KR880002523B1 - 로라제팜의 부작용을 감소시키는 방법 - Google Patents

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Description

로라제팜의 부작용을 감소시키는 방법

본 발명은 로라제팜을 함유하는 경구 또는 직장 투여용 수면제 또는 수면 유도 조성물의 부작용을 감소시키는 방법에 관한 것이다.

다수의 사람들, 특히 회복을 위해서 필수적으로 수면을 필요로 하는 병자들은 약의 도움을 받아서만 수면할 수 있다. 이러한 이유로 인해서, 수세기 동안 여전히 보다 적합한 수면제들을 새로이 보다 많이 개발하기 위해 박차를 가하여왔다. 이들 중에서 벤조디아제핀 수면제가 광범위하게 사용된다. 이들 중에서 반감기가 긴 대표적인 수면제들은, 반복하여 사용하였을 때, 주적되며 아침 숙취를 일으키는 반면에, 반감기가 대단히 짧은 벤보디아제핀을 사용하면 침강 효과를 나타내고 약물 의존성의 증대를 초래한다. 이와 같은 수면제의 분류 중에서, 중간 정도의 반감기를 가진 것으로는 로라제팜이 있다. 로라제팜의 일반 명칭은 7-클로로-5-(2-클로로페닐)-1,3-디히드로-3-히드록시-2H-1,4-벤조디아제핀-2-온 이다. 수년 간 이 물질을 사용한 결과로 밝혀진 바에 의하면, 다소 많은 양을 복용하였을 때 때때로 근육 이완, 운동 실조증 및 진정 잔존효과와 같은 비교적 심한 부작용(이들은 복용후 수일 후에 나타날 수도 있음)을 일으키기 때문에, 이 물질들을 수면제로 사용할 경우에 많은 문제를 야기시킨다. 이와 같은 부작용은 2-3mg씩 단독 복용할 경우에도 심하게 (연로한 환자들에게 특히 심함) 나타나기 때문에, 로라제팜 1mg이상을 복용할 경우에는 부작용을 일으킬 위험이 있다. 지금까지는 이와 같은 부작용을 극복하지 않고는 로라제팜의 효과를 강화시킬 수 없었다.

따라서, 효과적이면서 동시에 내성이 좋은 수면제의 필요성이 요구된다. 실험에 따르면, 이와 같은 목적은 로라제풀의 복용량을 증가시키드라도 양호하게 달성할 수는 없다.

본 발명은 비교적 소량의 로라제팜을 함유하는 수면제의 부작용을 전혀 나타내지 않게 하기 위한 방법에 관한 것이다.

로라제팜의 수면 효과를 강화시키면서 그 부작용을 감소시키기 위하여, 본 발명에서는 예상되는 독성에 대한 내성을 더 나타내는 일이없이, 로라제팜을 디펜히드라민으로 처리한다. 디펜히드라민의 비독점적 명칭(일반명)은 2-(디페닐-메톡시)-N,N-디메틸에탄아민이며, 2-(벤즈히드릴옥시)-N,N-디메틸에틸아민으로서도 공지되어 있다.

본 발명의 목적은 로라제팜을 디펜히드라민 또는 디펜히드라민의 산부가염과 1 : 10-1 : 75, 특히 바람직하게는 1 : 20-1 : 35의 중량비로 혼합·처리시킴을 특징으로 한다.

치료학적으로 유용한 디펜히드라민의 산부가염을 제조하는데에 적합한 산들에는, 내성이 큰 염을 형성하는 모든 산, 예컨대 염산, 아스코르브산, 4-술포-아미도벤조산이 있다. 일반적으로는, 디펜히드라민 히드로클로라이드 또는 유리 염기가 사용된다. 다른 산부가염들도 히드로클로라이드와 마찬가지로 적합하게 사용된다.

디펜히드라민의 염을 취할 경우에, 로라제팜에 대한 디펜히드라민염의 혼합·처리 비율은 이 염의 분자량 변화에 좌우된다.

로라제팜을 디펜히드라민으로 처리하여 경구 투여용으로 할 때에는 정제, 당의정, 캡슐제, 분제 및 현탁제의 형태를 고려해 볼 수 있다. 직장 투여에 바람직한 제제는 좌약 또는 관장제가 있다. 일반적으로는, 고체 경구 투여 제형이 적합하다.

마이스에 경구 투여한 경우에, 디펜히드라민 히드로클로라이드에 대한 급성 독성DL₅₀(치사량)은 312mg/체중Kg이며, 로라제팜에 대해서는 3178mg/Kg이다.

로라제팜 1중량부들 디펜히드라민 히드로클로라이드 25중량부로 처리하였을 경우의 DL₅₀은 323.2mg/Kg이다.

디펜히드라민 자체에 대한 독성 실험 결과에 대해서, 로라제팜 1중량부를 디펜히드라민 25중량부로 처리한 후의 동물 독성 실험을 비교해본 결과, 그와 같이 처리한 로라제팜을 이용한 실험에서는 투여량을 증가시킴에 따라 급성 독성이 점차로 감소되었다.

마이스(수컷)에 경구 투여한 후에, 상기 처리된 로라제팜에 대한 DL₅은 430mg/Kg이다. DL₅₀이상으로 투여량을 증가시킴에 따라서, 순수한 디펜히드라민의 독성에 비하여 독성은 감소한다. 디펜히드라민 단독의 DL₉₅는 645mg/Kg인 것으로 밝혀졌으나, 디펜히드라민으로 처리된 로라제팜의 DL₆₅는 6122mg/Kg이며, 이 사실은 디펜히드라민 자체 보다는 내성이 훨씬 적다는 사실을 나타낸다. 이와 같은 발견을 통하여 계산된 바에 따르면, 본 발명의 방법으로 처리된 로라제팜의 독성은 로라제팜 단독의 성분보다 독성이 적음을 알 수 있다.

이 동물 실험에 의하여 밝혀진 바에 따르면, 이 디펜히드라민으로 처리된 로라제팜을 인체에 사용할 수 있는 안전 인자가 추가로 제공되고, 투여량이 높은 경우에는 치사에 이르게 된다는 사실을 알 수 있다.

[표 1]

순수한 디펜히드라민 HCl과, 디펜히드라민-HCl 25중량부로 로라제팜 1중량부를 처리한 경우의 흰색 마우스에 대한 급성 독성(경구 투여의 경우).

최초의 임상 시험에 따르면, 디펜히드라민으로 처리한 로라제팜은 증대된 부작용을 극복할 수 있는 효과를 얻을 필요 없이, 순수한 로라제팜에 비하여 필요한 만큼의 효과의 증대를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이와는 대조적으로, 부작용의 횟수와 강도가 감소하였다.

이 효과는 로라제팜 1mg을 디펜히드라민 -HCl 25mg으로 처리한 정제 형태의 로라제팜 제제를 이용하여 시험하였다.

이 제제는, 다양한 원인 및 강도로 인하여 수면이 어렵고 수면 상태를 유지하기가 어려운 경우, 일반적인 의료 환자를 비롯하여 집에서 치료를 받는 노년의 환자들에게 투여 후, 이 제제의 효과 및 내성에 대한 시험을 행하였다. 모든 경우에, 환자는 잠자리에 들기전에 약간의 액체와 함께 정제 한알을 복용하였다. 환자나 피검자를 대상으로 가장 중요한 요인들에 대하여 계속 기록하였다. 그 결과는 다음의 표2와 같다.

환자 156명 중 112명에 대한 치료 효과는 양호 내지 매우 양호함을 나타내었다. 이들은 평상시와 같이 6시간 이상 밤새 평온히 잠들었으며, 아침에 상쾌하고 원기 왕성하였다. 부작용은 나타나지 않았다.

이 효과는 환자 24명에 대해서는 적당한 것으로 판명되었다. 이들은 4시간 이상 잠을 잘 수 있었다.

그리고, 이 약의 효력은 환자 19명에 대하여는 부적당한 것으로 밝혀졌다. 이들은 대부분이 우울증으로 인하여 고통을 받았다.

종전에 수면제를 복용한 경험이 있는 환자 92명을 대상으로 주관적 비교를 해본 결과, 본 발명에 의하여 처리된 로라제팜은 종전의 수면제 제제들보다 우수하거나 최소한 양호한 것으로 밝혀졌다.

이 본 발명에 의한 로라제팜의 일반적인 내성은 매우 양호한 것으로 판명지울 수 있다. 현기증 또는 때때로 두통으로 고통을 받는 환자들은, 평상시와 마찬가지로 통증으로 고통을 받았다.

지금까지의 경험을 기초로, 이 본 발명의 로라제팜은 광범위한 용도와 아울러 우수한 수면 및 매우 우수한 내성을 갖는 것으로 판명되었다. 각 성분들의 투여량을 줄임으로써, 보다 감성적으로 일어나는 경미한 불면등으로 치료할 수 있다. 그러나, 특히 고령 집단에 있어서 여러 가지 요인으로 인한 수면 상태의 지속 방해 내지 수면 방해는 심한 부작용이나 불합리한 반응을 일으키는 일이 없이 매우 유리한 영향을 받는다. 통상의 수면 보조제와 비교적 볼때 본 실험 제제들이 보다 유리한 것으로 밝혀졌다.

이 두 유효 물질의 투여량은 그들의 활성에 따라서 정해진다.

수년간 로라제팜을 수면제로 이용한 결고, 1mg의 단일 투여량은 효과와 내성간의 특히 양호한 비율을 나타낸다. 그러나, 로라제팜 1mg의 수면 효과는 종종 충분하지 못한 것으로 나타났다. 따라서, 투여량은 2-3mg으로 증대시키면 각 경우에 투여 대상자 각각의 주관적 판단에 따르면, 불유쾌한 부작용이 나타나는 것으로 밝혀졌다.

디펜히드라민 투여량은 25mg(염기 또는 산부가염으로서)으로 하면, 앞에서 위약(僞藥)과 비교 제시한 바와 같이, 고도의 수면 및 진정 효과(통상의 수면양 50-75이상의 증가 이상을 넘지 않음)를 나타내었다. 효과를 약간 증대시키면 입속이 건조해지고, 소변의 정체 및 안압(眼壓)증대와 같은 현저한 부작용을 감수하여야 한다.

이와 같은 현상으로 비추어 볼 때, 로라제팜 1-3중량부의 디펜히드라민 또는 디펜히드라민 산부가염에 의한 처리량은 25-75중량부로 하는 것이 좋다. 특히, 충분한 투여량을 위해서는, 로라제팜 1중량부를 대한 디펜히드라민 또는 디펜히드라민 산부가염 20-35중량부의 양으로 처리한다. 단일 투여량을 위해서는, 로라제팜 1-3mg을 디펜히드라민 또는 그의 염 25-100mg으로 처리한다.

바람직한 단일 투여량을 위해서는, 일반적으로 로라제팜 1mg을 디펜히드라민 또는 그의 염 20-35mg으로 처리한다. 이와 같이 처리된 투여 단위에서는 물질 고유의 부작용의 빈도 수가 현저히 낮게 나타난다.

그러므로, 이러한 투여량은 내성에 대한 최소한의 부담량이다. 한편, 이들의 효과는 실제로 발생하는 대부분의 경우에 대하여 충분하다. 통상, 고체 투여 제형에는, 이 두 활성 성분 이외에 무독성인 약리학적 담체물질, 예를 들어 옥수수 전분, 밀전분, 활석, 중탄산나트륨, 타르타르산, 시트르산, 스테아르산마그네슘 등을 첨가시킬 수도 있다. 일반적으로, 이 활성 성분과 첨가제의 혼합물을 압착시켜 타정한다. 이어서, 필요에 따라서는, 특히 소아용으로 할 경우에는 당의정으로 만들 수 있다.

좌약 제조용으로서는, 활성 성분들의 혼합물을 담체물질들과 좌약제와 혼합·융해하여 좌약 재료로 만들어 성형 또는 압착시킴으로써 좌약을 제제한다.

유체 투여 제형으로서는, 보통 디펜히드라민에 로라제팜을 현탁시킨 현탁수용액이 있다. 이 현탁액을 안정화시키기 위해서, 글리콜 또는 글리세린 에스테르와 아울러 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜과 같은 습윤제 또는 폴리올들을 첨가시킨다.

[실시예 1]

정 제

디펜히드라민 염화물 2.5Kg 및 로라제팜 100g을 옥수수 또는 감자 전분, 유당, 셀룰로오즈, 분말, 스테아르산마그네슘 및 활석과 함께 과립화시켜서, 로라제팜 1mg 및 디펜히드라민 염화물 25mg을 각각 함유하는 정제 100,000개를 압착하여 타정시켰다.

[실시예 2]

당의정

실시예1에 따라서 제조된 정제들에 당을 도포시켰다.

[실시예 3]

정 제

실시예1에 따라서 제조한 정제들을, 셀룰로오즈 유도체, 폴리메타크릴산 에스테르, 폴리비닐 피롤리돈 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리머들로 이루어진 박막을 도포시켰다.

[실시예 4]

정 제

디펜히드라민 살리실산염 6.47kg을, 실시예1에서 과립화시킨 로라제팜 100g과 혼합시킨 다음에 정제 200,000개를 압착하여 타정시켰다.

[실시예 5]

캡슐제

디펜히드라민 염화물 2.5kg 및 로라제팜 0.1kg을 실시예1과 같은 통상의 첨가제와 혼합시킨 다음에, 직접 또는 미리 과립화시킨 후에, 로라제팜 1mg 및 디펜히드라민 염화물 25mg을 각각 함유하는 경질 젤라틴 캡슘 100,000개로 충전시켰다.

[실시예 6]

좌 약

디펜히드라민 염화물의 미세 분말 2.5kg에 로라제팜의 미세 분말 0.1kg을, 수소가 첨가된 식용유로 이루어진 좌약제와 함께 혼합시켜서 로라제팜 1mg 및 디펜히드라민 염화물 25mg을 함유하는 좌약 100,000개를 성형시켰다.

Claims (3)

1. 로라제팜 1중량부를 디펜히드라민 또는 디펜히드라민 산부가염 10-75중량부로 혼합·처리시키는 것을 특징으로 하는, 로라제팜의 부작용을 감소시키는 방법.
2. 제1항에 있어서, 로라제팜과 디펜히드라민 또는 디펜히드라민 산부가염의 비(중량부)가 1 : 20 내지 1 : 35 중량부인 방법.
3. 제1항에 있어서, 로라제팜과 디펜히드라민 또는 디펜히드라민 산부가염의 비(중량부)가 1 : 25인 방법.