NL8100259A - Combinaties van ketonen met heterocyclische verbindingen, famaceutische preparaten welke deze bevatten, werkwijze om dergelijke preparaten te bereiden en toepassing daarvan in de geneeskunde. - Google Patents

Description

fc -* a VO 1398

Combinaties van ketonen met heterocyclische verbindingen, farmaceutische preparaten welke deze bevatten, werkwijze cm dergelijke preparaten te bereiden en toepassing daarvan in de geneeskunde

De uitvinding heeft betrekking op ccmbinaties van een m-halogeen-a-tert.butylaminopropiofenon of een farmacologisch en farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan met een kalmerend benzodiazepine, op farmaceutische preparaten, welke een dergelijke combinatie bevatten, 5 op een werkwijze voor de'..bereiding van dergelijke combinaties en preparaten en op de toepassing daarvan in de geneeskunde.

Het is bekend, dat m-chloor-a-tert.butylaminopropiofenon, m-fluor-a-tert .butylaminopropiofenon en hun farmacologisch en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten anti-depr es sieve eigenschappen hebben als be-10 paald met standaardtechnieken (zie bij voorbeeld Brits octrooi-sehrift 1.3^0.032 (dat hier doorverwijzing is opgenomen)).

Ook is bekend, dat een aantal verbindingen van het benzodiazepine-type zijn voorgesteld als kalmerende middelen (anxiolyten) voor de behandeling van o.a. angstigheid en dat ze in verschillende mate klinisch aan-15 vaard zign. Sommige van deze verbindingen leiden’ echter tot slaperigheid en ondoelmatig functioneren, welke neveneffecten dikwijls ongewenst zijn, omdat ze de prestaties van de behandelde persoon verminderen.

(zie bij voorbeeld The Pharmacological Basis of Therapeutics, Goodmann L.S. and Gilman A. eds., Macmillan Publishing Co., Inc., 5e ed. (19T5) 20 op biz. 187 tot 193* en Martindale: The Extra Pharmacopoeia, Wade A. ed.,

Tje Pharmaceutical Press, 27® ed.. (1977) biz. 1515 tot 1570, welke alle hierdoor verwijzing warden opgencmen).

De slaperigheid veroorzakende benzodiazepinen omvatten de volgende: 25 7-broom-1,3-dihydr o-5- (2-pyr idinyl) -2H-1 -,H-benzodiazepin-2-on (bromazepam) ; 7-chloor-3-methyl-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-amine-4-oxyde (ehloordiazepoxyde) en zijn zouten; 7-chloor-2,3-dihydrc-2,2-dihydroxy-5-fenyl-1H-1,U-b enz odiazepine-3-30 carbonzuur (chlorazepaat) en zijn zouten; 7-chloor-1,3-dihydro-1 -methyl-5-fenyl-2H-1,^-benzcdiazepin-2-on (diazepam); 8100259 Λ + -2- 7-chloor-‘5-(o_-chloorfenyl)-1,3-dihydr o-3-hydr oxy-2H-1 ,U-Senzo-diazèpin-2-on (lorazepam); 7-chloor-2,3-dihydro-1-methyl-5-fenyl-1H-1, U-‘benzodiazepine (medazepsm) en· zijn zouten; 5 7-chloor-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-fenyl-2H-1 ,Wbenzodiazepin-2-on (oxazepam); en 7-chloor-1 - (cyclopropylm ethyl )-1,3-dihydro-5-f enyl-2H-1 ,Wbenzo-diazepin-2-on (prazepam).

ïïu is gevonden, dat het onvolledig functioneren en de slaperig- 10 heid hij mensen na toedieningen van. een van deze slaperigheid veroorzakende henzodiazepinen kan worden voorkomen door gelijktijdig toedienen van m-chloor- of m-fluor-a-t ert .butylaminopropiof enon en/of famacolo-gisch-en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan. Geschikte indicaties voor toediening van deze twee stoffen op deze manier zijn o.a.

15 a) behandelen, bij mensen van gelijktijdige angstigheid en depres sie, in het bijzonder in situaties, waar onvolledig functioneren of slaperigheid ongewenst is en b) behandeling bij mensen van angstigheid in situaties waar onvolledig functioneren of slaperigheid ongewenst is.

20 De propiofenon- en benzodiazepinederivaten kunnen, elk aan de patiënt worden toegediend langs elke gewenste weg, maar bij voorkeur langs orale of parenterale weg (met inbegrip van subcutane, intradermale, intramusculaire of intraveneuze weg). Bij voorkeur wordt dezelfde weg gebruikt voor beide verbindingen.

25 De benodigde dosis van het propiofenon' en het benzodiazepine zullen elk afhangen van een aantal factoren, waaronder de->identieteit van de patiënt, de ernst en de aard van de te behandelen toestand en de toedie-ningsweg en deze moeten uiteindelijk worden bepaald door de behandelende arts.

30 Een dosis van de propiofenonverbinding, die werkzaam is om het onvolledig functioneren en de slaperigheid te bestrijden, welke door het benzodiazepine worden veroorzaakt, zullen gewoonlijk liggen in het gebied van 15-600 mg/dag en vaker in het gebied van 18,75-^+50 mg/dag. De gewenste dosis wordt bij voorkeur toegediend als 2-b subdoses, welke in de 35 loop van de dag met geschikte tussentijden worden toegediend; wanneer bij voorbeeld 3 subdoses worden gebruikt, zal elk daarvan 5-200 mg en vaker 6,25-150 mg bedragen. Voor een volwassen mens ligt een geschikte 8100259 *- Λ -3- dagelijkse dosis meestal in. het gebied van 6O-60O mg en vaker 75-^50 mg; wanneer dit wordt toegediend als 3 subdoses, zal elk gewoonlijk liggen in het gebied van 20-200 mg en vaker in het gebied van -25-150 mg. Een geschikte dagelijkse dosis voor een kind zal gewoonlijk 25-50$ bedragen 5 van die voor een volwassene en dus gewoonlijk liggen in het gebied van 15-300 mg en vaker van 18,75-225 mg; wanneer dit wordt ttoegediend als 3 subdoses, zal elk van die doses gewoonlijk liggen in het gebied van 5-100 mg en vaker tussen 6,25 en 75 mg.

Wanneer de propiofenonverbinding wordt toegediend langs orale 10 weg, zal een werkzame dosis gewoonlijk liggen in het gebied van 60-600 mg/dag, welke doelmatig wordt toegediend als 3 subdoses elk in het gebied van 20-200 mg en vaker van 75-^50 mg/dag, gewoonlijk toegediend als 3 subdoses elk van 25-150 mg. Een dagelijkse orale dosis voor een volwassen mens zal gewoonli jk liggen in het gebied van 225-600 mg, 15 doelmatig bestaande uit 3 subdoses elk van 75-200 mg en vaker van 300-1*50 mg/dag, doelmatig toegediend als 3 subdoses elk van 100-150 mg.

Voor een kind zal een dagelijkse orale dosis gewoonlijk liggen in het gebied van 60-300 mg, doelmatig toegediend als 3 subdoses elk van 20-100 mg en vaker van 75-225 mg/dag, doelmatig toegediend als 3 sub-20 doses elk van 25-75 mg.

Wanneer de propiof enonverbinding wordt toegediend als parent erale weg (subcutaan, intradezmaal, intramusculair of intraveneus) dan zal een werkzame dosis gewoonlijk liggen in het gebied van 15-375 mg/dag, doelmatig toegediend als 3 subdoses van elk 5-125 mg en vaker 25 18,75-300 mg/dag, bij voorkeur toegediend als 3 subdoses, ieder van 6,25-100 mg. Een dergelijke parenterale dosis voor een volwassen mens zal gewoonlijk liggen tussen 60 en 375 mg/dag, doelmatig toegepast als 3 subdoses, elk van 20-125 mg en vaker tussen 75 en 300 mg/dag, doelmatig toegediend als 3 subdoses, elk van 25-100 mg .Voor een kind zal 30 een dagelijkse parenterale dosis gewoonlijk liggen tussen 15 en 1Ö0 mg, doelmatig toegediend als 3 subdoses elk van 5-60 mg en vaker in het gebied van 18,75-150 mg/dag, doekaatig toegediend als 3 subdoses elk van 6,25-50 mg. De dagelijkse dosis en subdoses, die werkzaam zijn tegen depressie van de propiofenonverbinding zullen gewoonlijk liggen 35 binnen de gebieden, welke hierboven zijn aangeduid als "vaker", werkzaam bij voorkomen van onvolledig functioneren of slapérigheid.

Volledige inlichtingen over doses en toedieningswijzen van de 8 1 00 25 9 β- · -U- b enz odi az epinev er bonding en zijn te vinden in de literatuur, bij voorbeeld in ABPI Data Sheet Compendium 1979-80 gepubliceerd door Fhaxmind Publications Limited en in the Physicians' Desk Reference, 33e ed. (1979) gepubliceerd door Medical Economics Company welke alle hier door ver-5 wijzing zijn opgenomen.

De propiofenonverbindingen en de benzodiazepineverbinding en kunnen afzonderlijk worden toegediend, hetzij als zodanig of als faimaceutische preparaten, maar voor de doelmatigheid is het gewenst, dat de twee verbindingen samen worden toegediend als combinatie. Bij voorkeur worden 10 de verbindingen toegediend als een canbinatiepreparaat, dat bevat 1. een verbinding, gekozen uit m-chloor-, m-fluor-a-tert.butyl-aminopropiofenon en hun aanvaardbare zuuradditiezouten en 2. een slaperigheid veroorzakend benzodiazepinederivaat, samen met één of meer aanvaardbare dragers daarvoor en eventueel met andere thera- 15 peutisch werkzame bestanddelen. De drager of dragers moeten aanvaardbaar zijn in die zin, dat ze verenigbaar zijn met de andere componenten van het preparaat en niet schadelijk voor de behandelde patiënt.

De preparaten omvatten preparaten die geschikt zijn voor orale of parenterale toediening (met inbegrip van subcutane, intradermale, 20 dntramusculaire en intraveneuze toediening) al zal de meest doelmatige toedieningsweg afhangen van o.a. de toestand van de patiënt. De preparaten kunnen doelmatig worden aangeboden als doseringseenheden en ze kunnen worden bereid met in de farmacie algemeen bekende methoden.

Al deze methoden omvatten de stap, dat de propiofenon- en de benzodiaze-25 pineverbinding en (de werkzame bestanddelen) worden samengebracht met elkaar en met de drager en eventueel andere bestanddelen. In het algemeen worden de formuleringen bereid door de werkzame bestanddelen gelijkmatig en innig in aanraking te brengen met vloeibare dragers of met fijn verdeelde vaste dragers of beide, waarna desgewenst het produkt wordt 30 verwerkt tot de gewenste doseringseenheid.

Formuleringen volgens de uitvinding, die geschikt zijn voor orale toediening kunnen worden aangeboden als discrete eenheden, zoals capsules, cachets of tabletten, die elk een gewenste hoeveelheid van elk werkzaam bestanddeel bevatten; als poeder of als granules; als oplossing of sus-35 pensie in een waterige of niet waterige vloeistof; of als een olie-in-wateremulsie of «·ΐ« een water-in-olie-amulsie. De werkzame bestanddelen kunnen ook worden aangeboden als een bolus of een pasta.

8100259 * t -5-

Tabletten kunnen worden vervaardigd door slaan of persen, desgewenst samen met éên of meer extra bestanddelen. Geslagen tabletten kunnen worden vervaardigd door slaan in een geschikte machine van de werkzame bestanddelen in vrij vloeiende vorm, zoals een poeder of 5 granules, eventueel ganengd met een bindmiddel, glijmiddel, inert verdunning aaidd el, smeermiddel of een oppervlakactieve stof of dispergeer-middel. Geperste tabletten kunnen worden vervaardigd door persen in een geschikte machine van een mengsel van de poedervormige bestanddelen, bevochtigd met een inert vloeibaar verdunningsmiddel. De tabletten 10 kunnen desgewenst worden bekleed en ze kunnen zo worden geformuleerd, dat langzame of beheerste afgifte van de werkzame bestanddelen optreedt.

Formuleringen voor parenterale toediening omvatten waterige en niet waterige steriele injectievloeistoffen, die antioxydantia, buff eimengsels, bacteriostaten en opgeloste stoffen kunnen bevatten cm 15 de formulering isotonisch te maken met 'het bloed van de beoogde patiënt; of waterige of niet waterige steriele suspensies, welke suspendeer-middelen en verdikkingsmiddelen kunnen bevatten. Formuleringen kunnen worden aangeboden als doseringseenheden of als houders met meerdere doses, bij voorbeeld dichtgesaolten ampullen en flesjes en ze kunnen 20 worden bewaard in drooggevroren (gelyofiliseerde) toestand, welke alleen toevoegen van een steriele vloeibare drager nodig hebben, bij voorbeeld water voor injecties, onmiddellijk vöor gebruik. Extemporane injectie-oplossingen en suspensies kunnen worden bereid uit steriele poeders, granules en tabletten van de bovenbeschreven typen.

25 Het zal duidelijk zijn, dat naast de in het bijzonder genoeade bestanddelen de formuleringen ook andere stoffen kunnen bevatten, die gebruikelijk zijn voor het betrokken formuleringstype, bij voorbeeld in formuleringen voor orale toediening kunnen smaakstoffen worden toegevoegd.

30 De bij voorkeur gebruikte formuleringen voor doseringseenheden zijn die, welke een dagelijkse dosis of een dagelijkse subdosis bevatten van elk van de. twee actief werkzame bestanddelen of een passend gedeelte daarvan.

Geschikte hoeveelheden van het propiofenonbestanddeel_in een 35 doseringseenheid zijn de volgende: a) voor orale toediening: 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg en 150 mg; b) voor parenterale toediening: 6,25 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg en 100 mg.

8 1 00 25 9 P- v -6-

Geschikte hoeveelheden van de benzodiazepineccmponent in een dosering s eenheid zijn hij voorbeeld'de volgende: a) voor orale toediening: chloordiazepoxyde en zouten daarvan: 5 mg, 10 mg en 25 mg; 5 chloorazepaat en zijn zouten: 3,75 mg, 7,5 mg, 11,25 mg, 15 mg en 22,5 mg; diazepam: 2 mg, 5 mg en 10 mg; lorazepam: 0,5 mg, 1 mg en 2 mg; medazepam en zijn zouten: 5 mg en 10 mg; oxazepam: 10 mg, 15 mg en 30 mg; en 10 prazepam: 10 mg; b) voor parenterale toediening: chloordiazepoxyde en zijn zouten: 100 mg; diazepam: 10 mg en 20 mg; en lorazepam: k mg.

15 Het zal duidelijk zijn, dat, vanneer zouten van de benzodiazepine- verbinding vorden gebruikt, dit zout farmacologisch, en farmaceutisch aanvaardbaar moet zijn*

De propiofenonverbinding vordt bij voorkeur gekozen uit m-chloor-α-' tert.butylaminopropiofenon en zijn farmacologisch en farmaceutisch aan-• 20 vaardbare zuuradditiezouten en bij voorkeur is deze verbinding ién van deze zouten.

Bijzondere voorkeur geeft men aan het hydrochloride.

De benzodiazepineverbinding vordt bij voorkeur gekozen uit 7-chloor-U-methyl-5-fenyl-3ïï-1, l|-benzodiazepine-2-amine-2+-oxyde (chloor-25 diazepoxyde) en zijn zouten, in het bijzonder het hydrochloride en 7-chloor-1,3-d'ihydro-1-methyl-5-fenyl-2H-1 ,U-benzodiazepin-2-on (diazepam).

Uit de bovenstaande beschrijving zal duidelijk zijn, dat deze uitvinding elk nieuv kenmerk kan cmvatten, dat hier is beschreven, in hoofdzaak maar niet uitsluitend bij voorbeeld 30 a) een combinatie van (1) een slaperigheid veroorzakende hoeveel heid van een kalmerend benzodiazepine en (2) een verbinding, gekozen uit m-chloor-m-fluor-a-tert .butylaminopropiofenon en hun farmacologisch en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten in een voldoend grote hoeveelheid cm slaperigheid te veroorzaken; 35 b) een farmaceutische formulering, velke omvat (1) een slaperig heid veroorzakende hoeveelheid van een kalmerend benzodiazepinederivaat en (2) een verbinding, gekozen uit m-chloor- en m-fluor-a-tert.butyl- 8100259 * * . -τ- aminopropiofenon en hun farmacologisch en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten in een voldoend grote hoeveelheid cm slaperigheid te veroorzaken, samen met een aanvaardbare drager; c) een formulering als bedoeld onder (b), waarin het propiofenon 5 is gekozen uit m-chloor-a-tert. butylaminopropiof enon en zijn farmacologisch en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten; d) een formulering als bedoeld onder (b) waarin het propiofenon een farmacologisch en farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout is van m-chloor-a-t ert. butylaminopropiof enon; 10 e) een formulering als bedoeld onder (b), waarinlhet propiofenon bestaat uit m-chloor-a-tert.butylaminopropiofenonhydrochloride; f) een formulering als bedoeld onder (b) tot (e), waarin de kalmerende benzodiazepineverbinding gekozen is uit bramazepam; 15 chloordiazepoxyde en zijn farmacologisch en farmaceutisch aanvaardbare zouten; chloorazepaat en zijn farmacologisch en farmaceutisch aanvaardbare zouten; diazepam; lorazepam; 20 medazepam en zijn farmacologisch en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten; oxazepam; en prazepam; g) een formulering als bedoeld onder (b)-(e), waarin de kalmerende 25 stof is gekozen uit: chloordiazepoxyde en zijn farmacologisch en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten; h) een formulering als bedoeld onder (b)-(e), waarin het kalmerende benzodiazepine bestaat uit chloordiazepoxyde; 30 i) een formulering volgens (b)-(e), waarin het kalmerende benzo diazepine bestaat uit chloordiazepaxydehydrochloride; j) een formulering volgens (b)-(e), waarin het kalmerende benzo-diazepinediazepam is; k) een formulering volgens (b)-(j), die geschikt is voor orale 35 toediening; l) een formulering volgens (b}-(j), die geschikt is voor paren-terale toediening; 8100259 , -8- * ► m) een combinatie of formulering volgens (a) of volgens (b)-(l), waarin het propiofenon aanwezig is in een hoeveelheid, cm werkzaam te zijn tegen depressie; n) een formulering volgens (b)-(m) als doseringseenheid, welke 5 een niet-g’iftige hoeveelheid bevat van het propiofenon en het kalmerende benzodiazepine; o) een werkwijze voor de bereiding van een combinatie of formulering volgens (a)-(m), waarbij men de bestanddelen daarvan mengt en desgewenst het mengsel tot een voorwerp vormt; 10 p) een werkwijze cm onvolledig functioneren en slaperigheid bij mensen te voorkomen, die het gevolg kon zijn van toediening van een niet giftige hoeveelheid van een slaperigheid veroorzakend diazepine-derivaat, welke is gekenmerkt door gelijktijdige toediening van een verbinding, gekozen uit m-chloor-a-tert.butylaminopropiofenon, m-fluor-a-15 tert.butylaminopropiofenon en hun farmacologische ën farmaceutische aanvaardbare zuuradditiezouten in een niet giftige hoeveelheid, die voldoende groot is cm het onvolledig functioneren en de slaperigheid te voorkomen en q) werkwijze voor de behandeling van mensen met gecombineerde 20 angstigheid en depressie doordat men gelijktijdig toedient: (1) een angstopheffende, niet giftige hoeveelheid van een slaperigheid veroorzakend benzodiazepine en (2) een niet giftige, maar tegen depressie werkzame hoeveelheid van een verbinding,, gekozen uit m-chloor-a-tert .butylaminopropiofenon, 25 m-fluor-a-tert.butylaminopropiof enon en hun farmacologisch en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten.

De uitvinding wordt toegelicht, maar niet beperkt door de volgende voorbeelden.

Voorbeeld I

30 Toediening van m-chloor-a-tert.butylaminopropiofenonhydrochloride en diazepam.

1. De uitwerking werd onderzocht van enkelvoudige orale doses van a) 100 mg m-cjloor-a-tert,butylaminopropiofenonhydrochloride, 35 b) 2,5 of 5 mg diazepam, c) 100 mg van de onder (1) bedoelde propiofenonverbinding. 2,5 of 5 mg diazepam en d) een lactose placebo.

8 1 0 0 25 9 * -ί· -9-

Deze veiden afzonderlijk onderzocht hij 12 gezonde vrijwilligers onder toepassing van een gebalanceerde kruisproef over de ontwerpamstandighe-den en dubbel blind-amstandigheden. De resultaten werden geanalyseerd door analyse van de variatie en de waarde van p kleiner dan 0,05 werden als 5 significant beschouwd.

2. Een significante reductie in de signalen, welke werden waargenomen bij de Wilkinson-waakzaamheidsproef (Progress Clinical Psychology 8_, 28-U3 (1968)) trad op 1 of 2 uur na toediening van 5 mg diazepam, en een soortgelijke neiging trad op na 2,5 mg diazepam, in vergelijking met- de 10 placebo. De prestaties na toedienen van de 100 mg propiofenonverbinding en na toedienen van 100 mg propiofenonverbinding + 5 mg diazepam verschilde niet van de prestaties na toedienen van de placebo.

Berekeningen toonden, dat diazepam het vermogen van de proefpersonen verminderde cm onderscheid te maken tussen signalen en ruis en 15 niet hun bereidheid cm de waarnemingen te melden.

3. Subjectieve proeven, gemeten met visuele analoge schalen toonden, dat de proefpersonen zichzelf significant meer slaperig, suf en dromerig voelden na 2,5 mg of 5 mg diazepam dan na een placebo. Ha toedienen van de propiofenonverbinding 100 mg + 2,5 of 5mg diazepam ver- 20 schilden de eigen schattingen nooit van de schatting na een placebo in enig opzicht.

De subjectieve effecten waren vrijwel verdwenen 6 uur na toediening .

U. Geconcludeerd werd, dat de propiofenonverbinding het verminderde 25 functioneren en de slaperigheid na diazepam voorkwam.

Voorbeeld II

Farmaceutische formuleringen.

In het onderstaande is de stof, welke wordt aangeduid als propio-fenonhydrochloride het m-chloor-a-tert .butylaminopropiofenonhydrochloride 30 kortweg aangeduid als "propiofenonhydrochloride”.

A) tabletten.

a) propiof enonhydrochloride + diazepam.

8 1 00 25 9

* V

-10- - mg per tablet

Propiofenonhydrochloride 100

Diazepam 5

Lactose 200 5 Zetmeel βθ

Methylc ellulo s e 6

Microkristallijne cellulose 100

Magnesiumstearaat U

**75 10 Meng het propiofenonhydrochloride, diazepam, lactose, zetmeel en de helft van de microkristallijne cellulose. Granuleer dit mengsel met een oplossing van de methylcellulose in water. Droog de granules. Meng de granules met de rest van de microkristallijne cellulose en het magnesiumstearaat. Sla er tabletten van.

15 "b) propiofenonhydrochloride + chloordiazepoxydehydrochloride.

mg per tablet

Propiofenonhydrochloride 100

Chloordiazepoxydehydr ochloride 10

Lactose 200 20 Natriumzetmeelglycollaat 20

Polyvinylpyrrolidon 6 'Microkristallijne cellulose 100

Stearinezuur U

1A0 1 2 3 4 5 6 8100259

Meng het’ propiofenonhydrochloride, chloordiazepoxydehydrochloride, 2 lactose, natriumzetmeelglycollaat en de helft van de microkristallijne 3 cellulose. Granuleer het mengsel met een oplossing van het polyvinyl 4 pyrrolidon in 50$’s- waterige ethanol. Droog de granules. Meng de granules 5 met de rest van de microkristallijne cellulose en het stearinezuur.

6

Sla er tabletten van.

i ·/· -11- B) Capsules.

a) Propiofenonhydrochloride + diazepam,.

mg per capsule

Propiofenonhydrochloride 50 5 Diazepam 2

Zetmeel 200

Talk 2 25i

Meng het propiofenonhydrochloride, diazepam, zetmeel en talk.

10 Vul het mengsel in gelatinecapsules.

b) Propiof enonhydroehloride + chloor diazepoxydehydrochloride.

mg per capsule

Propiofenonhydrochloride 50

Chloordiazepoxydehydrochloride 5 15 Lactose 150

Zetmeel 30

Gelatine 2

Magnesiumstearaat 2 239 20 Meng het propiofenonhydrochloride, chloordiazepoxydehydrochloride, zetmeel en lactose. Granuleer het mengsel met een oplossing van gelatine in 50#'s waterige ethanol. Droog de granules. Meng de granules met het magnesiumstearaat. Vul het geheel in gelatinecapsules.

(C) Siroop 25 Propiofenonhydrochloride 12,5 mg

Diazepam 0,5 mg

Sucrose 3 500 mg

Citroenzuur 25 mg lïatriumbenzoaat 5 mg 30 Methylhydrcxybenzoaat 5 mg

Glycerol 500 mg

Kleurstof 1,5 mg

Smaakstof 0,005 ml

Gezuiverd water tot 5 ml 8 1 00 25 9 -12- >

Los het methylhydroxybenzoaat, natriumbenzoaat en citroenzuur op in gezuiverd, water. Los in deze oplossing de sucrose en de kleurstof op. Voeg het propiofenonhydrochloride en het diazepam toe en los ze op. Voeg de glycerol en de smaakstof toe en vul aan tot het gewenste volume 5 met gezuiverd water en meng intensief. Filtreert het geheel, zodat een heldere siroop wordt verkregen.

D) In-jectie-oplossingen. a) Propiofenonhydrochloride + Diazepam Propiofenonhydrochloride 25 mg 10 Diazepam 10 mg

Propylglycol 0,8 ml

Ethanol 0,2 ml

Natriumbenzoaat 100 mg

Benzoëzuur 100 mg 15 Benzylalcohol 0,03 ml

Water voor injectie tot 2 ml

Los het propiofenonhydrochloride en diazepam op in de propyleen-glycol en de ethanol. Voeg de benzylalcohol toe. Voeg benzoëzuur en natriumbenzoaat toe en los ze op+ Vul aan met water voor injectie tot 20 het gewenste volume. Steriliseer door filtreren en vul het filtraat onder aseptische cmstandigheden af in steriele ampullen.

b) Propiofenonhydrochloride + chloordiazepoxydehydrochloride .Ampul 1.

Propiofenonhydrochloride, Steriel 100 mg 25 Chloordiazepoxydehydrochloride, Steriel 100 mg 'berekend als base

Meng het propiofenonhydrochloride en het chloordiazepoxydehydro-chloride en vul ze onder aseptische cmstandigheden af in de ampul.

8100259 -13-

Aapul 2. (verdunningsmiddel)

Polysorbaat 80 80 mg

Benzylalcohol 0,03 ml

Propyleenglycol 0,¼ ml 5 Maleïnezuur 32 mg

Natritrcnhydroxyde tot qs tot pH 3

Water vóór injectie 2 ml

Meng het polysorbaat 80 en het propyleenglycol. Voeg de benzylalcohol toe. Los het maleïnezuur op in 70% van het water. Voeg deze 10 oplossing bij de oplossing van het polysorbaat 80. Stel de pïï in op 3 met natriumhydroxyde, en vul aan met water voor injecties. Steriliseer de oplossing door filtreren en vul die onder aseptische omstandigheden af in steriele ampullen.

8 1 00 25 9

Claims (20)

1. Preparaat bevattende: a) een slaperigheid veroorzakende hoeveelheid van een benzodiazepine, en b) een propiof enonderivaat, gekozen uit m-chloor- en m-fluor-a-tert.butyl-aminopropiofenon en hun. f aimaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten 5 in voldoende’-hoeveelheid cm de slaperigheid, teveeggebracht: door a) op te heffen.

2. Farmaceutisch preparaat bestaande uit preparaat volgens conclusie 1 samen met een farmaceutisch aanvaardbare drager.

3. Preparaat volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat het m-chloor-a-10 tert.butylpropiofenon of een farmaceutisch aanvaardbare zout daarvan bevat. U. Preparaat volgens conclusie 2 of 3 met het kenmerk, dat het een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout van m-chloor-a-tert.butyl-propiofenon bevat. J5 5· Preparaat volgens conclusies 2-k met het kenmerk, dat het m-chloor-a-tert.butylpropiofenonhydrochloride bevat.

6. Preparaat volgens conclusies 2-5 met het kenmerk, dat het benzodiazepine is gekozen uit brcmazepam; 20 chlordiazepaxyde of aanvaardbare zouten daarvan; chlorazepaat of aanvaardbare zouten daarvan; diazepam; lorazepam; medazepam of aanvaardbare zouten daarvan; 25 oxazepam en prazepam.

7· Preparaat volgens conclusies 2-5 met het kenmerk, dat het diaze-pine is gekozen uit chlordiazepaxyde en aanvaardbare zouten daarvan.

8. Preparaat volgens conclusies 2-5 met het kenmerk, dat het diaze-30 pine chlordiazepaxyde is.

9. Preparaat volgens conclusies 2-5 met het kenmerk, dat het diaze-pine chlordiazepoxydehydrochloride is.

10. Preparaat volgens conclusies 2-5 met het kenmerk, dat het diazepine diazepam is.

11. Preparaat volgens conclusies 2-10 met het kenmerk, dat van het 8 1 0 0 25 9 -15- propiofenon en het diazepine slechts een niet giftige hoeveelheid aanwezig is.

12. Preparaat volgens conclusies 2-11 voor orale toediening.

13. Preparaat volgens conclusie 12,met het kenmerk, dat het 25-110 mg 5 van het propiofenon "bevat. ih. Preparaat volgens conclusie 13 met het kenmerk, dat het 5, 10 of 25 mg chlordiazepoxyde bevat of een aanvaardbaar zout daarvan.

15· Preparaat volgens conclusie 13 met het kenmerk, dat het 2, 5 of 10 mg diazepam bevat.

16. Tablet volgens conclusies 12-15.

17. Capsule volgens conclusies 12-15.

18. Preparaat volgens conclusies 2-11 voor parenterale toediening.

19. Preparaat volgens conclusie 18 met het kenmerk, dat het 6,25-100 mg van het propiofenon bevat.

20. Preparaat volgens conclusie 19 met het kenmerk, dat het 10-20 mg diazepam bevat.

21. Steriele waterige oplossing volgens conclusies 18-20.

22. Werkwijze cm een preparaat te bereiden volgens conclusie 1 met het kenmerk, dat men het benzodiazepine en het propiofenon met elkaar 20 mengt.

23. Werkwijze cm een preparaat volgens conclusies 2-21 te bereiden met het kermerk, dat men het benzodiazepine en het propiofenon met elkaar en met de drager mengt en desgewenst het mengsel in een gewenste vorm . brengt. 8 1 00 25 9