KR20230113787A - 우울증 환자의 자살 위험 감소를 위한 부프로피온 및덱스트로메토르판 - Google Patents
우울증 환자의 자살 위험 감소를 위한 부프로피온 및덱스트로메토르판 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시내용은 약 90 mg 내지 약 120 mg의 부프로피온 클로라이드 또는 몰 당량의 또 다른 형태의 부프로피온, 및 약 40 mg 내지 약 50 mg의 덱스트로메토르판 히드로브로마이드 또는 몰 당량의 또 다른 형태의 덱스트로메토르판의 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 우울증을 치료하고/거나 자살의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 상기 조합은 주요 우울 장애를 앓고 있고 몽고메리-아스버그 우울증 평가 척도의 자살 경향 항목(MADRS-SI)에 대해 3 이상의 점수를 갖는 인간에게 1일 2회 투여될 수 있다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 가출원 번호 63/120,160(2020년 12월 1일 출원), 미국 가출원 번호 63/120,672(2020년 12월 2일 출원), 미국 가출원 번호 63/122,902(2020년 12월 8일 출원)의 이익을 주장하며, 이들 모두는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
개요
본 개시내용은 약 90 mg 내지 약 120 mg의 부프로피온 클로라이드 또는 몰 당량의 또 다른 형태의 부프로피온, 및 약 40 mg 내지 약 50 mg의 덱스트로메토르판 히드로브로마이드 또는 몰 당량의 또 다른 형태의 덱스트로메토르판의 조합을 투여하는 단계를 포함하는, 우울증을 치료하고/거나 자살의 위험을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 상기 조합은 주요 우울 장애를 앓고 있고 몽고메리-아스버그 우울증 평가 척도의 자살 경향 항목(MADRS-SI)에 대해 3 이상의 점수를 갖는 인간에게 1일 2회 투여될 수 있다.
상세한 설명
덱스트로메토르판 및 부프로피온의 조합은 주요 우울 장애와 같은 우울증을 치료하고/하거나 자살의 위험을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 조합에 의해 치료되는 환자는 우울증을 앓을 수 있고, 몽고메리-아스버그 우울증 평가 척도의 자살 경향 항목(MADRS-SI)에 대해 2 이상, 또는 3 이상의 점수를 가질 수 있다.
덱스트로메토르판은 인간 간에서 신속하게 대사된다. 이러한 신속한 간 대사는 광범위한 대사자인 개체에서 전신 약물 노출을 제한할 수 있다. 인간은 1) 덱스트로메토르판의 광범위한 대사자 - 덱스트로메토르판을 신속하게 대사하는 자; 2) 덱스트로메토르판의 불량한 대사자 - 덱스트로메토르판 대사가 불량한 자; 또는 3) 덱스트로메토르판의 중간 대사자 - 덱스트로메토르판의 대사가 광범위한 대사자와 불량한 대사자 사이의 어딘가에 있는 자일 수 있다. 광범위한 대사자는 또한 초-신속한 대사자일 수 있다. 덱스트로메토르판의 비-불량한 대사자는 덱스트로메토르판의 광범위한 대사자 및 덱스트로메토르판의 중간 대사자를 포함한다. 덱스트로메토르판의 광범위한 대사자는 인간 집단의 상당한 부분이다. 덱스트로메토르판은, 예를 들어, 덱스트로르판으로 대사될 수 있다.
동일한 경구 용량의 덱스트로메토르판이 주어질 때, 덱스트로메토르판의 혈장 수준은 덱스트로메토르판의 광범위한 대사자에 비해 불량한 대사자 또는 중간 대사자에서 상당히 더 높다. 덱스트로메토르판의 낮은 혈장 농도는 덱스트로메토르판의 광범위한 대사자, 및 가능하게는 중간 대사자에 대한 단일 제제로서 그의 임상적 유용성을 제한할 수 있다. 부프로피온은 덱스트로메토르판의 대사를 억제하고, 덱스트로메토르판의 혈장 농도를 상승시키고, 따라서 그의 치료 효능을 개선시킬 수 있다. 유사하게, 부프로피온은 덱스트로메토르판이 치료 효능의 손실 없이, 1일 2회 대신 1일 1회, 1일 3회 대신 1일 1회, 1일 4회 대신 1일 1회, 1일 3회 대신 1일 2회, 또는 1일 4회 대신 1일 2회와 같이, 덜 빈번하게 또는 더 낮은 양으로 주어질 수 있게 한다.
MADRS는 임상 평가 척도이다. MADRS는 이전 주 동안의 우울증 증상을 평가하기 위해 사용된다. 대상체는 증상을 평가하기 위해 10개의 항목에 대해 등급화된다: 1) 겉보기 슬픔, 2) 보고된 슬픔, 3) 내면의 긴장, 4) 수면 감소, 5) 식욕 감소, 6) 집중 곤란, 7) 무기력, 8) 감정 불능, 9) 비관적 사고, 10) 자살 사고. 각각의 항목은 0 내지 6의 점수를 산출한다.
전체 점수는 0 내지 60의 범위이다. 0의 점수는 증상의 부재를 나타내고, 60의 점수는 최대 중증도의 증상을 나타낸다. 0 내지 6의 범위의 총 점수는 환자가 정상 범위(우울증 없음)에 있음을 나타내고, 7 내지 19의 범위의 점수는 "경도 우울증"을 나타내고, 20 내지 34는 "중등도 우울증"을 나타내고, 35 이상의 점수는 "중증 우울증"을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 우울증의 유형에 대해 덱스트로메토르판 및 부프로피온의 조합으로 치료되는 인간은, 적어도 약 20, 적어도 약 25, 적어도 약 30, 적어도 약 35, 적어도 약 40, 적어도 약 45, 적어도 약 50, 적어도 약 55, 약 20-25, 약 25-30, 약 30-35, 약 35-40, 약 40-45, 약 45-50, 약 50-55, 약 55-60, 약 25-35, 약 35-45, 약 45-60, 약 25-40, 또는 약 40-60인 MADRS 점수를 갖거나, 또는 이를 갖도록 선택된다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판 및 부프로피온의 조합에 의한 치료는 인간이 기준선 또는 위약과 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 약 10-20%, 약 20-30%, 약 30-40%, 약 40-50%, 약 50-60%, 약 60-80%, 약 80-90%, 또는 약 90-100% 감소된 MADRS 점수를 갖게 한다. 일부 실시양태에서, 감소는 기준선과 비교된다. 일부 실시양태에서, 감소는 위약과 비교된다. 일부 실시양태에서, 감소는 치료 전 기준선과 비교된다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판 및 부프로피온의 조합에 의한 치료는 인간이 34 미만, 약 20-34, 약 7-19, 약 0-6, 약 30 이하, 약 26 이하, 약 25 이하, 약 20 이하, 약 19 이하, 약 17 이하, 약 14 이하, 약 12 이하, 약 10 이하, 약 8 이하, 약 6 이하, 약 5 이하, 약 4 이하, 약 3 이하, 약 2 이하, 약 1 이하, 약 0, 약 7 이하, 약 0-6, 약 1-2, 약 2-3, 약 3-4, 약 4-5, 약 5-6, 약 6-7, 약 7-8, 약 8-9, 약 9-10, 약 10-11, 약 11-12, 약 12-13, 약 13-14, 약 14-15, 약 15-16, 약 16-17, 약 17-18, 약 18-19, 약 19-20, 약 18-20, 약 1-3, 약 3-6, 약 6-9, 약 9-12, 약 12-14, 약 12-15, 약 15-19, 또는 약 15-20인 MADRS 점수를 갖게 한다.
치료 효과는 임의의 적절한 시간에, 예컨대 1주 내지 2주, 1주 내지 3주, 1주 내지 4주, 1주 내지 5주, 1주 내지 6주, 2주 내지 6주, 4주 내지 6주, 6주 내지 8주, 8주 내지 12주, 12주 내지 16주, 또는 더 긴 기간 동안, 1주의 시작 또는 종료시, 2주의 시작 또는 종료시, 3주의 시작 또는 종료시, 4주의 시작 또는 종료시, 5주의 시작 또는 종료시, 6주의 시작 또는 종료시, 7주의 시작 또는 종료시, 8주의 시작 또는 종료시, 9주의 시작 또는 종료시, 10주의 시작 또는 종료시, 11주의 시작 또는 종료시, 12주의 시작 또는 종료시, 13주의 시작 또는 종료시, 14주의 시작 또는 종료시, 15주의 시작 또는 종료시, 16주의 시작 또는 종료시, 또는 임의의 다른 시간에 평가될 수 있다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판 및 부프로피온의 조합을 투여하는 것은 MADRS 총 점수에서 기준선으로부터 적어도 50% 감소로서 정의되는 MADRS에 대한 임상 반응을 환자의 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 70%; 및/또는 최대 100%가 달성되도록 한다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판 및 부프로피온의 조합을 투여하는 것이 MADRS 총 점수에서 기준선으로부터 적어도 50% 감소로서 정의되는 MADRS에 대한 임상 반응을 갖는 인간을 유도할 가능성은, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 70%; 및/또는 최대 100%이다.
치료 효과는 임의의 적절한 시간에, 예컨대 1주 내지 2주, 1주 내지 3주, 1주 내지 4주, 1주 내지 5주, 1주 내지 6주, 2주 내지 6주, 4주 내지 6주, 6주 내지 8주, 8주 내지 12주, 12주 내지 16주, 또는 더 긴 기간 동안, 1주의 시작 또는 종료시, 2주의 시작 또는 종료시, 3주의 시작 또는 종료시, 4주의 시작 또는 종료시, 5주의 시작 또는 종료시, 6주의 시작 또는 종료시, 7주의 시작 또는 종료시, 8주의 시작 또는 종료시, 9주의 시작 또는 종료시, 10주의 시작 또는 종료시, 11주의 시작 또는 종료시, 12주의 시작 또는 종료시, 13주의 시작 또는 종료시, 14주의 시작 또는 종료시, 15주의 시작 또는 종료시, 16주의 시작 또는 종료시, 또는 임의의 다른 시간에 평가될 수 있다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판 및 부프로피온의 조합을 투여하는 것은 10 이하인 MADRS 총 점수로서 정의되는 우울증으로부터의 관해를 환자의 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 70%; 및/또는 최대 100% 유도한다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판 및 부프로피온의 조합을 투여하는 것이 10 이하인 MADRS 총 점수로서 정의되는 우울증으로부터의 관해를 갖는 인간을 유도할 가능성은, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 70%; 및/또는 최대 100%이다.
치료 효과는 임의의 적절한 시간에, 예컨대 1주 내지 2주, 1주 내지 3주, 1주 내지 4주, 1주 내지 5주, 1주 내지 6주, 2주 내지 6주, 4주 내지 6주, 6주 내지 8주, 8주 내지 12주, 12주 내지 16주, 또는 더 긴 기간 동안, 1주의 시작 또는 종료시, 2주의 시작 또는 종료시, 3주의 시작 또는 종료시, 4주의 시작 또는 종료시, 5주의 시작 또는 종료시, 6주의 시작 또는 종료시, 7주의 시작 또는 종료시, 8주의 시작 또는 종료시, 9주의 시작 또는 종료시, 10주의 시작 또는 종료시, 11주의 시작 또는 종료시, 12주의 시작 또는 종료시, 13주의 시작 또는 종료시, 14주의 시작 또는 종료시, 15주의 시작 또는 종료시, 16주의 시작 또는 종료시, 또는 임의의 다른 시간에 평가될 수 있다.
쉬한 장애 척도(Sheehan Disability Scale; SDS)는 다음의 3개의 항목 또는 도메인: 직장/학교, 사회 생활, 및 가족/가정 책임에 대한 환자의 증상의 효과를 측정하기 위해 사용되는 자기 평가식 기기이다. 3개의 항목 또는 도메인 각각에 대해, 점수는 0 내지 10의 범위이다. 각 영역이 증상에 의해 얼마나 많이 파괴되었는지를 가장 대표하는 수는 0(전혀 아님) 내지 10(극도로)의 선을 따라 표시된다. 3개의 항목 또는 도메인은 3개의 항목 또는 도메인 각각의 점수를 추가함으로써 전반 기능 장애를 평가하도록 요약될 수 있으며, 결과적으로 전반 SDS 점수는 0(미손상) 내지 30(고도로 손상됨)의 범위이다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 우울증의 유형에 대해 덱스트로메토르판 및 부프로피온의 조합으로 치료되는 인간은 하기 쉬한 장애 척도(SDS) 점수를 갖거나, 또는 이를 갖도록 선택된다: SDS 각 항목(0-10 규모)의 경우, 적어도 약 4, 적어도 약 5, 적어도 약 6, 적어도 약 7, 적어도 약 8, 적어도 약 9, 또는 약 10; 및 SDS 총 점수의 경우, 적어도 약 5, 적어도 10, 적어도 약 20, 약 10-15, 약 15-20, 약 20-25, 또는 약 25-30.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판 및 부프로피온의 조합을 투여하는 것은 인간이 SDS에 대한 기능적 반응을 갖게 한다. SDS에 대한 기능적 반응은 12 이하의 SDS 총 점수로서 정의된다. 일부 실시양태에서, 환자가 SDS에 대한 기능적 반응을 달성할 가능성, 또는 SDS에 대한 기능적 반응을 달성하는 환자의 수는, 기준선 또는 위약과 비교하여 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 약 80%; 및/또는 최대 100%이다. 일부 실시양태에서, 감소는 기준선과 비교된다. 일부 실시양태에서, 감소는 위약과 비교된다.
치료 효과는 임의의 적절한 시간에, 예컨대 1주 내지 2주, 1주 내지 3주, 1주 내지 4주, 1주 내지 5주, 1주 내지 6주, 2주 내지 6주, 4주 내지 6주, 6주 내지 8주, 8주 내지 12주, 12주 내지 16주, 또는 더 긴 기간 동안, 1주의 시작 또는 종료시, 2주의 시작 또는 종료시, 3주의 시작 또는 종료시, 4주의 시작 또는 종료시, 5주의 시작 또는 종료시, 6주의 시작 또는 종료시, 7주의 시작 또는 종료시, 8주의 시작 또는 종료시, 9주의 시작 또는 종료시, 10주의 시작 또는 종료시, 11주의 시작 또는 종료시, 12주의 시작 또는 종료시, 13주의 시작 또는 종료시, 14주의 시작 또는 종료시, 15주의 시작 또는 종료시, 16주의 시작 또는 종료시, 또는 임의의 다른 시간에 평가될 수 있다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판 및 부프로피온의 조합을 투여하는 것은, 임상 전반 인상 중 개선 척도에 의해 평가되는, 치료 후 우울 증상의 현저한 또는 중등도의 개선이 환자의 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 70%; 및/또는 최대 100% 유도된다.
일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판 및 부프로피온의 조합을 투여하는 것이 임상 전반 인상 중 개선 척도에 의해 평가되는, 치료 후 우울 증상의 현저한 또는 중등도의 개선을 갖는 인간을 유도할 가능성은, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 70%; 및/또는 최대 100%이다.
치료 효과는 임의의 적절한 시간에, 예컨대 1주 내지 2주, 1주 내지 3주, 1주 내지 4주, 1주 내지 5주, 1주 내지 6주, 4주 내지 6주, 6주 내지 8주, 8주 내지 12주, 12주 내지 16주, 1주의 시작 또는 종료, 2주의 시작 또는 종료, 3주의 시작 또는 종료, 4주의 시작 또는 종료, 5주의 시작 또는 종료, 6주의 시작 또는 종료, 7주의 시작 또는 종료, 8주의 시작 또는 종료, 9주의 시작 또는 종료, 10주의 시작 또는 종료, 11주의 시작 또는 종료, 12주의 시작 또는 종료, 13주의 시작 또는 종료, 14주의 시작 또는 종료, 15주의 시작 또는 종료, 16주의 시작 또는 종료, 또는 임의의 다른 시간에 평가될 수 있다.
우울증은 우울 증상에 의해 나타날 수 있다. 이러한 증상은 기분 변화, 극심한 슬픔의 느낌, 절망, 정신 둔화, 집중력 상실, 비관적 걱정, 동요, 불안, 과민성, 죄책감, 분노, 무가치한 느낌, 무모한 행동, 자살 사고 또는 시도, 및/또는 자기 비하와 같은 심리적 변화를 포함할 수 있다. 우울증의 신체적 증상은 불면증, 식욕 부진, 식욕 감소, 체중 감소, 체중 증가, 에너지 및 성욕 감소, 피로, 안절부절증, 통증, 고통, 두통, 경련, 소화 문제, 및/또는 비정상적인 호르몬 일주기 리듬을 포함할 수 있다.
일부 환자는, 항우울제와 같은 의약으로 치료한 후에도, 치료에 대한 반응이 부적절하거나 전혀 나타나지 않을 수 있다. 치료 저항성 우울증(TRD), 또는 치료 불응성 우울증은 일반적으로 적어도 2종의 항우울제로 치료에 실패한 환자와 연관된 병태이다. TRD에 대한 진단의 일부는 환자가 예를 들어 현재의 우울증 에피소드에서 적절한 용량 및 적절한 과정 후 항우울제에 의한 치료에 대해 부적절한 반응을 갖는 것이다. TRD는 약물/알콜 남용 또는 섭식 장애와 같은 다른 의학적 또는 심리적 질병의 동반이환, 또는 TRD가 오진단된 것으로 인해 치료하기가 더 어려울 수 있다. 일부 TRD 환자는 1, 2, 3회 또는 그 이상의 적절한 항우울제 치료 시도에 대해 부적절한 반응을 보였거나, 1, 2, 3회 또는 그 이상의 선행 항우울제 치료에 대해 실패하였거나, 또는 부적절한 반응을 보였다. 일부 실시양태에서, 치료 저항성 우울증 치료를 받는 환자는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 이상의 항우울제 요법에 의한 치료에 실패하였다. 다른 우울증 환자에 더하여, 부프로피온 및 덱스트로메토르판의 조합은 자살 관념을 동반한 치료 저항성 우울증을 앓고 있는 환자를 치료하는 데 효과적일 수 있다.
본원에 기재된 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 환자는 소아 환자, 예컨대 약 18세 미만, 약 0-5세, 약 5-10세, 약 10-12세, 또는 약 12-18세의 환자; 성인 환자, 예컨대 약 18-70세, 약 18-65세, 약 18-30세, 약 18-20세, 약 20-30세, 약 30-40세, 약 40-50세, 약 50-60세, 약 60-70세, 약 70-80세, 약 80-90세, 약 30-50세, 약 50-65세의 환자; 노인 환자, 예컨대 65세 초과, 약 65-75세, 약 75-90세, 또는 90세 초과의 환자; 및 약 41세 이상을 포함한다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 우울증의 유형에 대해 덱스트로메토르판 및 부프로피온의 조합으로 치료되는 인간은 아시아계 혈통이거나 아시아계 혈통인 것으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 우울증의 유형에 대해 덱스트로메토르판 및 부프로피온의 조합으로 치료되는 인간은 일본계 혈통이거나 일본계 혈통인 것으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 우울증의 유형에 대해 덱스트로메토르판 및 부프로피온의 조합으로 치료되는 인간은 한국계 혈통이거나 한국계 혈통인 것으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 우울증의 유형에 대해 덱스트로메토르판 및 부프로피온의 조합으로 치료되는 인간은 중국계 혈통이거나 중국계 혈통인것으로 선택된다. 아시아계, 중국계, 일본계, 또는 한국계 혈통을 갖는 것으로 개인을 지정하는 것은 개인에 의한 자가 보고에 기초할 수 있다. 이러한 아시아계 개인에서, 덱스트로메토르판 및 부프로피온의 조합은 부프로피온 단독이 우울증을 치료하는 데 효과적이지 않은 우울증을 치료하는 데 효과적일 수 있다. 이는 아시아계 혈통의 환자가 다른 민족 또는 문화 군의 환자보다 더 심각한 우울증을 앓을 수 있기 때문에 특히 중요할 수 있다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 우울증의 유형에 대해 덱스트로메토르판 및 부프로피온의 조합으로 치료되는 인간은 약 8주 내지 약 24개월, 약 1-6개월, 약 6-12개월, 약 1-2년, 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 3주, 적어도 약 4주, 적어도 약 6주, 적어도 약 7주, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 1년, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 약 1-12주, 약 3-6개월, 약 6-9개월, 약 9-12개월, 약 12-18개월, 약 18-24개월, 약 2-4년, 약 4-6년, 약 6-10년, 약 10-20년 또는 그 이상 지속된 주요 우울증 에피소드를 앓고 있거나, 또는 이를 앓고 있는 것으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 우울증의 유형에 대해 덱스트로메토르판 및 부프로피온의 조합으로 치료되는 인간은 적어도 1회, 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회, 적어도 6회, 적어도 7회, 적어도 10회, 적어도 15회, 적어도 20회, 적어도 30회, 적어도 40회, 적어도 50회, 적어도 60회, 적어도 70회, 적어도 80회, 적어도 90회, 적어도 100회, 1-5회, 5-10회, 10-20회, 20-30회, 30-40회, 40-50회, 50-60회, 60-70회, 70-80회, 80-90회, 90-100회, 또는 4-7회의 생애 우울증 에피소드를 포함하는 주요 우울증 에피소드와 같은 약 1-100회, 또는 그 이상의 생애 우울증 에피소드를 갖거나, 또는 이를 갖는 것으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 우울증의 유형에 대해 덱스트로메토르판 및 부프로피온의 조합으로 치료되는 인간은 현재의 우울증 에피소드(예를 들어, 현재의 주요 우울증 에피소드)에서의 이전의 항우울제 요법을 포함하는 하나 이상의 이전의 항우울제 요법, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5회 또는 그 이상의 이전의 항우울제 요법에 대해 부적절한 반응을 갖거나, 또는 이를 갖는 것으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 예를 들어 우울증의 유형에 대해 덱스트로메토르판 및 부프로피온의 조합으로 치료되는 인간은 남성이거나, 또는 남성인 것으로 선택된다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 우울증의 유형에 대해 덱스트로메토르판 및 부프로피온의 조합으로 치료되는 인간은 여성이거나, 또는 여성인 것으로 선택된다.
부프로피온 및 덱스트로메토르판의 조합은 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 6주, 적어도 8주, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 또는 적어도 6개월 동안 1일 1회 또는 1일 2회 투여되고/거나; 4개월 이하, 6개월 이하, 1년 이하, 2년 이하, 또는 그 이상 동안 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 부프로피온 및 덱스트로메토르판의 조합은 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 6주, 적어도 8주, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 또는 적어도 6개월 동안 1일 2회 투여되고/거나; 4개월 이하, 6개월 이하, 1년 이하, 2년 이하, 또는 그 이상 동안 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 부프로피온 및 덱스트로메토르판의 조합은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일 동안 1일 1회 투여된 다음, 그 후에 1일 2회 투여된다.
일부 실시양태에서, 적어도 약 50 mg, 적어도 약 70 mg, 적어도 약 90 mg, 적어도 약 100 mg, 적어도 약 110 mg, 또는 적어도 약 120 mg의 부프로피온 히드로클로라이드, 또는 몰 당량의 또 다른 형태의 부프로피온(예컨대, 또 다른 염 형태 또는 유리 염기 형태)은 1일 1회 또는 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 부프로피온은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일 동안 1일 1회 투여된 다음, 그 후에 1일 2회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 70 mg 이하, 약 90 mg 이하, 약 100 mg 이하, 약 110 mg 이하, 약 120 mg 이하, 약 130 mg 이하, 또는 약 150 mg 이하의 부프로피온 히드로클로라이드, 또는 몰 당량의 또 다른 형태의 부프로피온(예컨대, 또 다른 염 형태 또는 유리 염기 형태)은 1일 1회 또는 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 부프로피온은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일 동안 1일 1회 투여된 다음, 그 후에 1일 2회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 0.8x mg 내지 약 1.2x mg의 부프로피온 하이드로클로라이드, 또는 몰 당량의 또 다른 형태의 부프로피온(예컨대, 또 다른 염 형태 또는 유리 염기 형태)은 1일 1회 또는 2회 투여되고, 여기서 x는 약 50 mg(예를 들어, 40-60 mg), 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 120 mg, 또는 약 140 mg이다. 일부 실시양태에서, 부프로피온은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일 동안 1일 1회 투여된 다음, 그 후에 1일 2회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 50-150 mg, 약 90-120 mg, 약 100-110 mg, 또는 약 105 mg의 부프로피온 히드로클로라이드, 또는 몰 당량의 또 다른 형태의 부프로피온(예컨대, 또 다른 염 형태 또는 유리 염기 형태)은 1일 1회 또는 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 부프로피온은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일 동안 1일 1회 투여된 다음, 그 후에 1일 2회 투여된다.
일부 실시양태에서, 적어도 약 30 mg, 적어도 약 35 mg, 적어도 약 40 mg, 또는 약 45 mg의 덱스트로메토르판 히드로브로마이드, 또는 몰 당량의 또 다른 형태의 덱스트로메토르판(예컨대, 또 다른 염 형태 또는 유리 염기 형태)은 1일 1회 또는 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일 동안 1일 1회 투여된 다음, 그 후에 1일 2회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 50 mg 이하, 약 55 mg 이하, 약 60 mg 이하, 또는 약 45 mg 이하의 덱스트로메토르판 히드로브로마이드, 또는 몰 당량의 또 다른 형태의 덱스트로메토르판(예컨대, 또 다른 염 형태 또는 유리 염기 형태)은 1일 1회 또는 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일 동안 1일 1회 투여된 다음, 그 후에 1일 2회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 0.8x mg 내지 약 1.2x mg의 덱스트로메토르판 히드로브로마이드, 또는 몰 당량의 또 다른 형태의 덱스트로메토르판(예컨대, 또 다른 염 형태 또는 유리 염기 형태)은 1일 1회 또는 1일 2회 투여되고, 여기서 x는 약 30 mg(예를 들어, 24-36 mg), 약 40 mg, 약 50 mg, 또는 약 60 mg이다. 일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일 동안 1일 1회 투여된 다음, 그 후에 1일 2회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 30-60 mg, 약 40-50 mg, 약 44-46 mg, 또는 약 45 mg의 덱스트로메토르판 히드로브로마이드, 또는 몰 당량의 또 다른 형태의 덱스트로메토르판(예컨대, 또 다른 염 형태 또는 유리 염기 형태)은 1일 1회 또는 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 덱스트로메토르판은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일 동안 1일 1회 투여된 다음, 그 후에 1일 2회 투여된다.
부프로피온 및 덱스트로메토르판의 조합을 투여하면 자살 관념을 해결할 수 있다. 해결은 0 내지 6 척도에서 0 또는 1의 MADRS-SI 점수로서 정의될 수 있다. 일부 실시양태에서, 자살 관념의 해결을 달성하는 환자의 수, 또는 자살 관념을 달성할 확률은, 예를 들어 조합이 1주, 2주, 4주, 6주, 8주, 또는 12주 등 동안 1일 2회와 같이 매일 투여된 후, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 최대 약 100%일 수 있다.
부프로피온 및 덱스트로메토르판의 조합을 투여하면 우울 증상, 예컨대 몽고메리-아스버그 우울증 평가 척도(MADRS) 점수를 개선시킬 수 있다. 이는 또한 예를 들어 조합이 1주, 2주, 4주, 6주, 8주, 또는 12주 등 동안 1일 2회와 같이 매일 투여된 후, MADRS의 자살 경향 항목(MADRS-SI)을, 예컨대 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 또는 최대 약 100% 감소시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 부프로피온 및 덱스트로메토르판의 조합을 1일 2회 제공받은 8일 후, 인간에서의 덱스트로메토르판의 Cmax는, 부프로피온 없이 60 mg의 덱스트로메토르판 히드로브로마이드의 투여와 비교하여, 또는 부프로피온 및 덱스트로메토르판의 조합의 단일 용량의 투여와 비교하여 약 15배 내지 약 25배 증가된다.
일부 실시양태에서, 부프로피온 및 덱스트로메토르판의 조합을 1일 2회 제공받은 8일 후, 인간에서 덱스트로메토르판의 Cmin은, 부프로피온 없이 60 mg의 덱스트로메토르판 히드로브로마이드의 투여와 비교하여, 또는 부프로피온 및 덱스트로메토르판의 조합의 단일 용량의 투여와 비교하여 약 35배 내지 약 45배 증가된다.
일부 실시양태에서, 부프로피온 및 덱스트로메토르판의 조합을 1일 2회 제공받은 8일 후, 인간에서 덱스트로메토르판의 AUC0-12는, 부프로피온 없이 60 mg의 덱스트로메토르판 히드로브로마이드의 투여와 비교하여, 또는 부프로피온 및 덱스트로메토르판의 조합의 단일 용량의 투여와 비교하여 약 25배 내지 약 45배 증가된다.
일부 실시양태에서, 부프로피온 및 덱스트로메토르판의 조합을 1일 2회 제공받은 8일 후, 인간에서의 덱스트로메토르판의 Cmax는 약 75-80 ng/mL이다.
일부 실시양태에서, 부프로피온 및 덱스트로메토르판의 조합을 1일 2회 제공받은 8일 후, 덱스트로메토르판의 Cmin은 약 42-50 ng/mL이다.
일부 실시양태에서, 부프로피온 및 덱스트로메토르판의 조합을 1일 2회 제공받은 8일 후, 인간에서의 덱스트로메토르판의 AUC0-12는 약 755 ng·hr/mL이다.
일부 실시양태에서, 부프로피온 및 덱스트로메토르판의 조합을 1일 2회 받은 8일 후, 인간에서 부프로피온의 Cmax는 약 85-90 ng/mL이다.
일부 실시양태에서, 부프로피온 및 덱스트로메토르판의 조합을 1일 2회 받은 8일 후, 부프로피온의 Cmin은 약 25-35 ng/mL이다.
일부 실시양태에서, 부프로피온 및 덱스트로메토르판의 조합을 1일 2회 받은 8일 후, 인간에서 부프로피온의 AUC0-12는 약 660-670 ng·hr/mL이다.
실시예 1
개방 표지 III상 임상 시험을, 45 mg 덱스트로메토르판 히드로브로마이드 및 105 mg의 부프로피온 히드로클로라이드를 함유하는 정제를 사용하여 조절된 전달 방식으로 수행하였다. 이 정제를 주요 우울 장애를 앓고 있는 환자에게 1일 2회 투여하였다. 총 611명의 환자가 시험에 참여하였고, 총 597명의 환자를 시험이 종결될 때 적어도 6개월 동안 치료하였다. 총 환자 집단의 평균 기준선 MADRS 총 점수는 치료 전 32.7이었다. 총 환자 집단에 대한 결과를 하기 표 1에 요약한다.
중증 사례에서, 주요 우울 장애는 자살을 초래할 수 있다. 이들 환자 중 총 37명은 자살 관념을 동반한 주요 우울 장애를 앓았으며, 이는 몽고메리-아스버그 우울증 평가 척도의 자살 경향 항목(MADRS-SI)에 대해 ≥3의 점수로서 정의된다(자살 관념 하위군). 자살 관념 하위군의 경우, 기준선에서 평균 MADRS 총 점수는 36.8이었고, 평균 MADRS-SI 점수는 3.4였고, 평균 쉬한 장애 척도 점수는 21.2였다. 이들 환자에 대한 MADRS 결과는 하기 표 2에 요약되어 있다.
추가로, 자살 관념 하위군에서, MADRS-SI 점수는 기준선과 비교하여 치료 1주의 종료 시 67.1%, 치료 2주의 종료 시 73.5%, 및 치료 4주의 종료 시 82.4% 감소되었다. 하위군에서 자살 관념의 해결은 치료 1주에 환자의 60.0%, 치료 2주에 환자의 68.8%, 및 치료 4주에 환자의 77.8% 달성되었다. 해결은 0 내지 6 척도에서 0 또는 1의 MADRS-SI 점수로서 정의되었다. 치료 후 쉬한 장애 척도(≤12의 총 점수로 정의됨)에 대한 기능적 반응은 1주에 하위군에서 환자의 51.4%, 2주에 하위군에서 환자의 62.5%, 및 6주에 하위군에서 환자의 76.9% 달성되었다. 임상 전반 인상 중 개선 척도에 의해 평가된, 치료 후 우울 증상의 현저한 또는 중등도의 개선은 1주에 하위군에서 환자의 40.0%, 2주에 하위군에서 환자의 59.4%, 및 6주에 하위군에서 환자의 69.2% 달성되었다. 치료 후 MADRS에 대한 임상 반응(MADRS 총 점수에서 기준선으로부터 ≥50% 감소로서 정의됨)은 1주에 하위군에서 환자의 25.7%, 2주에 하위군에서 환자의 46.9%, 및 6주에 하위군에서 환자의 69.2% 달성되었다. 치료 후 우울증의 관해(MADRS 총 점수 ≤10으로서 정의됨)는 1주에 하위군에서 환자의 11.4%, 2주에 하위군에서 환자의 28.1%, 및 6주에 하위군에서 환자의 50.0% 달성되었다.
Claims (17)
- 우울증을 치료하거나 자살의 위험을 감소시키는 방법으로서, 약 90 mg 내지 약 120 mg의 부프로피온 클로라이드 또는 몰 당량의 또 다른 형태의 부프로피온, 및 약 40 mg 내지 약 50 mg의 덱스트로메토르판 히드로브로마이드 또는 몰 당량의 또 다른 형태의 덱스트로메토르판의 조합을 인간에게 투여하는 단계를 포함하고; 조합은 주요 우울 장애를 앓고 있고 몽고메리-아스버그 우울증 평가 척도의 자살 경향 항목(MADRS-SI)에서 3 이상의 점수를 갖는 인간에게 1일 2회 투여되는 것인, 우울증을 치료하거나 자살의 위험을 감소시키는 방법.
- 제1항에 있어서, 조합은 약 105 mg의 부프로피온 클로라이드 또는 몰 당량의 또 다른 형태의 부프로피온, 및 약 45 mg의 덱스트로메토르판 히드로브로마이드 또는 몰 당량의 또 다른 형태의 덱스트로메토르판을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 조합은 적어도 1주 동안 1일 2회 투여되는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 조합은 적어도 2주 동안 1일 2회 투여되는 것인 방법.
- 제4항에 있어서, 조합은 적어도 6주 동안 1일 2회 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 인간의 MADRS-SI는 조합이 1주 동안 1일 2회 인간에게 투여된 후 적어도 30% 감소되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 인간의 MADRS-SI는 조합이 2주 동안 1일 2회 인간에게 투여된 후 적어도 50% 감소되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 인간의 MADRS-SI는 조합이 4주 동안 1일 2회 인간에게 투여된 후 적어도 60% 감소되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 2회 조합의 투여 8일 후, 인간에서의 덱스트로메토르판의 Cmax는 조합의 단일 용량의 투여와 비교하여 약 15배 내지 약 25배 증가되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 2회 조합의 투여 8일 후, 인간에서의 덱스트로메토르판의 Cmin은 조합의 단일 용량의 투여와 비교하여 약 35배 내지 약 45배 증가되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 2회 조합의 투여 8일 후, 인간에서의 덱스트로메토르판의 AUC0-12는 조합의 단일 용량의 투여와 비교하여 약 25배 내지 약 45배 증가되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 2회 조합의 투여 8일 후, 인간에서의 덱스트로메토르판의 Cmax는 약 75 ng/mL 내지 약 80 ng/mL인 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 2회 조합의 투여 8일 후, 덱스트로메토르판의 Cmin은 약 42 ng/mL 내지 약 50 ng/mL인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 2회 조합의 투여 8일 후, 인간에서의 덱스트로메토르판의 AUC0-12는 약 755 ng·hr/mL인 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 2회 조합의 투여 8일 후, 인간에서의 부프로피온의 Cmax는 약 85 ng/mL 내지 약 90 ng/mL인 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 2회 조합의 투여 8일 후, 부프로피온의 Cmin은 약 25 ng/mL 내지 약 35 ng/mL인 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 2회 조합의 투여 8일 후, 인간에서의 부프로피온의 AUC0-12는 약 660 ng·hr/mL 내지 약 670 ng·hr/mL인 방법.
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