CN101573103A - 用于施用重量减轻药物的单位剂量包装和方法 - Google Patents

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dosage
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安东尼·A·麦金尼
加里·托尔夫森
爱柯德·韦伯
里克·索尔特罗
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Orexigen Therapeutics Inc
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Abstract

使用单位剂量包装施用药物的方法和体系，所述单位剂量包装包括具有第一药物和第二药物的第一单位剂量、具有第一药物和第二药物的第二单位剂量，其中所述第二单位剂量包括与所述第一单位剂量不同量的第二药物，并且单位剂量包装被配置成容纳所述第一单位剂量和所述第二单位剂量。在优选实施方案中，所述方法和体系用于施用重量减轻药物。

Description

用于施用重量减轻药物的单位剂量包装和方法
背景技术
[0001]该申请要求2006年11月9日提出的美国临时申请序号60/865,159的优先权，将其通过参考全部结合于此。
发明领域
[0002]本发明涉及用于施用药物组合物，优选但不限于可在个体中用于影响重量减轻、抑制食欲和/或治疗肥胖症相关病症的组合物的方法。
相关技术描述
[0003]肥胖症是一种病症，其特征在于过量脂肪在身体内的积累。肥胖症已经被认为是疾病的主要原因之一，并且正在成为世界性问题。来自肥胖症的并发症的增加情况，诸如高血压、非胰岛素依赖的糖尿病、动脉硬化、血脂异常、某些形式的癌症、睡眠呼吸暂停和骨关节炎，已经与一般群中增加的肥胖症情况相关。
[0004]在1994年之前，肥胖症一般被认为是心理问题。在1994发现脂肪抑制激素瘦蛋白产生了这样的认识，在某些情况下，肥胖症可以具有生物化学基础。该认识的必然结果是可以用化学方法实现肥胖症治疗的想法。从那以后，许多这样的化学治疗已经进入了市场。
[0005]治疗疾病或病症如肥胖症和相关病症的多种方法包括施用某些药物或其组合。例如，许多参考文献公开了将某些重量减轻制剂施用到需要其影响重量减轻的患者，所述重量减轻制剂包括抗惊厥药、阿片类拮抗药和/或去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)。参见，例如，美国专利申请公布号2004/0033965；2004/0198668；2004/0254208；2005/0137144；2005/0143322；2005/0181070；2005/0215552；2005/0277579；2006/0009514；2006/0142290；2006/0160750和2006/0079501，将其全部通过参考结合于此。
[0006]然而，以完全剂量施用某些药物，包括但不限于某些重量减轻制剂，可能最初引发不良副作用，因此患者可能不能忍受指示药物的完全剂量。该不耐性可以引起更严重的副作用和/或有效剂量和/或治疗程序的早期放弃。例如，与抗抑郁药组合施用抗惊厥药可以提供具有增强能力的组合以影响重量减轻，但是不一定减轻或除去可能伴随所述抗惊厥药的施用的初始的不良副作用。类似地，与抗抑郁药组合施用阿片类受体拮抗药可以提供具有增强能力的组合以影响重量减轻，但是不一定减轻或除去可能伴随所述阿片类拮抗药的施用的初始的不良副作用。
概述
[0007]现在已经开发了用于在减轻、减少和/或消除对患者的潜在的初始不良副作用的同时，施用有效量的药物制剂优选重量减轻制剂的方法和体系。一般地说，这些方法和体系包括在施用过程期间改变多组分制剂的一种或多种组分的剂量。例如，在一个实施方案中，两种药物重量减轻制剂中的一种药物的剂量是在随后给药期间从初始的低剂量逐渐增加到有效维持剂量。在优选实施方案中，减少不良副作用，增加患者的顺从性和舒适性，因此增加治疗计划的功效。
[0008]一个实施方案提供治疗疾病或病症的方法，例如，影响重量减轻、抑制食欲和/或治疗肥胖症相关的病症。所述方法包括将包括第一药物和第二药物的第一剂量施用到需要其的患者；和施用包括第一药物和第二药物的第二剂量，其中第二剂量包括与第一剂量不同量的第二药物。
[0009]另一个实施方案提供用于药物组合物的单位剂量包装。所述单位剂量包装包括包含第一药物和第二药物的第一单位剂量；包含第一药物和第二药物的第二单位剂量，其中第二单位剂量包括与第一单位剂量不同量的第二药物；和配置成容纳第一单位剂量和第二单位剂量的单位剂量包装。
[0010]另一个实施方案提供包装唑尼沙胺和纳曲酮的至少一种和安非他酮的组合的方法。所述方法包括提供容纳唑尼沙胺和纳曲酮的至少一种和安非他酮的单位剂量包装；并且将施用指示与单位剂量包装包装在一个单位剂量包装中。
[0011]这些及其它实施方案更具体地描述如下。
附图简述
[0012]从下面的描述和附图，所述实施方案的这些及其它方面将是显而易见的，其中类似的参考数字全部指的是类似的部分，其意欲说明并且不限制所述实施方案，并且其中：
[0013]图1A是单位剂量包装的一个实施方案中的单位室(unitcells)的正透视图。
[0014]图1B是单位剂量包装的一个实施方案中的单位室的后透视图。
[0015]图1C是单位剂量包装的一个实施方案中的单位室的后透视图。
[0016]图2A是具有两行单位室的单位剂量包装的一个实施方案的正透视图。
[0017]图2B是图2A中的单位剂量包装的后透视图。
[0018]图3A是具有两行单位室的单位剂量包装的一个实施方案的正透视图。
[0019]图3B是图3A中的单位剂量包装的后透视图。
[0020]图4A是显示四行单位室的单位剂量包装的一个实施方案的正透视图。
[0021]图4B是图4A中的单位剂量包装的后透视图。
[0022]图5A是在两行单位室之内含有四行单位室的单位剂量包装的一个实施方案的正透视图。
[0023]图5B是图5A中的单位剂量包装的后透视图。
[0024]图6A是附着有第二单位剂量包装的单位剂量包装的一个实施方案的正透视图。
[0025]图6B是图6A中的单位剂量包装的后透视图。
[0026]图7A是含有六行单位室和两列单位室的单位剂量包装的一个实施方案的正透视图。
[0027]图7B是图7A中的单位剂量包装的后视图。
[0028]图8A是附着有第二单位剂量包装的单位剂量包装的一个实施方案的正透视图。
[0029]图8B是图8A中的单位剂量包装的后透视图。
[0030]图9A是含有八行泡眼(blisters)和两列单位室的单位剂量包装的一个具体方案的正透视图。
[0031]图9B是图9A中的单位剂量包装的后视图。
[0032]应当理解，对于在这里描述和/或陈述的单位剂量包装，行(水平的)和列(垂直的)可以反转以便行变成列并且列变成行。这样一种转变在本公开内容的范围内，虽然作为惯例，该应用一般指的是水平作为行并且垂直作为列。
优选实施方案的详细说明
[0033]描述于此的优选实施方案一般地涉及用于在减轻、减少和/或消除对患者的潜在的初始不良副作用的同时，施用用于治疗疾病或病症(例如，影响重量减轻、抑制食欲和/或治疗肥胖相关的病症)的药物化合物的体系和方法。概括地，这些方法和体系涉及在施用过程期间改变多组分药物制剂的一个或多个组分的剂量。例如，在一个实施方案中，两种药物重量减轻制剂中的一种药物的剂量是在随后给药期间从初始的低剂量逐渐增加到有效维持剂量的。在优选实施方案中，减少不良副作用，增加患者顺从性和舒适性，并且因此增加治疗计划的功效。
[0034]药物制剂包括两个或多个作为离散的同时施用剂量或者作为单一剂型施用的药物组合物，其包括两种或多种活性成分或药物组合物，例如多层片剂。药物组合物是化合物(例如一种或多种药物)与另外的药物化合物诸如稀释剂或载体的混合物。药物组合物促进药物施用到生物体。可以通过将化合物与无机或有机酸反应而获得药物组合物，所述无机或有机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等。如这里所用的“药物”涉及已经得到FDA批准的活性成分和制剂两者，以及未得到FDA批准的那些。
[0035]在一些实施方案中，多层片剂是包括两种或多种药物层的药物制剂，所述药物层包括药物组合物和在两个或多个药物层的至少两层之间的中间层。所述中间层被配置成以比所述两个或多个药物层的至少两层基本上更高的溶解速率在体内溶解。新的多层片剂制剂描述在与本申请相同日期提出的题为“分层的药物制剂(LAYERED PHARMACEUTICALFORMULATIONS)”的共同未决申请中，将其通过参考全部结合于此。
[0036]如这里所描述的优选影响重量减轻、抑制食欲和/或治疗肥胖相关病症的治疗疾病或病症的方法，包括将一系列剂量施用到患者。例如，施用第一剂量包括施用第一药物和第二药物。每个药物可以单独地施用或每个药物可以是单一剂量的一部分，例如，胶囊或多层片剂。多种施用药物的技术存在于本领域中，包括但不限于，经口、注射、气雾剂、肠胃外和局部施用。第二剂量的施用包括施用第一药物和第二药物。第二施用中的第二药物的量是不同的，并且，在一个优选实施方案中，大于第一施用中的第二药物的量。在随后的施用中，第二药物的量可以增加直到达到有效维持剂量。
[0037]当以有效维持剂量施用时，一些药物可以导致初始的和/或严重的副作用。这样的药物可以与药物组合物中的其它药物结合以增强一种或两种药物的功效或耐受性(例如通过减少不良副作用)。当根据上面描述的体系和方法施用这样的药物制剂时，减少或除去在施用期间可能另外存在的副作用。
[0038]例如，用于在减少、减小和/或消除对于患者的潜在初始不良副作用的同时，影响重量减轻、抑制食欲和/或治疗肥胖相关病症的一些药物制剂包括连同抗惊厥药和/或阿片类受体拮抗药施用抗抑郁药。在一个优选实施方案中，包括抗抑郁药以及抗惊厥药或阿片类受体拮抗药的药物制剂在治疗肥胖时是有效的。包括抗抑郁药以及抗惊厥药或阿片类受体拮抗药的第一剂量在第一天施用。包括抗抑郁药以及抗惊厥药或阿片类受体拮抗药的第二剂量在第二天施用。第二剂量中的抗惊厥药或阿片类受体拮抗药的量相对于第一剂量是增加的。在每个随后的剂量中，增加抗惊厥药或阿片类受体拮抗药的量直到达到维持剂量。用这样的方式，患者可以变得习惯于药物制剂中存在的抗惊厥药或阿片类受体拮抗药的剂量的施用。于是患者不太可能具有初始的和/或严重的副作用，其可以另外伴随一定剂量的抗惊厥药或阿片类受体拮抗药以及有效治疗肥胖症相关病症的量的抗抑郁药。
[0039]为此目的，在一些实施方案中，采用单位剂量包装以促进这里所描述的方法。单位剂量包装包括用于治疗疾病或病症，优选用于影响重量减轻、抑制食欲和/或治疗肥胖症相关病症的药物的药物制剂。单位剂量包装包括包含第一药物和第二药物的第一单位剂量，以及包含第一药物和第二药物的第二单位剂量。在第二单位剂量中，第二药物的量不同于第一单位剂量中的第二药物的量。
[0040]图1图解单位剂量包装的实施方案。图1A显示单位室104的前侧100。每个单位室104含有至少一个具有包围药物组合物118的空腔的泡眼106。单位室104含有包含在单位室104之内的具体剂量的标记108(或用于施用单位剂量的指示)。单位室104也任意包括闭合的推过接头110和任选包括相应的打开的推过接头(push-through tab)114，其已经从单位室104的前侧100推动到后部，以打开泡眼106并且提供药物组合物118的通路。在一些实施方案中，不存在接头，并且将所述剂量推动通过用于分配的泡眼包装的覆盖物。
[0041]图1B显示单位剂量包装的背面102。该实施方案中的单位室104具有用于单位室104内所含的单一剂量的标记108，其中背面102上的标记108对应于单位剂量包装100的前侧上的标记108。图1B的实施方案中显示的是打开的推过接头114，之后它被向后剥离或除去以打开泡眼106。
[0042]在图1C中，单位剂量包装的背面102是用未打开的单位室112图解的，与打开和向后剥离的推过接头116对比，其容许从泡眼106分配所述药物组合物118。
[0043]在另一个实施方案中，图2A是附着到覆盖物206的单位剂量包装210的前侧。附着的覆盖物206折叠以借助于折痕204覆盖单位剂量包装210的前侧，所述折痕204将覆盖物206连接到单位剂量包装。单位剂量包装210含有至少一个具有空腔的泡眼106，其经过单位剂量包装210的前部伸出。在一些实施方案中，泡眼106是热成形的或冷成形的泡眼。
[0044]单位室上的多个泡眼形成行，诸如图2A中在箭头216之间图解的行，或在箭头208之间的行。一行泡眼216对应具体的药物成分或组合物的递增剂量。在一个实施方案中，在一行之内的单一泡眼106含有抗惊厥药和抗抑郁药的剂量组合。抗惊厥药的量在每个剂量中从行208的一端增加到相对末端，同时抗抑郁药的量在行208中包含的每一剂量中是恒定的。
[0045]任选地，推过接头202允许打开行216或行208中的单一泡眼106。例如，推过接头202容许通过利用钥匙、钢笔、钉、拇指甲或一些其它物体，将接头202从单位剂量包装210的前部推动通过单位剂量包装的后部而打开泡眼106。然后将单位剂量包装翻转并且将推过接头202剥去以暴露和/或除去单位剂量包装背板。然后，可以将另外包含在泡眼106内的剂量推动通过所述背板并且离开单位剂量包装的后部。备选地，将所述剂量推动通过没有任选接头的背板。本领域技术人员应当理解，所述泡眼可以在顶部或底部，并且相应地推动所述剂量经过所述包装的底部或顶部。
[0046]单位剂量包装由任何适合的材料构成。在一些实施方案中，用于打开单位室的指示被包括在附着于单位剂量包装的覆盖物206上。备选地，指示被包括在行208、行216之下，或在单位剂量包装210前部的任何部分上。在一些实施方案中，指示是从单位剂量包装分离的，但是被作为成套品(kit)的一部分与单位剂量包装一起被包括。指示也可以印刷在与单位剂量包装一起出现的包装上。在一些实施方案中，指示按照这些词句表达：(1)用钥匙、钢笔或拇指甲推过黑色半圆形；(2)将卡片翻转并且剥离接头以暴露箔；(3)推动塑料泡眼以分配。在一些实施方案中，文本“推(PUSH)”或它的一些变化位于打开泡眼的接头上。
[0047]图2B图解单位剂量包装214的后部。单位剂量包装214的后部由用于单位剂量包装的任何适合材料构成。例如，每个泡眼106的背板212可以包括连接到接头202并且还连接到泡眼106的半刚性的箔或其它材料。如上所述，当将接头202从单位剂量包装的前部推动至单位剂量包装的后部时，然后将接头202向后剥离，从而剥去背板212以暴露和/或允许从泡眼106推出药物组合物。备选地，省略所述接头并且在没有首先将它向后剥离的情况下将所述剂量推动通过背板。
[0048]在一些实施方案中，多种药物包含在单一泡眼之内，用于在特定时间释放。在其它实施方案中，单一泡眼仅含有单一药物，例如，单一剂量的一种或多种立即释放制剂。在这里使用术语“立即释放”用于表示立即释放制剂不配置成改变所述制剂的溶解性质。在一些实施方案中，所述一种或多种制剂包括一种或多种控制释放制剂。在这里以其一般意义使用术语“控制释放”，并且因而包括与改变它们的溶解性质的组分结合的制剂。“持续释放”制剂是一类控制释放制剂，其中已经添加成分，因此溶解性质比立即释放制剂的溶解性质延长更长一段时间。“单位剂量”是在单一剂量时采用的一种或多种药物的量。在一些实施方案中，单位剂量包括单一药物制剂或物理形式的药物组合，例如丸剂或胶囊。在一些实施方案中，单位剂量包括多个单独药物制剂或物理形式的药物组合，例如多个丸剂或胶囊。在一些实施方案中，单一药物以多个药物制剂或物理形式存在，例如丸剂或胶囊，作为单一单位剂量。在一些实施方案中，单位剂量可以包含在一个或多个泡眼之内。因而，在一些实施方案中，单一泡眼仅含有单一药物，例如，单一丸剂或胶囊中的单一剂量的持续释放唑尼沙胺。在其它实施方案中，单位剂量的持续释放唑尼沙胺可以包含在多个泡眼之内，例如，每一个含有一个或多个丸剂。因而，在一个实施方案中，单位剂量包装中的单一行或列之内的两或三个泡眼包括单一单位剂量的药物。
[0049]图3A图解一个实施方案，其中天标记302与时间标记304对应。天标记302另外对应含有单位剂量的单位室104。在该实施方案中，单一泡眼106包含在单位室104之内。在此实施方案中，一行泡眼308对应用于施用药物的特定时间标记304。如图3A中所示，某一天302对应一个或多个单位剂量对于患者的具体施用。例如，从行308和列306，第一单位剂量对应于在星期六的上午(AM)施用。在同一天稍后，从行310和列306(用于在夜晚时间施用)，患者接收第二单位剂量。因而，患者使用所述单位剂量包装以施用用于影响肥胖症的特定药物。
[0050]在一些实施方案中，对应于单位剂量的药物组合物包括多种药物。在这些实施方案中，特定的天302和时间304对应单一单位剂量。例如，在一系列单位剂量的一个实施方案中，每一剂量包括固定量的第一药物和固定量的第二药物。在一系列单位剂量的另一个实施方案中，每一剂量包括固定量的第一药物和变化剂量的第二药物。在一系列单位剂量的另一个实施方案中，每一剂量包括变化量的第一药物和变化量的第二药物。
[0051]在一些实施方案中，单位剂量包装上的单位剂量是顺序编号的，标有字母的，或数字和字母的组合，用于表明每一单位剂量的施用顺序。在一些实施方案中，顺序编号对应1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、...n，其中每一数字对应一部分，或全天、周、或月，其中“n”是有限数字。例如，在一个实施方案中，在形式上类似于图3A的单位剂量包装包括对应施用天数和次数的数字标记。在该实施方案中，不存在“天标记”或“时间标记”。
[0052]图3B图解图3A中图解的单位剂量包装的后部。
[0053]在单位剂量包装的另一个实施方案中，图4A图解一系列用于打开多个泡眼106的推过接头402。例如，在列412之内，来自行404和行406的泡眼将通过在接头414上牵拉而打开，从而除去下面关于图4B所论述的背板416。类似地，推过接头418将打开列412之内的两个泡眼106，一个来自行408并且一个来自行410。
[0054]图4B图解用于图4A中单位剂量包装的背板416。背板416便于推过接头402在单一时间打开多个泡眼。
[0055]在图5A中图解的单位剂量包装的另一个实施方案中，单位室104上的特定的天标记302各自对应用于施用药物的时间标记304。这里，用于施用药物所显示的时间标记304是上午(AM)和下午(PM)给药。在AM施用中，单位室104包括来自行502的单一泡眼106和来自行504的单一泡眼106。一行单位室104对应夜间施用。因而，在该实施方案中，行506内的每一单位室104含有用于特定药物组合物的夜间施用的两个泡眼106。
[0056]另外，在列508之内包括药物组合的单位剂量对应于星期六早晨施用和夜间施用。早晨施用包括来自行502的泡眼106和来自行504的泡眼106。来自行502、504的药物组合对应于用于星期六早晨施用的药物的单位剂量。
[0057]图5B图解图5A中图解的单位剂量包装的后部。
[0058]单位剂量包装的另一个实施方案图解在图6A中。所述实施方案显示通过折痕610附着到第一单位剂量包装601的第二单位剂量包装602。第一单位剂量包装601图解了包括四个泡眼106的行604，其中单一的推过接头606在行604之内打开全部泡眼106。类似地，第二单位剂量包装602含有多个排列成行和列的泡眼106。用于打开一行泡眼106的推过接头612显示在第二单位剂量包装602上。所述推过接头612将打开整个行，例如，第二单位剂量包装602上的行608。
[0059]如图6A中所图解，第二单位剂量包装602上的一行泡眼608含有两个泡眼106。第一单位剂量包装601上的一行泡眼604含有四个泡眼。因而，在一些实施方案中，单一单位剂量包装包括多个泡眼106。另外，如图6A中所图解，每一行泡眼106配置成被推过接头606或612打开。
[0060]图6B对应图6A中图解的单位剂量包装的背面。
[0061]单位剂量包装的另一个实施方案图解在图7A中。类似于图6A中图解的实施方案，第一单位剂量包装601通过折痕610附着到第二单位剂量包装。第一单位剂量包装601还通过折痕204附着到覆盖物206。在一些实施方案中，所述覆盖物包含指示表(instruction sheet)。在该实施方案中，第一单位剂量包装601对应单位剂量的AM施用，并且第二单位剂量包装602对应单位剂量的PM施用。
[0062]图7B图解图7A中的单位剂量包装的背面。
[0063]类似于图7A中图解的实施方案，图8A图解包括通过折痕204附着到覆盖物206的第一单位剂量包装601的一个实施方案。第一单位剂量包装601还通过折痕610附着到第二单位剂量包装602。这里，第二单位剂量包装602包括四个泡眼106的行804，其中单一行的泡眼106是通过单一推过接头612打开的。图8A图解的是，单一推过接头612打开第二单位剂量包装602上的行804之内的全部四个泡眼106。类似地，单一推过接头606打开第一单位剂量包装601上的泡眼106的行804。
[0064]图8B图解图8A中的单位剂量包装的后部。
[0065]在图9A中图解的另一个实施方案中，通过折痕204附着到覆盖物206的第一单位剂量包装对应时间标记304，具体而言是药物的AM施用。用于另一星期的AM剂量排列在第一单位剂量包装601上的单位室104中。如图8A中所示，打开单一推过接头606暴露对应于星期四AM施用的单位剂量的包含在行604之内的药物。类似地，推过接头612打开单位室104中的对应于星期六夜间的行804的全部泡眼106。在第一单位剂量包装601和第二单位剂量包装602上列出的每一天和时间对应不同的剂量。
[0066]图9B图解图9A中图解的单位剂量包装的背面。
[0067]在这里公开的任一实施方案中，用于治疗疾病或病症的活性药物成分可以选自下列的任一种化合物。
抗抑郁药和精神治疗药
[0068]如上所涉及，在一些实施方案中，用于治疗肥胖症或用于影响重量减轻的组合物包括抗抑郁药以及抗惊厥药和阿片类受体拮抗药的至少一种。在一些实施方案中，所述抗抑郁药包括多巴胺再摄取抑制剂或受体拮抗剂。多巴胺再摄取抑制剂的实例包括芬特明及其药用盐或前药。多巴胺受体拮抗剂的实例包括氟哌啶醇、奥卡哌酮、利培酮、奥氮平、喹硫平、氨磺必利和匹莫齐特及其药用盐或前药。在一些实施方案中，所述抗抑郁药包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂。去甲肾上腺素再摄取抑制剂的实例包括安非他酮、硫尼索西汀(thionisoxetine)、阿托西汀和瑞波西汀及其药用盐或前药。其它的实施方案包括其中所述抗抑郁药是多巴胺激动剂的那些。市场上可用的多巴胺激动剂包括卡麦角林、金刚烷胺、麦角乙脲、培高利特、罗匹尼罗、普拉克索和溴隐亭。在一些实施方案中，所述抗抑郁药包括血清素再摄取抑制剂，优选选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)。血清素再摄取抑制剂的实例包括氟西汀及其药用盐或前药。
[0069]在本说明书的全部公开内容中，术语“药用盐”指的是对于所施用的生物体不导致显著刺激并且不取消所述化合物的生物活性和性质的化合物制剂。可以通过将公开内容的化合物与无机酸反应而获得药物盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等。药物盐还可以通过将公开内容的化合物与碱反应以形成盐而获得，所述盐诸如铵盐，碱金属盐诸如钠或钾盐，碱土金属盐诸如钙或镁盐，有机碱的盐诸如二环己胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺及其与氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸等的盐。
[0070]术语“前药”指的是在体内转化成母体药物的试剂。前药经常是有用的，因为，在一些情况下，它们比母体药物更容易施用。例如，它们可以是经口服生物可用的，而所述母体不是。所述前药还可以在药物组合物中比所述母体药物具有改善的溶解度，或者可以证明增加的可感知性或更容易配制。
[0071]安非他酮，其化学名称是(±)-1-(3-氯苯基)-2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮，是市售为
Figure A20078004943000171
和的药物中的活性药物，并且通常作为盐酸盐施用。在本发明的全部公开内容中，无论何时使用术语“安非他酮”，应当理解所述术语包括安非他酮，作为游离碱，或作为其生理可接受的盐，或作为安非他酮代谢物或其盐。
[0072]适于包含在这里所描述的方法和组合物中的安非他酮代谢物包括安非他酮的赤氨基醇和苏氨基醇、安非他酮的赤氨基二醇、和安非他酮的吗啉醇代谢物。在一些实施方案中，安非他酮的代谢物是(±)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇。在一些实施方案中，代谢物是(-)-(2R*，3R*)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇，而在其它实施方案中，所述代谢物是(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇。优选地，安非他酮的代谢物是(+)-(2S，3S)-2-(3-氯苯基)-3，5，5-三甲基-2-吗啉醇，已知其通用名称为radafaxine。本公开内容的范围包括作为游离碱或作为其生理可接受的盐上述安非他酮代谢物。安非他酮的控制释放的安非他酮制剂在本领域中是已知的。参见，例如，美国专利6,905,708，其公开了配置成经过6至12小时期间在体内递送安非他酮的一天一次的剂量。
[0073]奥氮平，其化学名称是2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓，其用作精神治疗药，主要用于治疗精神分裂症、急性双相性精神障碍中的急性躁狂发作、双相性精神障碍中的维持治疗和与这些障碍两者有关的激动。在本发明的全部公开内容中，无论何时使用术语“奥氮平”，应当理解所述术语包括奥氮平，作为游离碱，或作为其生理可接受的盐，或作为奥氮平代谢物或其盐。
[0074]奥氮平显示线性动力学。它的排除半衰期在21至54小时范围内。稳态血浆浓度在大约一周后实现。奥氮平经历广泛的首过代谢，并且生物利用度不受食物影响。
[0075]所述精神治疗药可以选自由下列组成的组：米氮平、司普替林、帕罗西汀、文拉法辛、奥氮平、安非他酮、利培酮、拉莫三嗪、利培酮、锂盐、丙戊酸、以及药学上可接受的盐或其前药。在一些实施方案中，所述精神治疗药是抗抑郁药、抗偏头痛药(antimigrane)、抗双相性精神障碍药(antibipolar)、抗狂躁药物、情绪稳定剂、或抗癫痫药。抗抑郁药的实例包括帕罗西汀、米氮平以及安非他酮。抗双相性精神障碍药物的实例包括锂、丙戊酸盐、卡马西平(carbamezepine)、氧卡马西平、拉莫三嗪、噻加宾、奥氮平、氯氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮以及苯并二氮
Figure A20078004943000181
类。也包括这些药物的药学上可接受的盐或前药，上述药物的延长释放或控制释放制剂，以及上述药物的组合。
[0076]氟西汀是选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)，其化学名称是N-甲基-3-苯基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]-丙-1-胺，主要用于治疗抑郁(包括儿科抑郁)、强迫性-强制性障碍(在成人和儿童人群中)、神经性贪食症、惊恐症、月经前焦虑病症、疑病和身体畸形病症。在本发明的全部公开内容中，无论何时使用术语“氟西汀”，应当理解所述术语包括氟西汀，作为游离碱，或作为其生理可接受的盐，或作为氟西汀代谢物或其盐。
[0077]氟西汀具有大约72％的生物利用度，并且在6至8小时内达到峰值血浆浓度。它高度结合到血浆蛋白质，大部分是白蛋白。在健康成人中，它的排除半衰期范围在1至3天-在单一剂量以后-到4至6天(在长期使用以后)，并且在具有肝病的成人中延长。诺氟西汀的半衰期更长(在长期使用以后16天)。所述药物的完全排泄可持续数星期。
[0078]SSRI可以选自氟西汀、氟伏沙明、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、依地普仑、西布曲明、度洛西汀和文拉法辛，及其药用盐或其前药。在一些实施方案中，所述SSRI是氟西汀或其药用盐或其前药。
[0079]氟西汀具有大约24小时的生理半衰期，而纳曲酮的生理半衰期是约1.5小时。然而，它们的代谢物可以证明超过24小时的半寿命。因而，在一些情况下，可能有益的是每天施用一种剂量的氟西汀，连同全天施用两或三种或更多剂量的纳曲酮(下述)。纳曲酮也可以是以时间释放制剂的形式，其中将所述剂量施用一天一次，但是纳曲酮在全天或在12小时期间的过程中逐渐进入血流。
[0080]在施用氟西汀和纳曲酮的个体中，抑制了强迫性强制性病症的症状。在施用氟西汀和纳曲酮的个体中，减少了与强迫性强制性病症有关的不利事件。与通过单独施用氟西汀和纳曲酮所预期的那些的影响相比，施用氟西汀和纳曲酮两者对于强迫性强制性病症的影响是协同作用的。
[0081]更新一代的抗抑郁药包括选择性血清素再摄取抑制剂(例如，氟西汀、氟伏沙明、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、和依地普仑)、文拉法辛、度洛西汀、奈法唑酮、米安色林司普替林、维喹啉曲唑酮、氰帕明和米氮平。
[0082]芬特明是多巴胺再摄取抑制剂的实例，化学名称是2-甲基-1-苯基丙-2-胺和2-甲基-安非他明。在全部公开内容中，无论何时使用术语“芬特明”，应当理解所述术语包括芬特明，作为游离碱，或作为其生理可接受的盐，或作为芬特明代谢物或其盐。
抗糖尿病药
[0083]在一些实施方案中，抗糖尿病药包括缩二胍、萄糖苷酶抑制剂、胰岛素、美格列奈、磺酰脲或噻唑烷。在一些实施方案中，缩二胍包括二甲双胍盐酸盐。在一些实施方案中，萄糖苷酶抑制剂包括阿卡波糖和米格列醇。胰岛素的实例包括人胰岛素、猪胰岛素、牛胰岛素、牛-猪胰岛素、不同来源的胰岛素，诸如重组体DNA和动物来源，以及常规的，NPH，和
Figure A20078004943000191
类型的胰岛素。胰岛素的其它实例包括多种形式的胰岛素(例如NPH和常规的人和猪胰岛素)的混合物。胰岛素的其它实例包括赖脯胰岛素鱼精蛋白(Insulin Lispro Protamine)和胰岛素注射剂(rDNA来源)的混合物、人胰岛素低精蛋白悬浮液(Human Insulin Isophane Suspension)和人胰岛素注射剂的50/50(或70/30)混合物、NPH人胰岛素低精蛋白悬浮液和人胰岛素注射剂(rDNA)的70/30混合物、甘精胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、以及与其它成分诸如锌晶体或在磷酸盐缓冲液中混合的胰岛素。胰岛素可以来自酿酒酵母或其它来源。美格列奈的实例包括那格列奈和瑞格列奈。磺酰脲的实例包括格列美脲、格列本脲(glyburide)、格列本脲(glibenclamide)、格列喹酮、格列齐特、氯磺丙脲、1-丁基-3-对甲苯磺酰基脲、甲磺吖庚脲和格列吡嗪。噻唑烷的实例包括罗格列酮和吡格列酮。也包括上述药物的延长释放制剂，以及上述药物和药用盐或其前药的组合。
[0084]如上所述，在某些实施方案中，所述抗糖尿病药是二甲双胍。二甲双胍，其化学名称是1-(二氨基亚甲基)-3，3-二甲基-胍，经常用于治疗2型糖尿病，尤其是在伴随肥胖症和胰岛素抵抗的时候。也已经证明二甲双胍减少糖尿病的心血管并发症。
抗惊厥药
[0085]在一些实施方案中，所述抗惊厥药选自由下列组成的组：唑尼沙胺、托吡酯、戊巴比妥钠、劳拉西泮、氯硝西泮、氯氮卓、噻加宾、加巴喷丁、磷苯妥英、苯妥英、卡马西平、balproate、非尔氨酯、左乙拉西坦、奥卡西平、拉莫三嗪、甲琥胺和乙琥胺(ethosuxmide)。
[0086]唑尼沙胺是市售的抗惊厥药，指示作为用于具有部分发作癫痫的成人的附属治疗。在不受任何特定理论限制的情况下，相信抗癫痫药活性的机理呈现为：(1)钠通道阻滞；和(2)向内的T-型钙发生的减少。另外，唑尼沙胺结合到GABA/苯并二氮杂卓受体络合物，不产生氯化物流的改变。另外，唑尼沙胺促进5-羟色胺能和多巴胺能的神经传递，并且对于碳酸酐酶具有弱的抑制作用。
[0087]已经显示唑尼沙胺在存在原发肥胖症的患者中引起显著的重量减轻(可与市售的重量减轻药物相比较)。已经假定，唑尼沙胺对于血清素、多巴胺和碳酸酐酶的CNS浓度的影响造成该效果。存在这样的证据，在这里，唑尼沙胺增加血清素和多巴胺合成速率。存在另外的证据，认为唑尼沙胺刺激多巴胺D2受体。
[0088]可以以立即释放的、控制释放的和/或持续释放的片剂或凝胶形式配制唑尼沙胺。这容许患者新指定的唑尼沙胺在数天时期内增加d到剂量水平上。该剂型增加容许患者避免一些不利的副作用，所述副作用已经显示在唑尼沙胺初始施用到患者的期间。一些初始的副作用包括身体休克。虽然用唑尼沙胺的完全剂量开始的患者将在一定时期内适应所述剂量，但是伴随使身体初始休克的不利副作用可以用一种方法避免，在所述方法中，剂量在数天时期内增加。
[0089]在含有药物诸如安非他酮的药物制剂中，通过在一定时期内增加剂量而施用持续释放唑尼沙胺的方法可以减少身体休克，同时还具有用于预防重量增加和/或治疗肥胖症的最大效果。
[0090]在一些实施方案中，所述抗抑郁药和所述抗惊厥药大约同时施用。在其它实施方案中，所述抗抑郁药在所述抗惊厥药之前施用。在更其它的实施方案中，所述抗抑郁药在所述抗惊厥药之后施用。
[0091]在某些实施方案中，单独施用所述抗抑郁药和所述抗惊厥药。在其它的实施方案中，第一化合物和抗惊厥药相互共价连接，以便它们形成单一的化学实体。然后将所述单一化学单位消化并代谢成两个单独的生理活性的化学实体，其中一个是抗抑郁药，另一个是抗惊厥药。
[0092]在本公开内容的单位剂量包装中发现的药物制剂类型包括适于包装在泡眼之内的形式，所述泡眼包括凝胶胶囊和片剂。
[0093]虽然将在逐个药物基础上确定精确剂量，但是大多数情况下，可以关于所述剂量进行一些一般化。安非他酮、唑尼沙胺及其组合的适合单位剂量的一些说明公开在下列中：2005年11月28日提交的美国临时专利申请号60/740,034；2006年7月19日提交的60/832,110；2006年8月4日提交的60/835,564；和2005年8月1日提交的美国专利申请11/194,201，题为“安非他酮和用于影响重量减轻的第二化合物的组合(COMBINATION OF BUPROPION AND A SECOND COMPOUND FORAFFECTING WEIGHT LOSS)；将这些通过参考全部结合于此，以及之前提到的美国专利公布号2005/0215552；和2006/0079501。
[0094]在一些实施方案中，所述抗惊厥药是γ-氨基丁酸(GABA)抑制剂，GABA受体拮抗剂或GABA通道调节剂。关于“GABA抑制剂”，它指的是或者通过防止GABA结合到GABA受体，或通过使这样的结合作用最小化而减少细胞中GABA生产、减少GABA从细胞的释放、或减少GABA对于它的受体的活性的化合物。GABA抑制剂可以是5-HT1b激动剂或抑制NPY/AgRP/GABA神经元活性的另一种试剂。另外，所述GABA抑制剂可以抑制AgRP基因的表达，或所述GABA抑制剂可以抑制AgRP的生产或释放。然而，应当理解，5-HT1b激动剂可以在不作为GABA途径的抑制剂的情况下抑制NPY/AgRP/GABA神经元(以及因此的活化的前阿黑皮素原(pro-opiomelanocortin)(POMC)神经元)。
[0095]在某些其它实施方案中，所述GABA抑制剂增加POMC基因的表达。在这些实施方案的一些中，所述GABA抑制剂增加POMC蛋白质的生产或释放。在这些实施方案的某些其它实施方案中，GABA抑制剂增加对于POMC表达神经元的活性。
[0096]在一些实施方案中，所述GABA抑制剂是托吡酯。托吡酯，其化学名称是2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸盐，经常用于治疗癫痫、林-戈(Lennox-Gastaut)综合征(引起癫痫和发育延迟的病症)、神经性疼痛、双相性精神障碍、包括无节制饮食的减少的肥胖症、酒精中毒、外伤后应激病症、幼儿痉挛、神经性贪食或强迫性-强制性病症，或帮助戒烟或防止偏头痛。一般地，托吡酯的初始剂量低并且以缓慢的步骤增加。通常的初始剂量是以2个单独的剂量每天25至50mg。推荐增量改变，但是通常在25mg和50mg/1或2周之间。用于维持治疗的普通剂量是100到200mg/天。
阿片类受体拮抗药
[0097]在某些实施方案中，阿片类拮抗药在哺乳动物中拮抗μ-阿片类受体(MOP-R)。所述哺乳动物可以选自由下列组成的组：小鼠、大鼠、兔、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、母牛、灵长类如猴、黑猩猩和猿，以及人。
[0098]在一些实施方案中，所述阿片类拮抗药选自由下列组成的组：阿维莫泮、norbinaltorphimine、纳美芬、纳洛酮、纳曲酮、甲基纳曲酮和烯丙吗啡，以及其药用盐或前药。
[0099]在其它实施方案中，所述阿片类拮抗药是部分阿片类激动剂。该类别的化合物具有在阿片类受体的一些激动剂活性。然而，因为它们是弱激动剂，所以它们作为实际的拮抗药起作用。部分阿片类激动剂的实例包括pentacozine、丁丙诺啡、烯丙吗啡、丙吡胺和洛非西定。
[0100]纳曲酮(17-(环丙基甲基)-4，5α-环氧-3，14-二羟基吗啡喃-6-酮)是阿片类受体拮抗药，主要用于处理醇依赖性和阿片类依赖性。μ-亚型选择性阿片类拮抗药诸如纳曲酮也具有作为用于治疗肥胖症(Glass，M.J.；Billington，C.J.；Levine，A.S.神经肽(Neuropeptides)1999，33，350)和CNS病症(Reneric，J.P.；Bouvard，M.P.CNS药物(CNS Drugs)1998，10，365)的试剂的显著的当前利益。
[0101]纳曲酮作为它的盐酸盐商售，纳曲酮盐酸盐，商品名为REVIATM。REVIATM是纳曲酮的立即释放制剂，具有50mg强度。非常快速地，典型为约1小时的Tmax达到立即释放纳曲酮的最大血清浓度。立即释放纳曲酮可以诱导副作用诸如恶心，其可归因于最大血浆浓度水平(Cmax)。
[0102]持续释放纳曲酮制剂已经公开在2006年6月5日提交的美国临时专利申请序号60/811,251中；和2006年8月29日提交的60/841,114中，将其通过参考全部结合于此。在一些实施方案中，纳曲酮的口服剂型有效提供50mg立即释放纳曲酮片剂的大约75％至大约125％之间的AUC。在一些实施方案中，纳曲酮的口服剂型提供一定量的阻滞剂赋形剂，其有效地提供Cmax，所述Cmax小于或等于50mg立即释放纳曲酮片剂的大约80％的Cmax。
[0103]通过在这里提供的指导而获得信息的本领域技术人员可以配制这里所描述的口服剂型。例如，本领域技术人员可以配制包括一定量的纳曲酮的口服剂型，其有效提供50mg立即释放纳曲酮片剂的大约75％至大约125％之间的AUC，和一定量的适当阻滞剂赋形剂，其有效提供Cmax，所述Cmax小于或等于50mg立即释放纳曲酮片剂的Cmax的大约80％。此外，给定在这里提供的指导，本领域技术人员可以配制具有药效分布的口服剂型，其特征在于覆盖大于或等于下丘脑中的大约80％的阿片类受体。
持续释放唑尼沙胺和持续释放安非他酮
[0104]可以以多种方式制造包括持续释放唑尼沙胺和安非他酮的药物制剂，例如，通过将持续释放唑尼沙胺的颗粒或珠与安非他酮或持续释放安非他酮相互混合，然后以通常的方式从所述混合物形成片剂。
[0105]唑尼沙胺与安非他酮组合的药物制剂可用于治疗多种病症。例如，实施方案提供一种方法，所述方法用于在个体中影响重量减轻、增加能量消耗、增加饱胀感、和/或抑制个体的食欲，包括识别需要其的个体以及施用有效量的持续释放唑尼沙胺和安非他酮。在一些实施方案中，所述持续-释放唑尼沙胺和安非他酮大约同时施用。在其它实施方案中，所述持续释放唑尼沙胺是在安非他酮之前施用。在更其它的实施方案中，所述持续-释放唑尼沙胺是在安非他酮之后施用。在其它的实施方案中，施用所述化合物之一，同时施用另一个化合物。
持续释放唑尼沙胺和持续释放纳曲酮
[0106]在一些实施方案中，纳曲酮包括立即释放纳曲酮或持续释放纳曲酮的制剂。可以以多种方式制造包括持续释放唑尼沙胺和纳曲酮的药物制剂，例如，通过将持续释放唑尼沙胺的颗粒或珠与纳曲酮或持续释放纳曲酮相互混合，然后以通常的方式从所述混合物形成片剂。
[0107]可以和纳曲酮组合使用持续释放唑尼沙胺药物制剂以治疗多种病症。例如，实施方案提供一种方法，所述方法用于在个体中影响重量减轻、增加能量消耗、增加饱胀感、和/或抑制个体的食欲，包括识别需要其的个体以及施用有效量的持续释放唑尼沙胺和纳曲酮。在一些实施方案中，所述持续-释放唑尼沙胺和纳曲酮大约同时施用。在其它实施方案中，所述持续释放唑尼沙胺是在纳曲酮之前施用。在更其它的实施方案中，所述持续-释放唑尼沙胺是在纳曲酮之后施用。在其它的实施方案中，施用所述化合物之一，同时施用另一个化合物。
持续释放安非他酮和持续释放纳曲酮
[0108]在一些实施方案中，纳曲酮包括立即释放纳曲酮或持续释放纳曲酮的制剂。在一些实施方案中，安非他酮包括立即释放或持续释放安非他酮的制剂。在多种公开的实施方案中使用包括安非他酮和纳曲酮两者的药物制剂。
[0109]持续释放安非他酮可以与纳曲酮用于药物制剂中以治疗多种病症。例如，一个实施方案提供一种方法，所述方法用于在个体中影响重量减轻、增加能量消耗、增加饱胀感，和/或抑制个体的食欲。所述方法包括识别需要其的个体以及施用药物制剂中的有效量的持续释放安非他酮和纳曲酮。在一些实施方案中，大约同时施用安非他酮和纳曲酮。在其它实施方案中，在纳曲酮之前施用安非他酮。在更其它的实施方案中，在纳曲酮之后施用安非他酮。在其它的实施方案中，施用所述化合物之一，同时施用另一个化合物。
实施方案
[0110]在一个实施方案中，治疗疾病或病症的方法包括识别遭受所述病症或在所述病症危险中的患者。在一些实施方案中，所述疾病或病症选自由下列组成的组：影响重量减轻、抑制食欲和治疗肥胖症相关的病症。在一个实施方案中，所述方法包括将包括第一药物和第二药物的第一剂量施用到需要其的患者，并且施用包括第一药物和第二药物的第二剂量，其中所述第二剂量包括不同于第一剂量的量的第二药物。
[0111]在一些实施方案中，第二剂量包括比第一剂量中的第二药物量更大量的第二药物。在其它的实施方案中，所述第二剂量包括比第一剂量更小量的第二药物。在一些实施方案中，所述第二剂量包括不同于第一剂量的量的第一药物。在一些实施方案中，包含在第二剂量中的第一药物比第一剂量中的量大。在其它的实施方案中，包含在第二剂量中的第一药物量比第一剂量中的量小。在一些实施方案中，包括在第二剂量中的第一药物比第一剂量中的量大，并且包含在第二剂量中的第二药物比第一剂量中的量大。在一些实施方案中，包括在第二剂量中的第一药物比第一剂量中的量大，并且包括在第二剂量中的第二药物比第一剂量中的量小。在一些实施方案中，包括在第二剂量中的第一药物比第一剂量中的量小，并且包括在第二剂量中的第二药物比第一剂量中的量小。在任一项所述实施方案中，第一和/或第二药物的量的改变可以在第三、第四、第五、第六、第七或更多剂量中继续，直到达到所需量，在这样的点，所述量保持在随后剂量中。具有增加的或减少的量的一种药物的剂量数目可以与具有增加的或减少的量的另一种药物的剂量数目不同或相同。本领域技术人员将理解，这里所描述的实施方案不局限于两种药物组合，而是可以包括3、4、5、6种或更多种药物，每一种单独增加、减少或保持剂量中的药物量。
[0112]在一些实施方案中，肥胖症相关病症是选自下列的至少一种：肥胖症、高血压、糖尿病、血脂异常、高血糖症、与戒烟有关的重量增加、和与精神治疗药物使用有关的重量增加。在一些实施方案中，所述第二剂量包括比第一剂量更大量的第二药物。在一些实施方案中，第一药物包括抗抑郁药。在一些实施方案中，所述抗抑郁药包括安非他酮。在一些实施方案中，所述安非他酮包括控制释放安非他酮。在一些实施方案中，所述控制释放安非他酮包括持续释放安非他酮。在一些实施方案中，第二药物包括抗惊厥药。在一些实施方案中，所述抗惊厥药包括唑尼沙胺。在一些实施方案中，唑尼沙胺包括控制释放唑尼沙胺。在一些实施方案中，控制释放唑尼沙胺包括持续释放唑尼沙胺。在一些实施方案中，第二药物包括阿片类拮抗药。在一些实施方案中，所述阿片类拮抗药包括纳曲酮。在一些实施方案中，所述纳曲酮包括控制释放纳曲酮。在一些实施方案中，控制释放纳曲酮包括控制释放纳曲酮。
[0113]在一些实施方案中，第一药物包括抗抑郁药并且第二药物包括抗惊厥药。在一些实施方案中，所述抗抑郁药包括安非他酮并且所述抗惊厥药包括唑尼沙胺。在一些实施方案中，第一药物包括抗抑郁药并且第二药物包括阿片类拮抗药。在一些实施方案中，所述抗抑郁药包括安非他酮并且所述阿片类拮抗药包括纳曲酮。
[0114]在一些实施方案中，所述方法还包括识别正处于因为施用抗惊厥药而遭受不利副作用的危险中的患者。在一些实施方案中，所述方法还包括识别正处于因为施用阿片类拮抗药而遭受不利副作用的危险中的患者。
[0115]在一些实施方案中，所述方法还包括打开单位剂量包装，所述单位剂量包装包括第一剂量和第二剂量。在一些实施方案中，所述单位剂量包装包括泡眼包装。在一些实施方案中，所述方法还包括施用包括第一药物和第二药物的第三剂量，其中所述第三剂量包括比第二剂量更大量的第二药物。在一些实施方案中，所述方法还包括从单位剂量包装除去第一剂量和第二剂量。在一些实施方案中，施用第一剂量包括施用包括第一药物和第二药物的片剂。在一些实施方案中，所述片剂包括多个层。在一些实施方案中，所述片剂是三层片剂。在一些实施方案中，单一泡眼包括多种药物，其中每一种药物是以物理分开形式物理分开的，例如，两种或多种片剂、胶囊、丸剂等。
[0116]在一些实施方案中，施用随后组合的第一药物和第二药物的随后给药。在一些实施方案中，每一随后组合增加第二药物的剂量，例如，增加每一随后组合的第一药物和第二药物中的第二药物剂量直到达到完全剂量的第二药物。用这样的方式，个体可以通过上述方法变得适应第一药物和第二药物的完全剂量组合，并且避免在最初施用了完全剂量的情况下可能发生的许多不良副作用。另外，避免了不良副作用减少肥胖症药物的早期放弃，并且增加了影响个体中重量减轻的可能性。
[0117]在一个实施方案中，用于药物制剂的单位剂量包装包括包含第一药物和第二药物的第一单位剂量；包含第一药物和第二药物的第二单位剂量，其中第二剂量包括不同于第一剂量的量的第二药物；和配置成容纳第一单位剂量和第二单位剂量的单位剂量包装。
[0118]在一些实施方案中，所述第二剂量包括比第一剂量更大量的第二药物。在一些实施方案中，第一药物包括抗抑郁药。在一些实施方案中，所述抗抑郁药包括安非他酮。在一些实施方案中，所述安非他酮包括持续释放安非他酮。在一些实施方案中，第二药物包括抗惊厥药。在一些实施方案中，所述抗惊厥药包括唑尼沙胺。在一些实施方案中，唑尼沙胺包括持续释放唑尼沙胺。在一些实施方案中，第二药物包括阿片类拮抗药。在一些实施方案中，所述阿片类拮抗药包括纳曲酮。在一些实施方案中，所述纳曲酮包括持续释放纳曲酮。
[0119]在一些实施方案中，第一药物包括抗抑郁药并且第二药物包括抗惊厥药。在一些实施方案中，所述抗抑郁药包括安非他酮并且所述抗惊厥药包括唑尼沙胺。在一些实施方案中，第一药物包括抗抑郁药并且第二药物包括阿片类拮抗药。在一些实施方案中，所述抗抑郁药包括安非他酮并且所述阿片类拮抗药包括纳曲酮。
[0120]在一些实施方案中，单位剂量包装包括至少一个泡眼，并且所述至少一个泡眼容纳第一药物和第二药物两者。在一些实施方案中，所述单位剂量包装包括泡眼包装。在一些实施方案中，第一单位剂量和第二单位剂量的至少一种是包括第一药物和第二药物的多层片剂。在一些实施方案中，所述多层片剂是三层片剂。
[0121]因而，在一些优选实施方案中，所述多层片剂可用于治疗肥胖症和/或用于影响重量减轻。一些优选实施方案包含抗抑郁药和抗惊厥药的至少一种。其它优选实施方案包含抗抑郁药和阿片类受体拮抗药的至少一种。其它优选实施方案包含抗惊厥药和阿片类受体拮抗药的至少一种。其它优选实施方案包含抗惊厥药和抗糖尿病药的至少一种。
[0122]在一些实施方案中，所述药物的一种或多种包括纳曲酮，并且所述药物的一种或多种包括氟西汀。在另一个实施方案中，所述药物的一种或多种包括奥氮平，并且所述药物的一种或多种包括唑尼沙胺。在另一个实施方案中，所述药物的一种或多种包括二甲双胍，并且所述药物的一种或多种包括唑尼沙胺。在另一个实施方案中，药物的一种或多种包括芬特明，并且所述药物的一种或多种包含托吡酯。
[0123]在一些实施方案中，药物制剂中存在一种药物增强所需的生理效应和/或减少药物制剂中一种或多种其它药物的不希望的生理效应。在一些实施方案中，药物制剂中存在一种或多种药物增强所述药物所需的生理效应，超过在单独施用时的可比较的药物剂型中的一种或多种药物的附加生理效应。
[0124]在这里提到的任何药物的药物剂型可以以多种方式和多种剂型配置，以便改变药物的溶解速率。例如，一种类型的控制释放药物制剂是持续释放药物制剂。持续释放药物剂型可以含有多种赋形剂，诸如阻滞赋形剂(也称为释放变调剂)和/或填充剂，以这样的方式将其选择并结合到制剂中，以便在体内条件下，与另外可比较的快速释放制剂相比，延缓所述制剂的溶解速率(并且因此减缓唑尼沙胺的溶解和/或释放)。因而，“可比较的”立即释放制剂是这样的制剂，其基本上和控制释放制剂一致，不同之处在于，将它在基本上相同的条件下配置成提供立即释放而不是控制释放。
[0125]如本文中所使用，术语“立即释放”表示未配置成改变活性成分(例如，唑尼沙胺、安非他酮、纳曲酮、奥氮平、芬特明、托吡酯、二甲双胍、氟西汀)溶解特性的制剂。例如，立即释放药物制剂可以是不含有为了改变溶解特性而已经包括的成分的药物制剂。因而，立即释放制剂包括为了药物在标准溶解试验中基本上完全溶解而花费小于30分钟的药物制剂。如这里所用的术语“标准溶解试验”，是根据美国药典第24版(UnitedStates Pharmacopeia 24th edition)(2000)(USP24)，第1941-1943页，在利用在其中描述的装置2，锭子转速为100rpm，并且溶解介质为水，在37℃，或者其它试验条件基本上等同的情况下进行的试验。术语“控制释放”在这里是以其普通意义使用的，并且因而包括与组分相结合的药物制剂以改变它们的溶解特性。“持续释放”制剂是一种控制释放制剂，其中已经将成分加入到药物制剂，因此活性成分的溶解特性比另外可比较的立即释放制剂在更长的时段上延长。控制释放制剂因而包括为了所述药物在标准溶解试验，即表示体内释放特性的条件中基本上完全溶解在药物制剂中而花费30分钟以上的药物制剂。
[0126]在一个实施方案中，包装唑尼沙胺和纳曲酮的至少一种和安非他酮的组合的方法包括，提供容纳唑尼沙胺和纳曲酮至少一种和安非他酮的单位剂量包装；和将施用指示与单位剂量包装一起包装在单位剂量包装中。
[0127]在一些实施方案中，所述安非他酮包括持续释放安非他酮。在一些实施方案中，唑尼沙胺包括持续释放唑尼沙胺。在一些实施方案中，所述纳曲酮包括持续释放纳曲酮。在一些实施方案中，将施用指示包装在单位剂量包装中包括将指示印刷到单位剂量包装上。在一些实施方案中，所述单位剂量包装包括泡眼包装。
[0128]在一些实施方案中，该方法由医疗专业人员例如医师或医院雇员实现。医疗专业人员将第一药物和第二药物的每个剂量，“单位剂量”(如本文中所限定)，施用到需要这样治疗的个体。每个随后的单位剂量组合含有增加剂量的第二药物直到达到第一药物与第二药物组合的完全剂量。
[0129]在所述方法的一个实施方案中，医疗专业人员采用单位剂量包装。所述单位剂量包装含有许多“单位剂量”，每个提供特定药物制剂的单一施用。在一些实施方案中，所述药物制剂包括第一药物和第二药物的具体组合。所述药物制剂可以是单一丸剂、胶囊、片剂等，或可以是多个丸剂、胶囊、片剂等。单位剂量包装中的每个随后的药物制剂增加第二药物的剂量直到达到完全剂量。用这样的方式，在第一施用，医疗专业人员从单位剂量包装除去第一药物制剂剂量并且将所述第一剂量施用到个体。在第二施用，医疗专业人员从单位剂量包装除去第二药物制剂剂量并且将所述第二剂量施用到个体。在随后的施用，医疗专业人员除去并且施用随后的药物制剂剂量直到达到与第一药物组合的第二药物剂量。因而医疗专业人员能够执行所述方法的一个实施方案。
[0130]另一个实施方案提供用于在没有医疗专业人员的恒定监督情况下的由个体执行所述方法的系统。为个体提供包含单位剂量包装的单位剂量包装。所述单位剂量包装包括许多剂量，每个剂量提供一种药物制剂。药物制剂包含第一药物和第二药物的多种组合。在优选实施方案中，所述剂量安置在单位剂量包装之内，以便每个随后的药物制剂含有增加量的与恒定量的第一药物组合的第二药物，例如，直到达到第二药物的完全剂量。在第一天时，所述个体从单位剂量包装除去第一药物制剂并且摄取它。在第二天时，基于单位剂量包装的结构，所述个体除去第二药物制剂并且摄取它。在一些实施方案中，每个随后剂量顺序标记数字或字母，或两者的组合。在一些实施方案中，每个随后的剂量对应天或时间标记。在优选实施方案中，单位剂量包装中的第二药物制剂和每个随后的制剂包含增加量的第二药物直到达到完全剂量。单位剂量包装的一些实施方案也包含对于个体的用于施用每个随后的药物制剂的指示。个体变得习惯于增加的药物制剂剂量。因而，个体可以使用单位剂量包装以减少或避免与施用影响重量减轻的第一药物和第二药物的完全剂量组合有关的许多初始的不良副作用。
[0131]具有单位剂量包装对于消费者可以是方便的，所述单位剂量包装对于施用一种或多种药物指定特定的时间长度。例如，特定的单位剂量包装可以包含一个月的单位剂量。另一种单位剂量包装可以包含一周的单位剂量。另一种单位剂量包装可以包含两天以上的单位剂量。单位剂量包装也可以包含表示较短时间长度的可分开的条。例如，表示两周以上的单位剂量包装可以包含两个以上的部分，可以将所述部分分开以形成单独的单位剂量包装。
[0132]单位剂量包装的某些实施方案是本领域已知的。参见，例如，美国专利号3,942,641，其中指出单位剂量包装包括以连续的邻接的顺序的安排容纳表示每天的单位剂型的药物制剂的那些，如果根据与其包装的指示使用，则其导致适当制剂以适当时间施用。例如，这样一种单位剂量包装可以包含单独泡眼囊(“泡眼”)，用于保存在单一单位剂型的每一个中。在适当的时间，将所述单位剂型通过易碎的保持层人工分配。其它单位剂型的保存不受这样的分配的影响。适当的符号放置在单位剂量包装或单位剂量包装上，如果需要，引导或指导其使用者正确使用包含在其中的药物制剂。例如，如果如此需要，则提供星期的日期，各种指示，等。
[0133]在一些实施方案中，单位剂量包装包括多个泡眼。泡眼包含单位剂量。因而，包含至少一种第一药物和第二药物的药物制剂的单位剂量是从单位剂量包装施用的。在一些实施方案中，单一泡眼含有第一药物和第二药物两者的单位剂量。在其它实施方案中，单一泡眼含有第一药物的单位剂量或第二药物的单位剂量。(在后者情况下，相应的泡眼可以含有另一种的相应剂量。)
[0134]在一些实施方案中，单位剂量包装是泡眼包装、丸剂盒或药物分配器。丸剂盒的实例包括夹卡丸剂载体、钥匙环丸剂盒、胶囊形的丸剂盒、中空项链分配器、每周的组织器、组织器立方体、气密盒和中空表袋(pocket watch)。药物分配器的实例包括某些类型的单位剂量包装，其以特定的顺序容纳某些药物用于精确的施用。在一些实施方案中，单位剂量包装具有容纳具体的单位剂量和/或包括适于施用到患者的处方药物的药物制剂组合的隔室。一些单位剂量包装包括用于药物施用的指示。
[0135]在一些实施方案中，将所述剂量提供至少每天一次、两次或三次达一套时期，所述时期可以是至少、至少约、小于、小于约、等于或在下列之内的任何范围之间：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或30个连续日，或至少、至少约、小于、小于约、等于或在下列之内的任何范围之间：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或30个连续周，或至少、至少约、小于、小于约、等于或在下列之内的任何范围之间：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或30个个连续月。描述于此的任何药物制剂中的药物量包括至少、至少约、小于、小于约、等于或在下列之内的任何范围之间的量：0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000、1500、2000、3000、4000或5000mg。
[0136]在一个实施方案中，用于药物制剂的单位剂量包装包括包含第一药物和第二药物的第一单位剂量；包含第一药物和第二药物的第二单位剂量，其中第二剂量包括不同于第一剂量的量的第二药物；和配置成容纳第一单位剂量和第二单位剂量的单位剂量包装。
[0137]在一些实施方案中，第二单位剂量包括比第一单位剂量更大量的第二药物。在一些实施方案中，第一药物或第二药物包括抗抑郁药。在一些实施方案中，所述抗抑郁药包括安非他酮。在一些实施方案中，所述安非他酮包括持续释放安非他酮。在一些实施方案中，第一药物或第二药物包括抗惊厥药。在一些实施方案中，所述抗惊厥药包括唑尼沙胺。在一些实施方案中，唑尼沙胺包括持续释放唑尼沙胺。在一些实施方案中，第一药物或第二药物包括阿片类拮抗药。在一些实施方案中，所述阿片类拮抗药包括纳曲酮。
[0138]在一些实施方案中，第一药物包括安非他酮并且第二药物包括唑尼沙胺。在一些实施方案中，第一药物包括安非他酮并且第二药物包括纳曲酮。在一些实施方案中，第一药物包括氟西汀并且第二药物包括纳曲酮。在一些实施方案中，第一药物包括奥氮平并且第二药物包括唑尼沙胺。在一些实施方案中，第一药物包括抗糖尿病药并且第二药物包括唑尼沙胺。在一些实施方案中，所述抗糖尿病药包括二甲双胍。在一些实施方案中，第一药物包括抗托吡酯并且第二药物包括芬特明。在一些实施方案中，单位剂量包装包括泡眼并且泡眼含有第一药物和第二药物两者。
[0139]在一些实施方案中，第一药物和第二药物选自由下列组成的组：唑尼沙胺、安非他酮、纳曲酮、芬特明、托吡酯、二甲双胍、奥氮平、氟西汀、和其任何组合，前药或盐。在一些实施方案中，第一药物和第二药物是单一物理形式的一部分。在一些实施方案中，所述单一物理形式是多层片剂。在一些实施方案中，所述多层片剂是三层片剂。在一些实施方案中，单位剂量包装包括第一泡眼和第二泡眼，其中第一泡眼容纳第一药物并且第二泡眼容纳第二药物。在一些实施方案中，所述单位剂量包装包括泡眼包装。
[0140]在一个实施方案中，将药物制剂提供到患者的方法包括：提供用于药物制剂的单位剂量包装，其中单位剂量包装配置成容纳第一单位剂量和第二单位剂量，其中第一单位剂量包括第一药物和第二药物，其中第二单位剂量包括第一药物和第二药物，并且其中第二单位剂量包括不同于第一单位剂量的量的第二药物。
[0141]在一些实施方案中，所述方法还包括：识别具有肥胖症相关病症的患者，其中所述肥胖症相关病症选自由下列组成的组：肥胖症、高血压、糖尿病、脂质异常、与戒烟有关的重量增加和与使用精神治疗药物有关的重量增加。在一些实施方案中，所述第二剂量包括比第一剂量更大量的第二药物。
[0142]在一些实施方案中，第一药物或第二药物包括抗抑郁药。在一些实施方案中，第一药物或第二药物包括抗惊厥药。在一些实施方案中，第一药物或第二药物包括阿片类拮抗药。在一些实施方案中，第一药物或第二药物包括抗糖尿病药。在一些实施方案中，第一药物和第二药物选自由下列组成的组：唑尼沙胺、安非他酮、纳曲酮、芬特明、托吡酯、抗糖尿病药、奥氮平、氟西汀、和其任何组合、前药或盐。
[0143]在一些实施方案中，所述方法还包括识别正处于因为施用抗惊厥药而遭受不利副作用的危险中的患者。在一些实施方案中，所述方法还包括识别正处于因为施用阿片类拮抗药而遭受不利副作用的危险中的患者。在一些实施方案中，所述方法还包括打开单位剂量包装，所述单位剂量包装包括第一剂量和第二剂量。在一些实施方案中，所述单位剂量包装包括泡眼包装。
[0144]在一些实施方案中，单位剂量包装包括第三单位剂量并且，其中第三剂量包括比第二剂量更大量的第二药物。在一些实施方案中，提供单位剂量包装包括从单位剂量包装除去第一剂量和第二剂量。在一些实施方案中，提供单位剂量包装包括将包含第一药物和第二药物的片剂施用到患者，其中所述片剂包括多个层。在一些实施方案中，所述片剂是三层片剂。
[0145]本领域技术人员应当理解，在不背离本发明范围的情况下，可以进行多种修改和改变。这样的修改和改变意欲落入如后附权利要求所限定的本发明的范围之内。

Claims (46)

1.一种用于药物制剂的单位剂量包装，所述单位剂量包装包括：
第一单位剂量，所述第一单位剂量包括第一药物和第二药物；
第二单位剂量，所述第二单位剂量包括所述第一药物和所述第二药物，其中所述第二单位剂量包括与所述第一单位剂量不同量的所述第二药物；和
单位剂量包装，所述单位剂量包装配置成容纳所述第一单位剂量和所述第二单位剂量。
2.权利要求1的单位剂量包装，其中所述第二单位剂量包括比所述第一单位剂量更大量的所述第二药物。
3.权利要求1的单位剂量包装，其中所述第一药物或所述第二药物包括抗抑郁药。
4.权利要求3的单位剂量包装，其中所述抗抑郁药包括安非他酮。
5.权利要求4的单位剂量包装，其中所述安非他酮包括持续释放安非他酮。
6.权利要求1的单位剂量包装，其中所述第一药物或所述第二药物包括抗惊厥药。
7.权利要求6的单位剂量包装，其中所述抗惊厥药包括唑尼沙胺。
8.权利要求7的单位剂量包装，其中所述唑尼沙胺包括持续释放唑尼沙胺。
9.权利要求1的单位剂量包装，其中所述第一药物或所述第二药物包括阿片类拮抗药。
10.权利要求9的单位剂量包装，其中所述阿片类拮抗药包括纳曲酮。
11.权利要求1的单位剂量包装，其中所述第一药物包括安非他酮并且所述第二药物包括唑尼沙胺。
12.权利要求1的单位剂量包装，其中所述第一药物包括安非他酮并且所述第二药物包括纳曲酮。
13.权利要求1的单位剂量包装，其中所述第一药物包括氟西汀并且所述第二药物包括纳曲酮。
14.权利要求1的单位剂量包装，其中所述第一药物包括奥氮平并且所述第二药物包括唑尼沙胺。
15.权利要求1的单位剂量包装，其中所述第一药物包括抗糖尿病药并且所述第二药物包括唑尼沙胺。
16.权利要求15的单位剂量包装，其中所述抗糖尿病药包括二甲双胍。
17.权利要求1的单位剂量包装，其中所述第一药物包括托吡酯并且所述第二药物包括芬特明。
18.权利要求1的单位剂量包装，其中所述单位剂量包装包括泡眼并且所述泡眼容纳所述第一药物和所述第二药物两者。
19.权利要求1的单位剂量包装，其中所述第一药物和所述第二药物选自由下列组成的组：唑尼沙胺、安非他酮、纳曲酮、芬特明、托吡酯、二甲双胍、奥氮平、氟西汀及其任何组合、前药或盐。
20.权利要求19的单位剂量包装，其中所述第一药物和所述第二药物是单一物理形式的一部分。
21.权利要求20的单位剂量包装，其中所述单一物理形式是多层片剂。
22.权利要求21的单位剂量包装，其中所述多层片剂是三层片剂。
23.权利要求1的单位剂量包装，其中所述单位剂量包装包括第一泡眼和第二泡眼，其中所述第一泡眼容纳所述第一药物并且所述第二泡眼容纳所述第二药物。
24.权利要求1的单位剂量包装，其中所述单位剂量包装包括泡眼包装。
25.一种包装唑尼沙胺和纳曲酮的至少一种和安非他酮的组合的方法，所述方法包括：
提供容纳所述唑尼沙胺和所述纳曲酮的所述至少一种和所述安非他酮的单位剂量包装；和
将施用指示与所述单位剂量包装一起包装在一个单位剂量包装中。
26.权利要求25的方法，其中所述安非他酮包括缓释安非他酮。
27.权利要求25的方法，其中所述唑尼沙胺包括持续释放唑尼沙胺。
28.权利要求25的方法，其中所述纳曲酮包括持续释放纳曲酮。
29.权利要求25的方法，其中将施用指示包装在所述单位剂量包装中包括将指示印刷到所述单位剂量包装上。
30.权利要求25的方法，其中所述单位剂量包装包括泡眼包装。
31.一种将药物制剂提供到患者的方法，所述方法包括：
提供用于药物制剂的单位剂量包装，
其中所述单位剂量包装被配置成容纳第一单位剂量和第二单位剂量，
其中所述第一单位剂量包括第一药物和第二药物，
其中所述第二单位剂量包括所述第一药物和所述第二药物，和
其中所述第二单位剂量包括与所述第一单位剂量不同量的所述第二药物。
32.权利要求31的方法，所述方法还包括识别具有肥胖症相关病症的患者，其中所述肥胖症相关病症选自由下列组成的组：肥胖症、高血压、糖尿病、血脂异常、与戒烟有关的重量增加和与使用精神治疗药物有关的重量增加。
33.权利要求31的方法，其中所述第二剂量包括比所述第一剂量更大量的所述第二药物。
34.权利要求31的方法，其中所述第一药物或所述第二药物包括抗抑郁药。
35.权利要求31的方法，其中所述第一药物或所述第二药物包括抗惊厥药。
36.权利要求31的方法，其中所述第一药物或所述第二药物包括阿片类拮抗药。
37.权利要求31的方法，其中所述第一药物或所述第二药物包括抗糖尿病药。
38.权利要求31的单位剂量包装，其中所述第一药物和所述第二药物选自由下列组成的组：唑尼沙胺、安非他酮、纳曲酮、芬特明、托吡酯、抗糖尿病药、奥氮平、氟西汀及其任何组合、前药或盐。
39.权利要求31的方法，所述方法还包括识别处在施用抗惊厥药而遭受不利副作用的危险中的患者。
40.权利要求31的方法，所述方法还包括识别处在施用阿片类拮抗药而遭受不利副作用的危险中的患者。
41.权利要求31的方法，所述方法还包括打开单位剂量包装，所述单位剂量包装包括所述第一剂量和所述第二剂量。
42.权利要求31的方法，其中所述单位剂量包装包括泡眼包装。
43.权利要求31的方法，其中所述单位剂量包装包括第三单位剂量并且，其中所述第三剂量包括比所述第二单位剂量更大量的所述第二药物。
44.权利要求31的方法，其中提供所述单位剂量包装包括从所述单位剂量包装除去所述第一剂量和所述第二剂量。
45.权利要求31的方法，其中提供单位剂量包装包括将包括所述第一药物和所述第二药物的片剂施用到所述患者，其中所述片剂包括多个层。
46.权利要求45的方法，其中所述片剂是三层片剂。
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PB01 Publication
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