯周、直腸、吸入、眼球後方、軟部組織、くも膜下、結膜下、皮下、舌下、粘膜下、局所、経皮的、経粘膜的、経胎盤性、経気管、中耳、尿管、尿道又は膣投与によって投与し得る。

一部の実施形態では、医薬懸濁配合物は、特定の治療剤又は診断用剤の注射性を改善させるために形成される。具体的には、懸濁液は、匹敵する治療剤又は診断用剤添加の水溶液より低い粘度を示し得、それにより標準的な注射器装置で懸濁液を投与するのに必要とされる力、すなわちブレークアウェイ力及びすべり力を低減させる。他の実施形態では、懸濁液中の粒子は、より厄介でない効果、例えば排除体積効果を有する正則溶液、例えば水溶液において優勢となる分子間相互作用を置き換えるための手段を実現する。特定の他の実施形態では、これは、溶液の粘度についてのアインシュタインの等式に概ね従う懸濁液の性能を可能にする（Ｅ．Ｗ．Ｊ．Ｍａｒｄｌｅｓ，Ｎａｔｕｒｅ，１９４０，１４５，９７０）。
η＝η₀（１＋２．５φ） 等式１５
式中、ηは、懸濁液の見掛け粘度であり、η₀は、懸濁液担体媒体の粘度であり、φは、溶質又は粒子の体積分率である。特定の実施形態では、特に、高い体積分率φが関与するものにおいて、懸濁液の性能は、他の等式、例えばとりわけＫｒｉｅｇｅｒ－Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ等式又はＦｒａｎｋｅｌ－Ａｃｒｉｖｏｓ等式に概ね従う（Ｓ．Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｅ．Ｗ．Ｌｌｅｗｅｌｌｉｎ，Ｈ．Ｍ．Ｍａｄｅｒ，Ｐｒｏｃ．Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃ．Ａ，２０１０，４６６，１２０１－１２２８）。さらに他の実施形態では、懸濁配合物は、例えば、水性配合物と比較して、所与の濃度での特定の治療剤又は診断用剤の安定性を増進し、且つ注射性を同時に改善させる手段を提供する。注射性が必ずしも改善されない特定の好ましい実施形態では、懸濁配合物は、所与の濃度での治療剤又は診断用剤の安定性特性を増進する。一部の実施形態では、粉末配合物は、例えば、水性配合物と比較して、特定の治療剤又は診断用剤の安定性を増進させる。用語「粉末配合物」は、担体液の非存在下での固体粒子を含む固体配合物を指す。他の実施形態では、粉末配合物は、例えば、Ｐｏｒｔａｌ ＰＲＩＭＥ装置による粉末注入に適している。

特定の実施形態では、粒子は、非水性又は水性液体に懸濁させ、それにより非水性又は水性懸濁液を形成することができる。特定の他の実施形態では、治療剤又は診断用剤を有する非水性又は水性懸濁液を生じさせるプロセスは、作用剤の構造又は生理活性を有意に変化させない。さらに、本開示は、より高い用量の治療剤又は診断用剤の送達を可能にする一方、送達体積を最小化し、投与時間を短縮し、且つ／又は疼痛を低減させる。

用語「注射性」は、注射装置の使用によって液体配合物を対象に投与することができる相対的な容易さを指す。一部の実施形態では、注射性は、様々な剪断速度で配合物の粘度を測定することによって決定される。他の実施形態では、注射性は、シリンジバレル、プランジャー及び任意選択で針からなる標準的な注射装置を発動させるのに必要とされるブレークアウェイ力及び／又はすべり力を測定することによって決定される。特定の実施形態では、懸濁配合物の注射性は、概ね同じ濃度の治療剤又は診断用剤を有する水性配合物の注射性より優れている。用語「注射ブレークアウェイ力」は、シリンジの内容物の排出が安定した速度で起こることができる前の、標準的な注射装置のシリンジバレル及びプランジャー間の摩擦を克服するのに必要とされる力を指す。力は、シリンジプランジャーシャフトの外側に面している末端において加えられ、シリンジバレルの軸に沿って方向付けられる。シリンジの内容物は、所定のゲージ及び長さのシリンジ針を通して任意選択で排出される。一部の実施形態では、注射ブレークアウェイ力は、発動中にシリンジプランジャーの外側に面している末端において配置されたロードセルによって測定される。用語「注射すべり力」は、標準的な注射装置の内容物の安定した排出を維持するのに必要とされる力を指す。力は、シリンジプランジャーシャフトの外側に面している末端において加えられ、シリンジバレルの軸に沿って方向付けられる。シリンジの内容物は、所定のゲージ及び長さのシリンジ針の先端を通して任意選択で排出される。一部の実施形態では、注射すべり力は、発動中にシリンジプランジャーの外側に面している末端に配置されたロードセルによって測定される。

一部の実施形態では、粒子は、無針注射器又は吸入若しくは他の経鼻送達系において使用するために製造及び収集される。他の実施形態では、粒子を乾燥粉末として貯蔵する。特定の実施形態では、乾燥粉末を、治療剤又は診断用剤が水性又は非水性溶液に溶解している配合物の投与の直前に再構成する。このようなパラダイムは、場合により、乾燥粉末形態よりむしろ水性又は非水性溶液形態で貯蔵された特定の治療剤又は診断用剤の相対的な不安定性又は分解を回避するために有利である。

無針注射システムは、液体、懸濁液、粉末又は発射物の投与が関与し得る。例示的な無針注射システムは、とりわけ、Ｐｏｒｔａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ及びＰｈａｒｍａＪｅｔ（Ｓｔｒａｔｉｓ）によって作製されたものを含む。粉末は長期の貯蔵に適しており、このようなシステムを使用して再構成又は広範な使用者の調製を伴わずに自宅で注射することができる。粉末を組み込んだ無針注射システムは、固体薬物を充填した注射チャンバー及び皮膚に固体薬物粒子を供給するためのノズルを必要とすることが多い。一部の実施形態では、粒子は、ガス流と共にノズルを出て、皮膚表面に衝突する。これは、粒子が堆積する小さい穿孔又は穴をもたらす。これらは角質層を浸透し、その後、角質層及び生存可能な表皮中に完全に分布する。無針注射のための粒子は、約０．１～約５ｇ／ｃｍ³（磁性ナノ粒子を含む場合）、例えば約０．１～約２．５ｇ／ｃｍ³、約０．１～約１．４ｇ／ｃｍ³、約０．５～約１．４ｇ／ｃｍ³又は約１．０～約１．４ｇ／ｃｍ³の密度を有し得る。粒子の平均直径は、約１～約１００μｍ、例えば約４～約１００μｍ、約１０～約１００μｍ又は約２０～約５０μｍであり得る。

一部の実施形態では、粒子は、二重チャンバーシリンジ装置、例えばＬＹＯＴＷＩＳＴ（商標）を介して投与される。粒子は、装置の１つのチャンバーにおいて乾燥粉末として存在する一方、第２のチャンバーは、水性又は非水性担体液によって占有されている。２つのチャンバーの成分を投与前に短時間混合する。

他の実施形態では、粉末を含有する装置のチャンバー、例えば二重チャンバー装置を、本開示の粒子を含むスラリーで充填する。粒子を、連続相がこの手段によって装置からそれに続いて除去することができるように、凍結乾燥と適合性である連続相に懸濁させる。これは、望ましい量の粉末を、一部の実施形態では、代替の粉末充填アプローチより容易であり得る各装置中に計量する方法を提供する。

一部の実施形態では、医薬懸濁配合物と接触する投与装置の表面、例えばシリンジチャンバーの内壁は、粒子による接着を防止する表面エネルギーを示す。他の実施形態では、表面は、この効果を与えることを助ける油コーティング、例えばシリコーン油コーティングを有する。粒子による表面接着の軽減は、とりわけ、投与による用量回収を最大化するのに有用である。

他の実施形態では、粒子は、入れ物クロージャー系に移した後、ある期間にわたり、懸濁媒体から定着するか又は沈降する。凝結がまた起こり得る。再懸濁及び／又は凝結の反転は、配合物の適正な使用又は投与を促進するために必要であり得る。一部の実施形態では、入れ物クロージャーの手作業による撹拌は、この目的のために十分であり得る。特定の実施形態では、入れ物クロージャー系は、外部の手段、例えばボルテックス又は音響撹拌によって使用のために撹拌し得る。さらに他の実施形態では、入れ物クロージャー系自体は、適正な使用のためにフロックが低減され、且つ／又は粒子が十分に再懸濁されるように、配合物をボルテックスするか、超音波処理するか又は他に撹拌するための手段を組込み得る。

特定の実施形態では、組成物は、少なくとも１種の薬学的に許容される添加物、賦形剤、添加剤、担体又はこれらの組合せをさらに含む。特定の実施形態では、１種又は複数の治療剤又は診断用剤は、粒子中及び／又は粒子の外側、すなわち懸濁媒体中であり得る。懸濁媒体中に含まれる治療剤又は診断用剤は、粒子中で用いられるものと同じ又は異なり得る。１種又は複数の治療剤又は診断用剤は、投与中に疼痛又は炎症を低減させることができる。粒子の外側の医薬組成物中の治療剤の濃度は、例えば、約０．０００１～約１０００ｍｇ／ｍＬの範囲であり得る。

用語「注射性」又は「注入性」は、液体組成物又は配合物が、注射装置の使用によって対象に投与することができる相対的な容易さを指す。一部の実施形態では、注射性は、様々な剪断速度での組成物又は配合物の粘度を測定することによって決定される。他の実施形態では、注射性は、バレル、プランジャー及び針からなる標準的な注射装置を作動させるのに必要とされるブレークアウェイ力及び／又はすべり力を測定することによって決定される。好ましい実施形態では、本明細書に記載のような少なくとも１種の治療用生物学的作用剤を含む複数の粒子を含む組成物の注射性は、概ね同じ濃度の水性モノマーの治療用生物学的作用剤を有する水性組成物又は配合物の注射性より優れている。

用語「注射ブレークアウェイ力」は、シリンジの内容物の排出が安定した速度で起こることができる前の、標準的な注射装置のシリンジバレル及びプランジャー間の摩擦を克服するのに必要とされる力を指す。力は、シリンジプランジャーシャフトの外側に面している末端において加えられ、シリンジバレルの軸に沿って方向付けられる。シリンジの内容物は、所定のゲージ及び長さのシリンジ針を通して排出される。特定の実施形態では、注射ブレークアウェイ力は、発動中にシリンジプランジャーの外側に面している端部において配置されるロードセルによって測定される。

用語「注射すべり力」又は「シリンジ力」は、標準的な注射装置の内容物の着実な排出を維持するのに必要とされる力を指す。力は、シリンジプランジャーシャフトの外側に面している端部おいて加えられ、シリンジバレルの軸に沿って方向付けられる。シリンジの内容物は、所定のゲージ及び長さのシリンジ針を通して排出される。特定の実施形態では、注射ブレークアウェイ力は、発動中にシリンジプランジャーの外側に面している端部において配置されたロードセルによって測定される。用語「ニュートン領域」又は「Ｎ」は、全てのポイントにおける局所歪み速度と直線的に比例するか又はほぼ直線的に比例する一連の剪断速度を意味する。

一部の実施形態では、組成物は、約２Ｎ～約８０Ｎのシリンジ力を使用して分注することができる。他の実施形態では、組成物は、約２Ｎ～約４０Ｎのシリンジ力を使用して分注することができる。

他の実施形態では、組成物は、約３Ｎ～約８０Ｎのシリンジ力を使用して分注することができる。他の実施形態では、組成物は、約３Ｎ～約４０Ｎのシリンジ力を使用して分注することができる。

一般的に記載した本開示は、本開示の特定の態様及び実施形態の単に例示の目的のために含まれ、且つ限定的なものではない、下記の実施例を参照することによってより容易に理解される。

例示
略語
Å オングストローム
ａａ アミノ酸
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
℃ 摂氏温度
ｃｍ センチメートル
ｄ 日
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＴＥ ジチオエリスリトール
ＤＴＴ ジチオトレイトール
ＥＤＴ １，２－エタンジチオール
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
Ｅｑ． 等式
ｅｑ． 当量
Ｅｔ エチル
ｇ グラム
ｈ 時間
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ ヘルツ
ＩＶ 静脈内
ｋＪ キロジュール
ＬＣ－ＭＳ 液体クロマトグラフ質量分析法
ｍ メタ
ｍＡｂ モノクローナル抗体
ＭＡＬＤＩ－ＭＳ マトリックス支援レーザー脱離イオン化質量分析法
Ｍｅ メチル
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分
μｇ マイクログラム
μＬ マイクロリットル
μｍ マイクロメートル
μＭ マイクロモル
ｍｇ ミリグラム
ｍＬ ミリリットル
ｍｍ ミリメートル
ｍＭ ミリモル
ｍｏｌ モル
ｎｍ ナノメートル
ＮＭＰ Ｎ－メチルピロリドン
ｐ パラ
ＰＢＳ リン酸緩衝食塩水
ＰＥＧ ポリエチレングリコール
ＰＥＧＡ ポリエチレングリコールポリアクリルアミド
ｐｐｍ 百万分率
ｐｓ ピコ秒
ＲＰ－ＨＰＬＣ 逆相高速液体クロマトグラフィー
ｒｐｍ 毎分回転数
ｓ 秒
ＳＣ 皮下
ｓｅｃ 秒
ＳＥＭ 走査型電子顕微鏡観察
ｔ 第三級
ｔｅｒｔ 第三級
ＵＨＭＷ 超高分子量ポリエチレン
ｕｇ マイクロメートル
ＵＴＷ 超薄壁
ＵＶ 紫外線
Ｖ ボルト
ｖｏｌ％ 体積パーセント
ｗｔ％ 重量パーセント

材料
Ｒｏｃｈｅのリツキシマブのバイオシミラーは、１０ｍｇ／ｍＬのリツキシマブ、９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、７．３５ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム二水和物及び０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０として規定されるＦＤＡラベルと一致する水性組成物中の抗体を提供した販売業者から購入した。粒子を加工するため使用する特定用途向けの「供給溶液」の組成物を、脱塩、それに続く、濃縮及び望ましい添加剤の添加によってＦＤＡラベル配合物を修正することによって生成した。粒子組成物中に使用した全ての添加剤は、現存する承認された生物学的作用剤の注射剤において使用されてきた。

ヒトＩｇＧ（ＩＲＨＵＧＧＦ－ＬＹ、＞９７％）及びウシＩｇＧ（ＩＲＢＶＧＧＦ）は、Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈから凍結乾燥した粉末又は水溶液として得た。抗体生成物（ｍＡｂ１、ｍＡｂ２、ｍＡｂ３、ｍＡｂ４）は、水溶液中で得た。後者の３つのｍＡｂは、受入れたままで使用された一方、ｍＡｂ１は、目的の条件に基づいて配合された。濃縮カラムは、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ（３ｋＤａのカットオフを有する、タンパク質精製及び濃縮のためのＡｍｉｃｏｎ（登録商標）Ｕｌｔｒａ１５ｍＬフィルター）から調達し、（ｉ）望ましいタンパク質濃度に達し、（ｉｉ）粒子形成前に緩衝液／添加剤を交換するのに必要な場合に使用した。Ｚｅｂａ脱塩カラム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ８７７７３）をまた使用して、場合により溶液から塩を除去した。典型的には、脱塩した溶液（ｗｔ／ｗｔ）中の残留塩と作用剤の比は、＜１％であった。全ての添加剤は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、受入れたままで使用した。

脱水液、すなわち安息香酸ベンジル、様々なアルコール、様々なアセテート、油、イオン性液体、界面活性剤及び異なる形態のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む水性媒体を含む第２の液体を、必要に応じて使用した。安息香酸ベンジルは、水と大部分が不混和性の有機液体であり、これは、液体供給溶液の密度（水の場合にはｄ≒１ｇ／ｃｍ³）及び固体タンパク質の密度、すなわち乾燥タンパク質粉末の密度（ｄ≒１．２５～１．３５ｇ／ｃｍ³）を典型的には一括する密度（ｄ＝１．１２ｇ／ｃｍ³）を示す。したがって、安息香酸ベンジルは、その中の第１の液体の分散及び周囲の媒体、例えば空気中の第１の液体の蒸発（典型的には数秒以下程度）を介した一次脱水を受けている間に、その上を小滴が浮遊している媒体としての役割を果たした。脱水された粒子は、その後、沈み込み、入ってくる湿った小滴及び加工した粒子間で空間的隔離が生じた。このような隔離は、他の現象の中で粒子癒着を軽減することを助長した。残存する液体は、典型的には、供給溶液の密度未満の密度又は概ねその密度を示した。小滴は浮遊する傾向がなく、したがって、一次脱水は、第２の液体中の第１の液体の分散によって主に駆動された。全ての脱水（「第２の」）液体、例えばアセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、クメン、１，２－ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２－ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、２－エトキシエタノール、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メタノール、２－メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、メチルイソブチルケトン、Ｎ－メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン、テトラリン、トルエン、１，１，２－トリクロロエテン、キシレン、酢酸、アセトン、アニソール、１－ブタノール、２－ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３－メチル－１－ブタノール、メチルエチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、ペンタン、１－ペンタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、酢酸プロピル、トリエチルアミン、１，１－ジエトキシプロパン、１，１－ジメトキシメタン、２，２－ジメトキシプロパン、イソオクタン、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルケトン、メチルテトラヒドロフラン、石油エーテル、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、デカノール、２－エチルヘキシルアセテート、酢酸アミルは、イオン性液体を除いて、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、受入れたままで使用した。イオン性液体は、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａから購入し、受入れたままで使用した。

方法
粒子形成：他に断りのない限り、エレクトロスプレー装置を使用して、脱水及び粒子形成のための小滴を形成した。ほとんどの場合、この装置は、Ｍａｔｓｕｓａｄａ ＥＱ－３０Ｐ１－ＬＣｔ又はＥＱ－３０Ｎ１－ＬＣｔ高電圧ＤＣ電源によって荷電されたＳｏｎｏ－Ｔｅｋ１２０ｋＨｚ超音波アトマイザーを含んだ一方、他の場合、これは、小さい使い捨て注射器鈍針（ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）で置き換えられた。Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｍｏｄｅｌ３３二重チャネルシリンジポンプを、供給溶液をポンピングするために利用した。装置によって生じた小滴を、典型的には連続的な撹拌の条件下で第２の液体を含有する容器によって脱水のために収集した。第２の液体の温度管理を、選択された試料の調製において利用した。容器中の第２の液体の表面及び小滴源の先端間の距離は、典型的には、１０～２０ｃｍであった。

凍結乾燥：凍結乾燥した試料、すなわち凍結乾燥が関与する二次脱水ステップを経たとマークしてある試料についての粒子を、微量遠心機又は１５ｍＬの円錐管中に添加し、液体窒素に概ね１０分間浸漬することによって急速冷凍に供した。次いで、試料を緩くカバーし、概ね１０～５０ｍＴｏｒｒの圧力で概ね２４時間Ｖｉｒｔｉｓ Ａｄｖａｎｔａｇｅ又はＬａｂｃｏｎｃｏ ＦｒｅｅＺｏｎｅ凍結乾燥器に移した。

ＦｌｏｗＣａｍ：粒度測定は、ＦｌｏｗＣａｍ；動的画像分析機器を使用して測定した。試料をイソプロパノール中で約１ｍｇ／ｍＬに希釈し、薄いチャネルを通過させた。粒子の画像を記録し、サイズ及び形状によって分析した。

ＩｍａｇｅＪ測定：粒子直径は、ＳＥＭ像上のＩｍａｇｅＪ分析を使用して測定した。分析は６００×画像上で行った。ＩｍａｇｅＪ粒子分析ツールを画像上で実行し、それぞれの物体輪郭を伴う＞０．８の円形度及び＞０．５ｕｍのサイズを有する物体を同定した。これらの輪郭の合致について視覚的に検査した。誤同定された粒子を手作業で拒絶し、失われた粒子を手作業で含め、ＩｍａｇｅＪ直径ツールを使用して測定した。

加速貯蔵プロトコル：全ての試料を、老化のためにＷｈｅａｔｏｎ Ｅ－Ｚ抽出丸底ガラス製バイアルに移した（試料によって２ｍＬ又は４ｍＬの体積）。ガラス製バイアルをパラフィルムで密封し、オーブン中に４０℃において入れ、老化期間にわたり毎日のように視覚的に検査し、完全性を確実にした。

粘度測定：見掛けの懸濁液粘度を、２５℃においてＡＲ－Ｇ２レオメーター（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）及び２５ｍｍプレートを使用して測定した。測定は、１０００ｓ－１で行った（エッジ効果による実験的限度）が、これは、２７ゲージ針において経験する剪断速度未満であるが、懸濁液についてのニュートン領域内であった。それぞれの測定を３回繰り返し（繰返し間で約６０ｓの間隔）、懸濁液の短期間の物理的安定性を評価した。各測定前に較正標準を記録し、機器設定を検証した。

注入性測定：シリンジ力を、特注の力センサー装置及び２７ゲージ超薄壁の針（ＴＳＫ）を有する１ｍＬのＮｏｒｍ－ｊｅｃｔモデルシリンジを使用して、１ｍＬの懸濁液（４００ｍｇ／ｍＬの粒子）の０．１ｍＬ／ｓの排出中に測定した。

カールフィッシャー：水分含量についての試験を、カールフィッシャー分析を使用して行った。概ね１００ｍｇの粒子をオーブン中で１０５℃に加熱し、放出された水を電量的に決定した。

骨格密度：骨格密度は、ガス比重瓶法によって測定した。ガスは窒素であり、粒子質量は０．０４１３ｇであった。

粒子溶解：リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を乾燥粒子試料に加え、１０ｍｇ／ｍＬ（粒子質量／１ｍＬの溶液）の最終濃度を生じさせた。試料を、「３５」の速度設定及び「１５」の角度設定を伴ってＶＷＲ角ロッカー上に置いた。１分、１０分、２０分、３０分、４０分、５０分、６０分、９０分及び１２０分において、１０μＬの分量を試料バイアルから取り出し、２８０ｎｍでの吸光度を測定し、記録した。全ての試料について、ｍＡｂ濃度を時間に対してプロットした。

塩含量：塩含量は、誘導結合プラズマ発光分光法（ＩＣＰ－ＯＥＳ）を使用してナトリウム含量を測定することによって記録した。ナトリウム標準（ＩＣＰＴｒａｃｅＣＥＲＴ、１０００ｍｇ／Ｌ）を使用して較正曲線を調製した。品質管理を、１００ｐｐｍのナトリウムにおいて希釈した標準液を使用して完了した。２体積％の硝酸（１０ｍＬ）に溶解した粒子の試料（約１５ｍｇ）を次いで分析し、ナトリウムについて約０．５ｐｐｍの機器の検出限界より低い強度がもたらされた。これは、０．０３４重量％未満のナトリウム含量及び０．１重量％未満の総塩含量を示した（クエン酸ナトリウム及び塩化ナトリウムが等しく除去されたと仮定する）。

サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）測定：選択された試料における様々なサイズの定量化は、サイズ排除クロマトグラフィーによって決定した。分析は、ＨＰＬＣシステム（１２６０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ、Ａｇｉｌｅｎｔ）上で実行されるＡｄｖａｎｃｅＢｉｏ ＳＥＣ－３カラム、７．８ｍｍ、ＩＤ×３０ｃｍ、３μｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を利用した。移動相は、２５ｍＭのリン酸カリウム及び０．２５Ｍの塩化カリウム、ｐＨ６．８であった。クロマトグラフィーを、１．０ｍＬ／分の流量で１５分間、均一濃度で実行した。カラム温度を周囲の２５℃において維持し、溶離液吸光度を２８０ｎｍにおいてモニターした。それぞれのモノクローナル抗体を、そのそれぞれの配合緩衝液で１ｍｇ／ｍＬまで希釈した。注入量は１０μＬであった。試料（１ｍｇ／ｍＬ）の２０μＬの注入を、Ａｇｉｌｅｎｔ ＡｄｖａｎｃｅＢｉｏ ＳＥＣ（３００ｍｍ×２．７ｕｍ、３００Åカラム）上でＳＥＣ緩衝液（２５ｍＭのホスフェート、２５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ６．８）中で１ｍＬ／分の流量で１５分間実行した。ピーク分析を、下記のパラメーターを使用して自動統合によって行った：勾配感度＝０．５、ピーク幅＝０、高さリジェクト＝０、面積リジェクト＝０、ショルダーオフ、面積パーセントリジェクト０、標準タンジェントスキムモード、高度なベースライン補正、フロントピークスキム高さ比について０、テールピークスキム高さ比について０、ピーク谷比について０及びスキム谷比について０。

示差走査蛍光分析（ＤＳＦ）測定：配合前及び後並びに４０℃での貯蔵の様々な時点におけるタンパク質の融解温度を、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ６Ｆｌｅｘ機器を使用して評価した。透析後に調製した５マイクロリットル（５μＬ）の試料（１ｍｇ／ｍＬ）を、９６ウェルサーマルサイクラープレート上に４連で添加した。各ウェルに、１２．５μＬの超高純度脱イオン水及び２．５μＬのＳＹＰＲＯ（登録商標）橙色染料（８×）を加えた。５分のインキュベーション後、試料は、０．０５℃／ｓの傾斜速度で２５℃から９９℃に実行した。融解温度は、Ｂｏｌｔｚｍａｎｎフィットを使用したＰｒｏｔｅｉｎ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｓｈｉｆｔソフトウェア（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ、バージョン１．３）を使用して計算した。

円偏光二色性（ＣＤ）測定：配合前及び後並びに４０℃での貯蔵の様々な時点でのタンパク質の二次構造（アルファヘリックス及びベータシート）の保存の程度を、Ｊａｓｃｏ Ｊ－８１５機器を使用して評価した。透析後に調製した４００マイクロリットル（４００μＬ）の試料（０．５ｍｇ／ｍＬ）を、石英キュベット（１ｍｍのパス長）中に添加した。試料を１９０～２６０ｎｍ範囲にわたりスキャンした。賦形剤緩衝液を、各試料についてのブランクサブトラクションとして使用した。下記の機器設定を使用した。
測光モード：ＣＤ、ＨＴ
測定範囲：２６０～１９０ｎｍ
データピッチ：０．５ｎｍ
感受性：標準
Ｄ．Ｉ．Ｔ．：４秒
バンド幅：１．００ｎｍ
開始モード：即時
走査スピード：１００ｎｍ／分
シャッターコントロール：自動
ベースライン補正：なし
ＣＤ検出器：ＰＭＴ
ＰＭＴ電圧：自動

カチオン交換クロマトグラフィー（ＣＩＥＸ）測定：電荷バリアント分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＢｉｏＭＡｂ ＮＰ５、４．６×２５０ｍｍ、ＰＥＥＫイオン交換カラムを使用して、０日目、７日目及び３０日目に加速貯蔵条件下で各試料について行った。試料は、水中の一晩の透析後に１ｍｇ／ｍＬの濃度で調製した。緩衝液Ａを、３０ｍＭのホスフェート、ｐＨ：６．３及びＮａＣｌ：０ｍＭと共に調製した。緩衝液Ｂを、緩衝液Ａ：３０ｍＭのホスフェート、ｐＨ６．３及びＮａＣｌ：１７５ｍＭと共に調製した。試料を、１００％の緩衝液Ａで開始し、２０分の期間にわたり１００％の緩衝液Ｂまで傾斜をつけ、その後、勾配を１００％の緩衝液Ａ及び０％の緩衝液Ｂに次の１分で戻すように設定した勾配において実行した。系を、１００％の緩衝液Ａ中で１０分間再平衡化し、その後、次の試料の注入を行った。マニュアルスキムピークモードとして統合を行い、Ａｇｉｌｅｎｔデータを下記のプロトコルで反映した：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｇｉｌｅｎｔ．ｃｏｍ／ｃｓ／ｌｉｂｒａｒｙ／ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ／５９９１－５５５７ＥＮ．ｐｄｆ。

モノクローナル抗体結合アッセイ（フローサイトメトリー）：選択された試料からのモノクローナル抗体は、適切な細胞表面受容体を発現している細胞を利用して細胞の結合能力について評価した。細胞を、それぞれの濃度でのモノクローナル抗体と共に４℃において３０分間インキュベートし、次いで、２０００ｒｐｍにおいて遠心沈殿し、それに続いて、ＰＢＳで３回洗浄した。次いで、ＰＥで蛍光標識した二次ヤギ抗ヒトＦａｂ抗体と共に細胞を４℃において３０分間インキュベートした。次いで、細胞を２０００ｒｐｍにおいて遠心沈殿し、それに続いてＰＢＳで３回洗浄した。次いで、細胞を再懸濁し、次いで、Ａｔｔｕｎｅフローサイトメーター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で分析した。１００万個のＲａｊｉ細胞（ウェル毎に１００μＬ）を、９６ウェル「Ｖボトム」プレートにおけるウェル毎に蒔き、１０μＬのｍＡｂ標識、粒子又は懸濁液を２００μＬの開始濃度でウェルに加えた。ｍＡｂ標識、粒子及び懸濁液についての希釈係数は、３×であった。プレートを４℃において３０分間インキュベートした。プレートを２０００ｒｐｍにおいて５分間遠心し、ＰＢＳで３回洗浄した。１００μＬのＰＥコンジュゲートヤギ抗ヒトＩｇＧを、１：２００希釈で二次抗体として加えた。プレートを２０００ｒｐｍにおいて５分間遠心し、ＰＢＳで３回洗浄した。次いで、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ａｔｔｕｎｅ ＮＸＴフローサイトメーター上での分析のために、細胞を２００μＬの冷たいＰＢＳに再懸濁した。

走査型電子顕微鏡観察：電子顕微鏡写真を、Ｈｉｔａｃｈｉ ＴＭ３０３０Ｐｌｕｓ又はＴＭ１０００テーブルトップ顕微鏡で選択された試料について収集した。試料を伝導性テープ上に固定化し、低真空抗帯電環境において検査し、試料調製の必要性を取り除いた。

画像分析：選択された顕微鏡観察画像は、（ｉ）最小の粒子の重なり、（ｉｉ）粒子及びバックグラウンド間の十分なコントラスト、及び（ｉｉｉ）少なくとも１０ピクセルの粒子占有を実現する解像度に基づいてさらなる分析のために選択した。これは、粒子が容易に同定されることを可能にし、解像度をベースとするエラーを低減させた。２値化閾値を適用して、粒子をバックグラウンドから分離し、ウォーターシェッドセグメンテーションアルゴリズムを適用して、個々の粒子が別々に測定されることを確実にした。次いで、ＩｍａｇｅＪツール「Ａｎａｌｙｚｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ」を、下記のパラメーターを伴って２値画像上で適用した：０．５～１．０の円形度；５及び無限大平方ミクロン間のサイズ；エッジ上の除外；穴を充填。同定された粒子の輪郭を、オリジナルの画像上に重ね合わせた。誤同定された粒子、例えばその輪郭が粒子にマッチしない単一の粒子又は粒子として同定されたクラスターを、次いで廃棄した。欠損した粒子を、粒子の輪郭を手作業で追跡し、ＩｍａｇｅＪの測定ツールを使用することによって測定した。

密度分析：選択された試料からの粒子の骨格密度は、ＡｃｃｕＰｙｃ ＩＩ１３４０ガス置換比重瓶法システムで概ね０．１ｇの粉末を検査することによって決定した。

含水量分析：選択された試料からの粒子中の残留水分は、概ね０．１ｇの粉末を、カールフィッシャー滴定装置を有する真空オーブン中に入れ、試料を加熱することによって決定した。

ＥＬＩＳＡアッセイ：ＥＬＩＳＡアッセイを、選択された試料上で使用し、ヒト抗体を変性感受性の様式で検出した。ヒトＩｇＧを最初にＰＢＳ中で１時間蒔き、それ続いて洗浄緩衝液（ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で４分間３回洗浄し、それに続いて洗浄緩衝液中の２％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ）で４５分間ブロックし、それに続いて希薄な（２０μｇ／ｍＬ）タンパク質Ａ－ＨＲＰ（Ａｂｃａｍ）と共に４５分間インキュベーションし、それに続いて洗浄緩衝液で３分間３回洗浄し、それに続いてＴＭＢと共に（Ａｂｃａｍ）１０分間インキュベーションし、最終的にそれに続いて、停止液（Ａｂｃａｍ）で反応物をクエンチした。比色分析の読取りを、Ｔｈｅｒｍｏ Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ上で行った。

肉眼不可視の粒子（ＳｖＰ）分析：肉眼不可視の粒子（ＳｖＰ）を、Ｆｌｕｉｄ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＦｌｏｗＣａｍ ＰＶ－１００システムで分析した。分析のための試料を、滅菌した遠心分離管において濾過した水（Ｍｉｌｌｉ－Ｑ）で目的の濃度まで再構成した。その後、３セットの試料を調査した。これらは、（ｉ）再構成のために使用した賦形剤の試料、（ｉｉ）粒子形成プロセスのために使用した一定分量の供給溶液、すなわち第１の液体の試料、及び（ｉｉｉ）再構成された材料を含んだ。

加速貯蔵：貯蔵を、選択された試料について、これらをインキュベーター又はオーブンにおいて温度を上げた状態（４０℃）で確定した期間中に維持することによって加速条件下で行った。試料を２ｍＬ又は４ｍＬのＷｈｅａｔｏｎガラス製バイアル中に保持し、パラフィンフィルムで密封した。

ヘリウムイオン顕微鏡観察（ＨＩＭ）：イオン顕微鏡写真を、ＨＩＭ機器を使用して選択された試料について収集した。源エネルギー、作動距離及び開口部サイズは、典型的には、それぞれ２９ｋｅＶ、９ｍｍ及び１０ミクロンであった。選択された試料のために、収束ガリウムイオンビームを使用して、内部構造の分析のために粒子を切断した。傾けた試料をそれぞれ３００ｐＡ、０．５～１μｓ及び２～５ｎｍの、ソース電流、ドウェル時間及び切断間隔で切除した。

Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）：少量の粉末を一片のシリコンウエハーに付着させた炭化水素テープ上に堆積させ、穏やかにプレスし、コンパクトで均一なベッドを形成した。ウェーハ片の端を軽くたたくことによって過剰なばらばらの粉末を除去した。分析の直前に標本を調製した。ＸＰＳ測定を、単色ＡｌＫαＸ線（１４８６．６ｅＶ）を使用してＫｒａｔｏｓ Ａｘｉｓ Ｕｌｔｒａ分光計で行った。各試料について、調査スペクトルを、概ね２ｍｍ×１ｍｍの領域から取得（パスエネルギー＝１６０ｅＶ；２２５Ｗパワー）したが、ここから表面元素組成を決定した。電荷補償を、磁気集束電子ビームをフラッド電流として使用して達成した。分析のために使用する標準的な光電子取出し角度は、５～８ｎｍの範囲のサンプリング深さを与える９０°である。表面元素組成は、探索した試料体積の均一性を仮定する定量化モデルを使用して分析した。

逆ガスクロマトグラフィー（ＩＧＣ）：逆ガスクロマトグラフィーを使用して粉末化した試料を分析した。円柱状カラムを２００～３００ｍｇの粉末化した試料で充填して、固定相を作製した。不活性ガスパージに続いて、一連のガスプローブをカラム上に注入した。各プローブについての保持体積の決定は、各試料についての表面エネルギーの分散性及び極性成分の評価を可能にした。

Ｘ線回折（ＸＲＤ）：試料を０．７ｍｍ直径のガラスキャピラリー中に充填した。粉末パターンは、入射ビーム集束ミラー及びＸ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計上で測定した。パターン（１～５０°２θ、０．０１６７１１３°ステップ、４秒／ステップ、１／４°発散スリット、０．０２ラジアンソーラースリット）をＭｏ Ｋａ照射を使用して測定した。静電気効果（凍結乾燥対照を評価する場合、乳鉢及び乳棒における粉砕後にこれが起こった）がキャピラリーへの試料の充填を防止した場合、その粉末パターンを、ＬｙｎｘＥｙｅ位置敏感検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ２Ｐｈａｓｅ回折計上でフラットプレート標本から測定した。パターンは、１．０秒／ステップについてカウントして、５～１００°２θのＣｕ Ｋα照射を使用して０．０２０２１４４°ステップで測定した。標準的な機器設定（３０ｋＶ、１０ｍＡ、０．６ｍｍの発散スリット、２．５°ソーラースリット及び３ｍｍのスキャッタースクリーン高さ）を用いた。

微小流動粒度測定（ＭＰＳ）：粒径分析のための流動イメージング顕微鏡観察を、ＦｌｏｗＣａｍ ＰＶ－１００を使用して行った。粒子のサイズ及び分散度を調査するために、５ｍｇの粉末を超音波処理によって１０ｍＬの乾燥イソプロパノールに分散させた。イソプロパノール連続相は、粒子が溶解することを防止し、すなわち再構成を防止した。０．３ｍＬをセル中に注入し、０．１５ｍＬ／分の流量を使用して粒子の画像を取った。０．９超の円形度を有する粒子を分析において報告し、二重画像を分析から除去し、１～１００μｍの範囲の粒子のサイズ分布及び分散度を得た。

動的蒸気吸着（ＤＶＳ）：動的水蒸気収着を使用して粉末を分析した。概ね５０ｍｇの粉末化した試料を、機器の微量天秤のパン中に添加した。試料を２２°において一定温度で保持し、測定を通して試料質量モニターした。表面の水を除去するための０％ＲＨパージに続いて、試料チャンバーにおける相対湿度（ＲＨ）を１時間当たり４％ＲＨの一定の割合で９０％ＲＨまで傾斜をつけた。試料を９０％ＲＨにおいて１時間保持し、次いで、階段状変化としてＲＨを０％に低減させた。試料を０％ＲＨにおいて１時間保持し、この後、測定を終了した。

動的走査熱量測定法（ＤＳＣ）：動的走査熱量測定法を使用して粉末化した試料を分析した。５～１０ｍｇの塊の粉末化した試料をアルミニウムるつぼ中に添加し、空気を通さないように密封した。るつぼを機器中に添加し、温度を５℃／分の一定の割合で３０℃から２５０℃まで傾斜をつける間に試料への熱流をモニターした。

抗体依存性細胞媒介細胞毒性（ＡＤＣＣ）：ＡＤＣＣルシフェラーゼをベースとするキット（Ｐｒｏｍｅｇａ－Ｇ７０１５）を使用して、標的細胞を９６ウェルプレートに蒔いた（ウェル毎に２５μＬ；２５μＬ当たり１２，５００個の細胞）。２５μＬの抗体溶液（２μｇ／ｍＬの開始濃度）を各ウェルに加え、その後、３×段階希釈を行った。エフェクター細胞を加え（ウェル毎に２５μＬ；２５μＬ当たり７５，０００個の細胞）、プレートをインキュベーターにおいて３７℃において６時間インキュベートした。次いで、プレートをＲＴにおいて１５分間平衡化し、その後、各ウェルに３０μＬのルシフェリン試薬を加えた。２５μＬ体積のＲａｊｉ細胞でのウェル毎に１２，５００個の細胞を９６ウェルプレート中に蒔き、それに続いて２μｇ／ｍＬの開始濃度を伴う２５μＬのｍＡｂの添加を加え、３倍段階希釈をそれについて行った。ウェル毎に２５μＬ体積のエフェクター細胞でのウェル毎に７５，０００個の細胞を加え、プレートをインキュベーターにおいて３７℃において６時間インキュベートした。次いで、プレートをＲＴにおいて１５分間平衡化させた。３０μＬのルシフェリン試薬を各ウェルに加えた。Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｖａｒｉｏｓｋａｎ ＬＵＸ照度計を使用して発光を測定した。

ＵＳＰ＜７９０＞：ＵＳＰ＜７９０＞標準によると、溶解した粒子の試料を、２０００ルクス超の採光条件下で白黒のバックグラウンドを背景に視覚的に観察した。つや消し仕上げの高密度ポリエチレンシートをバックグラウンドのために選択し、グレアを低減させた。視検ポイントにおける照度を照度計（Ｄｒ．Ｍｅｔｅｒ、ＬＸ１３３０Ｂ）で確認した。試料をかきまぜ、その後、バックグラウンドに対して保持し、５秒間視検した。

本明細書において開示される方法を別々の場合において利用し、いくつかの作用剤の少なくとも１つ、例えば全ヒトＩｇＧ若しくはウシＩｇＧ又はいくつかのモノクローナル抗体の１つを含む粒子を調製した。様々な分析技術を適用して、粒子自体の物理的特徴並びに加工した作用剤の構造特性及び機能特性を評価した。走査型電子顕微鏡観察及び関連する画像分析を使用して、それぞれ粒子の形態構造及びサイズ分布を研究した。成分の様々な形態構造及び分布は、第１の液体及び／又は第２の液体の特性を制御することによって達成した。場合により、加工条件は、高い球形度の滑らかな粒子及び／又は低い分散度を伴う広範囲にわたる平均粒径の容易な制御を与えた。特定の場合、粒子表面をまた、成分、例えば添加剤で制御された様式で装飾した。密度及び含水量測定は、粒子が結晶充填効率に近づき、後加工後に非常に低いレベルの残留水分を保持したことを示した。再構成された材料上で行ったＥＬＩＳＡ及び結合アッセイによって証明されるように、作用剤の機能特性も保存された。プロセスが、タンパク質間会合の程度に対して最小効果又はさらに治療上の効果を有したことを示したサイズ排除ＨＰＬＣ分析により、これが実証された。最終的に、再構成による不溶性粒子集団の調査は、特に、代替の粒子形成手順と比較して不溶性人為産物がほぼないことを明らかにした。

実施例１
塩化ナトリウムの溶液（３０ｍｇ／ｍＬ）及び界面活性剤（０．１％ｗ／ｗ）を調製し、回転式膜乳化システムを使用して加工した。このシステムは、管状シャフト及び回転式ユニオンフィッティングを介して液体ポンプにカップリングした５マイクロメートルの孔径中央値、１０ｍｍの外径、９ｍｍの内径及び４ｍｍの全体的な長さを有する多孔質ガラス膜からなった。オーバーヘッドミキサーを使用して回転運動が膜に与えられた。膜を３００ｍＬの第２の液体中に浸漬し、これをガラス製容器内の磁気撹拌棒を使用して撹拌した。膜を概ね９００ｒｐｍにおいて回転させ、その間、３．０ｍＬの供給溶液を、膜を通して１．５ｍＬ／分でポンピングした。脱水した粒子を、０．５マイクロメートルのメンブランフィルターを使用して第２の液体から分離し、真空乾燥して、残留溶媒を除去した。ＳＥＭ像は、同定可能な微粒子状物質を明らかにした。

実施例２
ヒトＩｇＧ粉末を、概ね６０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中で再構成した。溶液を脱塩し、多量のアミノ酸（１２ｍｇ／ｍＬ）、炭水化物（３ｍｇ／ｍＬ）、塩（２．１ｍｇ／ｍＬ）及び界面活性剤（１．８ｍｇ／ｍＬ）を加えた。流れ集束装置を利用して、酢酸エチルの流れ中で溶液の小滴を形成させた。流れ集束装置は、チューブ－イン－チューブアセンブリー、すなわち同軸アセンブリーを含んだが、その中で、内側のチューブは、外側のチューブの軸に沿って配置した。内側のチューブは、それぞれ概ね１００ミクロン及び３６０ミクロンの内径及び外径を有した。外側のチューブは、それぞれ概ね１／３２’’及び１／１６’’の内径及び外径を有した。内側のチューブの出口及び集束キャピラリーの入口を、概ね１ｍｍのアキシアル距離によって離隔させるような方法でチューブ－イン－チューブアセンブリーを集束キャピラリーに接続した。集束チューブは、概ね１０ｃｍの長さを伴って、それぞれ概ね１００ミクロン及び３６０ミクロンの内径及び外径を有した。酢酸エチルを、外側のチューブを通して概ね３ｍＬ／分の速度でポンピングした一方、溶液を、内側のチューブを通して概ね０．０３ｍＬ／分の速度でポンピングした。穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した概ね２００ｍＬの酢酸エチルを含有する容器中に、集束チューブの出口からの流れを収集した。一次脱水後、粒子を集め、真空乾燥し、残留する液体を除去した。ＳＥＭ像は、同定可能な微粒子状物質を明らかにした。

実施例３
ヒトＩｇＧ粉末を、概ね５０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中で再構成し、脱塩した。癒着を軽減するために適切な濃度で適切な界面活性剤を含む酢酸エチルの溶液を調製した。ヒトＩｇＧ溶液の試料を霧状にし、体積５Ｖ₀の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した酢酸エチル溶液を含有するステンレス鋼容器で収集した。ヒトＩｇＧ溶液の第２の試料を霧状にし、体積Ｖ₀の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した酢酸エチル溶液を含有するステンレス鋼容器で収集した。ヒトＩｇＧ溶液の第３の試料を霧状にし、体積０．５Ｖ₀の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した酢酸エチル溶液を含有するステンレス鋼容器で収集した。ヒトＩｇＧ溶液の第４の試料を霧状にし、体積０．１Ｖ₀の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した酢酸エチル溶液を含有するステンレス鋼容器で収集した。一次脱水後、全ての試料を収集し、真空乾燥し、残留する液体を除去した。ＳＥＭ像は、全ての試料について同定可能な微粒子状物質を明らかにする。

実施例４
ヒトＩｇＧ粉末を、概ね６０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中で再構成した。溶液を脱塩し、多量のアミノ酸（４ｍｇ／ｍＬ）、炭水化物（１ｍｇ／ｍＬ）、塩（０．７ｍｇ／ｍＬ）及び界面活性剤（０．６ｍｇ／ｍＬ）を加えた。溶液の試料を霧状にし、Ｖ₀超の体積の第２の液体（第２の液体Ａ）を含有するステンレス鋼容器で収集した。ペクレ数は、１未満であった。円形度は０．８９６であると計算され、粗さは４．６３７であった。溶液の第２の試料を霧状にし、Ｖ₀超の体積の第２の液体（第２の液体Ｂ）を含有するステンレス鋼容器で収集した。ペクレ数は、１超であった。円形度は０．９２５であると計算され、粗さは６．９９１であった。一次脱水後、両方の試料からの粒子を収集し、洗浄し、真空乾燥し、残留する液体を除去した。ＳＥＭ像は、同定可能な微粒子状物質を明らかにし、ペクレ数は、粒子の形態構造に対するある程度の制御をもたらした。より低いペクレ数は、滑らかな回転楕円体粒子と関連した（図１Ａ）一方、より高いペクレ数は、内部空隙空間及びしわの寄った表面を含む粒子と関連した（図１Ｂ）。

実施例５
ヒトＩｇＧ粉末を、概ね５０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中で再構成する。溶液を脱塩する。２つの酢酸エチルの溶液を調製するが、１つは、未希釈（第２の液体Ａ）であり、他のものは、５０ｍｇ／ｍＬの濃度である量のＰＬＧＡを含む（第２の液体Ｂ）。ＰＬＧＡは、粘度修正添加物としての役割を果たす。ヒトＩｇＧ溶液の試料を霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で室温において保持した第２の液体Ａを含むステンレス鋼容器で収集する。ヒトＩｇＧ溶液の第２の試料を霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した第２の液体Ｂを含むステンレス鋼容器で収集する。一次脱水後、両方の試料からの粒子を収集し、洗浄し、真空乾燥し、残留する液体を除去した。ＳＥＭ像は、同定可能な微粒子状物質を明らかに、粘度修正添加物は、粒子の形態構造に対するある程度の制御をもたらす。第２の液体Ａは、内部空隙空間及びしわの寄った表面を含む粒子と関連する。第２の液体Ｂは、より少ない程度の内部空隙空間及びより少ない程度の表面のしわを含む粒子と関連する。

実施例６
ヒトＩｇＧ粉末を、概ね２０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中で再構成した。溶液を脱塩し、多量のアミノ酸（４ｍｇ／ｍＬ）、炭水化物（１ｍｇ／ｍＬ）、塩（０．７ｍｇ／ｍＬ）及び界面活性剤（０．６ｍｇ／ｍＬ）を加えた。酢酸エチルの３つの溶液を調製したが、１つは未希釈（第２の液体Ａ）であり、１つは１０ｍｇ／ｍＬの濃度で脱イオン水を含み（第２の液体Ｂ）、他のものは１５ｍｇ／ｍＬの濃度で脱イオン水を含んだ（第２の液体Ｃ）。ヒトＩｇＧ溶液の試料を霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で室温において保持した第２の液体Ａを含有するステンレス鋼容器で収集した。ヒトＩｇＧ溶液の第２の試料を霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した第２の液体Ｂを含有するステンレス鋼容器で収集した。ヒトＩｇＧ溶液の第３の試料を霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した第２の液体Ｃを含有するステンレス鋼容器で収集した。一次脱水後、全ての試料からの粒子を収集し、洗浄し、真空乾燥し、残留する液体を除去した。ＳＥＭ像は、同定可能な微粒子状物質を明らかにし、第２の液体の予備飽和は、粒子の形態構造に対するある程度の制御をもたらした。第２の液体Ａは、０．９００の円形度及び４．３０６の粗さを有する内部空隙空間を含む粒子と関連した（図２Ａ）。第２の液体Ｂは、０．９７０の円形度及び２．５１０の粗さを有するより少ない程度の内部空隙空間を含む粒子と関連した（図２Ｂ）。第２の液体Ｃは、０．８８４の円形度及び２．１８６の粗さを有する、依然としてより少ない程度の内部空隙空間を含む粒子と関連した（図２Ｃ）。

実施例７
ヒトＩｇＧの溶液を、概ね１０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中でヒトＩｇＧ粉末を再構成することによって調製した（第１の液体Ａ）。ヒトＩｇＧの第２の溶液を、概ね３０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中でヒトＩｇＧ粉末を再構成することによって調製した（第１の液体Ｂ）。ヒトＩｇＧの第３の溶液を、概ね１００ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中でヒトＩｇＧ粉末を再構成することによって調製した（第１の液体Ｃ）。３つの溶液の全てを脱塩した。溶液を別々に霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した酢酸エチルを含有するステンレス鋼容器で収集した。ペクレ数は、概ね約１以上であった。一次脱水後、全ての試料からの粒子を収集し、洗浄し、真空乾燥し、残留する液体を除去した。ＳＥＭ像は、同定可能な微粒子状物質を明らかにし、第１の液体の溶質濃度が、粒子の形態構造に対するある程度の制御をもたらしたことを示す。第１の液体Ａは、高度にしわの寄ったレーズン様粒子と関連した。第１の液体Ｂは、内部空隙空間及びより少ない程度までしわの寄った表面を含む粒子と関連した。第１の液体Ｃは、第１の液体Ｂと比較して、より少ない程度の内部空隙空間及びより少ない程度の表面のしわを含む粒子と関連した。

実施例８
ヒトＩｇＧ粉末を、概ね５０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中で再構成し、脱塩した。粒子形成の時間尺度で及び粒子形成の条件下で第１の液体の液滴を安定化するのに十分な量の界面活性剤を含む酢酸エチルの溶液を調製した。第１の液体の試料（試料Ａ）を霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した酢酸エチル溶液を含有するステンレス鋼容器中に収集した。ペクレ数は、概ね約１以上であった。第１の液体の第２の試料（試料Ｂ）を霧状にし、Ｖ₀未満の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した酢酸エチル溶液を含有するステンレス鋼容器中に収集した。さらなる体積の酢酸エチルを制御された速度で容器に加え、概ね約１以下の有効なペクレ数を達成した。一次脱水後、両方の試料からの粒子を収集し、洗浄し、真空乾燥し、残留する液体を除去した。ＳＥＭ像は、同定可能な微粒子状物質を明らかにし、酢酸エチルの導入の速度が、粒子の形態構造に対するある程度の制御をもたらしたことを示した。試料Ａは、内部空隙空間及びしわの寄った表面を含む粒子と関連した。試料Ｂは、より少ない程度の内部空隙空間及びより少ない程度の表面のしわを伴う滑らかな、回転楕円体形態構造を含む粒子と関連した。

実施例９
ヒトＩｇＧ粉末を、概ね６０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中で再構成した。溶液を脱塩し、多量のアミノ酸（４ｍｇ／ｍＬ）、炭水化物（１ｍｇ／ｍＬ）、塩（０．７ｍｇ／ｍＬ）及び界面活性剤（０．６ｍｇ／ｍＬ）を加えた。溶液を霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した２－エチルヘキシルアセテートを含有するステンレス鋼容器で収集した。一次脱水後、粒子を集め、洗浄し、真空乾燥し、残留する液体を除去した。ＨＩＭ像は、同定可能な微粒子状物質を明らかにした。粒子の断面は、０．８７２の円形度及び９．９０４の粗さを有する１００ｎｍ程度の直径を伴う多数の円形の孔（１０．８％の空隙率）の存在を示した（図３Ａ～３Ｂ）。孔は、下記によって特性決定される液滴内乳化事象によってもたらされた：
１．液滴寿命の初期における、濃度が飽和限度に近づくにつれ第１の液体への第２の液体の拡散性侵入。
２．液滴寿命の後期における、液滴内の第２の液体の過飽和及びナノ液滴核生成。ナノ液滴は、孔のためのテンプレートを形成する。
３．洗浄、二次脱水又は試料調製中の第２の液体の拡散性放出であり、多孔度をもたらす。

実施例１０
ヒトＩｇＧの溶液を、概ね５０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中でヒトＩｇＧ粉末を再構成することによって調製した（第１の液体Ａ）。溶液を脱塩した。ヒトＩｇＧの第２の溶液を、概ね５０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中でヒトＩｇＧ粉末を再構成することによって調製した。溶液を脱塩し、溶解限度の少なくとも９０％であった濃度である量のアミノ酸を加えたが、すなわちヒトＩｇＧがその溶解限度に対するより、アミノ酸がその溶解限度により近かった（第１の液体Ｂ）。ヒトＩｇＧの第３の溶液を、５０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中でヒトＩｇＧ粉末を再構成することによって調製した。溶液を脱塩し、ヒトＩｇＧのペクレ数より大きいペクレ数によって特性決定されるある量のアミノ酸を加える（第１の液体Ｃ）。溶液を別々に霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した２－エチルヘキシルアセテートを含有するステンレス鋼容器で収集した。一次脱水後、全ての試料からの粒子を収集し、洗浄し、真空乾燥し、残留する液体を除去した。ＳＥＭ像は、同定可能な微粒子状物質を明らかにし、第１の液体中のアミノ酸の濃度、溶解度及びペクレ数が、粒子の形態構造に対するある程度の制御をもたらしたことを示す。第１の液体Ａは、内部空隙空間を大部分は欠いていた滑らかな回転楕円体粒子と関連した。第１の液体Ｂ及びＣは、高度にしわの寄ったレーズン様粒子と関連した。形態構造におけるシフトは、アミノ酸添加剤の時期尚早な表面濃縮又は沈殿及び結晶化と関係し得る。

実施例１１
ヒトＩｇＧ粉末を、概ね２０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中で再構成し、脱塩した。多量のアミノ酸（４ｍｇ／ｍＬ）、炭水化物（１ｍｇ／ｍＬ）、塩（０．７ｍｇ／ｍＬ）及び界面活性剤（０．６ｍｇ／ｍＬ）を加えた。溶液の試料（試料Ａ）を直接凍結乾燥した。溶液の第２の試料（試料Ｂ）を霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した２－エチルヘキシルアセテートを含有するステンレス鋼容器で収集した。一次脱水後、粒子を集め、洗浄し、残留する水分含量が試料Ａのそれと同様となるまで真空乾燥した。両方の試料をＸＰＳによって分析した。結果は、表面の元素組成及びしたがって２つの試料における平均組成に対する成分の表面分布における差異を示す。

実施例１２
ヒトＩｇＧ粉末を、概ね２０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中で再構成し、脱塩した。多量のアミノ酸（４ｍｇ／ｍＬ）、炭水化物（１ｍｇ／ｍＬ）、塩（０．７ｍｇ／ｍＬ）及び界面活性剤（０．６ｍｇ／ｍＬ）を加えた。溶液の試料（試料１）を霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した第２の液体（第２の液体Ａ）を含有するステンレス鋼容器で収集した。溶液の第２の試料（試料２）を霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した第２の液体（第２の液体Ｂ）を含有するステンレス鋼容器で収集した。一次脱水後、粒子を集め、洗浄し、真空乾燥した。ＩＧＣ分析は、試料２と比較して試料１が実質的により大きい分散表面エネルギーを有したことを明らかにした（図４）。結果は、粒子の表面エネルギーが第２の液体の選択によって修正され得ることを示す。表面エネルギーはコロイド安定性、相対的粘度、再分散性及び入れ物クロージャー成分との接着性相互作用に影響を与えるため、これは、医薬懸濁配合物中の粒子の挙動に対する関連を有する。

実施例１３
ヒトＩｇＧの溶液（試料１）を、概ね２０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中でヒトＩｇＧ粉末を再構成することによって調製した。溶液を脱塩し、多量のアミノ酸（４ｍｇ／ｍＬ）、炭水化物（１ｍｇ／ｍＬ）、塩（０．７ｍｇ／ｍＬ）及び界面活性剤（０．６ｍｇ／ｍＬ）を加えた。ヒトＩｇＧの第２の溶液（試料２）は、概ね２０ｍｇ／ｍＬの濃度まで脱イオン水中でヒトＩｇＧ粉末を再構成することによって調製した。溶液を脱塩し、ある量の塩（６．３ｍｇ／ｍＬ）を加えた。溶液を別々に霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した第２の液体を含有するステンレス鋼容器で収集した。一次脱水後、全ての試料からの粒子を収集し、洗浄し、真空乾燥し、残留する液体を除去した。ＩＧＣ分析は、試料１が、試料２と比較して実質的により低い極性表面エネルギーを有したことを明らかにした（図５）。この結果は、粒子の表面エネルギーが、利用する添加剤のタイプ又は量の修正によって変化され得ることを示す。

実施例１４
ヒトＩｇＧ粉末を、概ね５０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中で再構成し、脱塩した。ある量の添加剤（１０ｍｇ／ｍＬ）を溶液に加え、その後、これを霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した第２の液体を含有するステンレス鋼容器で収集した。一次脱水後、粒子を集め、洗浄し、真空乾燥し、残留する液体を除去した。第１の液体は、第２の液体において溶解限度ｃ_1,sを有した。添加剤は、第２の液体中の第１の液体の飽和した混合物、すなわちその中で第１の液体が溶解限度（ヒトＩｇＧの溶解限度より大きかった）であるか又は溶解限度近くであった溶液において溶解限度を有した。これは、添加剤が表面において存在するように、添加剤が粒子形成中に液滴の周囲の飽和した第２の液体中で可溶化されることを可能にする。ＸＰＳ分析は、ヒトＩｇＧの量に対して表面上の大量の添加剤を明らかにした。

実施例１５
ヒトＩｇＧの溶液を、概ね５０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中でヒトＩｇＧ粉末を再構成することによって調製した（第１の液体Ａ）。溶液を脱塩し、その溶解度から程遠い濃度、すなわちヒトＩｇＧがその溶解限度に対するよりその溶解限度からより遠い濃度において、ある量のアミノ酸（４ｍｇ／ｍＬ）を加えた。アミノ酸のペクレ数は、ヒトＩｇＧのそれと同様であった。ヒトＩｇＧの第２の溶液を、概ね５０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中でヒトＩｇＧ粉末を再構成することによって調製した。溶液を脱塩し、溶解限度の少なくとも９０％であった濃度である量のアミノ酸を加えたが、すなわちヒトＩｇＧがその溶解限度に対するより、その溶解限度により近かった（第１の液体Ｂ）。ヒトＩｇＧの第３の溶液を、５０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中でヒトＩｇＧ粉末を再構成することによって調製した。溶液を脱塩し、ヒトＩｇＧのペクレ数より大きいペクレ数によって特性決定されるある量のアミノ酸を加えた（第１の液体Ｃ）。溶液を別々に霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した２－エチルヘキシルアセテートを含有するステンレス鋼容器で収集した。一次脱水後、全ての試料からの粒子を収集し、洗浄し、真空乾燥し、残留する液体を除去した。ＸＰＳ測定は、第１の液体中のアミノ酸の濃度、溶解度及びペクレ数が、粒子表面特性に対するある程度の制御をもたらしたことを明らかにした。第１の液体Ａと比較して、第１の液体Ｂ及びＣは、それらのアミノ酸の非常により大きい表面濃縮と関連した。増加した表面濃縮は、アミノ酸と第１の液体（第１の液体Ｂ）中のその溶解限度との近さ又は第１の液体（第１の液体Ｃ）中の他の成分と比較した高いペクレ数の副産物であった。

実施例１６
ヒトＩｇＧ粉末を、概ね５０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中で再構成し、脱塩した。ＰＬＧＡを、概ね５０ｍｇ／ｍＬの濃度で又は溶解の限度未満の別の濃度で酢酸エチルに溶解した。同軸アトマイザーを使用して、コアがヒトＩｇＧ溶液を含み、シェルがＰＬＧＡ溶液を含む、コア－シェル小滴を生じさせた。小滴を、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した脱イオン水（シェル液体に関して測定）を含むステンレス鋼容器で収集した。シェル液体は、脱イオン水に分散して、ＰＬＧＡシェルを含む粒子が形成された。一次脱水後、粒子を集め、洗浄し、真空乾燥し、残留する液体を除去した。ＳＥＭ像は、同定可能な微粒子状物質を明らかにした。

実施例１７
ヒトＩｇＧ粉末を、概ね６０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中で再構成した。溶液を脱塩し、多量のアミノ酸（１２ｍｇ／ｍＬ）、炭水化物（３ｍｇ／ｍＬ）、塩（２．１ｍｇ／ｍＬ）及び界面活性剤（１．８ｍｇ／ｍＬ）を加えた。溶液の試料を霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した２－エチルヘキシルアセテートを含有するステンレス鋼容器で収集した。一次脱水後、粒子を集め、洗浄し、真空乾燥し、残留する液体を除去した。ＸＲＤ分析は、識別可能なＢｒａｇｇピーク（図６）を明らかにしなかったが、これは、結晶化の影響を受けやすいことがあるいくつかの添加剤にも関わらず結晶性材料が存在しないことを示す。

実施例１８
ヒトＩｇＧ粉末を、概ね６０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中で再構成した。溶液を脱塩し、多量のアミノ酸（１２ｍｇ／ｍＬ）、炭水化物（３ｍｇ／ｍＬ）、塩（２．１ｍｇ／ｍＬ）及び界面活性剤（１．８ｍｇ／ｍＬ）を加えた。溶液の試料を霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した第２の液体を含有するステンレス鋼容器で収集した。第２の液体は、代替の液体、例えば２－エチルヘキシルアセテートの脱水時間に対して長い特徴的な脱水時間に基づいて選択し、例えば、Ｆｏ^*は、より大きかった。一次脱水後、粒子を集め、洗浄し、真空乾燥し、残留する液体を除去した。ＸＲＤ分析は、Ｂｒａｇｇピークを明らかにしたが、結晶性材料の存在を示した。結晶性材料は、代替の第２の液体、例えば２－エチルヘキシルアセテートが提供し得るものに対して長引く粒子形成時間により、潜在的に存在した。

実施例１９
ヒトＩｇＧ粉末を、概ね６０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中で再構成した。溶液を脱塩し、多量のアミノ酸（溶解限度の９５％と等しい濃度、約１２ｍｇ／ｍＬ）、炭水化物（３ｍｇ／ｍＬ）、塩（２．１ｍｇ／ｍＬ）及び界面活性剤（１．８ｍｇ／ｍＬ）を加えた。アミノ酸は結晶化する傾向及び相対的に低い溶解限度に基づいて選択したが、これらの後者は、アミノ酸が液滴脱水プロセスにおける早期に沈殿することをもたらした。溶液の試料を霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した第２の液体を含有するステンレス鋼容器で収集した。一次脱水後、粒子を集め、洗浄し、真空乾燥し、残留する液体を除去した。ＸＲＤ分析は、アミノ酸と一致するＢｒａｇｇピークを明らかにし、結晶性アミノ酸の存在を示す。さらなる分析は、恐らく結晶性ドメインが粒子形成プロセス中に効率的に拡散することができないことにより、結晶性材料が粒子の表面近くに優先的に位置していたことを明らかにした。

実施例２０
ヒトＩｇＧ粉末を、概ね５０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中で再構成した。溶液を脱塩し、５０ｍｇ／ｍＬの等しい濃度で多量の２種の添加剤を加える（添加剤Ａ及びＢ）。溶液の３つの成分についてのペクレ数の順序は、ヒトＩｇＧ＜添加剤Ａ＜添加剤Ｂであり、すなわち、ヒトＩｇＧは、最も低いペクレ数を有し、添加剤Ｂは、最も高いペクレ数を有した。溶液を霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した第２の液体を含有するステンレス鋼容器で収集した。一次脱水後、粒子を集め、洗浄し、真空乾燥し、残留する液体を除去した。ガリウム収束イオンビーム（ＦＩＢ）を使用して、粒子の１つを半分に切断し、粒子内部の断面を明らかにした。オージェ電子分光法（ＡＥＳ）を使用して、断面の中心及び端間に伸びるラインｒに沿って断面の組成を試料採取した。ＸＰＳは、ヒトＩｇＧが、断面の中心において最も高い局所的存在量を有し、添加剤Ａが、ラインｒの中間点において最も高い局所的存在量を有し、添加剤Ｂが、断面の端において最も高い局所的存在量を有することを明らかにする。存在量の分布は、溶質のペクレ数の反映であり得る。

実施例２１
ヒトＩｇＧ粉末を、概ね５０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中で再構成し、脱塩した。溶液の試料（試料Ａ）を霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した第２の液体（第２の液体Ａ）を含有するステンレス鋼容器で収集した。第２の液体Ａは、ヒトＩｇＧを安定化又は不安定化するような知られている傾向を有さなかった。溶液の第２の試料（試料Ｂ）を霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した第２の液体（第２の液体Ｂ）を含有するステンレス鋼容器で収集した。第２の液体Ｂは、ヒトＩｇＧを安定化するような知られている傾向に基づいて選択した。このような安定化は、治療剤又は診断用剤がその機能状態又は天然状態から逸脱する傾向の低減によって；治療剤又は診断用剤が可逆的又は不可逆的に自己会合する傾向の低減によって；及び／又は気体－液体、液体－固体及び液体－液体などを含む様々な界面に吸着する治療剤又は診断用剤の能力の低減によって達成することができる。一次脱水後、両方の試料からの粒子を全ての試料からの収集し、洗浄し、真空乾燥し、残留する液体を除去した。次いで、両方の試料からの粒子を、ＳＥＣ及びＳｖＰ分析のために適切な媒体中で再構成した。ＳＥＣ分析は、試料Ｂが試料Ａより少ない凝集物及び／又はフラグメントを有したことを明らかにした。ＳｖＰ分析は、試料Ｂが試料Ａより少ない不溶性人為産物を有したことを明らかにした。

実施例２２
ヒトＩｇＧ粉末を、概ね５０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中で再構成した。溶液を脱塩し、ある量の添加剤（１ｍｇ／ｍＬ）を加えた。いくつかの第２の液体を調製したが、それぞれは、０ｍｇ／ｍＬ～溶解限度の様々な濃度において溶解した多量の添加剤を有する酢酸エチルを含む。ヒトＩｇＧ溶液の試料を霧状にし、それぞれがＶ₀超の体積のいくつかの第２の液体の１つを含有するステンレス鋼容器で収集した。第２の液体を、穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した。一次脱水後、全ての試料からの粒子を収集し、洗浄し、真空乾燥した。試料を再構成し、質量による粒子中のヒトＩｇＧと添加剤の比を確認した。０ｍｇ／ｍＬの添加剤を有する第２の液体は、予想されるより少ない添加剤を有する粒子に対応し得る一方、溶解限度での添加剤を有する第２の液体は、予測されるより多くの添加剤に対応し得る。結果を使用して、第２の液体中の添加剤の濃度を較正し、ヒトＩｇＧと添加剤の望ましい比を保存することができる。

実施例２３
ヒトＩｇＧ粉末を、概ね２５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中で再構成した。溶液を脱塩し、多量の炭水化物（６ｍｇ／ｍＬ）及び界面活性剤（１ｍｇ／ｍＬ）を加えた。溶液を霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した２－エチルヘキシルアセテートを含有するステンレス鋼容器で収集した。このように得られた粒子を、界面活性剤が可溶性であった洗浄液体である酢酸エチルを使用して洗浄した。粒子中に残存する界面活性剤の量は、蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を使用して決定した。粒子中の界面活性剤の重量分率は、第１の液体の組成に基づいて予測されるもの未満であった。

実施例２４
ヒトＩｇＧ粉末を、概ね５０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中で再構成し、脱塩した。溶液の試料（試料Ａ）は印加電圧を伴わずに霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した第２の液体を含有するステンレス鋼容器で収集した。溶液の第２の試料（試料Ｂ）は印加電圧を伴って霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した同じ第２の液体を含有するステンレス鋼容器で収集した。いずれにしても、ペクレ数は、約１以上であった。しかし、試料Ｂの液滴は、レイリーリミットの高画分まで荷電した。一次脱水後、試料からの粒子を収集し、洗浄し、真空乾燥し、残留する液体を除去した。ＳＥＭ像は、同定可能な微粒子状物質を明らかにし、液滴の電荷が粒子の形態構造に対するある程度の制御をもたらすことを示した。試料Ａは、内部空隙空間及びしわの寄った表面を含む粒子と関連した。試料Ｂは、より少ない程度の内部空隙空間及びしわの寄った表面と関連した。

実施例２５
ヒトＩｇＧ粉末を、概ね５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中で再構成し、脱塩した。溶液の試料（試料Ａ）は印加電圧を伴わずに霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した第２の液体を含有するステンレス鋼容器で収集した。溶液の第２の試料（試料Ｂ）は印加電圧を伴って霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した同じ第２の液体を含有するステンレス鋼容器で収集した。試料Ｂの液滴を、レイリーリミットの高画分まで荷電した。一次脱水後、試料からの粒子を収集し、洗浄し、真空乾燥し、残留する液体を除去した。ＳＥＭ像は、同定可能な微粒子状物質を明らかにし、液滴電荷が、粒子の形態構造に対するある程度の制御をもたらしたことを示した。試料Ａは、おそらく、粒子形成プロセス中の表面の座屈により、しわの寄った表面を含む粒子と関連した。試料Ｂは、おそらくより球形形態構造を保存するように作用するクーロン効果により、より少ない程度の表面の座屈と関連した。

実施例２６
ヒトＩｇＧ粉末を概ね５０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中で再構成することによってヒトＩｇＧの溶液（第１の液体Ａ）を調製した。溶液を脱塩した。ヒトＩｇＧ粉末を概ね５０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中で再構成することによってヒトＩｇＧの第２の溶液（第１の液体Ｂ）を調製した。溶液を脱塩し、ある量の添加剤（１０ｍｇ／ｍＬ）を加えた。ヒトＩｇＧの第３の溶液（第１の液体Ｃ）を、脱イオン水中で概ね５０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで再構成することによってヒトＩｇＧ粉末を調製した。溶液を脱塩し、ある量の同じ添加剤を、より高い濃度（５０ｍｇ／ｍＬ）で加えた。第１の液体Ｂ及びＣ中の添加剤は、これが溶液中で正味電荷を担持するという事実によって選択した。溶液を、印加電圧を伴って別々に霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した第２の液体を含有するステンレス鋼容器で収集した。一次脱水後、試料からの粒子を収集し、洗浄し、真空乾燥した。ＸＰＳ分析は、第１の液体Ｂ及びＣから生成した粒子の表面上の添加剤の高い局所的存在量を明らかにした。存在量は、いずれかの溶液中のヒトＩｇＧと添加剤の比に基づいて予測されるものより高かった。これは、小滴上の表面電荷の層が潜在的に主に添加剤からなったことを示唆する。ＳＥＭ分析は、第１の液体Ｃから生成された粒子について、添加剤の表面存在量が、連続的なシェルが粒子の周囲に形成されるほどであったことをさらに明らかにした。

実施例２７
ヒトＩｇＧ粉末を、概ね５０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中で再構成し、脱塩した。溶液の試料（試料Ａ）を－１２．５ｋＶの電圧で超音波的に霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した２－エチルヘキシルアセテートを含有するステンレス鋼容器で収集した。溶液の第２の試料（試料Ｂ）を－６．３ｋＶの電圧で超音波的に霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した２－エチルヘキシルアセテートを含有するステンレス鋼容器で収集した。溶液の第３の試料（試料Ｃ）を０ｋＶの電圧で超音波的に霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した２－エチルヘキシルアセテートを含有するステンレス鋼容器で収集した。溶液の第４の試料（試料Ｄ）を＋１２．５ｋＶの電圧で超音波的に霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した２－エチルヘキシルアセテートを含有するステンレス鋼容器で収集した。一次脱水後、全ての試料からの粒子を収集し、洗浄し、真空乾燥し、残留する液体を除去した。ＳＥＭ像は、同定可能な微粒子状物質を明らかにし、より高度に荷電された試料がより単分散であったことを示唆した（図７Ａ～７Ｃ）。図７Ａの粒子は、０．９２１の円形度及び６．３７２の粗さを有する。図７Ｂの粒子は、０．８９８の円形度及び５．５８７の粗さを有する。図７Ｃの粒子は、０．９２１の円形度及び５．３８５の粗さを有する。ＭＰＳ分析は、異なる電圧において本開示の方法によって形成されたヒトＩｇＧ粒子についての体積加重サイズ分布を示すこの結果を確認した（図８）。サイズ分布のＤ１０、Ｄ５０及びＤ９０値を示す。各試料についての累積体積分布の１０、５０及び９０パーセンタイル直径によって証明されるように、より小さい平均粒径が、より狭い粒径分布と共に、より高い電圧で生成された試料について見出された。より小さい平均粒径は、超音波アトマイザー単独について優勢となる値未満に最初の液滴径を低減させる高い電界に起因し得る。より狭い分布は、小滴上の電荷が癒着を防止する傾向に起因し得る。

実施例２８
ヒトＩｇＧ粉末を、概ね５０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中で再構成し、脱塩した。溶液の試料（試料Ａ）を、１０，０００Ｈｚ超の周波数で１０ミクロンの小滴を生じさせるマイクロ流体ジャンクションを使用して加工した。ジャンクションの下流のチャネルは、系を出る前の粒子の特徴的な脱水時間の概ね１０％であったある期間、溶液の液滴が列中で広がったことを確実にした。溶液の第２の試料（試料Ｂ）を、１０，０００Ｈｚ超の周波数で１０ミクロンの小滴を生じさせる第２のマイクロ流体ジャンクションを使用して加工した。ジャンクションの下流のチャネルは、系を出る前の粒子の特徴的な脱水時間の概ね１００％であったある期間、溶液の液滴が列中で広がったことを確実にした。溶液の第３の試料（試料Ｃ）を、１０，０００Ｈｚ超の周波数で１０ミクロンの小滴を生成する第３のマイクロ流体ジャンクションを使用して加工した。ジャンクションの下流のチャネルは、系を出る前の粒子の特徴的な脱水時間の概ね５００％であったある期間、溶液の液滴が列中で広がったことを確実にした。全ての試料について、小滴又は粒子を、系を出るときに小さいビーカー中に収集し（撹拌なし）、十分な第２の液体を提供し完全な脱水を促進したが、すなわちＶ₀超の体積を実現する。一次脱水後、全ての試料からの粒子を収集し、洗浄し、真空乾燥し、残留する液体を除去した。ＳＥＭ像は、同定可能な微粒子状物質を明らかにした。ＭＰＳ分析は、試料Ｂ及びＣがより低い平均粒径と関連したことを示した。これは、マイクロ流体チャネルにおける延長された滞留時間に恐らく起因する。小滴又は粒子がチャネルを出ると、小滴又は粒子の列は乱され、小滴－小滴又は粒子－粒子相互作用は頻度が増加し得る。小滴又は粒子が事前に十分に脱水されていない場合、これは、癒着の増進をもたらし得る。

実施例２９
ヒトＩｇＧ粉末を、概ね５０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中で再構成し、脱塩した。ある量の添加剤を加えた。添加剤は高いペクレ数に基づいて選択したが、これは、添加剤が粒子形成中に表面において濃縮するように、１超であり、且つヒトＩｇＧのペクレ数に対して大きい。添加剤は、臨界表面濃度に達したとき、癒着に対する有効な妨害物としての役割を果たした。目的の粒子形成条件の下でのこの臨界濃度に達するための時間尺度は、概ねτであった。溶液の試料（試料Ａ）を、１０，０００Ｈｚ超の周波数で１０ミクロンの小滴を生じさせるマイクロ流体ジャンクションを使用して加工した。ジャンクションの下流のチャネルは、系を出る前のτの概ね１０％であったある期間、溶液の液滴が列中で広がったことを確実にした。溶液の第２の試料（試料Ｂ）を、１０，０００Ｈｚ超の周波数で１０ミクロンの小滴を生じさせる第２のマイクロ流体ジャンクションを使用して加工した。ジャンクションの下流のチャネルは、系を出る前のτの概ね１００％であったある期間、溶液の液滴が列中で広がったことを確実にした。溶液の第３の試料（試料Ｃ）を、１０，０００Ｈｚ超の周波数で１０ミクロンの小滴を生じさせる第３のマイクロ流体ジャンクションを使用して加工した。ジャンクションの下流のチャネルは、系を出る前のτの概ね５００％であったある期間、溶液の液滴が列中で広がったことを確実にした。全ての試料について、小滴又は粒子を、系を出るときに小さいビーカー中に収集し（撹拌なし）、十分な第２の液体を提供し完全な脱水を促進したが、すなわちＶ₀超の体積を実現した。一次脱水後、全ての試料からの粒子を収集し、洗浄し、真空乾燥し、残留する液体を除去した。ＳＥＭ像は、同定可能な微粒子状物質を明らかにした。ＭＰＳ分析は、試料Ｂ及びＣがより低い平均粒径と関連したことを示した。これは、マイクロ流体チャネルにおける延長された滞留時間に起因した可能性があった。小滴又は粒子がチャネルを出ると、小滴又は粒子の列は乱され、小滴－小滴又は粒子－粒子相互作用は頻度が増加し得る。小滴又は粒子が、相互作用時に癒着を軽減する添加剤の十分な表面濃縮を示さない場合、これは増進された癒着をもたらすことができる。

実施例３０
ヒトＩｇＧ粉末を、概ね５０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中で再構成し、脱塩した。溶液からの小滴を、最初に水で飽和しているある体積の第２の液体を含有する容器中にある膜乳化装置を使用して形成させた。水飽和は、小滴形成中の膜乳化装置の目詰まりを防止することを助けた。小滴が形成されると、Ｖ₀超の体積の不飽和の第２の液体を容器に加え、粒子を形成した。一次脱水後、粒子を集め、洗浄し、真空乾燥した。ＳＥＭ像は、同定可能な微粒子状物質を明らかにした。

実施例３１
ヒトＩｇＧ粉末を、概ね２０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中で再構成した。溶液を脱塩し、塩（６ｍｇ／ｍＬ）を加えた。溶液を霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した第２の液体を含有するステンレス鋼容器で収集した。一次脱水後、粒子を集め、洗浄し、真空乾燥し、残留する液体を除去した。５０ｍｇの粒子上でＤＶＳ測定を行ったが、その間に１時間当たり４％の一定の割合でＲＨの傾斜をつける。測定を一定温度で約２２℃において行った。概ね１４５０分の実行時間において、ＲＨが概ね５５％であるとき、総試料質量の概ね１０％の不可逆的損失からなる質量損失事象が観察された（図９）。実行の一番最後における０％ＲＨへのステップにより、試料質量は、乾燥した空気中で調整した最初の試料質量より概ね１０％より少なかった。これは、失った質量が非水性揮発性成分、すなわち残留する第２の液体からなったことを示した。結果は、液体除去がガラス転移温度に近接して促進され得ることを示す。理論的根拠は、下記の通りである。
１．残留する第２の液体を、液滴が粒子に凝固するにつれ、ガラス状アモルファス相内に捕捉する。乾燥ガス中の揮発性の第２の液体の損失は熱力学的に好まれるが、溶媒損失が進行すると、これはガラスが収縮する必要性によって遅延する（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｅ，１２，ｎｏ．１（２００３）：８７－９１）。これにより、剛性のガラスが耐える圧縮応力が課され、溶媒損失の速度は、乾燥した空気中においてでさえ無視できるに近い。
２．ガラス転移が近づくと、分子運動性は増加し、アモルファスガラスはゴム状となり、材料は第２の液体の損失によって課される圧縮応力をもはや支えることができない。第２の液体の損失は、検出可能な速度で進行する。

（図９）において提示する蒸気収着データの内容において、水取込みはＲＨ傾斜方法中に進行した。このように、ＲＨが増加するにつれ、ガラス転移温度は連続して低下した。概ね５５％ＲＨにおいて、試料を十分に可塑化したが、ガラス転移温度は、概ね測定温度（２２℃）であり、第２の液体の損失は急速に進行した。

実施例３２
ヒトＩｇＧ粉末を、概ね５０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中で再構成し、脱塩した。溶液を霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した第２の液体を含有するステンレス鋼容器で収集した。一次脱水後、粒子を集め、２つの試料（試料Ａ及びＢ）に分離した。試料Ａを、洗浄し、２４時間の期間真空乾燥し、残留する液体を除去した。試料Ｂを洗浄し、次いで、乾燥ガス（ヘリウム、空気、窒素又はアルゴン、好ましくはヘリウム又は空気）で加工した。乾燥ガスは無視できるＲＨを有し、真空乾燥中の試料Ａの温度に匹敵する温度において操作した。ガスを、試料Ｂの粒子がフィルター上で固定化されている間に、試料Ｂの粒子の上を毎分５０標準リットルの速度で３時間流れるように設定した。カールフィッシャー分析は、試料Ｂ中の第１の液体の残留量が、短縮された加工時間にも関わらず試料Ａ中の第１の液体の残留量未満であったことを明らかにした。結果は、空気乾燥を利用して粒子後加工を促進し得ることを示した。

実施例３３
ヒトＩｇＧ粉末を、概ね５０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中で再構成し、脱塩した。溶液の試料（試料Ａ）を霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した第２の液体（第２の液体＃１）を含有するステンレス鋼容器で収集した。ペクレ数は、概ね約１以下であり、第２の液体＃１は、約１８０℃超の沸点を有した。溶液の第２の試料（試料Ｂ）を霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね４℃に保持した第２の液体（第２の液体＃１）を含有するステンレス鋼容器で収集した。ペクレ数は、試料Ａに相当するものより低かった。溶液の第３の試料（試料Ｃ）を霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した第２の液体（第２の液体＃２）を含有するステンレス鋼容器で収集した。ペクレ数は、１超であり、第２の液体＃２は、概ね約８０℃の沸点を有した。溶液の第４の試料（試料Ｄ）を霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で４℃近くに保持した第２の液体（第２の液体＃２）を含有するステンレス鋼容器で収集した。ペクレ数は、概ね約１以下であった。一次脱水後、全ての試料からの粒子を収集し、洗浄し、匹敵する条件下で真空乾燥し、残留する液体を除去した。ＳＥＭ像は、同定可能な微粒子状物質を明らかにし、概ね約１以下のペクレ数を有する試料（Ａ、Ｂ、Ｄ）が滑らかな球形形態構造を含む粒子と関連したことを示した。ペクレ数が概ね約１以上であった試料Ｃは、内部空隙空間及びより粗い表面を含む粒子と関連した。水素炎イオン化検出器（ＧＣ－ＦＩＤ）分析を伴うガスクロマトグラフィーは、試料Ｃ及びＤが、おそらく第２の液体＃２のより高い揮発性により、より低い残留量の第２の液体と関連したことをさらに明らかにした。結果は、より揮発性の第２の液体のペクレ数のモジュレーションが、後加工の容易さが保存される一方、目的の形態構造、例えば球形形態構造を達成するのに有用であり得ることを示した。

実施例３４
ヒトＩｇＧ粉末を、概ね５０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中で再構成し、脱塩した。溶液を霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した第２の液体を含有するステンレス鋼容器で収集した。一次脱水後、粒子を集め、洗浄し、真空乾燥し、残留する液体を除去した。このように得られた粒子を、０．５重量％のポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ、５０：５０、Ｍｗ＝１０，０００）及び０．００１重量％のオイルレッド染料を含有する酢酸エチルの溶液中で、概ね約０．０２の体積分率で再懸濁させた。懸濁液を１時間撹拌し、粒子表面へのポリマーの結合を可能にし、その後、懸濁液を通常の噴霧乾燥装置で噴霧乾燥した。入口温度は、概ね１３０℃であった。このように得られた噴霧乾燥した粒子は、熱重量分析（重量減少について）及び共焦点顕微鏡観察によって決定するように、ＰＬＧＡの薄いコーティングを伴うコア－シェル構造を有する。ＳＥＭ像を収集した。

実施例３５
ヒトＩｇＧ粉末を、概ね２５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中で再構成し、脱塩した。溶液を霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した第２の液体を含有するステンレス鋼容器で収集した。一次脱水後、粒子を集め、洗浄し、真空乾燥し、残留する液体を除去した。乾燥した粉末の試料を、アルミニウムるつぼ中に空気を通さないように密封し、動的走査熱量測定法（５℃の傾斜速度）を使用して分析した。比熱容量におけるシフトによって特性決定されるガラス転移を観察した（図１０）。この転移の開始温度は、概ね約７９℃であった。

実施例３６
ヒトＩｇＧ粉末を、概ね２５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中で再構成し、脱塩した。溶液を霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した第２の液体を含有するステンレス鋼容器で収集した。一次脱水後、粒子を集め、洗浄し、真空乾燥し、残留する液体を除去した。試料を、概ね２５ｍｇ／ｍＬのヒトＩｇＧ濃度まで脱イオン水中で再構成した。視覚的な検査は、可視の不溶性微粒子（ＶＰ）を明らかにしなかった一方、ＮａｎｏＳｉｇｈｔによる分析は、１ｍＬ当たり１００サブミクロン粒子（ＳＭＰ）を明らかにした。溶液の濁度は、加工前の第１の液体のそれと匹敵した。

実施例３７
ヒトＩｇＧ粒子を、クラウディング剤ＰＥＧ３３５０、デキストラン４０ｋ又はデキストラン６ｋを様々な質量分率で含む様々な水溶液に懸濁した。懸濁液を室温において３日の器官貯蔵し、その後、溶解した粒子の分率を記録した。測定は、それぞれの懸濁液について、分光光度計を使用して水性連続相中のヒトＩｇＧの濃度を収集することによって促進された。結果は、それぞれのクラウディング剤について、それより上で粒子の溶解が貯蔵中に実質的に最小化し得る、クラウディング剤の質量分率が存在することを示す（図１１）。

実施例３８
ヒトＩｇＧ粉末を、概ね５０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中で再構成した。溶液を霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね４０℃に保持した第２の液体を含有するステンレス鋼容器で収集した。一次脱水後、粒子を集め、洗浄し、真空乾燥し、残留する液体を除去した。第１の懸濁液（懸濁液Ａ）をその後調製したが、ここで、粒子をビヒクル中で０．２の体積分率まで添加した。ビヒクルは、オレイン酸エチルのみを含んだ。第２の懸濁液（懸濁液Ｂ）を調製したが、ここで、粒子を第２のビヒクル中で０．２の体積分率まで添加した。第２のビヒクルは、オレイン酸エチル中のジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩（１ｍｇ／ｍＬ）を含んだ。第３の懸濁液（懸濁液Ｃ）を調製したが、ここで、粒子を第３のビヒクル中で０．２の体積分率まで添加した。第３のビヒクルは、オレイン酸エチル中にジオクチルスルホサクシネートナトリウム塩（１０ｍｇ／ｍＬ）を含んだ。懸濁液をガラス製バイアル中に入れ、ある期間観察したが、その間に沈降が起こった（図１２）。結果は、塩がバイアル壁への粒子接着を軽減し、沈降時間を長引かせるように作用することを示した。後者は、静電気的な粒子相互作用（反発力）によって促進される凝結の減少により得る。

実施例３９
アミノ酸（粒子の概ね１０重量％）及び界面活性剤（粒子の１重量％未満）を含むヒトＩｇＧ粒子を、概ね０．２の体積分率で酢酸エチルに懸濁した。１ｍＬの懸濁液を使用して、シリンジシステムのチャンバーを充填し、その後、酢酸エチルを真空乾燥によって除去した。結果は、粉末を添加したチャンバーであった。チャンバーは、薬学的に許容される懸濁媒体で埋め戻して、薬物製品を生成することができる。

実施例４０
ヒトＩｇＧ粒子の懸濁液を調製したが、ここで、粒子をオレイン酸エチル中で０．２の体積分率まで添加した。懸濁液の試料（試料Ａ）を、シリコーン油コーティングを有さないガラス製バイアル中に添加した。懸濁液の試料（試料Ｂ）を、シリコーン油コーティングを有するガラス製バイアル中に添加した。沈降が起こる間に懸濁液をある期間観察した。結果は、シリコーン油が、バイアル壁への粒子接着を軽減するように作用することを示した。

実施例４１
ヒトＩｇＧ粒子の懸濁液を調製したが、ここで、粒子をオレイン酸エチル中で０．２の体積分率まで添加した。懸濁液を１ｍＬのガラス製シリンジシステム中に添加し、粒子の特徴的な沈降時間に関して長いある期間貯蔵した。投与前にシリンジシステムを音波浴において５秒間撹拌し、粒子を再懸濁した。投与は、予想される用量の９５％超をもたらした。

実施例４２
ヒトＩｇＧ粉末を、概ね２５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中で再構成した。溶液を脱塩し、１００コロニー形成単位の大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）でスパイクし、その後、これを霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した酢酸アミル及びフェノールの混合物（体積によって１０：１比）を含有するステンレス鋼容器で収集した。その抗微生物特性のためにフェノールを選択した。一次脱水後、滅菌性の検査のために粒子を収集した。１０ｍｇの脱水された粒子を１ｍＬの滅菌した脱イオン水に溶解し、Ｆｌｕｉｄ Ｔｈｉｏｇｌｙｃｏｌｌａｔｅ培地中で１４日の期間インキュベートし、微生物成長がないことを確実にした。

実施例４３
モノクローナル抗体（６０ｍｇ／ｍＬ）及びアスコルベート（３０ｍｇ／ｍＬ）の脱イオン水溶液を、１００コロニー形成単位の大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）でスパイクした。溶液を霧状にし、Ｖ₀超の体積の既知の滅菌特性を有さない第２の液体を含有するステンレス鋼容器で収集した。一次脱水後、粒子を集め、洗浄し、真空乾燥し、その後、３００ｍｇ／ｍＬのタンパク質添加で安息香酸ベンジルの懸濁液中に入れた。懸濁液を、２．２５ｍＬのガラス製シリンジ中に添加した。次いで、ＭＤＳ Ｎｏｒｄｉａｎ Ｇａｍｍａｃｅｌｌ２２０を使用して、全部で１４ｋＧｙまで１．５ｋＧｙ／時間の線量率でガンマ線照射をシリンジ上で行った。照射後、粒子を懸濁液連続相から分離し、脱イオン水に溶解した。ＥＬＩＳＡアッセイは、抗原結合活性の保存を確立した。１ｍＬの脱イオン水に粉末を溶解した後、１ｍＬの溶解した粉末をＦｌｕｉｄ Ｔｈｉｏｇｌｙｃｏｌｌａｔｅ培地中で１４日の期間インキュベートし、微生物成長がないことを確実にした。

実施例４４
Ｔａｑポリメラーゼ（３００ｍｇ）、塩化ナトリウム（１０５ｍｇ）及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３３５０（６０ｍｇ）を、脱イオン水（５ｍＬ）に溶解した。１００コロニー形成単位の大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）を、この溶液中にスパイクした。溶液を霧状にし、Ｖ₀超の体積の既知の滅菌特性を有さない第２の液体を含有するステンレス鋼容器で収集した。一次脱水後、粒子を集め、洗浄し、真空乾燥した。次いで、乾熱を１６０℃において２時間使用することによって粒子を滅菌した。他の場合、粒子を８０℃において７２時間貯蔵した。１０ｍｇの粉末の溶解を、１ｍＬの脱イオン水中で行った。タンパク質機能の保存を、加工したＴａｑポリメラーゼを使用してＤＮＡ上のポリメラーゼ連鎖反応を問題なく行うことによって確認した。１ｍＬの溶解した粉末を、Ｆｌｕｉｄ Ｔｈｉｏｇｌｙｃｏｌｌａｔｅ培地中で１４日の期間インキュベートし、微生物成長がないことを確実にした。

実施例４５
ウシ血清アルブミン（０．１ｇ）を、脱イオン水（４ｍＬ）に溶解し、１００コロニー形成単位の大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）を溶液中にスパイクした。溶液を霧状にし、Ｖ₀超の体積の既知の滅菌特性を有さない第２の液体を含有するステンレス鋼容器で収集した。一次脱水後、粒子を集め、洗浄し、真空乾燥した。次いで、粒子をホイルパウチ中に入れ、入口及び出口弁、圧力計並びに安全弁を備えた７５０ｍＬのスチール製オートクレーブに移した。オートクレーブをｓｃＣＯ₂（３００ｇの液体ＣＯ₂）で充填し、オートクレーブを加熱（３８℃、８．５ＭＰａ）することによって超臨界（ｓｃ）状態に移行させた。粒子をｓｃＣＯ₂処理に概ね３０分間供し、その後、オートクレーブの減圧及び滅菌した粉末の収集を行った。１ｍＬの脱イオン水への１０ｍｇの粉末の溶解後、Ｆｌｕｉｄ Ｔｈｉｏｇｌｙｃｏｌｌａｔｅ培地中で１ｍＬの溶解した粉末を１４日の期間インキュベートして、微生物成長がないことを確実にした。

実施例４６
タンパク質の溶液（２０ｍｇ／ｍＬ）を、脱イオン水中で調製した。この溶液の表面張力（空気－水）を、ＷｉｌｈｅｌｍｙプレートをフィットさせたＫｒｕｓｓ Ｋ１１張力計を使用して測定した。平衡に達するまで表面張力を記録した。溶液は、未希釈の脱イオン水と比較して、概ね１０ｍＮ／ｍの減少を示した。これは、界面活性剤が界面活性剤として作用する能力を示した（図１３）。

実施例４７
ヒトＩｇＧの第１の溶液（第１の液体Ａ）を、概ね５０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中でヒトＩｇＧ粉末を再構成することによって調製した。溶液を脱塩した。ヒトＩｇＧの第２の溶液（第１の液体Ｂ）を、概ね５０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中でヒトＩｇＧ粉末を再構成することによって調製した。溶液を脱塩し、ある量の可塑剤（５ｍｇ／ｍＬ）を加えた。溶液を別々に霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で保持した第２の液体を含有するステンレス鋼容器で収集した。いずれにしても、粒子形成プロセス中の第１の液体及び第２の液体の温度を、第１の液体Ｂ中の可塑剤添加剤のガラス転移温度超に保持した。いずれにしても、これらは、第１の液体中のヒトＩｇＧについて１超のペクレ数をもたらした。一次脱水後、粒子を集め、洗浄し、真空乾燥し、残留する液体を除去した。ＳＥＭ像は、同定可能な微粒子状物質を明らかにし、可塑剤が粒子の形態構造の制御をもたらしたことを示した。第１の液体Ａは、内部空隙空間及びしわの寄った表面を含む粒子と関連した。第１の液体Ｂは、より少ない程度の内部空隙空間及びしわの寄った表面を含む粒子と関連した。

実施例４８
ヒトＩｇＧの第１の溶液（第１の液体Ａ）を、概ね５０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中でヒトＩｇＧ粉末を再構成することによって調製した。溶液を脱塩した。ヒトＩｇＧの第２の溶液（第１の液体Ｂ）を、概ね５０ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中でヒトＩｇＧ粉末を再構成することによって調製した。溶液を脱塩し、ある量の界面活性剤（２ｍｇ／ｍＬ）を加えた。溶液を別々に霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で保持された第２の液体を含有するステンレス鋼容器で収集した。いずれにしても、粒子形成プロセス中の第１の液体及び第２の液体の温度を、第１の液体Ｂ中の界面活性剤添加剤のガラス転移温度超に保持した。いずれにしても、これは、第１の液体中のヒトＩｇＧについて１超のペクレ数をもたらした。一次脱水後、粒子を集め、洗浄し、真空乾燥し、残留する液体を除去した。ＳＥＭ像は、同定可能な微粒子状物質を明らかにし、界面活性剤が粒子の形態構造の制御をもたらしたことを示した。第１の液体Ａは、内部空隙空間及びしわの寄った表面を含む粒子と関連した。第１の液体Ｂは、より少ない程度の内部空隙空間及びしわの寄った表面を含む粒子と関連した。これは、第２の液体及び小滴／粒子間の界面における力を軽減することに加えて、粒子形成プロセス中に小滴及び粒子を効果的に可塑化する、界面活性剤と関連し得る。第１の液体Ａから生成された粒子の試料を、配合物中のヒトＩｇＧの平均濃度が概ね４００ｍｇ／ｍＬであるように非水性媒体に懸濁させた（試料Ａ）。第１の液体Ｂから生成した粒子の試料を、配合物中のヒトＩｇＧの平均濃度が概ね４００ｍｇ／ｍＬであるように、別々の体積の同じ非水性媒体に懸濁させた（試料Ｂ）。比較のための試料は、ヒトＩｇＧ粉末を概ね４００ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中で再構成することによって生成した（試料Ｃ）。非水性媒体及び脱イオン水（タンパク質添加なし）の固有の粘度は、それぞれ概ね６ｍＰａ・ｓ及び１ｍＰａ・ｓであった。３つの試料全ての粘度を、レオメーターを使用して試験した。増加する粘度に関して、結果は、試料Ｂ＜試料Ａ＜試料Ｃであること、すなわち第１の液体Ｂからの粒子が目的の濃度で最も低い配合物粘度を実現したことを示した。これは、それらのより滑らかなより球形形態構造の副産物であり得る。

実施例４９
ヒトＩｇＧ粉末を、概ね２４ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度まで脱イオン水中で再構成した。溶液を脱塩し、その後、これを霧状にし、Ｖ₀超の体積の穏やかな撹拌の条件下で概ね室温において保持した酢酸ブチルを含有するステンレス鋼容器で収集した。一次脱水後、粒子を集め、洗浄し、真空乾燥し、残留する液体を除去した。ＨＩＭ像は、同定可能な微粒子状物質を明らかにした。粒子の断面は、図３Ａの粒子と比較して、孔が存在しないこと（いかなる内部空隙空間も実質的に含まない）及び対応して低い粒子の多孔度（図１４Ａ～１４Ｂ）を示した。粒子は、図３Ａの粒子と比較して、０．９００の円形度及び２．３４２の粗さを有することが見出された。

考察
例示的な材料において示すように、粒子の形態構造は、制御された粒子形成中の第１の液体及び第２の液体の組成及び特性を修正することによって多様に及び広範に操作された。後加工ステップの賢明な実行に加えて、これらのパラメーターを同様に用いて、粒子組成、成分分布及び表面特性を操作した。モノクローナル抗体を含有する粒子配合物の場合、生理化学的分析は、加工の直後に及び熱応力（４０℃において７日）下で安定性に対して作用剤の活性が実質的に保存されたことを示した。粒子をベースとする懸濁配合物は、好ましい分散性特性に加えて高い作用剤添加で低粘度を示した。滅菌性の措置により、バイオバーデンは、低かった。

参照による組込み
本明細書において記述する全ての公開資料及び特許は、それぞれの個々の公開資料又は特許が特に及び個々に参照により組み込まれることがあたかも示されているかのように、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。矛盾がある場合、本明細書における任意の定義を含めて本出願が優先する。

均等物
本開示の特定の態様及び実施形態を考察してきた一方、上記の本明細書は、例示的なものであり、限定するものではない。本明細書及び下記の特許請求の範囲を検討することにより、本開示の多くの変形形態が当業者に明らかであろう。本開示の全範囲は、特許請求の範囲を均等物のそれらの全範囲と共に、且つ本明細書をこのような変形形態と共に参照することにより決定すべきである。

Claims (569)

1. 作用剤を含む粒子であって、約２５％未満の内部空隙空間を含み、及び前記粒子の円形度は、約０．１０～約１．００である、粒子。
2. 前記作用剤は、治療剤である、請求項１に記載の粒子。
3. 前記作用剤は、診断用剤である、請求項１に記載の粒子。
4. 前記治療剤は、治療用生物学的作用剤である、請求項２に記載の粒子。
5. 前記治療用生物学的作用剤は、抗体である、請求項４に記載の粒子。
6. 前記抗体は、抗ＣＤ２０抗体である、請求項５に記載の粒子。
7. 前記抗体は、ＩｇＧ抗体である、請求項５又は６に記載の粒子。
8. 前記ＩｇＧ抗体は、ＩｇＧ１抗体である、請求項７に記載の粒子。
9. 前記ＩｇＧ１抗体は、モノクローナルＩｇＧ１抗体である、請求項８に記載の粒子。
10. 前記粒子中の前記治療剤又は診断用剤は、約０．５～約１．０の単位活量を有する、請求項１～９のいずれか一項に記載の粒子。
11. 約１０％未満の内部空隙空間を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の粒子。
12. 約５％未満の内部空隙空間を含む、請求項１１に記載の粒子。
13. 約１％未満の内部空隙空間を含む、請求項１１又は１２に記載の粒子。
14. 約０．１％未満の内部空隙空間を含む、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の粒子。
15. 約０．０１％未満の内部空隙空間を含む、請求項１１～１４のいずれか一項に記載の粒子。
16. いかなる内部空隙空間も実質的に含まない、請求項１１～１５のいずれか一項に記載の粒子。
17. 前記粒子の円形度は、約０．８０～約１．００である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の粒子。
18. 前記粒子の円形度は、約０．８５～約１．００である、請求項１７に記載の粒子。
19. 前記粒子の円形度は、約０．９０～約１．００である、請求項１７又は１８に記載の粒子。
20. 前記粒子の円形度は、約０．９５～約１．００である、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の粒子。
21. 前記粒子の円形度は、約０．９８～約１．００である、請求項１７～２０のいずれか一項に記載の粒子。
22. 前記粒子の円形度は、約１．００である、請求項１７～２０のいずれか一項に記載の粒子。
23. 前記粒子の球形度は、約０．８０～約１．００である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の粒子。
24. 前記粒子の球形度は、約０．８５～約１．００である、請求項２３に記載の粒子。
25. 前記粒子の球形度は、約０．９０～約１．００である、請求項２３又は２４に記載の粒子。
26. 前記粒子の球形度は、約０．９５～約１．００である、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の粒子。
27. 前記粒子の球形度は、約０．９８～約１．００である、請求項２３～２６のいずれか一項に記載の粒子。
28. 前記粒子の球形度は、約１．００である、請求項２３～２７のいずれか一項に記載の粒子。
29. 実質的に滑らかな表面を有する、請求項１～２８のいずれか一項に記載の粒子。
30. 約０．１～約１００μｍの直径を有する、請求項１～２９のいずれか一項に記載の粒子。
31. 約０．５～約５０μｍの直径を有する、請求項３０に記載の粒子。
32. 約２０～約５０μｍの直径を有する、請求項３０又は３１に記載の粒子。
33. 約１～約４０μｍの直径を有する、請求項３０又は３１に記載の粒子。
34. 約２～約１５μｍの直径を有する、請求項３０又は３１に記載の粒子。
35. 約１０質量％未満の界面活性剤含量を有する、請求項１～３４のいずれか一項に記載の粒子。
36. 約５質量％未満の界面活性剤含量を有する、請求項３５に記載の粒子。
37. 約３質量％未満の界面活性剤含量を有する、請求項３５又は３６に記載の粒子。
38. 約１質量％未満の界面活性剤含量を有する、請求項３５～３７のいずれか一項に記載の粒子。
39. 約０．１質量％未満の界面活性剤含量を有する、請求項３５～３８のいずれか一項に記載の粒子。
40. 約０．０１質量％未満の界面活性剤含量を有する、請求項３５～３９のいずれか一項に記載の粒子。
41. 約０．００１質量％未満の界面活性剤含量を有する、請求項３５～４０のいずれか一項に記載の粒子。
42. いかなる界面活性剤含量も実質的に含まない、請求項３５～４１のいずれか一項に記載の粒子。
43. 界面活性剤は、ポリソルベート、ステアリン酸マグネシウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｎ－１０１、グリセリン、ポリオキシエチル化ヒマシ油、ドキュセート、ステアリン酸ナトリウム、デシルグルコシド、ノノキシノール－９、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ビス（２－エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム、レシチン、ソルビタンエステル又はこれらの組合せである、請求項３５～４２のいずれか一項に記載の粒子。
44. 約１．００～約６．００ｇ／ｃｍ³の骨格密度を有する、請求項１～４３のいずれか一項に記載の粒子。
45. 約０．９０～約１．６０ｇ／ｃｍ³の骨格密度を有する、請求項４４に記載の粒子。
46. 約１．３０～約１．５８ｇ／ｃｍ³の骨格密度を有する、請求項４４又は４５に記載の粒子。
47. 約１．３２～約１．５０ｇ／ｃｍ³の骨格密度を有する、請求項４４～４６のいずれか一項に記載の粒子。
48. 約１６０℃超のガラス転移温度を有する、請求項１～４７のいずれか一項に記載の粒子。
49. 約９０℃超のガラス転移温度を有する、請求項４８に記載の粒子。
50. 約５０℃超のガラス転移温度を有する、請求項４８又は４９に記載の粒子。
51. 約６０～約１００℃のガラス転移温度を有する、請求項４８～５０のいずれか一項に記載の粒子。
52. 約７５～約８０℃のガラス転移温度を有する、請求項４８～５０のいずれか一項に記載の粒子。
53. 炭水化物、ｐＨ調整剤、塩、キレート剤、鉱物、ポリマー、界面活性剤、タンパク質安定剤、乳化剤、防腐剤、アミノ酸、抗酸化剤、タンパク質、有機溶媒、パラベン、殺菌剤、殺真菌剤、ビタミン、保存剤、栄養培地、オリゴペプチド、生物学的添加剤、化学的添加剤又はこれらの組合せをさらに含む、請求項１～５２のいずれか一項に記載の粒子。
54. 前記炭水化物は、デキストラン、トレハロース、スクロース、アガロース、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、マルトース又はこれらの組合せである、請求項５３に記載の粒子。
55. 前記ｐＨ調整剤は、アセテート、シトレート、グルタメート、グリシネート、ヒスチジン、ラクテート、マレエート、ホスフェート、スクシネート、タルトレート、ビカーボネート、水酸化アルミニウム、リン酸、塩酸、ＤＬ－乳酸／グリコール酸、ホスホリルエタノールアミン、トロメタミン、イミダゾール、グリシルグリシン、グルタミン酸一ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はこれらの組合せである、請求項５３に記載の粒子。
56. 前記塩は、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、水酸化ナトリウム、塩化第一スズ、硫酸マグネシウム、グルコヘプトン酸ナトリウム、過テクネチウム酸ナトリウム、塩酸グアニジン、水酸化カリウム又はこれらの組合せである、請求項５３に記載の粒子。
57. 前記タンパク質安定剤は、トレハロース、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００、ＰＥＧ２００００、ポリオキサマー、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリ（ビニル）ポリマー、ポリエステル、ポリアルデヒド、ｔｅｒｔ－ポリマー、ポリアミノ酸、ヒドロキシエチルデンプン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ソルビトール、スクロース、マンニトール、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルベータ－シクロデキストリン又はこれらの組合せである、請求項５３に記載の粒子。
58. 前記乳化剤は、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、モノオレイン酸ソルビタン、エタノールアミン、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、カルボマー１３４２、トウモロコシ油－モノ－ジ－トリグリセリド、ポリオキシエチル化オレイン酸グリセリド、ポロキサマー又はこれらの組合せである、請求項５３に記載の粒子。
59. 前記アミノ酸は、アラニン、アスパラギン酸、システイン、イソロイシン、グルタミン酸、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、ピロリジン、セリン、セレノシステイン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、アスパラギン、Ｌ－アルギニン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン、プロリン又はこれらの組合せである、請求項５３に記載の粒子。
60. 前記治療用生物学的作用剤の約１０％未満の凝集物を有する、請求項４～５９のいずれか一項に記載の粒子。
61. 前記治療用生物学的作用剤の約５％未満の凝集物を有する、請求項４～６０のいずれか一項に記載の粒子。
62. 前記治療用生物学的作用剤の約３％未満の凝集物を有する、請求項４～６１のいずれか一項に記載の粒子。
63. 前記治療用生物学的作用剤の約１％未満の凝集物を有する、請求項４～６２のいずれか一項に記載の粒子。
64. 前記治療用生物学的作用剤の約０．５％未満の凝集物を有する、請求項４～６３のいずれか一項に記載の粒子。
65. 前記治療用生物学的作用剤のいかなる凝集物も実質的に含まない、請求項４～６４のいずれか一項に記載の粒子。
66. 前記治療用生物学的作用剤の約３％～約１％の凝集物を有する、請求項４～５９のいずれか一項に記載の粒子。
67. 前記治療用生物学的作用剤の約１％～約０．５％の凝集物を有する、請求項４～５９のいずれか一項に記載の粒子。
68. 前記治療用生物学的作用剤の約１０％未満の断片化物を有する、請求項４～６７のいずれか一項に記載の粒子。
69. 前記治療用生物学的作用剤の約５％未満の断片化物を有する、請求項４～６８のいずれか一項に記載の粒子。
70. 前記治療用生物学的作用剤の約３％未満の断片化物を有する、請求項４～６９のいずれか一項に記載の粒子。
71. 前記治療用生物学的作用剤の約１％未満の断片化物を有する、請求項４～７０のいずれか一項に記載の粒子。
72. 前記治療用生物学的作用剤のいかなる断片化物も実質的に含まない、請求項４～７１のいずれか一項に記載の粒子。
73. 前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約５０％未満の変化を有する、請求項４～７２のいずれか一項に記載の粒子。
74. 前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約３０％未満の変化を有する、請求項４～７３のいずれか一項に記載の粒子。
75. 前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約２５％未満の変化を有する、請求項４～７４のいずれか一項に記載の粒子。
76. 前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約１５％未満の変化を有する、請求項４～７５のいずれか一項に記載の粒子。
77. 前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約１０％未満の変化を有する、請求項４～７６のいずれか一項に記載の粒子。
78. 前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約５％未満の変化を有する、請求項４～７７のいずれか一項に記載の粒子。
79. 前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約３％未満の変化を有する、請求項４～７８のいずれか一項に記載の粒子。
80. 前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約１％未満の変化を有する、請求項４～７９のいずれか一項に記載の粒子。
81. 前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおけるいかなる変化も実質的にない、請求項４～８０のいずれか一項に記載の粒子。
82. 約７重量％未満の残留水分を有する、請求項４～８１のいずれか一項に記載の粒子。
83. 約５重量％未満の残留水分を有する、請求項４～８２のいずれか一項に記載の粒子。
84. 約３重量％未満の残留水分を有する、請求項４～８３のいずれか一項に記載の粒子。
85. 約１重量％未満の残留水分を有する、請求項４～８４のいずれか一項に記載の粒子。
86. 約１重量％～約７重量％の残留水分を有する、請求項４～８１のいずれか一項に記載の粒子。
87. 約１重量％～約５重量％の残留水分を有する、請求項４～８１のいずれか一項に記載の粒子。
88. 約１重量％～約３重量％の残留水分を有する、請求項４～８１のいずれか一項に記載の粒子。
89. 約６０重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項４～８８のいずれか一項に記載の粒子。
90. 約７０重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項４～８９のいずれか一項に記載の粒子。
91. 約８０重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項４～９０のいずれか一項に記載の粒子。
92. 約９０重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項４～９１のいずれか一項に記載の粒子。
93. 約９５重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項４～９２のいずれか一項に記載の粒子。
94. 約９８重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項４～９３のいずれか一項に記載の粒子。
95. 約９９重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項４～９４のいずれか一項に記載の粒子。
96. 液体に懸濁された作用剤を含む複数の粒子を含む組成物であって、前記粒子は、約２５％未満の内部空隙空間を含み、及び前記粒子の円形度は、約０．１０～約１．００である、組成物。
97. 前記作用剤は、治療剤である、請求項９６に記載の組成物。
98. 前記作用剤は、診断用剤である、請求項９６に記載の組成物。
99. 前記治療剤は、治療用生物学的作用剤である、請求項９７に記載の組成物。
100. 前記治療用生物学的作用剤は、抗体である、請求項９９に記載の組成物。
101. 前記抗体は、抗ＣＤ２０抗体である、請求項１００に記載の組成物。
102. 前記抗体は、ＩｇＧ抗体である、請求項１００又は１０１に記載の組成物。
103. 前記ＩｇＧ抗体は、ＩｇＧ１抗体である、請求項１０２に記載の組成物。
104. 前記ＩｇＧ１抗体は、モノクローナルＩｇＧ１抗体である、請求項１０３に記載の組成物。
105. 前記粒子中の前記治療剤又は診断用剤は、約０．５～約１．０の単位活量を有する、請求項９６～１０４のいずれか一項に記載の組成物。
106. 前記粒子は、約１０％未満の内部空隙空間を含む、請求項９６に記載の組成物。
107. 前記粒子は、約５％未満の内部空隙空間を含む、請求項１０６に記載の組成物。
108. 前記粒子は、約１％未満の内部空隙空間を含む、請求項１０６又は１０７に記載の組成物。
109. 前記粒子は、約０．１％未満の内部空隙空間を含む、請求項１０６～１０８のいずれか一項に記載の組成物。
110. 前記粒子は、約０．０１％未満の内部空隙空間を含む、請求項１０６～１０９のいずれか一項に記載の組成物。
111. 前記粒子は、いかなる内部空隙空間も実質的に含まない、請求項１０６～１１０のいずれか一項に記載の組成物。
112. 前記粒子の円形度は、約０．８０～約１．００である、請求項９６～１１１のいずれか一項に記載の組成物。
113. 前記粒子の円形度は、約０．８５～約１．００である、請求項１１２に記載の組成物。
114. 前記粒子の円形度は、約０．９０～約１．００である、請求項１１２又は１１３に記載の組成物。
115. 前記粒子の円形度は、約０．９５～約１．００である、請求項１１２～１１４のいずれか一項に記載の組成物。
116. 前記粒子の円形度は、約０．９８～約１．００である、請求項１１２～１１５のいずれか一項に記載の組成物。
117. 前記粒子の円形度は、約１．００である、請求項１１２～１１６のいずれか一項に記載の組成物。
118. 前記粒子の球形度は、約０．８０～約１．００である、請求項９６～１１７のいずれか一項に記載の組成物。
119. 前記粒子の球形度は、約０．８５～約１．００である、請求項１１８に記載の組成物。
120. 前記粒子の球形度は、約０．９０～約１．００である、請求項１１８又は１１９に記載の組成物。
121. 前記粒子の球形度は、約０．９５～約１．００である、請求項１１８～１２０のいずれか一項に記載の組成物。
122. 前記粒子の球形度は、約０．９８～約１．００である、請求項１１８～１２１のいずれか一項に記載の組成物。
123. 前記粒子の球形度は、約１．００である、請求項１１８～１２２のいずれか一項に記載の組成物。
124. 前記粒子は、実質的に滑らかな表面を有する、請求項９６～１２３のいずれか一項に記載の組成物。
125. 前記粒子は、約０．１～約１００μｍの直径を有する、請求項９６～１２４のいずれか一項に記載の組成物。
126. 前記粒子は、約０．５～約５０μｍの直径を有する、請求項１２５に記載の組成物。
127. 前記粒子は、約２０～約５０μｍの直径を有する、請求項１２５又は１２６に記載の組成物。
128. 前記粒子は、約１～約４０μｍの直径を有する、請求項１２５又は１２６に記載の組成物。
129. 前記粒子は、約２～約１５μｍの直径を有する、請求項１２５又は１２６に記載の組成物。
130. 前記粒子は、約１０質量％未満の界面活性剤含量を含む、請求項９６～１２９のいずれか一項に記載の組成物。
131. 前記粒子は、約５質量％未満の界面活性剤含量を含む、請求項１３０に記載の組成物。
132. 前記粒子は、約３質量％未満の界面活性剤含量を含む、請求項１３０又は１３１に記載の組成物。
133. 前記粒子は、約１質量％未満の界面活性剤含量を含む、請求項１３０～１３２のいずれか一項に記載の組成物。
134. 前記粒子は、約０．１質量％未満の界面活性剤含量を含む、請求項１３０～１３３のいずれか一項に記載の組成物。
135. 前記粒子は、約０．０１質量％未満の界面活性剤含量を含む、請求項１３０～１３４のいずれか一項に記載の組成物。
136. 前記粒子は、約０．００１質量％未満の界面活性剤含量を含む、請求項１３０～１３５のいずれか一項に記載の組成物。
137. 前記粒子は、いかなる界面活性剤含量も実質的に含まない、請求項１３０～１３６のいずれか一項に記載の組成物。
138. 界面活性剤は、ポリソルベート、ステアリン酸マグネシウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｎ－１０１、グリセリン、ポリオキシエチル化ヒマシ油、ドキュセート、ステアリン酸ナトリウム、デシルグルコシド、ノノキシノール－９、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ビス（２－エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム、レシチン、ソルビタンエステル又はこれらの組合せである、請求項１３０～１３７のいずれか一項に記載の組成物。
139. 前記粒子は、約１．００～約６．００ｇ／ｃｍ³の骨格密度を有する、請求項９６～１３８のいずれか一項に記載の組成物。
140. 前記粒子は、約０．９０～約１．６０ｇ／ｃｍ³の骨格密度を有する、請求項１３９に記載の組成物。
141. 前記粒子は、約１．３０～約１．５８ｇ／ｃｍ³の骨格密度を有する、請求項１３９又は１４０に記載の組成物。
142. 前記粒子は、約１．３２～約１．５０ｇ／ｃｍ³の骨格密度を有する、請求項１３９～１４１のいずれか一項に記載の組成物。
143. 前記粒子は、約１６０℃超のガラス転移温度を有する、請求項９６～１４２のいずれか一項に記載の組成物。
144. 前記粒子は、約９０℃超のガラス転移温度を有する、請求項１４３に記載の組成物。
145. 前記粒子は、約５０℃超のガラス転移温度を有する、請求項１４３又は１４４に記載の組成物。
146. 前記粒子は、約６０～約１００℃のガラス転移温度を有する、請求項１４５に記載の組成物。
147. 前記粒子は、約７５～約８０℃のガラス転移温度を有する、請求項１４５に記載の組成物。
148. 前記粒子は、炭水化物、ｐＨ調整剤、塩、キレート剤、鉱物、ポリマー、界面活性剤、タンパク質安定剤、乳化剤、防腐剤、アミノ酸、抗酸化剤、タンパク質、有機溶媒、パラベン、殺菌剤、殺真菌剤、ビタミン、保存剤、栄養培地、オリゴペプチド、生物学的添加剤、化学的添加剤又はこれらの組合せをさらに含む、請求項９６～１４７のいずれか一項に記載の組成物。
149. 前記炭水化物は、デキストラン、トレハロース、スクロース、アガロース、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、マルトース又はこれらの組合せである、請求項１４８に記載の組成物。
150. 前記ｐＨ調整剤は、アセテート、シトレート、グルタメート、グリシネート、ヒスチジン、ラクテート、マレエート、ホスフェート、スクシネート、タルトレート、ビカーボネート、水酸化アルミニウム、リン酸、塩酸、ＤＬ－乳酸／グリコール酸、ホスホリルエタノールアミン、トロメタミン、イミダゾール、グリシルグリシン、グルタミン酸一ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はこれらの組合せである、請求項１４８に記載の組成物。
151. 前記塩は、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、水酸化ナトリウム、塩化第一スズ、硫酸マグネシウム、グルコヘプトン酸ナトリウム、過テクネチウム酸ナトリウム、塩酸グアニジン、水酸化カリウム又はこれらの組合せである、請求項１４８に記載の組成物。
152. 前記タンパク質安定剤は、トレハロース、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００、ＰＥＧ２００００、ポリオキサマー、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリ（ビニル）ポリマー、ポリエステル、ポリアルデヒド、ｔｅｒｔ－ポリマー、ポリアミノ酸、ヒドロキシエチルデンプン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ソルビトール、スクロース、マンニトール、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルベータ－シクロデキストリン又はこれらの組合せである、請求項１４８に記載の組成物。
153. 前記乳化剤は、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、モノオレイン酸ソルビタン、エタノールアミン、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、カルボマー１３４２、トウモロコシ油－モノ－ジ－トリグリセリド、ポリオキシエチル化オレイン酸グリセリド、ポロキサマー又はこれらの組合せである、請求項１４８に記載の組成物。
154. 前記アミノ酸は、アラニン、アスパラギン酸、システイン、イソロイシン、グルタミン酸、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、ピロリジン、セリン、セレノシステイン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、アスパラギン、Ｌ－アルギニン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン、プロリン又はこれらの組合せである、請求項１４８に記載の組成物。
155. 前記液体は、有機溶媒又はイオン性液体である、請求項９６に記載の組成物。
156. 前記有機溶媒は、安息香酸ベンジル、ヤシ油、綿実油、魚油、グレープシード油、ヘーゼルナッツ油、硬化植物性油、オリーブ油、パーム種油、ピーナッツ油、ハッカ油、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、ヒマワリ油、クルミ油、アセトン、酢酸エチル、乳酸エチル、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、ジメチルスルホキシド、グリコフロール、ジグリム、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、Ｎ－メチルピロリドン、ペルフルオロデカリン、ポリエチレングリコール、２－ピロリドン、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド、分留植物脂肪酸Ｃ８及びＣ１０のトリグリセリド、飽和植物脂肪酸Ｃ８及びＣ１０のプロピレングリコールジエステル、オレイン酸エチル、カプリン酸エチル、アジピン酸ジブチル、脂肪酸エステル、ヘキサン酸、オクタン酸、トリアセチン、ジエチルグリコールモノエーテル、ガンマ－ブチロラクトン、ユージノール、チョウジ芽油、シトラール、リモネン、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、単純アルコール、例えばエタノール、オクタノール、ヘキサノール、デカノール、プロパノール及びブタノール、ガンマ－ブチロラクトン、トコフェロール、オクタ－フルオロプロパン、（ペルフルオロヘキシル）オクタン、ｎ－アセチルトリプトファン、ラウリン酸エチル、カプリル酸メチル、カプリン酸メチル、ミリスチン酸メチル、オレイン酸メチル、リノール酸メチル、アジピン酸ジメチル、スベリン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、マカデミアナッツ脂肪酸エチル、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、ラウリン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、コハク酸ジエチル、ポリソルベートエステル、エタノールアミン、プロパン酸、シトラール、アニソール、アネトール、ベンズアルデヒド、リナロール、カプロラクトン、フェノール、チオグリセロール、ジメチルアセトアミド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、炭酸プロピレン、ソルケタール、イソソルビドジメチルエーテル、ギ酸エチル及びエチルヘキシルアセテート又はこれらの組合せを含む、請求項１５５に記載の組成物。
157. 前記有機溶媒は、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、マカデミアナッツ脂肪酸エチル、カプリン酸エチル、コハク酸ジエチル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、炭酸プロピレン又はこれらの組合せである、請求項１５５又は１５６に記載の組成物。
158. 前記有機溶媒は、オレイン酸エチルである、請求項１５５～１５７のいずれか一項に記載の組成物。
159. 前記イオン性液体は、ピリジニウム、ピリダジニウム、ピリミジニウム、ピラジニウム、イミダゾリウム、ピラゾリウム、チアゾリウム、オキサゾリウム、トリアゾリウム、アンモニウム、スルホニウム、ハライド、スルフェート、スルホネート、カーボネート、ホスフェート、ビカーボネート、ニトレート、アセテート、ＰＦ₆ ^-、ＢＦ₄ ^-、トリフレート、ノナフレート、ビス（トリフリル）アミド、トリフルオロアセテート、ヘプタフルオロブタノエート、ハロアルミネート又はこれらの組合せを含む、請求項１５５に記載の組成物。
160. 前記液体は、水性液体である、請求項９６に記載の組成物。
161. 前記水性液体は、水、０．９％食塩水、乳酸加リンゲル液、デキストロース５％又は緩衝液である、請求項１６０に記載の組成物。
162. 前記液体は、薬学的に許容される液体である、請求項９６～１６１のいずれか一項に記載の組成物。
163. 前記液体は、炭水化物、ｐＨ調整剤、塩、キレート剤、鉱物、ポリマー、界面活性剤、タンパク質安定剤、乳化剤、防腐剤、アミノ酸、抗酸化剤、タンパク質、有機溶媒、パラベン、殺菌剤、殺真菌剤、ビタミン、保存剤、栄養培地、鎮痛剤又はこれらの組合せをさらに含む、請求項９６～１６２のいずれか一項に記載の組成物。
164. 前記炭水化物は、デキストラン、トレハロース、スクロース、アガロース、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、マルトース又はこれらの組合せである、請求項１６３に記載の組成物。
165. 前記ｐＨ調整剤は、アセテート、シトレート、グルタメート、グリシネート、ヒスチジン、ラクテート、マレエート、ホスフェート、スクシネート、タルトレート、ビカーボネート、水酸化アルミニウム、リン酸、塩酸、ＤＬ－乳酸／グリコール酸、ホスホリルエタノールアミン、トロメタミン、イミダゾール、グリシルグリシン、グルタミン酸一ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はこれらの組合せである、請求項１６３に記載の組成物。
166. 前記塩は、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、水酸化ナトリウム、塩化第一スズ、硫酸マグネシウム、グルコヘプトン酸ナトリウム、過テクネチウム酸ナトリウム、塩酸グアニジン、水酸化カリウム又はこれらの組合せである、請求項１６３に記載の組成物。
167. 前記キレート剤は、エデト酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸又はペンテト酸である、請求項１６３に記載の組成物。
168. 前記鉱物は、カルシウム、亜鉛又は二酸化チタンである、請求項１６３に記載の組成物。
169. 前記ポリマーは、プロピレングリコール、グルコース星形ポリマー、シリコーンポリマー、ポリジメチルシロキサン、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、フィコール、デキストラン又はこれらの組合せである、請求項１６３に記載の組成物。
170. 前記界面活性剤は、ポリソルベート、ステアリン酸マグネシウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｎ－１０１、グリセリン、ポリオキシエチル化ヒマシ油、ドキュセート、ステアリン酸ナトリウム、デシルグルコシド、ノノキシノール－９、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ビス（２－エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム、レシチン、ソルビタンエステル、イオン性界面活性剤又はこれらの組合せである、請求項１６３に記載の組成物。
171. 前記タンパク質安定剤は、トレハロース、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００、ＰＥＧ２００００、ポリオキサマー、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリ（ビニル）ポリマー、ポリエステル、ポリアルデヒド、ｔｅｒｔ－ポリマー、ポリアミノ酸、ヒドロキシエチルデンプン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ソルビトール、スクロース、マンニトール、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルベータ－シクロデキストリン又はこれらの組合せである、請求項１６３に記載の組成物。
172. 前記乳化剤は、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、モノオレイン酸ソルビタン、エタノールアミン、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、カルボマー１３４２、トウモロコシ油－モノ－ジ－トリグリセリド、ポリオキシエチル化オレイン酸グリセリド、ポロキサマー又はこれらの組合せである、請求項１６３に記載の組成物。
173. 前記防腐剤は、フェノール、ｍ－クレゾール、ベンジルアルコール、２－フェニルオキシエタノール、クロロブタノール、ネオマイシン、塩化ベンゼトニウム、グルタルアルデヒド又はベータ－プロピオラクトンである、請求項１６３に記載の組成物。
174. 前記アミノ酸は、アラニン、アスパラギン酸、システイン、イソロイシン、グルタミン酸、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、ピロリジン、セリン、セレノシステイン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、アスパラギン、Ｌ－アルギニン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン、プロリン又はこれらの組合せである、請求項１６３に記載の組成物。
175. 前記抗酸化剤は、グルタチオン、アスコルビン酸、システイン、Ｎ－アセチル－Ｌ－トリプトファネート、トコフェロール、ヒスチジン又はメチオニンである、請求項１６３に記載の組成物。
176. 前記有機溶媒は、ジメチルスルホキシド又はＮ－メチル－２－ピロリドンである、請求項１６３に記載の組成物。
177. 前記保存剤は、ヒドロキシ安息香酸メチル、チメロサール、パラベン、ホルムアルデヒド又はヒマシ油である、請求項１６３に記載の組成物。
178. 前記パラベンは、パラヒドロキシベンゾエートである、請求項１６３に記載の組成物。
179. 前記殺菌剤は、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸ベンジルである、請求項１６３に記載の組成物。
180. 前記鎮痛剤は、アセトアミノフェン又はリドカインである、請求項１６３に記載の組成物。
181. 前記液体は、第２の作用剤をさらに含む、請求項９６～１８０のいずれか一項に記載の組成物。
182. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の約１０％未満の凝集物を有する、請求項９９～１８１のいずれか一項に記載の組成物。
183. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の約５％未満の凝集物を有する、請求項９９～１８２のいずれか一項に記載の組成物。
184. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の約３％未満の凝集物を有する、請求項９９～１８３のいずれか一項に記載の組成物。
185. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の約１％未満の凝集物を有する、請求項９９～１８４のいずれか一項に記載の組成物。
186. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の約０．５％未満の凝集物を有する、請求項９９～１８５のいずれか一項に記載の組成物。
187. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤のいかなる凝集物も実質的に含まない、請求項９９～１８６のいずれか一項に記載の組成物。
188. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の約３％～約１％の凝集物を有する、請求項９９～１８１のいずれか一項に記載の組成物。
189. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の約１％～約０．５％の凝集物を有する、請求項９９～１８１のいずれか一項に記載の組成物。
190. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の約１０％未満の断片化物を有する、請求項９９～１８９のいずれか一項に記載の組成物。
191. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の約５％未満の断片化物を有する、請求項９９～１９０のいずれか一項に記載の組成物。
192. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の約３％未満の断片化物を有する、請求項９９～１９１のいずれか一項に記載の組成物。
193. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の約１％未満の断片化物を有する、請求項９９～１９２のいずれか一項に記載の組成物。
194. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤のいかなる断片化物も実質的に含まない、請求項９９～１９３のいずれか一項に記載の組成物。
195. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約５０％未満の変化を有する、請求項９９～１９４のいずれか一項に記載の組成物。
196. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約３０％未満の変化を有する、請求項９９～１９５のいずれか一項に記載の組成物。
197. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約２５％未満の変化を有する、請求項９９～１９６のいずれか一項に記載の組成物。
198. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約１５％未満の変化を有する、請求項９９～１９７のいずれか一項に記載の組成物。
199. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約１０％未満の変化を有する、請求項９９～１９８のいずれか一項に記載の組成物。
200. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約５％未満の変化を有する、請求項９９～１９９のいずれか一項に記載の組成物。
201. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約３％未満の変化を有する、請求項９９～２００のいずれか一項に記載の組成物。
202. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約１％未満の変化を有する、請求項９９～２０１のいずれか一項に記載の組成物。
203. 前記粒子は、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおけるいかなる変化も実質的にない、請求項９９～２０２のいずれか一項に記載の組成物。
204. 前記粒子は、約７重量％未満の残留水分を有する、請求項９９～２０３のいずれか一項に記載の組成物。
205. 前記粒子は、約５重量％未満の残留水分を有する、請求項９９～２０４のいずれか一項に記載の組成物。
206. 前記粒子は、約３重量％未満の残留水分を有する、請求項９９～２０５のいずれか一項に記載の組成物。
207. 前記粒子は、約１重量％未満の残留水分を有する、請求項９９～２０６のいずれか一項に記載の組成物。
208. 前記粒子は、約１重量％～約７重量％の残留水分を有する、請求項９９～２０３のいずれか一項に記載の組成物。
209. 前記粒子は、約１重量％～約５重量％の残留水分を有する、請求項９９～２０３のいずれか一項に記載の組成物。
210. 前記粒子は、約１重量％～約３重量％の残留水分を有する、請求項９９～２０３のいずれか一項に記載の組成物。
211. 前記粒子は、約６０重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項９９～２１０のいずれか一項に記載の組成物。
212. 前記粒子は、約７０重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項９９～２１１のいずれか一項に記載の組成物。
213. 前記粒子は、約８０重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項９９～２１２のいずれか一項に記載の組成物。
214. 前記粒子は、約９０重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項９９～２１３のいずれか一項に記載の組成物。
215. 前記粒子は、約９５重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項９９～２１４のいずれか一項に記載の組成物。
216. 前記粒子は、約９８重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項９９～２１５のいずれか一項に記載の組成物。
217. 前記粒子は、約９９重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項９９～２１６のいずれか一項に記載の組成物。
218. 前記組成物中の前記治療用生物学的作用剤の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約６５０ｍｇ／ｍＬである、請求項９９～２１７のいずれか一項に記載の組成物。
219. 前記組成物中の前記治療用生物学的作用剤の濃度は、約３０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬである、請求項９９～２１８のいずれか一項に記載の組成物。
220. 前記組成物中の前記治療用生物学的作用剤の濃度は、約１００ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬである、請求項９９～２１９のいずれか一項に記載の組成物。
221. 前記組成物中の前記治療用生物学的作用剤の濃度は、約２００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬである、請求項９９～２２０のいずれか一項に記載の組成物。
222. 前記組成物中の前記治療用生物学的作用剤の濃度は、約３００ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬである、請求項９９～２２１のいずれか一項に記載の組成物。
223. 前記組成物中の前記治療用生物学的作用剤の濃度は、約３５０ｍｇ／ｍＬ～約４００ｍｇ／ｍＬである、請求項９９～２２２のいずれか一項に記載の組成物。
224. 約２００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項９９～２２３のいずれか一項に記載の組成物。
225. 約１５０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項９９～２２４のいずれか一項に記載の組成物。
226. 約５０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項９９～２２５のいずれか一項に記載の組成物。
227. 約３０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項９９～２２６のいずれか一項に記載の組成物。
228. 約２０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項９９～２２７のいずれか一項に記載の組成物。
229. 約１０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項９９～２２８のいずれか一項に記載の組成物。
230. 約５ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項９９～２２９のいずれか一項に記載の組成物。
231. 約３ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項９９～２３０のいずれか一項に記載の組成物。
232. 約２．５ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項９９～２３１のいずれか一項に記載の組成物。
233. 前記粒子は、約０．００２～約１．０００の多分散性指数を有する、請求項９９～２３２のいずれか一項に記載の組成物。
234. 前記粒子は、約０．００２～約０．９００の多分散性指数を有する、請求項９９～２３３のいずれか一項に記載の組成物。
235. モノマー形態の前記治療用生物学的作用剤を含む水性組成物と比較して、前記治療用生物学的作用剤の改善された安定性を有する、請求項９９～２３４のいずれか一項に記載の組成物。
236. 水性液体への溶解時、可視の粒子を実質的に含まない、請求項９９～２３５のいずれか一項に記載の組成物。
237. 水性液体への溶解時、１ｍＬ当たり約０～１ｍＬ当たり約１００，０００，０００の、約１０μｍ超の特徴的サイズを有する不溶性の肉眼不可視の粒子の濃度を有する、請求項９９～２３５のいずれか一項に記載の組成物。
238. 水性液体への溶解時、１ｍＬ当たり約０～１ｍＬ当たり約６０００の、約１０μｍ超の特徴的サイズを有する不溶性の肉眼不可視の粒子の濃度を有する、請求項９９～２３５のいずれか一項に記載の組成物。
239. 水性液体への溶解時、１ｍＬ当たり約０～１ｍＬ当たり約６００の、約２５μｍ超の特徴的サイズを有する不溶性の肉眼不可視の粒子の濃度を有する、請求項９９～２３５のいずれか一項に記載の組成物。
240. 水性液体への溶解時、不溶性の肉眼不可視の粒子を実質的に含まない、請求項９９～２３５のいずれか一項に記載の組成物。
241. 前記水性液体は、水、水性緩衝液又は生理学的に適切な水性液体である、請求項２３６～２４０のいずれか一項に記載の組成物。
242. 約０～約４０００ホルマジン濁度単位（ＦＴＵ）の濁度を有する、請求項９９～２４１のいずれか一項に記載の組成物。
243. 水性液体への溶解時、モノマー形態の前記治療用生物学的作用剤を含む水性組成物と比較して、実質的に同様の濁度を有する、請求項９９～２４２のいずれか一項に記載の組成物。
244. 水性液体への溶解時、濁度が実質的にない、請求項９９～２４３のいずれか一項に記載の組成物。
245. 前記水性液体は、水、水性緩衝液又は生理学的に適切な水性液体である、請求項２４２～２４４のいずれか一項に記載の組成物。
246. 少なくとも１種の薬学的に許容される添加物、賦形剤、添加剤、担体又はこれらの組合せをさらに含む、請求項９９～２４５のいずれか一項に記載の組成物。
247. 粒子を形成する方法であって、
     ａ）第１の液体及び作用剤を含む液滴を提供することと；
     ｂ）前記液滴を第２の液体と接触させることと；
     ｃ）前記液滴を乾燥させることと；
     ｄ）前記第１及び第２の液体を除去し、それにより作用剤を含む粒子を形成することと
     を含み、前記粒子は、約２５％未満の内部空隙空間を含み、及び前記粒子の円形度は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約０．１０～約１．００である、方法。
248. 前記作用剤は、治療剤である、請求項２４７に記載の方法。
249. 前記作用剤は、診断用剤である、請求項２４７に記載の方法。
250. 前記治療剤は、治療用生物学的作用剤である、請求項２４８に記載の方法。
251. 前記治療用生物学的作用剤は、抗体である、請求項２５０に記載の方法。
252. 前記抗体は、抗ＣＤ２０抗体である、 請求項２５１に記載の方法。
253. 前記抗体は、ＩｇＧ抗体である、請求項２５１又は２５２に記載の方法。
254. 前記ＩｇＧ抗体は、ＩｇＧ１抗体である、請求項２５３に記載の方法。
255. 前記ＩｇＧ１抗体は、モノクローナルＩｇＧ１抗体である、請求項２５４に記載の方法。
256. 前記粒子中の前記治療剤又は診断用剤は、約０．５～約１．０の単位活量を有する、請求項２４７～２５５のいずれか一項に記載の方法。
257. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約１０％未満の内部空隙空間を含む、請求項２４７～２５６のいずれか一項に記載の方法。
258. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約５％未満の内部空隙空間を含む、請求項２５７に記載の方法。
259. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約１％未満の内部空隙空間を含む、請求項２５７又は２５８に記載の方法。
260. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約０．１％未満の内部空隙空間を含む、請求項２５７～２５９のいずれか一項に記載の方法。
261. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約０．０１％未満の内部空隙空間を含む、請求項２５７～２６０のいずれか一項に記載の方法。
262. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、いかなる内部空隙空間も実質的に含まない、請求項２５７～２６１のいずれか一項に記載の方法。
263. 前記粒子の円形度は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約０．８０～約１．００である、請求項２４７～２６２のいずれか一項に記載の方法。
264. 前記粒子の円形度は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約０．８５～約１．００である、請求項２６３に記載の方法。
265. 前記粒子の円形度は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約０．９０～約１．００である、請求項２６３又は２６４に記載の方法。
266. 前記粒子の円形度は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約０．９５～約１．００である、請求項２６３～２６５のいずれか一項に記載の方法。
267. 前記粒子の円形度は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約０．９８～約１．００である、請求項２６３～２６６のいずれか一項に記載の方法。
268. 前記粒子の円形度は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約１．００である、請求項２６３～２６７のいずれか一項に記載の方法。
269. 前記粒子の球形度は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約０．８０～約１．００である、請求項２４７～２６８のいずれか一項に記載の方法。
270. 前記粒子の球形度は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約０．８５～約１．００である、請求項２６９に記載の方法。
271. 前記粒子の球形度は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約０．９０～約１．００である、請求項２６９又は２７０に記載の方法。
272. 前記粒子の球形度は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約０．９５～約１．００である、請求項２６９～２７１のいずれか一項に記載の方法。
273. 前記粒子の球形度は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約０．９８～約１．００である、請求項２６９～２７２のいずれか一項に記載の方法。
274. 前記粒子の球形度は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約１．００である、請求項２６９～２７３のいずれか一項に記載の方法。
275. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、実質的に滑らかな表面を有する、請求項２４７～２７４のいずれか一項に記載の方法。
276. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約０．１～約１０００μｍの直径を有する、請求項２４７～２７５のいずれか一項に記載の方法。
277. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約１～約１００μｍの直径を有する、請求項２７６に記載の方法。
278. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約４～約１００μｍの直径を有する、請求項２７６又は２７７に記載の方法。
279. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約１０～約１００μｍの直径を有する、請求項２７６～２７８のいずれか一項に記載の方法。
280. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約２０～約５０μｍの直径を有する、請求項２７６～２７９のいずれか一項に記載の方法。
281. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約１０質量％未満の界面活性剤含量を有する、請求項２４７～２８０のいずれか一項に記載の方法。
282. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約５質量％未満の界面活性剤含量を有する、請求項２８１に記載の方法。
283. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約３質量％未満の界面活性剤含量を有する、請求項２８１又は２８２に記載の方法。
284. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約１質量％未満の界面活性剤含量を有する、請求項２８１～２８３のいずれか一項に記載の方法。
285. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約０．１質量％未満の界面活性剤含量を有する、請求項２８１～２８４のいずれか一項に記載の方法。
286. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約０．０１質量％未満の界面活性剤含量を有する、請求項２８１～２８５のいずれか一項に記載の方法。
287. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約０．００１質量％未満の界面活性剤含量を有する、請求項２８１～２８６のいずれか一項に記載の方法。
288. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、いかなる界面活性剤含量も実質的に含まない、請求項２８１～２８７のいずれか一項に記載の方法。
289. 界面活性剤は、ポリソルベート、ステアリン酸マグネシウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｎ－１０１、グリセリン、ポリオキシエチル化ヒマシ油、ドキュセート、ステアリン酸ナトリウム、デシルグルコシド、ノノキシノール－９、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ビス（２－エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム、レシチン、ソルビタンエステル又はこれらの組合せである、請求項２８１～２８８のいずれか一項に記載の方法。
290. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約１．００～約６．００ｇ／ｃｍ³の骨格密度を有する、請求項２４７～２８９のいずれか一項に記載の方法。
291. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約０．９０～約１．６０ｇ／ｃｍ³の骨格密度を有する、請求項２９０に記載の方法。
292. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約１．３０～約１．５８ｇ／ｃｍ³の骨格密度を有する、請求項２９０又は２９１に記載の方法。
293. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約１．３２～約１．５０ｇ／ｃｍ³の骨格密度を有する、請求項２９０～２９２のいずれか一項に記載の方法。
294. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約１６０℃超のガラス転移温度を有する、請求項２４７～２９３のいずれか一項に記載の方法。
295. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約９０℃超のガラス転移温度を有する、請求項２９４に記載の方法。
296. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約５０℃超のガラス転移温度を有する、請求項２９４又は２９５に記載の方法。
297. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約６０～約１００℃のガラス転移温度を有する、請求項２９４～２９６のいずれか一項に記載の方法。
298. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約７５～約８０℃のガラス転移温度を有する、請求項２９４～２９６のいずれか一項に記載の方法。
299. 前記粒子は、炭水化物、ｐＨ調整剤、塩、キレート剤、鉱物、ポリマー、界面活性剤、タンパク質安定剤、乳化剤、防腐剤、アミノ酸、抗酸化剤、タンパク質、有機溶媒、パラベン、殺菌剤、殺真菌剤、ビタミン、保存剤、栄養培地、オリゴペプチド、生物学的添加剤、化学的添加剤又はこれらの組合せをさらに含む、請求項２４７～２９８のいずれか一項に記載の方法。
300. 前記炭水化物は、デキストラン、トレハロース、スクロース、アガロース、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、マルトース又はこれらの組合せである、請求項２９９に記載の方法。
301. 前記ｐＨ調整剤は、アセテート、シトレート、グルタメート、グリシネート、ヒスチジン、ラクテート、マレエート、ホスフェート、スクシネート、タルトレート、ビカーボネート、水酸化アルミニウム、リン酸、塩酸、ＤＬ－乳酸／グリコール酸、ホスホリルエタノールアミン、トロメタミン、イミダゾール、グリシルグリシン、グルタミン酸一ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はこれらの組合せである、請求項２９９に記載の方法。
302. 前記塩は、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、水酸化ナトリウム、塩化第一スズ、硫酸マグネシウム、グルコヘプトン酸ナトリウム、過テクネチウム酸ナトリウム、塩酸グアニジン、水酸化カリウム又はこれらの組合せである、請求項２９９に記載の方法。
303. 前記タンパク質安定剤は、トレハロース、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００、ＰＥＧ２００００、ポリオキサマー、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリ（ビニル）ポリマー、ポリエステル、ポリアルデヒド、ｔｅｒｔ－ポリマー、ポリアミノ酸、ヒドロキシエチルデンプン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ソルビトール、スクロース、マンニトール、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルベータ－シクロデキストリン又はこれらの組合せである、請求項２９９に記載の方法。
304. 前記乳化剤は、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、モノオレイン酸ソルビタン、エタノールアミン、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、カルボマー１３４２、トウモロコシ油－モノ－ジ－トリグリセリド、ポリオキシエチル化オレイン酸グリセリド、ポロキサマー又はこれらの組合せである、請求項２９９に記載の方法。
305. 前記アミノ酸は、アラニン、アスパラギン酸、システイン、イソロイシン、グルタミン酸、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、ピロリジン、セリン、セレノシステイン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、アスパラギン、Ｌ－アルギニン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン、プロリン又はこれらの組合せである、請求項２９９に記載の方法。
306. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の約１０％未満の凝集物を有する、請求項２５０～３０５のいずれか一項に記載の方法。
307. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の約５％未満の凝集物を有する、請求項２５０～３０６のいずれか一項に記載の方法。
308. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の約３％未満の凝集物を有する、請求項２５０～３０７のいずれか一項に記載の方法。
309. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の約１％未満の凝集物を有する、請求項２５０～３０８のいずれか一項に記載の方法。
310. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の約０．５％未満の凝集物を有する、請求項２５０～３０９のいずれか一項に記載の方法。
311. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤のいかなる凝集物も実質的に含まない、請求項２５０～３１０のいずれか一項に記載の方法。
312. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の約３％～約１％の凝集物を有する、請求項２５０～３０５のいずれか一項に記載の方法。
313. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の約１％～約０．５％の凝集物を有する、請求項２５０～３０５のいずれか一項に記載の方法。
314. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の約１０％未満の断片化物を有する、請求項２５０～３１３のいずれか一項に記載の方法。
315. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の約５％未満の断片化物を有する、請求項２５０～３１４のいずれか一項に記載の方法。
316. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の約３％未満の断片化物を有する、請求項２５０～３１５のいずれか一項に記載の方法。
317. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の約１％未満の断片化物を有する、請求項２５０～３１６のいずれか一項に記載の方法。
318. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤のいかなる断片化物も実質的に含まない、請求項２５０～３１７のいずれか一項に記載の方法。
319. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約５０％未満の変化を有する、請求項２５０～３１８のいずれか一項に記載の方法。
320. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約３０％未満の変化を有する、請求項２５０～３１９のいずれか一項に記載の方法。
321. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約２５％未満の変化を有する、請求項２５０～３２０のいずれか一項に記載の方法。
322. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約１５％未満の変化を有する、請求項２５０～３２１のいずれか一項に記載の方法。
323. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約１０％未満の変化を有する、請求項２５０～３２２のいずれか一項に記載の方法。
324. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約５％未満の変化を有する、請求項２５０～３２３のいずれか一項に記載の方法。
325. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約３％未満の変化を有する、請求項２５０～３２４のいずれか一項に記載の方法。
326. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約１％未満の変化を有する、請求項２５０～３２５のいずれか一項に記載の方法。
327. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおけるいかなる変化も実質的にない、請求項２５０～３２６のいずれか一項に記載の方法。
328. 前記粒子は、第１及び第２の液体を除去した後に残存する約３質量％未満の残留する第１及び第２の液体を有する、請求項２５０～３２７のいずれか一項に記載の方法。
329. 前記粒子は、第１及び第２の液体を除去した後に残存する約２質量％未満の残留する第１及び第２の液体を有する、請求項２５０～３２８のいずれか一項に記載の方法。
330. 前記粒子は、第１及び第２の液体を除去した後に残存する約１質量％未満の残留する第１及び第２の液体を有する、請求項２５０～３２９のいずれか一項に記載の方法。
331. 前記粒子は、第１及び第２の液体を除去した後に残存する約０．１質量％未満の残留する第１及び第２の液体を有する、請求項２５０～３３０のいずれか一項に記載の方法。
332. 前記粒子は、第１及び第２の液体を除去した後に残存する約０．０１質量％未満の残留する第１及び第２の液体を有する、請求項２５０～３３１のいずれか一項に記載の方法。
333. 前記粒子は、第１及び第２の液体を除去した後に残存する約０．００１質量％未満の残留する第１及び第２の液体を有する、請求項２５０～３３２のいずれか一項に記載の方法。
334. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、質量によるいかなる残留する第１及び第２の液体も実質的に含まない、請求項２５０～３３３のいずれか一項に記載の方法。
335. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約６０重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項２５０～３３４のいずれか一項に記載の方法。
336. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約７０重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項２５０～３３５のいずれか一項に記載の方法。
337. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約８０重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項２５０～３３６のいずれか一項に記載の方法。
338. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約９０重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項２５０～３３７のいずれか一項に記載の方法。
339. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約９５重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項２５０～３３８のいずれか一項に記載の方法。
340. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約９８重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項２５０～３３９のいずれか一項に記載の方法。
341. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約９９重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項２５０～３４０のいずれか一項に記載の方法。
342. 前記第１の液体は、水性、有機溶媒、イオン性液体、ヒドロゲル、イオノゲル又はこれらの組合せである、請求項２４７に記載の方法。
343. 前記第１の液体は、水性である、請求項３４２に記載の方法。
344. 前記第１の液体は、水、０．９％食塩水、乳酸加リンゲル液、緩衝液、デキストロース５％又はこれらの組合せである、請求項３４３に記載の方法。
345. 前記第１の液体は、水である、請求項３４４に記載の方法。
346. 前記緩衝液は、酢酸緩衝液、ヒスチジン緩衝液、コハク酸緩衝液、ＨＥＰＥＳ緩衝液、トリス緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、グリシン緩衝液、バルビタール緩衝液又はカコジル酸緩衝液である、請求項３４４に記載の方法。
347. 前記第１の液体中の前記治療剤の濃度は、約０．０００１ｍｇ／ｍＬ～約１０００ｍｇ／ｍＬである、請求項２４８に記載の方法。
348. 前記第１の液体中の前記治療剤の濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬである、請求項３４７に記載の方法。
349. 前記第１の液体中の前記治療剤の濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬである、請求項３４７又は３４８に記載の方法。
350. 前記第１の液体中の前記治療剤の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬである、請求項３４７～３４９のいずれか一項に記載の方法。
351. 前記第１の液体は、約０．０１～約１０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項３４７～３５０のいずれか一項に記載の方法。
352. 前記第１の液体は、約１００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項３４７～３５０のいずれか一項に記載の方法。
353. 前記第１の液体は、約１０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項３５２に記載の方法。
354. 前記第１の液体は、約３ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項３５２又は３５３に記載の方法。
355. 前記第１の液体は、約０．９ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項３５２～３５４のいずれか一項に記載の方法。
356. 前記第１の液体は、約０．５ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項３５２～３５５のいずれか一項に記載の方法。
357. 前記第１の液体は、界面活性剤をさらに含む、請求項３４７～３５６のいずれか一項に記載の方法。
358. 前記界面活性剤は、ポリソルベート、ステアリン酸マグネシウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｎ－１０１、グリセリン、ポリオキシエチル化ヒマシ油、ドキュセート、ステアリン酸ナトリウム、デシルグルコシド、ノノキシノール－９、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ビス（２－エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム、レシチン、ソルビタンエステル又はこれらの組合せである、請求項３５７に記載の方法。
359. 前記第２の液体は、水性、有機溶媒、イオン性液体、ヒドロゲル、イオノゲル、タンパク質安定剤又はこれらの組合せである、請求項２４７に記載の方法。
360. 前記第２の液体は、水性である、請求項３５９に記載の方法。
361. 前記第２の液体は、有機溶媒である、請求項３５９に記載の方法。
362. 前記有機溶媒は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ヒマシ油、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、魚油、グレープシード油、ヘーゼルナッツ油、硬化パーム種油、オリーブ油、ピーナッツ油、ハッカ油、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、ヒマワリ油、植物性油、クルミ油、ポリエチレングリコール、グリコフロール、アセトン、ジグリム、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、エチルエーテル、乳酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、メチルイソブチルケトン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、Ｎ－メチルピロリドン、ペルフルオロデカリン、２－ピロリドン、トリグリセリド、テトラヒドロフルフリルアルコール、分留植物脂肪酸Ｃ８及びＣ１０のトリグリセリド（例えば、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１０及びＭＩＧＬＯＹＬ（登録商標）８１２Ｎ）、飽和植物脂肪酸Ｃ８及びＣ１０のプロピレングリコールジエステル（例えば、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８４０）、オレイン酸エチル、カプリン酸エチル、アジピン酸ジブチル、脂肪酸エステル、ヘキサン酸、オクタン酸、トリアセチン、ジエチルグリコールモノエーテル、ガンマ－ブチロラクトン、ユージノール、チョウジ芽油、シトラール、リモネン又はこれらの組合せである、請求項３６１に記載の方法。
363. 前記有機溶媒は、酢酸エチル又は酢酸ブチルである、請求項３６１又は３６２に記載の方法。
364. 前記第２の液体は、イオン性液体である、請求項３５９に記載の方法。
365. 前記第２の液体は、タンパク質安定剤である、請求項３５９に記載の方法。
366. 前記第２の液体は、界面活性剤をさらに含む、請求項２４７～３６５のいずれか一項に記載の方法。
367. 前記界面活性剤は、ポリソルベート、ステアリン酸マグネシウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｎ－１０１、グリセリン、ポリオキシエチル化ヒマシ油、ドキュセート、ステアリン酸ナトリウム、デシルグルコシド、ノノキシノール－９、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ビス（２－エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム、レシチン、ソルビタンエステル又はこれらの組合せである、請求項３６６に記載の方法。
368. 前記第２の液体は、約０．０１～約１０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項３５９～３６７のいずれか一項に記載の方法。
369. 前記第２の液体は、約１０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項３５９～３６７のいずれか一項に記載の方法。
370. 前記第２の液体は、約５ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項３６９に記載の方法。
371. 前記第２の液体は、約２ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項３６９又は３７０に記載の方法。
372. 前記第２の液体は、約０．７０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項３６９～３７１のいずれか一項に記載の方法。
373. 前記第２の液体は、約０．４０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項３６９～３７２のいずれか一項に記載の方法。
374. ステップａ）の前記液滴は、エレクトロスプレー、超音波アトマイザー又はマイクロ流体装置によって形成される、請求項２４７に記載の方法。
375. ステップａ）の前記液滴は、マイクロ流体装置中で形成される、請求項２４７に記載の方法。
376. 前記マイクロ流体装置中で形成された前記液滴は、前記マイクロ流体装置中で規則的に離間される、請求項３７５に記載の方法。
377. 前記液滴は、前記液滴を第２の液体と接触させた後に乾燥される、請求項２４７に記載の方法。
378. ステップｂ）は、前記第２の液体の温度を前記第１の液体の凝固点の約３０℃以内の温度に低下させることをさらに含む、請求項２４７に記載の方法。
379. 大気圧における前記第２の液体の沸点は、約０～約２００℃である、請求項２４７に記載の方法。
380. 前記第２の液体は、異なる極性の２種以上の液体の混合物である、請求項２４７に記載の方法。
381. 前記混合物は、異なる溶解度を有する液体を含む、請求項３８０に記載の方法。
382. 前記第１及び第２の液体は、遠心分離、ふるい分け、濾過、磁気収集、溶媒交換又はデカントを通して除去される、請求項２４７～３８１のいずれか一項に記載の方法。
383. ステップｄ）後に洗浄流体で前記粒子を洗浄することをさらに含む、請求項２４７～３８２のいずれか一項に記載の方法。
384. 前記洗浄流体は、有機液体、超臨界流体、低温液体又はこれらの組合せである、請求項３８３に記載の方法。
385. 前記粒子は、凍結乾燥又は真空脱水によってさらに乾燥される、請求項２４７～３８４のいずれか一項に記載の方法。
386. 前記粒子は、前記粒子をガスの流れと接触させることによってさらに乾燥される、請求項２４７～３８５のいずれか一項に記載の方法。
387. 前記ガスは、約－８０～約２００℃の温度を有する、請求項３８６に記載の方法。
388. 前記ガスは、約１０～約４０℃の温度を有する、請求項３８６又は３８７に記載の方法。
389. 前記ガスは、約０～約１００％の相対湿度を有する、請求項３８６～３８８のいずれか一項に記載の方法。
390. 前記ガスは、ヘリウム、空気、窒素又はアルゴンである、請求項３８６～３８９のいずれか一項に記載の方法。
391. 前記粒子は、電界の存在下で形成される、請求項２４７～３９０のいずれか一項に記載の方法。
392. 前記電界の存在下で形成された前記粒子は、電界の非存在下で生成された粒子の直径以下の平均直径を有する、請求項３９１に記載の方法。
393. 前記粒子は、正味電荷を含む、請求項３９１又は３９２に記載の方法。
394. 前記正味電荷は、粒子癒着を実質的に最小化する、請求項３９１～３９３のいずれか一項に記載の方法。
395. 前記第１及び第２の液体が除去された後、前記粒子の滅菌をさらに含む、請求項２４７～３９４のいずれか一項に記載の方法。
396. 前記滅菌は、照射、低温殺菌又は凍結によって起こる、請求項３９５に記載の方法。
397. 前記照射は、ガンマ線による、請求項３９６に記載の方法。
398. 粒子の形態構造を制御する方法であって、
     ａ）第１の液体及び作用剤を含む液滴を提供することと；
     ｂ）特定のペクレ数下で前記液滴を第２の液体と接触させることと；
     ｃ）前記液滴を乾燥させることと；
     ｄ）前記第１及び第２の液体を除去することと
     を含み、前記特定のペクレ数は、前記粒子の形態構造を制御する、方法。
399. 前記第１又は第２の液体は、前記粒子の形態構造を制御する可塑剤をさらに含む、請求項３９８に記載の方法。
400. 前記可塑剤は、スクロース、キシリトール、ソルビトール、フルクトース、トリグリセリド、ペクチン、グリセロール、クエン酸トリエチル、酢酸エチル、クエン酸、オレイン酸、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ソルビトールの脂肪酸エステル、フタル酸ジエチル及び他のフタレート誘導体、ヒマシ油、トリアセチン、水、クロルフェニラミン、１－ブチル－３－メチルイミダゾリウムジオクチルスルホサクシネート、酢酸ヘキシル、２－エチルヘキシルアセテート、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ジメチルアセトアミド又はこれらの組合せである、請求項３９９に記載の方法。
401. 前記作用剤は、治療剤である、請求項３９８に記載の方法。
402. 前記作用剤は、診断用剤である、請求項３９８に記載の方法。
403. 前記治療剤は、治療用生物学的作用剤である、請求項４０１に記載の方法。
404. 前記治療用生物学的作用剤は、抗体である、請求項４０３に記載の方法。
405. 前記抗体は、抗ＣＤ２０抗体である、請求項４０４に記載の方法。
406. 前記抗体は、ＩｇＧ抗体である、請求項４０４又は４０５に記載の方法。
407. 前記ＩｇＧ抗体は、ＩｇＧ１抗体である、請求項４０６に記載の方法。
408. 前記ＩｇＧ１抗体は、モノクローナルＩｇＧ１抗体である、請求項４０７に記載の方法。
409. 前記粒子中の前記治療剤又は診断用剤は、約０．５～約１．０の単位活量を有する、請求項３９８～４０８のいずれか一項に記載の方法。
410. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約１０％未満の内部空隙空間を含む、請求項３９８～４０９のいずれか一項に記載の方法。
411. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約５％未満の内部空隙空間を含む、請求項４１０に記載の方法。
412. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約１％未満の内部空隙空間を含む、請求項４１０又は４１１に記載の方法。
413. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約０．１％未満の内部空隙空間を含む、請求項４１０～４１２のいずれか一項に記載の方法。
414. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約０．０１％未満の内部空隙空間を含む、請求項４１０～４１３のいずれか一項に記載の方法。
415. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、いかなる内部空隙空間も実質的に含まない、請求項４１０～４１４のいずれか一項に記載の方法。
416. 前記粒子の円形度は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約０．８０～約１．００である、請求項３９８～４１５のいずれか一項に記載の方法。
417. 前記粒子の円形度は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約０．８５～約１．００である、請求項４１６に記載の方法。
418. 前記粒子の円形度は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約０．９０～約１．００である、請求項４１６又は４１７に記載の方法。
419. 前記粒子の円形度は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約０．９５～約１．００である、請求項４１６～４１８のいずれか一項に記載の方法。
420. 前記粒子の円形度は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約０．９８～約１．００である、請求項４１６～４１９のいずれか一項に記載の方法。
421. 前記粒子の円形度は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約１．００である、請求項４１６～４２０のいずれか一項に記載の方法。
422. 前記粒子の球形度は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約０．８０～約１．００である、請求項３９８～４２１のいずれか一項に記載の方法。
423. 前記粒子の球形度は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約０．８５～約１．００である、請求項４２２に記載の方法。
424. 前記粒子の球形度は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約０．９０～約１．００である、請求項４２２又は４２３に記載の方法。
425. 前記粒子の球形度は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約０．９５～約１．００である、請求項４２２～４２４のいずれか一項に記載の方法。
426. 前記粒子の球形度は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約０．９８～約１．００である、請求項４２２～４２５のいずれか一項に記載の方法。
427. 前記粒子の球形度は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約１．００である、請求項４２２～４２６のいずれか一項に記載の方法。
428. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、実質的に滑らかな表面を有する、請求項３９８～４２７のいずれか一項に記載の方法。
429. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約０．１～約１０００μｍの直径を有する、請求項３９８～４２８のいずれか一項に記載の方法。
430. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約１～約１００μｍの直径を有する、請求項４２９に記載の方法。
431. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約４～約１００μｍの直径を有する、請求項４２９又は４３０に記載の方法。
432. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約１０～約１００μｍの直径を有する、請求項４２９～４３１のいずれか一項に記載の方法。
433. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約２０～約５０μｍの直径を有する、請求項４２９～４３２のいずれか一項に記載の方法。
434. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約１０質量％未満の界面活性剤含量を有する、請求項３９８～４３３のいずれか一項に記載の方法。
435. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約５質量％未満の界面活性剤含量を有する、請求項４３４に記載の方法。
436. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約３質量％未満の界面活性剤含量を有する、請求項４３４又は４３５に記載の方法。
437. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約１質量％未満の界面活性剤含量を有する、請求項４３４～４３６のいずれか一項に記載の方法。
438. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約０．１質量％未満の界面活性剤含量を有する、請求項４３４～４３７のいずれか一項に記載の方法。
439. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約０．０１質量％未満の界面活性剤含量を有する、請求項４３４～４３８のいずれか一項に記載の方法。
440. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約０．００１質量％未満の界面活性剤含量を有する、請求項４３４～４３９のいずれか一項に記載の方法。
441. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、いかなる界面活性剤含量も実質的に含まない、請求項４３４～４４０のいずれか一項に記載の方法。
442. 界面活性剤は、ポリソルベート、ステアリン酸マグネシウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｎ－１０１、グリセリン、ポリオキシエチル化ヒマシ油、ドキュセート、ステアリン酸ナトリウム、デシルグルコシド、ノノキシノール－９、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ビス（２－エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム、レシチン、ソルビタンエステル又はこれらの組合せである、請求項４３４～４４１のいずれか一項に記載の方法。
443. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約１．００～約６．００ｇ／ｃｍ³の骨格密度を有する、請求項３９８～４４２のいずれか一項に記載の方法。
444. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約０．９０～約１．６０ｇ／ｃｍ³の骨格密度を有する、請求項４４３に記載の方法。
445. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約１．３０～約１．５８ｇ／ｃｍ³の骨格密度を有する、請求項４４３又は４４４に記載の方法。
446. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約１．３２～約１．５０ｇ／ｃｍ³の骨格密度を有する、請求項４４３～４４５のいずれか一項に記載の方法。
447. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約１６０℃超のガラス転移温度を有する、請求項３９８～４４６のいずれか一項に記載の方法。
448. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約９０℃超のガラス転移温度を有する、請求項４４７に記載の方法。
449. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約５０℃超のガラス転移温度を有する、請求項４４７又は４４８に記載の方法。
450. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約６０～約１００℃のガラス転移温度を有する、請求項４４７又は４４６に記載の方法。
451. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約７５～約８０℃のガラス転移温度を有する、請求項４４７又は４４６に記載の方法。
452. 前記粒子は、炭水化物、ｐＨ調整剤、塩、キレート剤、鉱物、ポリマー、界面活性剤、タンパク質安定剤、乳化剤、防腐剤、アミノ酸、抗酸化剤、タンパク質、有機溶媒、パラベン、殺菌剤、殺真菌剤、ビタミン、保存剤、栄養培地、オリゴペプチド、生物学的添加剤、化学的添加剤又はこれらの組合せをさらに含む、請求項３９８～４５１のいずれか一項に記載の方法。
453. 前記炭水化物は、デキストラン、トレハロース、スクロース、アガロース、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、マルトース又はこれらの組合せである、請求項４５２に記載の方法。
454. 前記ｐＨ調整剤は、アセテート、シトレート、グルタメート、グリシネート、ヒスチジン、ラクテート、マレエート、ホスフェート、スクシネート、タルトレート、ビカーボネート、水酸化アルミニウム、リン酸、塩酸、ＤＬ－乳酸／グリコール酸、ホスホリルエタノールアミン、トロメタミン、イミダゾール、グリシルグリシン、グルタミン酸一ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はこれらの組合せである、請求項４５２に記載の方法。
455. 前記塩は、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、水酸化ナトリウム、塩化第一スズ、硫酸マグネシウム、グルコヘプトン酸ナトリウム、過テクネチウム酸ナトリウム、塩酸グアニジン、水酸化カリウム又はこれらの組合せである、請求項４５２に記載の方法。
456. 前記タンパク質安定剤は、トレハロース、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ８０００、ＰＥＧ１００００、ＰＥＧ２００００、ポリオキサマー、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリ（ビニル）ポリマー、ポリエステル、ポリアルデヒド、ｔｅｒｔ－ポリマー、ポリアミノ酸、ヒドロキシエチルデンプン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ソルビトール、スクロース、マンニトール、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルベータ－シクロデキストリン又はこれらの組合せである、請求項４５２に記載の方法。
457. 前記乳化剤は、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、モノオレイン酸ソルビタン、エタノールアミン、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、カルボマー１３４２、トウモロコシ油－モノ－ジ－トリグリセリド、ポリオキシエチル化オレイン酸グリセリド、ポロキサマー又はこれらの組合せである、請求項４５２に記載の方法。
458. 前記アミノ酸は、アラニン、アスパラギン酸、システイン、イソロイシン、グルタミン酸、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、ピロリジン、セリン、セレノシステイン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、アスパラギン、Ｌ－アルギニン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン、プロリン又はこれらの組合せである、請求項４５２に記載の方法。
459. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の約１０％未満の凝集物を有する、請求項４０３～４５８のいずれか一項に記載の方法。
460. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の約５％未満の凝集物を有する、請求項４０３～４５９のいずれか一項に記載の方法。
461. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の約３％未満の凝集物を有する、請求項４０３～４６０のいずれか一項に記載の方法。
462. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の約１％未満の凝集物を有する、請求項４０３～４６１のいずれか一項に記載の方法。
463. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の約０．５％未満の凝集物を有する、請求項４０３～４６２のいずれか一項に記載の方法。
464. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤のいかなる凝集物も実質的に含まない、請求項４０３～４６３のいずれか一項に記載の方法。
465. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の約３％～約１％の凝集物を有する、請求項４０３～４５８のいずれか一項に記載の方法。
466. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の約１％～約０．５％の凝集物を有する、請求項４０３～４５８のいずれか一項に記載の方法。
467. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の約１０％未満の断片化物を有する、請求項４０３～４６６のいずれか一項に記載の方法。
468. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の約５％未満の断片化物を有する、請求項４０３～４６７のいずれか一項に記載の方法。
469. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の約３％未満の断片化物を有する、請求項４０３～４６８のいずれか一項に記載の方法。
470. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の約１％未満の断片化物を有する、請求項４０３～４６９のいずれか一項に記載の方法。
471. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤のいかなる断片化物も実質的に含まない、請求項４０３～４７０のいずれか一項に記載の方法。
472. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約５０％未満の変化を有する、請求項４０３～４７１のいずれか一項に記載の方法。
473. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約３０％未満の変化を有する、請求項４０３～４７２のいずれか一項に記載の方法。
474. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約２５％未満の変化を有する、請求項４０３～４７３のいずれか一項に記載の方法。
475. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約１５％未満の変化を有する、請求項４０３～４７４のいずれか一項に記載の方法。
476. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約１０％未満の変化を有する、請求項４０３～４７５のいずれか一項に記載の方法。
477. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約５％未満の変化を有する、請求項４０３～４７６のいずれか一項に記載の方法。
478. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約３％未満の変化を有する、請求項４０３～４７７のいずれか一項に記載の方法。
479. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおける約１％未満の変化を有する、請求項４０３～４７８のいずれか一項に記載の方法。
480. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、前記治療用生物学的作用剤の電荷バリアントにおけるいかなる変化も実質的にない、請求項４０３～４７９のいずれか一項に記載の方法。
481. 前記粒子は、第１及び第２の液体を除去した後に残存する約３質量％未満の残留する第１及び第２の液体を有する、請求項４０３～４８０のいずれか一項に記載の方法。
482. 前記粒子は、第１及び第２の液体を除去した後に残存する約２質量％未満の残留する第１及び第２の液体を有する、請求項４０３～４８１のいずれか一項に記載の方法。
483. 前記粒子は、第１及び第２の液体を除去した後に残存する約１質量％未満の残留する第１及び第２の液体を有する、請求項４０３～４８２のいずれか一項に記載の方法。
484. 前記粒子は、第１及び第２の液体を除去した後に残存する約０．１質量％未満の残留する第１及び第２の液体を有する、請求項４０３～４８３のいずれか一項に記載の方法。
485. 前記粒子は、第１及び第２の液体を除去した後に残存する約０．０１質量％未満の残留する第１及び第２の液体を有する、請求項４０３～４８４のいずれか一項に記載の方法。
486. 前記粒子は、第１及び第２の液体を除去した後に残存する約０．００１質量％未満の残留する第１及び第２の液体を有する、請求項４０３～４８５のいずれか一項に記載の方法。
487. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、質量によるいかなる残留する第１及び第２の液体も実質的に含まない、請求項４０３～４８６のいずれか一項に記載の方法。
488. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約６０重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項４０３～４８７のいずれか一項に記載の方法。
489. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約７０重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項４０３～４８８のいずれか一項に記載の方法。
490. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約８０重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項４０３～４８９のいずれか一項に記載の方法。
491. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約９０重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項４０３～４９０のいずれか一項に記載の方法。
492. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約９５重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項４０３～４９１のいずれか一項に記載の方法。
493. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約９８重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項４０３～４９２のいずれか一項に記載の方法。
494. 前記粒子は、前記第１及び第２の液体を除去した後、約９９重量％超の治療用生物学的作用剤を有する、請求項４０３～４９３のいずれか一項に記載の方法。
495. 前記第１の液体は、水性、有機溶媒、イオン性液体、ヒドロゲル、イオノゲル又はこれらの組合せである、請求項３９８に記載の方法。
496. 前記第１の液体は、水性である、請求項４９５に記載の方法。
497. 前記第１の液体は、水、０．９％食塩水、乳酸加リンゲル液、緩衝液、デキストロース５％又はこれらの組合せである、請求項４９６に記載の方法。
498. 前記第１の液体は、水である、請求項４９７に記載の方法。
499. 前記緩衝液は、酢酸緩衝液、ヒスチジン緩衝液、コハク酸緩衝液、ＨＥＰＥＳ緩衝液、トリス緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、グリシン緩衝液、バルビタール緩衝液又はカコジル酸緩衝液である、請求項４９７に記載の方法。
500. 前記第１の液体中の前記治療剤の濃度は、約０．０００１ｍｇ／ｍｌ～約１０００ｍｇ／ｍＬである、請求項４０１に記載の方法。
501. 前記第１の液体中の前記治療剤の濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬ～約５００ｍｇ／ｍＬである、請求項５００に記載の方法。
502. 前記第１の液体中の前記治療剤の濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬである、請求項５００又は５０１に記載の方法。
503. 前記第１の液体中の前記治療剤の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬである、請求項５００～５０２のいずれか一項に記載の方法。
504. 前記第１の液体は、約０．０１～約１０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項４９５～５０３のいずれか一項に記載の方法。
505. 前記第１の液体は、約１００ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項４９５～５０３のいずれか一項に記載の方法。
506. 前記第１の液体は、約１０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項５０５に記載の方法。
507. 前記第１の液体は、約３ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項５０５又は５０６に記載の方法。
508. 前記第１の液体は、約０．９ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項５０５～５０７のいずれか一項に記載の方法。
509. 前記第１の液体は、約０．５ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項５０５～５０８のいずれか一項に記載の方法。
510. 前記第１の液体は、界面活性剤をさらに含む、請求項４９５～５０９のいずれか一項に記載の方法。
511. 前記界面活性剤は、ポリソルベート、ステアリン酸マグネシウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｎ－１０１、グリセリン、ポリオキシエチル化ヒマシ油、ドキュセート、ステアリン酸ナトリウム、デシルグルコシド、ノノキシノール－９、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ビス（２－エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム、レシチン、ソルビタンエステル又はこれらの組合せである、請求項５１０に記載の方法。
512. 前記第２の液体は、水性、有機溶媒、イオン性液体、ヒドロゲル、イオノゲル、タンパク質安定剤又はこれらの組合せである、請求項３９８に記載の方法。
513. 前記第２の液体は、水性である、請求項５１２に記載の方法。
514. 前記第２の液体は、有機溶媒である、請求項５１２に記載の方法。
515. 前記有機溶媒は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ヒマシ油、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、魚油、グレープシード油、ヘーゼルナッツ油、硬化パーム種油、オリーブ油、ピーナッツ油、ハッカ油、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、ヒマワリ油、植物性油、クルミ油、ポリエチレングリコール、グリコフロール、アセトン、ジグリム、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、エチルエーテル、乳酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、メチルイソブチルケトン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、Ｎ－メチルピロリドン、ペルフルオロデカリン、２－ピロリドン、トリグリセリド、テトラヒドロフルフリルアルコール、分留植物脂肪酸Ｃ８及びＣ１０のトリグリセリド（例えば、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８１０及びＭＩＧＬＯＹＬ（登録商標）８１２Ｎ）、飽和植物脂肪酸Ｃ８及びＣ１０のプロピレングリコールジエステル（例えば、ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）８４０）、オレイン酸エチル、カプリン酸エチル、アジピン酸ジブチル、脂肪酸エステル、ヘキサン酸、オクタン酸、トリアセチン、ジエチルグリコールモノエーテル、ガンマ－ブチロラクトン、ユージノール、チョウジ芽油、シトラール、リモネン又はこれらの組合せである、請求項５１４に記載の方法。
516. 前記有機溶媒は、酢酸エチル又は酢酸ブチルである、請求項５１４又は５１５に記載の方法。
517. 前記第２の液体は、イオン性液体である、請求項５１２に記載の方法。
518. 前記第２の液体は、タンパク質安定剤である、請求項５１２に記載の方法。
519. 前記第２の液体は、界面活性剤をさらに含む、請求項３９８～５１８のいずれか一項に記載の方法。
520. 前記界面活性剤は、ポリソルベート、ステアリン酸マグネシウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｎ－１０１、グリセリン、ポリオキシエチル化ヒマシ油、ドキュセート、ステアリン酸ナトリウム、デシルグルコシド、ノノキシノール－９、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ビス（２－エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム、レシチン、ソルビタンエステル又はこれらの組合せである、請求項５１９に記載の方法。
521. 前記第２の液体は、約０．０１～約１０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項５１２～５２０のいずれか一項に記載の方法。
522. 前記第２の液体は、約１０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項５１２～５２０のいずれか一項に記載の方法。
523. 前記第２の液体は、約５ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項５２２に記載の方法。
524. 前記第２の液体は、約２ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項５２２又は５２３に記載の方法。
525. 前記第２の液体は、約０．７０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項５２２～５２４のいずれか一項に記載の方法。
526. 前記第２の液体は、約０．４０ｍＰａ・ｓ未満の粘度を有する、請求項５２２～５２５のいずれか一項に記載の方法。
527. ステップｂ）の前記ペクレ数は、約５００未満である、請求項３９８に記載の方法。
528. ステップｂ）の前記ペクレ数は、約１０未満である、請求項３９８又は５２７に記載の方法。
529. ステップｂ）の前記ペクレ数は、約５未満である、請求項３９８又は５２７若しくは５２８のいずれか一項に記載の方法。
530. ステップｂ）の前記ペクレ数は、約３未満である、請求項３９８又は５２７～５２９のいずれか一項に記載の方法。
531. ステップｂ）の前記ペクレ数は、約２未満である、請求項３９８又は５２７～５３０のいずれか一項に記載の方法。
532. ステップｂ）の前記ペクレ数は、約１未満である、請求項３９８又は５２７～５３１のいずれか一項に記載の方法。
533. ステップａ）の前記液滴は、エレクトロスプレー、超音波アトマイザー、マイクロ流体装置によって形成される、請求項３９８に記載の方法。
534. ステップａ）の前記液滴は、マイクロ流体装置中で形成される、請求項３９８に記載の方法。
535. 前記マイクロ流体装置中で形成された前記液滴は、前記マイクロ流体装置中で規則的に離間される、請求項５３４に記載の方法。
536. 前記液滴は、前記液滴を第２の液体と接触させた後に乾燥される、請求項３９８に記載の方法。
537. ステップｂ）は、前記第２の液体の温度を前記第１の液体の凝固点の約３０℃以内の温度に低下させることをさらに含む、請求項３９８に記載の方法。
538. 大気圧における前記第２の液体の沸点は、約０～約２００℃である、請求項３９８に記載の方法。
539. 前記第２の液体は、異なる極性の２種以上の液体の混合物である、請求項３９８に記載の方法。
540. 前記混合物は、異なる溶解度を有する液体を含む、請求項５３９に記載の方法。
541. 前記第１及び第２の液体は、遠心分離、ふるい分け、濾過、磁気収集、溶媒交換又はデカントを通して除去される、請求項３９８～５４０のいずれか一項に記載の方法。
542. ステップｄ）後に洗浄流体で前記粒子を洗浄することをさらに含む、請求項３９８～５４１のいずれか一項に記載の方法。
543. 前記洗浄流体は、有機液体、超臨界流体、低温液体又はこれらの組合せである、請求項５４２に記載の方法。
544. 前記粒子は、凍結乾燥又は真空脱水によってさらに乾燥される、請求項３９８～５４３のいずれか一項に記載の方法。
545. 前記粒子は、前記粒子をガスの流れと接触させることによってさらに乾燥される、請求項３９８～５４４のいずれか一項に記載の方法。
546. 前記ガスは、約－８０～約２００℃の温度を有する、請求項５４５に記載の方法。
547. 前記ガスは、約１０～約４０℃の温度を有する、請求項５４５又は５４６に記載の方法。
548. 前記ガスは、約０～約１００％の相対湿度を有する、請求項５４５～５４７のいずれか一項に記載の方法。
549. 前記ガスは、ヘリウム、空気、窒素又はアルゴンである、請求項５４５～５４８のいずれか一項に記載の方法。
550. 前記粒子は、電界の存在下で形成される、請求項３９８～５４９のいずれか一項に記載の方法。
551. 前記電界の存在下で形成された前記粒子は、電界の非存在下で生成された粒子の直径以下の平均直径を有する、請求項５５０に記載の方法。
552. 前記粒子は、正味電荷を含む、請求項５５０又は５５１に記載の方法。
553. 前記正味電荷は、粒子癒着を実質的に最小化する、請求項５５０～５５２のいずれか一項に記載の方法。
554. 前記第１及び第２の液体が除去された後、前記粒子の滅菌をさらに含む、請求項３９８～５５３のいずれか一項に記載の方法。
555. 前記滅菌は、照射、低温殺菌又は凍結によって起こる、請求項５５４に記載の方法。
556. 前記照射は、ガンマ線による、請求項５５５に記載の方法。
557. 粒子の表面特性を制御する方法であって、
     ａ）第１の液体、第１の成分及び第２の成分を含む液滴を提供することであって、前記第１の成分は、前記第２の成分よりもその溶解限度により近い量で存在するか、前記第１の成分は、前記第２の成分より高いペクレ数を有するか、又はこれらの組合せである、提供することと；
     ｂ）前記液滴を第２の液体と接触させることと；
     ｃ）前記液滴を乾燥させることと；
     ｄ）前記第１及び第２の液体を除去し、それにより粒子を形成することと
     を含み、前記第１の成分は、前記第２の成分と比較して前記粒子の表面において濃縮されている、方法。
558. 前記第１の成分は、作用剤である、請求項５５７に記載の方法。
559. 前記第２の成分は、作用剤である、請求項５５７に記載の方法。
560. 前記作用剤は、治療剤である、請求項５５８又は５５９に記載の組成物。
561. 前記作用剤は、診断用剤である、請求項５５８又は５５９に記載の粒子。
562. 前記粒子は、コア及びシェルを含む形態構造を有する、請求項５５７～５６１のいずれか一項に記載の方法。
563. 前記シェルは、１つ又は複数の層を含む、請求項５６２に記載の方法。
564. 前記シェルは、ゲルである、請求項５６２に記載の方法。
565. 前記ゲルは、ヒドロゲル、イオノゲル又はオルガノゲルである、請求項５６４に記載の方法。
566. 前記シェルは、結晶性又は半結晶性である、請求項５６３又は５６４に記載の方法。
567. 前記コアは、固体、ゲル又は液体である、請求項５６２に記載の方法。
568. 前記第２の液体は、異なる極性の２種以上の液体の混合物である、請求項５５７に記載の方法。
569. 前記混合物は、異なる溶解度を有する液体を含む、請求項５６８に記載の方法。
     

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