JP2023553393A

JP2023553393A - うつ病患者の自殺リスク低減のためのブプロピオンおよびデキストロメトルファン

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Publication number: JP2023553393A
Application number: JP2023533408A
Authority: JP
Inventors: タビュトー、ヘリオット
Original assignee: アンテシップバイオベンチャーズトゥーエルエルシー
Priority date: 2020-12-01
Filing date: 2021-12-01
Publication date: 2023-12-21
Also published as: US11896563B2; US20230293456A1; EP4255433A4; WO2022119981A1; EP4255433A1; KR20230113787A; AU2021390502A1

Abstract

本開示は、約９０ｍｇ～約１２０ｍｇの塩化ブプロピオン、またはモル等量の量の別の形態のブプロピオンと、約４０ｍｇ～約５０ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩、またはモル等量の量の別の形態のデキストロメトルファンとの組み合わせを投与することを含む、うつ病を治療する、および／または、自殺のリスクを低減する方法に関する。前記組み合わせは、大うつ病性障害を患っており、モンゴメリー・アスバーグうつ病評価尺度の自殺念慮項目（ＭＡＤＲＳ－ＳＩ）で３以上のスコアを有するヒトに１日２回投与され得る。【選択図】なし

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２０年１２月１日に出願された米国仮特許出願番号第６３／１２０，１６０号、２０２０年１２月２日に出願された米国仮特許出願番号第６３／１２０，６７２号、２０２０年１２月８日に出願された米国仮特許出願番号第６３／１２２，９０２号の利益を請求し、引用によってそれらの全体の開示を本明細書に取り込む。

本開示は、約９０ｍｇ～約１２０ｍｇの塩化ブプロピオン、またはモル等量の量の別の形態のブプロピオンと、約４０ｍｇ～約５０ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩、またはモル等量の量の別の形態のデキストロメトルファンとの組み合わせを投与することを含む、うつ病を治療する、および／または、自殺のリスクを低減する方法に関する。前記組み合わせは、大うつ病性障害を患っており、モンゴメリー・アスバーグうつ病評価尺度の自殺念慮項目（ＭＡＤＲＳ－ＳＩ）で３以上のスコアを有するヒトに１日２回投与され得る。

デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせは、大うつ病性障害などのうつ病の治療および／または自殺のリスクの低減に使用され得る。この組み合わせによる治療を受けている患者は、うつ病を患っている患者であり得、モンゴメリー・アスバーグうつ病評価尺度の自殺念慮項目（ＭＡＤＲＳ－ＳＩ）で２以上、または３以上のスコアを有する患者であり得る。

デキストロメトルファンはヒトの肝臓で急速に代謝される。この急速な肝代謝は、代謝活性が高い個人における全身薬物暴露を制限し得る。ヒトは、：１）デキストロメトルファンの高代謝群－デキストロメトルファンを急速に代謝する者；２）デキストロメトルファンの低代謝群－デキストロメトルファンをわずかにしか代謝しない者；または、３）デキストロメトルファンの中間代謝群－デキストロメトルファンの代謝が、高代謝群の代謝と低代謝群の代謝の間である者、であり得る。高代謝群は、超急速に代謝する者でもあり得る。デキストロメトルファンの代謝が悪くない群には、デキストロメトルファンの高代謝群とデキストロメトルファンの中間代謝群が含まれる。デキストロメトルファンの高代謝群は、人口のかなりの部分である。例えば、デキストロメトルファンは、デキストロルファンに代謝される。

同じ経口投与量のデキストロメトルファンが与えられた場合、デキストロメトルファンの血漿濃度は、デキストロメトルファンの高代謝群と比較して、低代謝群または中間代謝群において有意に高い。デキストロメトルファンの低血漿濃度は、デキストロメトルファンの高代謝群、および場合によっては中間代謝群に対する単剤としての臨床的有用性を制限し得る。ブプロピオンはデキストロメトルファンの代謝を阻害し、そしてデキストロメトルファンの血漿濃度を上昇させ、それにより、その治療効果を高め得る。同様に、ブプロピオンは、治療効果を失うことなく、１日２回の代わりに１日１回、１日３回の代わりに１日１回、１日４回の代わりに１日１回、１日３回の代わりに１日２回、または１日４回の代わりに１日２回のような、少ない頻度またはより少量でデキストロルファンを与えられるようにし得る。

ＭＡＤＲＳは臨床医が評価する尺度である。ＭＡＤＲＳは、前週におけるうつ症状を評価するために使用される。被験者は、症状を評価するための１０項目：１）明白な悲しみ、２）報告された悲しみ、３）内面の緊張、４）睡眠の減少、５）食欲の低下、６）集中力の欠如、７）倦怠感、８）感じることができない、９）悲観的思考、１０）自殺念慮、で評価される。各項目は０～６のスコアを与える。

全体のスコアは０～６０の範囲である。スコア０は症状がないことを示し、スコア６は最大重症度の症状を示す。０～６の総スコアは、患者が正常範囲内である（うつ病ではない）ことを示し、７～１９のスコアは「軽度のうつ病」を示し、２０～３４は「中度のうつ病」を示し、３５以上のスコアは「重度のうつ病」を示す。

いくつかの実施形態において、例えば、ある種のうつ病に対して、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせで治療されるヒトは、少なくとも約２０、少なくとも約２５、少なくとも約３０、少なくとも約３５、少なくとも約４０、少なくとも約４５、少なくとも約５０、少なくとも約５５、約２０～２５、約２５～３０、約３０～３５、約３５～４０、約４０～４５、約４５～５０、約５０～５５、約５５～６０、約２５～３５、約３５～４５、約４５～６０、約２５～４０、または約４０～６０のＭＡＤＲＳスコアを有する、または有するために選ばれる。

いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせによる治療により、ヒトは、ベースラインまたはプラセボと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、約１０～２０％、約２０～３０％、約３０～４０％、約４０～５０％、約５０～６０％、約６０～８０％、約８０～９０％、または約９０％～１００％減少したＭＡＤＲＳスコアを有する結果となる。いくつかの実施形態において、減少はベースラインと比較される。いくつかの実施形態において、減少はプラセボと比較される。いくつかの実施形態において、減少は治療前のベースラインと比較される。

いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせによる治療により、ヒトは、３４未満、約２０～３４、約７～１９、約０～６、約３０以下、約２６以下、約２５以下、約２０以下、約１９以下、約１７以下、約１４以下、約１２以下、約１０以下、約８以下、約６以下、約５以下、約４以下、約３以下、約２以下、約１以下、約０、約７以下、約０～６、約１～２、約２～３、約３～４、約４～５、約５～６、約６～７、約７～８、約８～９、約９～１０、約１０～１１、約１１～１２、約１２～１３、約１３～１４、約１４～１５、約１５～１６、約１６～１７、約１７～１８、約１８～１９、約１９～２０、約１８～２０、約１～３、約３～６、約６～９、約９～１２、約１２～１４、約１２～１５、約１５～１９、または約１５～２０のＭＡＤＲＳスコアを有する結果となる。

治療効果は、任意の適切な時期、例えば、第１～２週、第１～３週、第１～４週、第１～５週、第１～６週、第２～６週、第４～６週、第６～８週、第８～１２週、第１２～１６週、またはより長い期間、第１週の開始もしくは終了時、第２週の開始もしくは終了時、第３週の開始もしくは終了時、第４週の開始もしくは終了時、第５週の開始もしくは終了時、第６週の開始もしくは終了時、第７週の開始もしくは終了時、第８週の開始もしくは終了時、第９週の開始もしくは終了時、第１０週の開始もしくは終了時、第１１週の開始もしくは終了時、第１２週の開始もしくは終了時、第１３週の開始もしくは終了時、第１４週の開始もしくは終了時、第１５週の開始もしくは終了時、第１６週の開始もしくは終了時、または他の任意の時点において評価されることができる。

いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせを投与することにより、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、もしくは少なくとも約７０％；および／または最大１００％の患者で、ＭＡＤＲＳでの臨床反応（ＭＡＤＲＳ総スコアのベースラインからの少なくとも５０％の減少として定義される）が達成される結果となる。

いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせを投与することにより、ヒトが、ＭＡＤＲＳでの臨床反応（ＭＡＤＲＳ総スコアにおけるベースラインからの少なくとも５０％の減少として定義される）をもつ結果となる可能性は、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、もしくは少なくとも約７０％；および／または最大１００％である。

いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせを投与することにより、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、もしくは少なくとも約７０％；および／または最大１００％の患者で、うつ病を寛解する（ＭＡＤＲＳ総スコアが１０以下と定義される）結果となる。

いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせを投与することにより、ヒトが、うつ病を寛解する（ＭＡＤＲＳ総スコアが１０以下と定義される）結果となる可能性は、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、もしくは少なくとも約７０％；および／または最大１００％である。

シーハン障害尺度（ＳＤＳ）は、患者の症状が次の３つの項目または領域（仕事／学校、社会生活、および家族／家庭の責任）に及ぼす影響を測定するために用いられる自己評価手段である。３つの項目または領域は、それぞれスコアは０から１０までの範囲である。各領域が症状によってどの程度混乱したかを最もよく表す数字が、０（全くない）から１０（非常にある）までの線上に記される。３つの項目または領域のそれぞれのスコアを足すことで、０（障害なし）から３０（高度障害）までのグローバルなＳＤＳスコアとなり、３つの項目または領域を、集約してグローバルな機能障害を評価することができる。

いくつかの実施形態において、例えば、ある種のうつ病に対して、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせで治療されるヒトは、各項目のＳＤＳ（０～１０尺度）について、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約７、少なくとも約８、少なくとも約９、または約１０であり、およびＳＤＳ総スコアについて、少なくとも約５、少なくとも１０、少なくとも約２０、約１０～１５、約１５～２０、約２０～２５、または約２５～３０のシーハン障害尺度（ＳＤＳ）スコアを有する、または有するために選ばれる。

いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせを投与することにより、ヒトがＳＤＳにおける機能的反応をもつ結果となる。ＳＤＳにおける機能的反応は、１２以下のＳＤＳ総スコアとして定義される。いくつかの実施形態において、患者がＳＤＳにおける機能的反応を達成する可能性、または、ＳＤＳにおける機能的反応を達成する患者の数は、ベースラインまたはプラセボと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、もしくは約８０％；および／または最大１００％である。いくつかの実施形態において、減少はベースラインと比較される。いくつかの実施形態において、減少はプラセボと比較される。

いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせを投与することにより、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、もしくは少なくとも約７０％；および／または最大１００％の患者で、改善度の臨床全般印象度によって評価される、治療後の抑うつ症状の顕著または中程度の改善となる。

いくつかの実施形態において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせを投与することにより、ヒトが、改善度の臨床全般印象度によって評価される、治療後の抑うつ症状の顕著または中程度の改善を有する結果となる可能性は、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、もしくは少なくとも約７０％；および／または最大１００％である。

治療効果は、任意の適切な時期、例えば、第１～２週、第１～３週、第１～４週、第１～５週、第１～６週、第４～６週、第６～８週、第８～１２週、第１２～１６週、第１週の開始もしくは終了時、第２週の開始もしくは終了時、第３週の開始もしくは終了時、第４週の開始もしくは終了時、第５週の開始もしくは終了時、第６週の開始もしくは終了時、第７週の開始もしくは終了時、第８週の開始もしくは終了時、第９週の開始もしくは終了時、第１０週の開始もしくは終了時、第１１週の開始もしくは終了時、第１２週の開始もしくは終了時、第１３週の開始もしくは終了時、第１４週の開始もしくは終了時、第１５週の開始もしくは終了時、第１６週の開始もしくは終了時、または他の任意の時点において評価されることができる。

うつ病は抑うつ症状によって現れることがある。これらの症状には、気分の変化、激しい悲しみの感情、絶望、精神機能低下、集中力の低下、悲観的心配、焦燥、不安、過敏性、罪悪感、怒り、無価値感、無謀な行動、自殺念慮もしくは未遂、および／または自己卑下のような心理的変化が含まれる場合がある。うつ病の身体的症状には、不眠、拒食症、食欲不振、体重減少、体重増加、エネルギーと性欲との低下、疲労、落ち着きのなさ、痛み、疼痛、頭痛、けいれん、消化不良、および／またはホルモン分泌の概日リズムの異常が含まれる場合がある。

患者の中には、抗うつ薬のような薬物療法を行ったとしても、治療効果が不十分である、または全く治療効果が得られない者がいる。治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、または難治性うつ病は、少なくとも２種類の抗うつ薬を用いた治療に失敗した患者に、一般的に関連する病態である。ＴＲＤの診断の一部は、例えば現在のうつ病エピソードにおいて、抗うつ薬を十分な量、および十分な経過で投与しても十分な治療効果が得られなかった患者のために使用される。ＴＲＤは、薬物／アルコール乱用または摂食障害のような他の医学的または心理学的疾患が併存するために、またはＴＲＤが誤診されているために、治療がより困難な場合がある。ＴＲＤ患者の中には、１、２、３、またはそれ以上の適切な抗うつ剤治療の試みに十分な反応が得られなかった、または１、２、３、またはそれ以上の先行する抗うつ剤治療に失敗した、もしくはそれに十分な反応が得られなかった者がいる。いくつかの実施形態において、治療抵抗性うつ病の治療を受けている患者は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上の抗うつ剤治療による治療に失敗している。他のうつ病患者に加えて、ブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせは、自殺念慮を有する治療抵抗性うつ病患者の治療に効果的であり得る。

本明細書に記載の治療から利益を得る可能性のある患者は、約１８歳未満、約０～５歳、約５～１０歳、約１０～１２歳、または約１２～１８歳の患者のような小児患者；約１８～７０歳、約１８～６５歳、約１８～３０歳、約１８～２０歳、約２０～３０歳、約３０～４０歳、約４０～５０歳、約５０～６０歳、約６０～７０歳、約７０～８０歳、約８０～９０歳、約３０～５０歳、約５０～６５歳の患者のような成人患者；６５歳を超える、６５～７５歳、約７５～９０歳、または９０歳を超える患者のような高齢患者；および約４１歳以上の患者を含む。

いくつかの実施形態において、例えば、ある種のうつ病に対して、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせで治療されるヒトは、アジア系であるか、またはアジア系であるために選ばれる。いくつかの実施形態において、例えば、ある種のうつ病に対して、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせで治療されるヒトは、日本系であるか、または日本系であるために選ばれる。いくつかの実施形態において、例えば、ある種のうつ病に対して、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせで治療されるヒトは、韓国系であるか、または韓国系であるために選ばれる。いくつかの実施形態において、例えば、ある種のうつ病に対して、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせで治療されるヒトは、中国系であるか、または中国系であるために選ばれる。アジア系、中国系、日本系、または韓国系であるという個人の帰属は、その個人による自己申告に基づいてもよい。これらのアジア系患者において、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせは、ブプロピオン単独では有効でないうつ病の治療に有効である可能性がある。アジア系の患者は、他の民族または文化系の患者よりも重度のうつ病を患っている可能性があるため、このことは特に重要である可能性がある。

いくつかの実施形態において、例えば、ある種のうつ病に対して、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせで治療されるヒトは、約８週間～約２４か月、約１～６か月、約６～１２か月、約１～２年、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１年、少なくとも約１８か月、少なくとも約２年、約１～１２週間、約３～６か月、約６～９か月、約９～１２か月、約１２～１８か月、約１８～２４か月、約２～４年、約４～６年、約６～１０年、約１０～２０年、またはそれ以上の期間続いた大うつ病エピソードに苦しんでいる、または苦しんでいるために選ばれる。

いくつかの実施形態において、例えば、ある種のうつ病に対して、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせで治療されるヒトは、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、少なくとも８０、少なくとも９０、少なくとも１００、１～５、５～１０、１０～２０、２０～３０、３０～４０、４０～５０、５０～６０、６０～７０、７０～８０、８０～９０、９０～１００、または４～７の生涯うつ病エピソードを含む、約１～１００またはそれ以上の、大うつ病エピソードのような生涯うつ病エピソードを有する、または有するために選ばれる。

いくつかの実施形態において、例えば、ある種のうつ病に対して、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせで治療されるヒトは、現在のうつ病エピソード（例えば現在の大うつ病エピソード）における以前の抗うつ剤療法を含む、１以上の以前の抗うつ剤療法、例えば１、２、３、４、５以上の以前の抗うつ剤療法に対して不十分な反応を有する、または有するために選ばれる。

いくつかの実施形態において、例えば、ある種のうつ病に対して、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせで治療されるヒトは、男性であるか、男性であるために選ばれる。いくつかの実施形態において、例えば、ある種のうつ病に対して、デキストロメトルファンとブプロピオンとの組み合わせで治療されるヒトは、女性であるか、女性であるために選ばれる。

ブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせは、１日１回または１日２回、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも３か月間、少なくとも４か月間、少なくとも５か月間、もしくは少なくとも６か月間投与され、および／または、最長４か月間、最長６か月間、最長１年、最長２年、またはそれ以上投与されてもよい。いくつかの実施形態において、ブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせは、１日２回、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも３か月間、少なくとも４か月間、少なくとも５か月間、もしくは少なくとも６か月間投与され、および／または、最長４か月間、最長６か月間、最長１年、最長２年、またはそれ以上投与されてもよい。いくつかの実施形態において、ブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせは、１日１回、１、２、３、４、５、６または７日間投与され、その後、１日２回投与される。

いくつかの実施形態において、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約７０ｍｇ、少なくとも約９０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１１０ｍｇ、もしくは少なくとも約１２０ｍｇのブプロピオン塩酸塩、または、モル等量の量の別の形態のブプロピオン（例えば、別の塩形態または遊離塩基形態など）が、１日１回または１日２回投与される。いくつかの実施形態において、前記ブプロピオンは、１日１回、１、２、３、４、５、６または７日間投与され、その後、１日２回投与される。

いくつかの実施形態において、最大約７０ｍｇ、最大約９０ｍｇ、最大約１００ｍｇ、最大約１１０ｍｇ、最大約１２０ｍｇ、最大約１３０ｍｇ、もしくは最大約１５０ｍｇのブプロピオン塩酸塩、または、モル等量の量の別の形態のブプロピオン（例えば、別の塩形態または遊離塩基形態など）が、１日１回または１日２回投与される。いくつかの実施形態において、前記ブプロピオンは、１日１回、１、２、３、４、５、６または７日間投与され、その後、１日２回投与される。

いくつかの実施形態において、約０．８ｘｍｇ～約１．２ｘｍｇのブプロピオン塩酸塩、または、モル等量の量の別の形態のブプロピオン（例えば、別の塩形態または遊離塩基形態など）が、１日１回または２回投与される。ここで、ｘは、約５０ｍｇ（例えば、４０～６０ｍｇ）、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇまたは約１４０ｍｇである。いくつかの実施形態において、前記ブプロピオンは、１日１回、１、２、３、４、５、６または７日間回投与され、その後、１日２回投与される。

いくつかの実施形態において、約５０～１５０ｍｇ、約９０～１２０ｍｇ、約１００～１１０ｍｇ、もしくは約１０５ｍｇのブプロピオン塩酸塩、または、モル等量の量の別の形態のブプロピオン（例えば、別の塩形態または遊離塩基形態など）が、１日１回または１日２回投与される。いくつかの実施形態において、前記ブプロピオンは、１日１回、１、２、３、４、５、６または７日間投与され、その後、１日２回投与される。

いくつかの実施形態において、少なくとも約３０ｍｇ、少なくとも約３５ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、もしくは約４５ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩、または、モル等量の量の別の形態のデキストロメトルファン（例えば、別の塩形態または遊離塩基形態など）が、１日１回または１日２回投与される。いくつかの実施形態において、前記デキストロメトルファンは、１日１回、１、２、３、４、５、６または７日間投与され、その後、１日２回投与される。

いくつかの実施形態において、最大約５０ｍｇ、最大約５５ｍｇ、最大約６０ｍｇ、もしくは最大約４５ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩、または、モル等量の量の別の形態のデキストロメトルファン（例えば、別の塩形態または遊離塩基形態など）が、１日１回または１日２回投与される。いくつかの実施形態において、前記デキストロメトルファンは、１日１回、１、２、３、４、５、６または７日間投与され、その後、１日２回投与される。

いくつかの実施形態において、約０．８ｘｍｇ～約１．２ｘｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩、または、モル等量の量の別の形態のデキストロメトルファン（例えば、別の塩形態または遊離塩基形態など）が、１日１回または１日２回投与される。ここで、ｘは、約３０ｍｇ（例えば、２４～３６ｍｇ）、約４０ｍｇ、約５０ｍｇまたは約６０ｍｇである。いくつかの実施形態において、前記デキストロメトルファンは、１日１回、１、２、３、４、５、６または７日間投与され、その後、１日２回投与される。

いくつかの実施形態において、約３０～６０ｍｇ、約４０～５０ｍｇ、約４４～４６ｍｇ、もしくは約４５ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩、または、モル等量の量別の形態のデキストロメトルファン（例えば、別の塩形態または遊離塩基形態など）が、１日１回または１日２回投与される。いくつかの実施形態において、前記デキストロメトルファンは、１日１回、１、２、３、４、５、６または７日間投与され、その後、１日２回投与される。

ブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせの投与は、自殺念慮を解消し得る。解消は、ＭＡＤＲＳ－ＳＩスコアでの０～６の尺度の０または１として定義される。いくつかの実施形態において、例えば、前記組み合わせが、毎日、例えば１日２回、１週間、２週間、４週間、６週間、８週間または１２週間等の期間にわたって投与された後、自殺念慮の解消を達成した患者の数、または自殺念慮の解消に達する確率は、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または最大約１００％であり得る。

ブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせの投与は、例えば、モンゴメリー・アスバーグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）スコアなどのうつ病の症状を改善し得る。それはまた、ＭＡＤＲＳの自殺念慮項目（ＭＡＤＲＳ－ＳＩ）を低下させる可能性があり、例えば、前記組み合わせが、毎日、例えば１日２回、１週間、２週間、４週間、６週間、８週間、または１２週間等の期間にわたって投与された後、ＭＡＤＲＳの自殺念慮項目は、例えば少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または最大約１００％低下させる可能性がある。

いくつかの実施形態において、ブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせを１日２回受けてから８日後、ヒトにおけるデキストロメトルファンのＣ_ｍａｘは、ブプロピオンなしで６０ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩を投与した場合と比較して、または、ブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせを単回投与した場合と比較して、約１５倍から約２５倍高い。

いくつかの実施形態において、ブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせを１日２回受けてから８日後、ヒトにおけるデキストロメトルファンのＣ_ｍｉｎは、ブプロピオンなしで６０ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩を投与した場合と比較して、または、ブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせを単回投与した場合と比較して、約３５倍から約４５倍高い。

いくつかの実施形態において、ブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせを１日２回受けてから８日後、ヒトにおけるデキストロメトルファンのＡＵＣ_０－１２は、ブプロピオンなしで６０ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩を投与した場合と比較して、または、ブプロピオンとデキストロメトルファンの組み合わせを単回投与した場合と比較して、約２５倍から約４５倍高い。

いくつかの実施形態において、ブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせを１日２回受けてから８日後、ヒトにおけるデキストロメトルファンのＣ_ｍａｘは、約７５～８０ｎｇ／ｍＬである。

いくつかの実施形態において、ブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせを１日２回受けてから８日後、デキストロメトルファンのＣ_ｍｉｎは、約４２～５０ｎｇ／ｍＬである。

いくつかの実施形態において、ブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせを１日２回受けてから８日後、ヒトにおけるデキストロメトルファンのＡＵＣ_０－１２は、約７５５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである。

いくつかの実施形態において、ブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせを１日２回受けてから８日後、ヒトにおけるブプロピオンのＣ_ｍａｘは、約８５～９０ｎｇ／ｍＬである。

いくつかの実施形態において、ブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせを１日２回受けてから８日後、ブプロピオンのＣ_ｍｉｎは、約２５～３５ｎｇ／ｍＬである。

いくつかの実施形態において、ブプロピオンとデキストロメトルファンとの組み合わせを１日２回受けてから８日後、ヒトにおけるブプロピオンのＡＵＣ_０－１２は、約６６０～６７０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである。

（実施例１）
デキストロメトルファン臭化水素酸塩４５ｍｇとブプロピオン塩酸塩１０５ｍｇを含有する錠剤を使用して、調節送達で、非盲検第ＩＩＩ相臨床試験を行った。この錠剤は、大うつ病性障害を患っている患者に１日２回投与された。合計６１１人の患者がこの試験に参加し、試験が終了した時点で合計５９７人の患者が少なくとも６か月間治療を受けた。治療前の患者集団全体の平均ベースラインＭＡＤＲＳ総スコアは３２．７であった。患者集団全体の結果を表１にまとめた。

重症の場合、大うつ病性障害は自殺につながることがある。これらの患者のうち合計３７人は、モンゴメリー・アスバーグうつ病評価尺度の自殺念慮項目（ＭＡＤＲＳ－ＳＩ）で３以上のスコアとして定義される自殺念慮を伴う大うつ病性障害を患っていた（自殺念慮サブグループ）。自殺念慮サブグループについて、ベースラインにおける平均ＭＡＤＲＳ総スコアは３６．８、平均ＭＡＤＲＳ－ＳＩスコアは３．４、平均シーハン障害尺度スコアは２１．２であった。これらの患者のＭＡＤＲＳ結果を表２にまとめた。

さらに、自殺念慮サブグループにおいて、ＭＡＤＲＳ－ＳＩスコアが、ベースラインと比較して、１週間の治療終了時に６７．１％、２週間の治療終了時に７３．５％、そして４週間の治療終了時に８２．４％減少した。このサブグループにおける自殺念慮の解消は、治療１週目に患者の６０．０％で、２週目に６８．８％で、そして４週目に７７．８％で達成された。解消は、ＭＡＤＲＳ－ＳＩスコアの０～６の尺度の０または１として定義した。治療後のシーハン障害尺度における機能的反応（１２以下の総スコアとして定義される）は、１週目にこのサブグループの患者の５１．４％で、２週目に６２．５％で、そして６週目に７６．９％で達成された。改善度の臨床全般印象度によって評価される、治療後の抑うつ症状の顕著または中程度の改善は、１週目にこのサブグループの患者の４０．０％で、２週目に５９．４％で、そして６週目に６９．２％で達成された。治療後のＭＡＤＲＳでの臨床反応（ＭＡＤＲＳ総スコアにおけるベースラインからの少なくとも５０％の減少として定義される）は、１週目にこのサブグループの患者の２５．７％で、２週目に４６．９％で、そして６週目に６９．２％で達成された。治療後のうつ病の寛解（ＭＡＤＲＳ総スコアが１０以下と定義される）は、１週目にこのサブグループの患者の１１．４％で、２週目に２８．１％で、そして６週目に５０．０％で達成された。

（付記）
（付記１）
約９０ｍｇ～約１２０ｍｇの塩化ブプロピオン、またはモル等量の量の別の形態のブプロピオンと、約４０ｍｇ～約５０ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩、またはモル等量の量の別の形態のデキストロメトルファンとの組み合わせをヒトに投与することを含み、
前記組み合わせは、大うつ病性障害を患っており、モンゴメリー・アスバーグうつ病評価尺度の自殺念慮項目（ＭＡＤＲＳ－ＳＩ）で３以上のスコアを有するヒトに１日２回投与されるものである、うつ病を治療する方法、または、自殺のリスクを低減する方法。

（付記２）
前記組み合わせが、約１０５ｍｇの塩化ブプロピオン、またはモル等量の量の別の形態のブプロピオンと、約４５ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩、またはモル等量の量の別の形態のデキストロメトルファンとを含む、付記１に記載の方法。

（付記３）
前記組み合わせが、少なくとも１週間、１日２回投与される、付記１または２に記載の方法。

（付記４）
前記組み合わせが、少なくとも２週間、１日２回投与される、付記３に記載の方法。

（付記５）
前記組み合わせが、少なくとも６週間、１日２回投与される、付記４に記載の方法。

（付記６）
前記組み合わせが、１週間、１日２回、ヒトに投与された後、ヒトのＭＡＤＲＳ－ＳＩが少なくとも３０％減少する、付記１、２、３、４または５に記載の方法。

（付記７）
前記組み合わせが、２週間、１日２回、ヒトに投与された後、ヒトのＭＡＤＲＳ－ＳＩが少なくとも５０％減少する、付記１、２、３、４、５または６に記載の方法。

（付記８）
前記組み合わせが、４週間、１日２回、ヒトに投与された後、ヒトのＭＡＤＲＳ－ＳＩが少なくとも６０％減少する、付記１、２、３、４、５、６または７に記載の方法。

（付記９）
前記組み合わせの１日２回の投与の８日間後に、ヒトにおけるデキストロメトルファンのＣ_ｍａｘが、前記組み合わせの単回投与と比較して約１５～約２５倍増加する、付記１、２、３、４、５、６、７または８に記載の方法。

（付記１０）
前記組み合わせを１日２回投与して８日間後に、ヒトにおけるデキストロメトルファンのＣ_ｍｉｎが、前記組み合わせの単回投与と比較して約３５～約４５倍増加する、付記１、２、３、４、５、６、７、８または９に記載の方法。

（付記１１）
前記組み合わせを１日２回投与して８日間後に、ヒトにおけるデキストロメトルファンのＡＵＣ_０－１２が、前記組み合わせの単回投与と比較して約２５～４５％増加する、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０に記載の方法。

（付記１２）
前記組み合わせを１日２回投与して８日間後に、ヒトにおけるデキストロメトルファンのＣ_ｍａｘが、約７５ｎｇ／ｍＬ～約８０ｎｇ／ｍＬである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１に記載の方法。

（付記１３）
前記組み合わせを１日２回投与して８日間後に、デキストロメトルファンのＣ_ｍｉｎが、が約４２ｎｇ／ｍＬ～約５０ｎｇ／ｍＬである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２に記載の方法。

（付記１４）
前記組み合わせを１日２回投与してから８日後に、ヒトにおけるデキストロメトルファンのＡＵＣ_０－１２が、約７５５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３に記載の方法。

（付記１５）
前記組み合わせを１日２回投与してから８日後に、ヒトにおけるブプロピオンのＣ_ｍａｘが、約８５ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４に記載の方法。

（付記１６）
前記組み合わせを１日２回投与してから８日後に、ブプロピオンのＣ_ｍｉｎが、約２５ｎｇ／ｍＬ～約３５ｎｇ／ｍＬである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５に記載の方法。

（付記１７）
前記組み合わせを１日２回投与してから８日後に、ヒトにおけるブプロピオンのＡＵＣ_０－１２が、約６６０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約６７０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６に記載の方法。

Claims

約９０ｍｇ～約１２０ｍｇの塩化ブプロピオン、またはモル等量の量の別の形態のブプロピオンと、約４０ｍｇ～約５０ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩、またはモル等量の量の別の形態のデキストロメトルファンとの組み合わせをヒトに投与することを含み、
前記組み合わせは、大うつ病性障害を患っており、モンゴメリー・アスバーグうつ病評価尺度の自殺念慮項目（ＭＡＤＲＳ－ＳＩ）で３以上のスコアを有するヒトに１日２回投与されるものである、うつ病を治療する方法、または、自殺のリスクを低減する方法。
前記組み合わせが、約１０５ｍｇの塩化ブプロピオン、またはモル等量の量の別の形態のブプロピオンと、約４５ｍｇのデキストロメトルファン臭化水素酸塩、またはモル等量の量の別の形態のデキストロメトルファンとを含む、請求項１に記載の方法。
前記組み合わせが、少なくとも１週間、１日２回投与される、請求項１または２に記載の方法。
前記組み合わせが、少なくとも２週間、１日２回投与される、請求項３に記載の方法。
前記組み合わせが、少なくとも６週間、１日２回投与される、請求項４に記載の方法。
前記組み合わせが、１週間、１日２回、ヒトに投与された後、ヒトのＭＡＤＲＳ－ＳＩが少なくとも３０％減少する、請求項１、２、３、４または５に記載の方法。
前記組み合わせが、２週間、１日２回、ヒトに投与された後、ヒトのＭＡＤＲＳ－ＳＩが少なくとも５０％減少する、請求項１、２、３、４、５または６に記載の方法。
前記組み合わせが、４週間、１日２回、ヒトに投与された後、ヒトのＭＡＤＲＳ－ＳＩが少なくとも６０％減少する、請求項１、２、３、４、５、６または７に記載の方法。
前記組み合わせの１日２回の投与の８日間後に、ヒトにおけるデキストロメトルファンのＣ_ｍａｘが、前記組み合わせの単回投与と比較して約１５～約２５倍増加する、請求項１、２、３、４、５、６、７または８に記載の方法。
前記組み合わせを１日２回投与して８日間後に、ヒトにおけるデキストロメトルファンのＣ_ｍｉｎが、前記組み合わせの単回投与と比較して約３５～約４５倍増加する、請求項１、２、３、４、５、６、７、８または９に記載の方法。
前記組み合わせを１日２回投与して８日間後に、ヒトにおけるデキストロメトルファンのＡＵＣ_０－１２が、前記組み合わせの単回投与と比較して約２５～４５％増加する、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０に記載の方法。
前記組み合わせを１日２回投与して８日間後に、ヒトにおけるデキストロメトルファンのＣ_ｍａｘが、約７５ｎｇ／ｍＬ～約８０ｎｇ／ｍＬである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１に記載の方法。
前記組み合わせを１日２回投与して８日間後に、デキストロメトルファンのＣ_ｍｉｎが、が約４２ｎｇ／ｍＬ～約５０ｎｇ／ｍＬである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２に記載の方法。
前記組み合わせを１日２回投与してから８日後に、ヒトにおけるデキストロメトルファンのＡＵＣ_０－１２が、約７５５ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３に記載の方法。
前記組み合わせを１日２回投与してから８日後に、ヒトにおけるブプロピオンのＣ_ｍａｘが、約８５ｎｇ／ｍＬ～約９０ｎｇ／ｍＬである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４に記載の方法。
前記組み合わせを１日２回投与してから８日後に、ブプロピオンのＣ_ｍｉｎが、約２５ｎｇ／ｍＬ～約３５ｎｇ／ｍＬである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５に記載の方法。
前記組み合わせを１日２回投与してから８日後に、ヒトにおけるブプロピオンのＡＵＣ_０－１２が、約６６０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ～約６７０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６に記載の方法。