TW200829235A - Methods for administering weight loss medications - Google Patents

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200829235 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於投予醫藥組合物之方法，該等醫藥組人物 較佳為（但不限於）用於在個體中影響體重減輕、抑制食欲 及/或治療肥胖症相關性病況的組合物。 • 【先前技術】 ^ 肥胖症係一種以過量脂肪蓄積於體内為特徵的病症。肥 胖症已被視為一個造成疾病之主導原因且其作為全球性問 Γ 題出現。由肥胖症引發之併發症（例如，高血壓、非胰島 素依賴性糖尿病、動脈硬化、脂質代謝障礙、某些形式之 癌症、睡眠性呼吸暫停及骨關節炎）的病例增加係與肥胖 症在一般人群中之病例增加相關。 在1994年之前，肥胖症通常被視為心理問題。在1994年 脂肪靜態激素來普汀（leptin)之發現使人們認識到在某些情 況下肥胖症可具有生物化學基礎。由此認識所得出推論係 如下觀念：可藉由化學方法實現肥胖症治療。自彼時起， 許多此類化學洽療進入市場。 治療疾病或病況（例如，肥胖症及相關病況）之各種方法 * 涉及投予某些藥物或其組合。舉例而言，許多參考文獻揭 、 不對需要其之患者投予某些減肥調配物（包含抗痙攣劑、 類鴉片拮抗劑及/或去甲腎上腺素再攝取抑制劑⑺以)）以影 響體重減輕。參見（例如）美國專利公開申請案第 2004/0033965 號、第 2004/0198668號、第 2004/0254208 號、 第 2005/0137144號、第 2005/0143322號、第 2005/0181070號、 126482.doc 200829235 第 2005/0215552號、第 2005/0277579號、第 2006/0009514號、 第 2006/0142290號、第 2006/0160750號及第 2006/0079501號， 所有該等案件之全文均以引用方式併入本文中。 然而’以全劑量投予某些醫藥劑（包括但不限於某些減 肥調配物）開始可能會招致不良副作用，以致於患者不能 夠耐受全劑畺之指定藥物。此不耐性可導致更嚴重的副作 用及/或過早地廢棄有效劑量及/或治療程序。舉例而言，

抗痙攣劑與抗抑鬱劑之組合的投予會提供具有影響體重減 輕之增強旎力的組合，但不一定會減少或消除可伴隨該抗 痙攣劑投予之初始不良副作用。類似地，_片受體#抗 劑與抗抑f劑之組合的投予可提供具有影響體重減輕之增 強此力的組合’但不_定會減少或消除可伴隨該類鸦片枯 抗劑投予之不良副作用。 【發明内容】 ; 一，凹市w如初（較隹為減肥 调酉己物別時可減少、最小化及/或消除對患者之潛在初始 :=τ及系、统。一般而言，此等方法及系統涉 及在技予過程中改變多組份 量。舉例而言，在一實施❹士種或多種組份之劑 Λ Μ 在後績投予期間，將含有 兩種柰物之減肥調配物的一種藥 增加至有效維持劑量。在 ㈣低劑量逐漸 並增_順應性及舒適減少不良副作用 -# ^ #.] M At ^ ☆ 如阿治療方案之功效。 實細例知仏一種治療疾病 輕 '抑制食欲乃/々、二汰 内，凡（例如，影響體重減 及或治療肥辟症相關性病況)之方法。該方 126482.doc 200829235 法包括對需要其之患者投予包 示 条物及第二華物之篦 一劑量；及投予包含該第一荜物 ” 旦^^ 糸物及该弟二藥物之第二劑 篁，其中該第二劑量與該第一劑 物。 "彳里包含不同量之該第二藥 另-實施例提供一種用於醫藥組合物之單位劑量包裝。 該單位劑量包裝包括包含第_藥物及第二藥物之第一單位 劑量；包含該第一藥物及該第二藥物之第二單位劑量，其

中該第二單位懸與該第—單位劑量包含不同量之該第二 藥物；及經構造以容納該第—單位劑量及該第二單位劑： 的單位劑量包裝。 另一實施例提供-種包裝安非它酮（buprGpic)n)與峻尼沙 胺（zonisamide)和納曲酮（naUrex〇ne)中至少一種之組合的 方法。該方法包括提供可容納該安非它酮及該唑尼沙胺和 該:曲財至少—種之單位劑量包裝；並將投予說明書與 該單位劑量包裝一起包裝於一單位劑量包裝内。 下文將更詳細地闡述此等及其他實施例。 【實施方式】 一般而言，本文所述較佳實施例係關於投予用於治療疾 病或病况（例如，影響體重減輕、抑制食欲及/或治療肥胖 症相關性病況）之醫藥化合物同時減少、最小化及/或消除 對患者之潛在初始不良副作用的系統及方法。一般而言， 此等方法及系統涉及在投予過程中改變多成分醫藥調配物 的種或多種成分之劑量。舉例而言，在一實施例中，在 後績投予期間’將含有兩種藥物之減肥調配物的一種藥物 126482.doc 200829235 片1J里自初始低劍詈 y f ^ _ 逐漸增加至有效維持劑量。在鲈#眘# 例中，減少不良吲於m 蜊里在較佳實施 γ 4 用並增加患者順應性及舒適感，進而 拯冋治療方案之功效。 進而 種西樂調配物肖 華袓人物孫 < 、種或更夕種醫藥組合物，該等醫 梁、、且口物係以獨立投予劑量 ^或彳包含兩種或更多 種/丨生成刀或醫藥組合物之單一 早d 1 (例如，多層錠劑）投 :西樂組合物係若干化學化合物（例如，—種或多種藥 :二若干額外醫藥化合物(例如，稀釋劑或載劑)之混合 。邊醫樂組合物有利於將該藥物投予有機體。醫藥組合 物可藉由使化合物與無機酸或有機酸(例如，氫氯酸、氫 溴酸、硫酸、硝酸、磁醅、 月政石件酉夂、甲石頁酸、乙磺酸、對甲苯磺 酸、水楊酸及諸如此類）反應來獲得。本文所用"藥物”係指 又到FDA獲准使用之活性成分及調配物以及彼等尚未受到 FDA獲准使用者。 在某些實施例中，多層錠劑係一種醫藥調配物，其包括 兩個或更多個包含醫藥、组合物之醫藥層及介於該兩個或更 多個醫藥層之至少兩個層之間的中間層。該中間層經構造 以使其在活體内以較該兩個或更多個醫藥層之至少兩個層 實質為咼之溶解速率溶解。新穎多層錠劑調配物闡述於標 題為 LAYERED PHARMACEUTICAL FORMULATIONS之同 在申請的申請案（與本申請案在同日提出申請）中，該案件 之全文以引用方式併入本文中。 如本文所述治療疾病或病況（較佳為影響體重減輕、抑 制食欲及/或治療肥胖症相關性病況）之方法包括對患者投 126482.doc 200829235 予一糸列劑量。舉例而言 n卜 技予弟一劑量包括投予第一藥 物及弟二藥物。每一種 备々々 糸物可刀別投予或者對於（例如）膠 :、夕層錠劑而言，每一種藥物可為單一劑量的一部分。 細内已有多種投予藥物之技術’包括(但不限於)經口、注 予二：谬、非經腸及局部投予。第二劑量之投予包括投 ::樂物及該第二藥物。該第二藥物在第二次投予中 次投藥中之數量更1 : )較該第二藥物在第一 在後績投藥中，可增加該第二藥物 之數置直至達成有效維持劑量。 物在以有效維持劑量投予時可能會招致初始及/ 或嚴重副作用。在臀藥 在酉▲組合物中，此等藥物可與其他藥物 -口 乂提向一種或兩種荦 減少不良副作用)。4= 性(例如，藉由 醫藥調配物時，^田/:文所述系統及方法投予此等 副作用。 ，粒或消除原本可能在投藥期間出現的 胖!:=病響體重減輕、抑制食欲及㈣肥 在初始不良1作用少、最小化及/或消除對患者之潛 痙攣劑及二某些醫藥調配物涉及抗抑營劑聯合抗 ^=及/或_片受體拮抗劑之 中，包含兮扣&抛 ％平乂 1土貝知例 —z几P鬱劑與該抗痙攣劑或該類鵪片受體抄r硎 之醫藥調配物可右兮Α、Λ & Α又體抬抗劑 該抗抑營劑盘治症。在第一天，投予包含 量。在第:亥抗癌擎劑或該類鴻片受體拮抗劑之第-劑 鴻片受體::劑包卩麵該抗痙擎劑或該類 弟一Μϊ。相對於第一劑量，增加該抗 126482.doc 200829235 痙攣劑或該類鴆片受體拮抗劑在第二劑量中之數量。在斤 續劑量中’增加該抗痙擎劑或該類鸦片受體二= 从里直至達成維持劑量。以此方式，患者可習慣於存於醫 樂调配物中抗痙攣劑或類鴉片受體拮抗劑之劑量的投予。 因而’患者不太可能會出現可能原本伴隨可有效治：肥胖 症相雜病況量之抗痙攣劑或_片受體拮抗劑及抗抑營 劑的劑篁出現的初始及/或嚴重副作用。 Γ 出於實踐目的’在某些實施例中，採用單位劑量包裝以 利於本文所述方法。單位劑量包療疾病或病 況（較佳詩影響體重隸、抑制食欲及/或治療肥胖症相 關性病況)之藥物的醫藥調配物。單位劑量包裝包括包含 第-藥物及第二藥物之第一單位劑量以及包含該第一藥物 及該第二藥物之第二單位劑量。在該第二單位劑量中，該 第二藥物之數量不同於該第二藥物在該第一單位劑量中之 數量。 圖1Α表明單位劑量包裝之實施例。圖1Α展示單位單元 104之刖側100。每一單位單元1〇4含有至少一個泡罩1〇6及 封閉醫藥組合物118之空腔。單位單元104含有指明單位單 :104内所含具體劑量（或用於投予單位齊|量之說明書）之標 鐵\〇8。單位單元104視情況亦包括閉合推啟式突舌110且 視情況包括對應的打開推啟式突舌114，纟已經自單位單 兀104之則側100推至背側以打開泡罩ι〇6並獲取醫藥組合 物118纟某些實施例中，該突舌不存在，且經由泡罩包 裝覆蓋物推出該劑量以供分配。 126482.doc -11 - 200829235 圖1Β展示單位劑量包裝之背側102。在此實施例中，單 位單元1 04具有指明單位單元1 〇4内所含單一劑量之標籤 ，其中背側102上之標籤ι〇8對應於單位劑量包裝1〇〇之 前側上的標籤10 8。圖1Β之實施例展示在推啟式突舌脫殼 或去除以打開泡罩1 〇6之前的打開推啟式突舌丨丨4。 在圖1C中，藉助對比未打開單位單元112與打開及脫殼 推啟式突舌116(可自泡罩1〇6分配醫藥組合物118)來表明該 單位劑量包裝之背側102。 Γ 在另一實施例中，圖2A係與蓋206連結之單位劑量包裝 之前侧。藉助連接蓋206與單位劑量包裝之折痕2〇4折 璺所連結蓋2 0 6以覆蓋單位劑量包裝之前側2 i 〇。該單位劑 量包裝210含有至少-個泡罩及突向單位劑量包裝21〇 :方之空腔。編實施例中，該等泡罩1〇6係 冷成型泡罩。 二…早70上之複數個泡罩形成若干列，例如，在圖

L ,、:表明的位於兩箭頭216之間或位於兩箭頭·之間的 泡罩216之列對應於遞增 物。在一個眘於一 里之特疋醫樂成分或組合 牡调實知例中，一列内之罝—、办® t Λ人 量之枋卢鑾如 早泡罩106含有組合劑 至另一端之每-劑型中Η 以之里在自列2〇8一端 #入孓中曰加，而抗抑鬱劑之量在列208內 所含每一劑型中係怪定的。 M 208内 視情況，推啟式突舌2〇 泡罩舉例而言，推啟_中之單— 筆、插針、姆指指甲# f大舌Μ2可猎由使用密胡、 曰S 〃些其他物體自單位劑量包裝之前 126482.doc 12 200829235 面210推啟突舌202經過該單位劑量包裝之後面來打開泡罩 隨後翻轉該單位劑量包裝並剝離推啟式突舌2〇2以暴 露及/或去除單位劑量包襄背襯。隨後可將泡罩⑽内所含 另-劑量經由該背襯推出並自該單位劑量包裝之背面取 出。或者，將該劑量經由背襯推出而不使用可選突舌。一 名熟習此項技術者應理解：該等泡罩可位於頂部或底部且 邊劑量可相應地自該包裝之底部或頂部推出。 早位劑量包裝可由任一適宜材料製成。在某些實施例 中關於打開單位單疋之說明書包含於與該單位劑量包裝 連結之蓋206上。或去，大万，丨，ΛΟ · ^ 在列208、列216下方或在單位劑 里包衣210刖®之任一部分上包含說明書。| $些實施例 中，說明書與該單位劑量包裝分別作為套組之部分包含。 亦可將說明書打印在與單位劑量包裝一起供給之包裝上。 在某二實細例中’ 3兒明書沿著此等程序闡述：⑴用密钥、 筆或拇指指甲推啟黑色半圓圈；⑺將卡片翻轉並剝離突舌 以暴露鋁簿；（3)推動塑料泡罩以便分配。在某些實施例 中文本PUSH $其某_變化形式位& & | t $ 舌上。 圖2B表明單位劑量包裝之背面2i4。單位劑量包裝之背 :川係由任一適用於單位劑量包裝之材料製成。舉例而 口每個’包罩106之背襯212可包含與突舌202以及泡罩1〇6 、妾半⑺丨生鋁省或其他材料。如前文所闡明，當突舌 02自.亥單位劑$包裝之前面推至該單位劑量包裝之背面 寺則自月面剝落突舌202，剥離背襯2丨2以暴露及/或將 126482.doc -13- 200829235 該醫藥組合物自泡罩106推出。或者，省略該突舌且無需 首先將突舌自背面剝落即可將劑量經由背襯推出。 在某些實施例中’在單—泡罩内含有多種在特定時間時 釋放之藥物。在其他實施例中，單—泡罩只含有單一藥 物，舉例而言，一種或多種即刻釋放調配物之單一劑量。 術語”即刻釋放”在本文中用於特指即刻釋放調配物之構造 不會改變該調配物之溶解特性曲線。在某些實施例中，_ 種或多種調配物包括-種或多種控制釋放調配物。術語 "控制釋放"係以其常用含義在本文中使用，且因此包括與 可改變其溶解特性曲線之成分組合的調配物。”持續釋放” 調配物係-種控制釋放調配物，其中添加各種成分以便於 溶解特性曲線在較即刻釋放調配物之時間為長的時間内伸 展。因此，在某些實施例中，單一泡罩只含有單一藥物， 舉例=言，持續釋放唾尼沙胺之單一劑量。在其他實施例 中，单位劑量之持續釋放嗤尼沙胺可包含於多個泡罩中。 因此，在-個實施例中，位於單位劑量包裝之單一列或行 内之兩個或三個泡罩可包括單一單位劑量之藥物。 圖3A表明其中日期標籤3〇2與時間標籤3〇4對應之實施 例。曰期標籤3〇2亦對應於含有單位劑量之單位單元104。 ;在此實施例中，單—泡罩1〇6包含於單位單元_中。在該 呑兒明性實施例中，、为罢。Λ。 罩308之列與投予藥物之 籤304對應。如圖3八中 疋卞 某一日302與投予患者的一個 或^固早位劑量對應。舉例而言，在列3〇8及行3〇6中，第 早位劑里與星期六之趟投藥對應。稍後，在同一天， 126482.doc -14- 200829235 在列310及行306中（用於在傍晚時間投予）中，患者接受第 一單位劑ϊ。因此，患者使用單位劑量包裝以投予影響肥 胖症之特殊藥物。 在某些實施例中，與單位劑量對應之醫藥組合物包含複 數種萬物。在彼等實施例中，特定曰期3 μ及時間3料與單 單位劑里對應。舉例而言，在一系列單位劑量的一個實 =例中，每一劑量包含固定量之第一藥物及固定量之第二

藥物。在-系、列單位劑量的另_實施例中，每—劑量包含 固疋里之第一藥物及變化劑量之第二藥物。在一系列單位 蜊里的另實施例中，每一劑量包含變化量之第一藥物及 變化量之第二藥物。 圖3Β表明圖3Α中所表明單位劑量包裝之背面。 在早位劑量包裝的另一實施例中，圖4Α表明-系列用於 打開複數個泡罩106之推啟式突舌術。舉例而言，在行 内可藉由推動突舌414以去除下文所述背襯416(參照 式突舌418可打開行412内之兩個泡罩1()6, _個來自列彻 且一個來自列4 1 0。 圖4 B表明圖4 A之單位劑晉白壯从北、 里匕哀的月襯416。該背襯416 容許推啟式突舌402—次打開多個泡罩。 在圖5A所表明單位劑量包裝 衣I另實％例中，皁位單元 1〇4上之特定日期標籤302各自 目”技予樂物之時間標籤3〇4 對應。在此，所示用於投予藥 物之呤間標鐵304係ΛΜ及 PM投樂。在AM投藥中，單位 早凡104包括來自列502之單 126482.doc -15. 200829235 一泡罩106及來自列504之 與傍晚投藥對應。因此， 104在列506内含有兩個用 罩 106。 單一泡罩106。單位單元1〇4之列 在此實施例中，每一單位單元 於特定醫藥組合物傍晚投藥之泡 而且位於订508内包含若干藥物之組合的單位劑量與 星期六之早上投藥及傍晚投藥對應。早上投藥包括一個^ 自列之泡罩1G6及-個來自列遍之泡罩⑽。來自列 502、列504之藥物的組合與用於星期六早上投藥之藥物的 單位劑量對應。 圖5B表明圖5 a中所表明單位劑量包裝之背面。 單位劑量包裝之另一實施例表明於圖6八中。該實施例展 示藉由折痕6H)與第-單位劑量包裝6〇1連結之第二單位劑 量包裝602。第一單位劑量包裝6〇1表明包含4個泡罩⑽之 列604 ’其中單一推啟式突舌咖可打開位於列⑼4内之所 有泡罩106。類似地，第二單位劑量包震6〇2含有多個分成 若干列及行排列之泡罩106。在㈣二單位劑量包裝6〇2上 展示用於打開一列泡罩106之推啟式突舌612。推啟式突舌 612可打開一整列，例如’位於該第二單位劑量包裝6〇2上 之列608。 如圖6A中所表明，一列位於第二單位劑量包裝6〇2上的 泡罩608含有兩個泡罩106。一列位於第一單位劑量包裝 6(H上的泡罩604含有4個泡罩。因此，在某些實施例中’ 單一單位劑量包裝包含許多泡罩1〇6。而且，如圖6a中所 表明，每一列泡罩1〇6經組構，以便可藉由推啟式突舌6〇6 126482.doc -16- 200829235 或6 12而打開。 圖6B對應於圖6A中所表明單位劑量包裝之背側。 單位劑量包裝之另一實施例表明於圖7八中。類似於表明 於圖6A中之實施例，第一單位劑量包裝6〇ι藉由折痕㈣連 、結第二單位劑量包裝。第-單位劑量包裝601亦藉由折痕 204連結蓋206。在某些實施例中，該蓋包括說明卡。在此 實施例中’第-單位劑量包裝6()1與單位劑量之AM投藥對 應且第二單位劑量包裝602與單位劑量iPM投藥對應。 ( 圖7B表明圖7A之單位劑量包裝的背側。 類似於表明於圖7A中之實施例，圖8八表明一個包含藉 由折痕204連結蓋206之第一單位劑量包裝6〇1的實施例。 名第一單位劑量包裝6〇1亦經由折痕61〇連結第二單位劑量 u波602在此，第一單位劑量包裝602包含4個泡罩1〇6之 列804，其中藉由單一推啟式突舌612打開單一列之泡罩 圖8A表明單一推啟式突舌612可打開所有4個位於第 (j 一早位劑量包裝602之列804内的泡罩106。類似地，單一 推啟式突舌606可打開位於第一單位劑量包裝6〇ι上之泡罩 1 06 的列 804。 • 圖8B表明圖8A之單位劑量包裝的背面。 • 在圖9A所表明另一實施例中，藉由折痕204連結蓋206之 第-單位劑量包裝601與時間標籤3〇4(具體而言，與藥物 =AM投藥）對應。用於另外一周之AM劑量在第-單位劑 量包裝601上於單位單元1〇4中排歹J。如在圖8八中，打開^ —推啟式突舌_可暴露與星期四AM投藥之單位劑量對應 126482.doc 200829235 的列咖内所含藥物。類似地，推啟式突舌6i2可打開 位於與在星期六傍晚投予之列8〇4對應之 =6二第—翠位劑量包裝-及第二單位劑量包裝： 所列不母一日期及時間與不同劑量對應。 圖9 B表明圖9 A中所表明單位劑量包裝之背側。 在任-本文所揭示實施例中，用於治療疾病或病況之活 性醫藥化合物可選自任—種下述化合物。 彳 抗抑鬱劑及精神病治療劑 f 如上文所述’在某些實施例中，用於治療肥胖症或影響 體重減輕之組合物包括抗抑鬱劑及抗痙攣劑和類鴉片受體 才口抗月|中至V種。在某些實施例中，該抗抑營劑包括多 巴胺重攝取抑制劑或受體拮抗劑。多巴胺重攝取抑制劑之 實例包括芬特明（phentermine)及其醫藥上可接受之鹽或前 藥。多巴胺受體拮抗劑之實例包括氟哌啶醇（hai〇perid〇丨）、 奥卡哌酮（ocaperidone)、維思通（risperid〇ne)、奥氮平 (olanzapine)、喧硫平（quetiapine)、胺磺必利㈣e)、 及匹莫齊特（pimozide)及其醫藥上可接受之鹽或前藥。在 某些實施例中，該抗抑鬱劑包括去甲腎上腺素重攝取抑制 劑。去甲腎上腺素重攝取抑制劑之實例包括安非它酮、 thi〇nisoxetine、阿托西汀（at〇m〇xetine)及瑞波西汀 (reboxetine)及其醫藥上可接受之鹽或前藥。其他實施例包 括彼等其中抗抑鬱劑係多巴胺激動劑之實施例。可在市面 上獲得的若干多巴胺激動劑包括卡麥角林（caberg〇Une)、 金剛烷胺（amantadine)、麥角乙脲（Usuride)、培高利特 126482.doc -18- 200829235 (pergolide)、羅&尼羅（―㈤、普拉克索⑽⑹、 及溴麥角環肽（br〇mocriptine)。在某些實施例中，該抗抑 鬱d包括經色胺重攝取抑制劑，較佳為選擇性經色胺重攝 取抑制劑（隨）。經色胺重攝取抑制劑之實例包括氣西、;丁 (fluoxetine)及其醫藥上可接受之鹽或前藥。 • 在本說明書之整個揭示内容中，術語”醫藥上可接受之 ;鹽”係指不會對其投予之有機體造成明顯刺激且不會消除 j化合物之生物活性及特性的化合物之調配物。醫藥鹽可 #由使本揭示内容之化合物與無機酸(例如，氫氣酸、氫 漠酸、硫酸、石肖酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺 酸、水楊酸及諸如此類）反應來獲得。醫藥鹽亦可藉由使 本揭不内容之化合物與驗反應以形成諸如下列等鹽來獲 得：銨鹽；鹼金屬鹽’例如，鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽， 例如1鹽或鎂鹽；諸如二環己基胺、N_甲基·d_葡二糖 胺、二（經甲基）甲胺等有機驗之鹽及該等有機驗與諸如精 ： 胺酸、離胺酸及諸如此類等胺基酸所形成之鹽。 f 術語"前藥"係指可在活體内轉化成母體藥物之藥劑。經 常使用前藥，此乃因在某些情形中其較母體藥物可更容易 去也投予。舉例而言’前藥可藉由經口投予供生物利用，而 母體藥物則不行。前藥在醫藥組合物中亦會具有優於母體 藥物之改良溶解性，或者可展現增強可觸知性或更易於調 配。 安非它嗣（其化學名稱為⑴+ (3·氯苯基“[(U-二甲基 乙基）胺基]小丙酮）係作為ΖΥΒAN®及wEllbutrin<8)出^ 126482.doc -19- 200829235 之藥物的活性成分且其通常作為鹽酸鹽投予。在整個本揭 示内容中，每當使用術語”安非它酮，，時，應理解：該術語 涵盖呈游離驗形式或呈其生理學上可接受之鹽形式、或呈 安非它顯I代謝產物或其鹽形式之安非它g同。 適於納入本文所述方法及組合物之安非它酮的代謝產物 包括：安非它酮之赤型-及蘇型-胺基醇、安非它_之赤型· 胺基二醇及安非它酮之嗎琳醇代謝產物。在某些實施例 中’該安非它酮之代謝產物係（±)-(2R*，3R*) —2-(3-氣苯基）_ 3，5,5-三甲基-2-嗎啉醇。在某些實施例中，該代謝產物係 氯苯基>3,5,5_三甲基_2•嗎啉醇；而在 其他實施例中，該代謝產物係（ + H2s，3S)_2-(3_氣苯基）· 3,5,5-二甲基-2-嗎啉醇。較佳地，安非它酮之代謝產物係 ( + )-(2S，3S)-2-(3-氣苯基）_3,5,5_三甲基嗎啉醇，其以其 常用名稱瑞大法新（radafaxine)著稱。本揭示内容之範圍包 括呈游離鹼形式或呈其生理學上可接受之鹽形式之安非它 酮的上述代謝產物。安非它酮之控制釋放安非它酮調配物 為此項技術所知。|見（例如）美國專利第I·，·號，該 案件揭示-種構造為在活體内經6至12小時時間遞送安非 它酮之每日一次劑量。 奥氮平（〇1聰咖此）（其化學名稱為2-甲基-4-(4·甲基 八“）10Η塞吩并ObHu]苯并二氮呼）可用作主要用 於冶療精神分裂症、急性雙相性精神障礙之急性狂躁性發 =，維持治療雙相性精神障礙及與此等病症相關之焦慮不 、精神病/口療劑。在整個本揭示内容中，每當使用術語 126482.doc -20- 200829235 ，’奥氮平”時，應理解··該術語涵蓋呈游離鹼形式或呈其生 理學上可接受之鹽形式、或呈奥氮平代謝產物或其鹽形式 之奥氮平。 奥氮平展現直線㈣力學1消除半衰㈣介於21小時 至μ小時m周㈣得穩態血漿濃度。奥氮平可 經歷第一遍強新陳代謝且生物利用度不會受到食物影響。 該精神病治療劑可選自由下列組成之群··米^平 (mirtazapine)、司普替林（setip仙加）、帕羅西汀、 萬拉法新（venlafaxine)、奥氮平、安非它酮、維思通、拉 莫三嗪（lam〇trogine)、維思通、鋰鹽、丙戊酸、及其醫藥 上可接受之鹽或前藥。在某些實施例中，該精神病治療劑 係抗抑鬱劑、抗偏頭痛藥、抗雙相性精神障礙藥、抗狂躁 藥、情緒穩定劑、或抗癲癇齊卜抗抑營劑之實例包括帕羅 西汀、米氮平、及安非它酮。抗雙相性精神障礙藥之實例 包括鐘、丙戊酸鹽、卡馬西平（carbamezepine)、氧化卡馬 西平（oxycarbamezepine)、拉莫三嗪、噻加賓（tiagaMne)、 奥氮平、氣氮平（cl〇zapine)、'维思通、啥硫平（㈣咖㈣、 阿立哌唑（aripiprazole)、齊拉西酮（ziprasid〇ne)、及苯并 二氮呼。亦包括此等藥物之醫藥上可接受之鹽或前藥、上 述藥物之延遲釋放或控制釋放調配物以及上述藥物之組 合0 氟西；T係選擇性羥色胺重攝取抑制劑（SSRIK其化學名稱 為N-曱基-3-苯基·3-[4-(三氟甲基）苯氧基卜丙+胺）主要用 於治療抑鬱（包括兒童抑鬱）、強迫症（成人及兒童群體）、 126482.doc 200829235 神ι性員食症、恐慌症、月經前焦慮障礙、臆想症及身體 4 ffy 14精神障礙。在整個本揭示内容中，每當使用術 "吾氟西汀”時，應理解：該術語涵蓋呈游離鹼形式形式、 或呈其生理學上可接受之鹽形式或呈氟西汀代謝產物或其 鹽形式的氟西、;丁。 氟西>丁具有約72%之生物利用度且在6小時至8小時内達 峰值血漿濃度。其高度結合血漿蛋白質，主要是白蛋白。

其在健康成年人中之消除半衰期係介於1天至3天_在單一 劑量之後-到4天至6天（在長期使用後）之間且在彼等患有肝 臟疾病者中會延長。諾氟西、;丁之半衰期係 更長（在長期使用後丨6天）。該藥物之完全排除可能需要若 干周。 該SSRI可選自氟西汀、氟甲沙明（fluv〇xamine)、舍曲林 (sertraline)、帕羅西汀、西酞普蘭（chal〇pram)、依他普侖 (escitalopram)、西布曲明（sibutramine)、度洛西日二 (duloxetine)、及萬拉法新、及其醫藥上可接受之鹽或前 藥。在某些實施例中’該SSRI係氟西汀或其醫藥上可接受 之鹽或前藥。 氣西江具有約24小時之生理半衰期，而納曲酮之生理半 衰期為約1.5小時。然巾，其代謝產物可表現出超過 時之半衰期。因此’在某些情形中…投予—劑量之氟 西；丁連同全天投予兩劑量或三劑量或更多劑量之納曲綱可 為有利的。納曲酮亦可存於其中劑量每天投予一次之定時 釋放調配物中，但納曲s同會在全天中或在12小時二時二0尚 126482.doc -22- 200829235 程内逐漸進入血流。 強迫症之症狀在投予氟西、;丁及納曲綱之個體中得到抑 制。與強迫症有關之不良事件在投予氣西丁及納曲綱之個 體中減少。投予氟西汀及納曲嗣二者對強迫症之效果與單 獨投予氟西汀及納曲_所預計之效果相比具有協同作用。 新-代抗抑鬱劑包括選擇性經色胺重攝取抑制劑（例 如，氟西汀、氟伏沙明（flUV0xamine)、舍曲林、帕羅西 汀、西酞普蘭、及依他普侖）、萬拉法新、度洛西汀'、萃 法唑酮（nefaZ〇d〇ne)、米安色林⑽繼Hn)、司普替林、維2 啉（viquaHne)曲唑酮（trazod〇ne)、氰帕明（cian〇pramine)、 及米氮平。 芬特明係具有化學名稱2岬基-1-苯基丙-2-胺及2-甲基_ 安非他命之多巴胺重攝取抑制劑的實例。在整個本揭示内 容中’每當使用術語"芬特明”時，應理解：該術語涵蓋呈 游離鹼形式、或呈其生理學上可接受之鹽形式或呈芬特明 代謝產物或其鹽形式之芬特明。 抗糖尿病劑 在某些實施例中，抗糖尿病劑包括雙胍、葡糖苷酶抑制 ^胰島素美格替耐（me§Htinide)、磺醯脲類或噻唑啶 酮在某些只施例中，雙胍包括氫氣酸二甲雙脈。在某 些實施例中，葡糖苷酶抑制劑包括醣祿及米格列醇 (nnglnol)。騰島素之實例包括人類胰島素、豬胰島素、牛 島素+豬胰島素、來自諸如重組dna及動物來源等 不同來源之胰島素、以及常規重組、N叫及⑧型姨 126482.doc -23- 200829235 島素。胰島素之其他實例包括各種形式之胰島素的混合物 (例如，NPH及常規重組人類及豬胰島素）。胰島素之其他 實例包括 Insulin Lispro Protamine 與 Insulin Injecti〇n (rDNA 來源）之若干混合物，Human Insulin Isophane Suspension與 Human Insulin Injection之 50/50 (或 70/30)混 合物、NPH Human Insulin Isophane Suspension 與 Human Insulin Injection (rDNA)之 70/30 混合物、甘精胰島素 (Insulin glargine)、賴脯胰島素（insuHn Hspro)、天冬胰島 素（Insulin aspart)、以及與諸如鋅晶體或磷酸鹽緩衝液等 其他成分混合之胰島素。胰島素可來自釀酒酵母 (Saccharomyces cerevisiae)或其他來源。美格替耐之實例 包括那替格列（nateglinide)及瑞格列奈（repagiinide)。石黃醯 脲類之實例包括格列美腺（glimepiride)、降糖靈 (glyburide)、格列胺脲（glibenclamide)、格列喹酮（gHquid〇ne)、 甲磺吡脲（gliclazide)、氯磺丙脲（chl〇rpr〇pamide)、甲苯磺 丁脲（tolbutamide)、妥拉磺脲（t〇lazamide)及格列吡嗪 (gHpizide)。噻唑啶二酮之實例包括羅格列酮（r〇sigHtaz〇ne) 及吡格列酮（pi〇glitazone)。亦包含上述藥物之延遲釋放調 配物以及若干上述藥物及其醫藥上可接受之鹽或前藥之組 合0 如上文所述，在某些實施例中，該抗糖尿病劑係二甲雙 胍。二甲雙胍（其化學名稱為w二胺基亞甲基）_3,3_二甲 基-胍）經常詩料2錄尿病，尤其在賴肥胖症及姨島 素抗性時。亦已經證實二甲雙胍可減少糖尿病之心血管併 126482.doc -24- 200829235 發症。 抗痙攣劑 在某些實施例中，該抗痙攣劑可選自由下列組成之群 組·唾尼/少胺、托σ比酯、财波他（nembutai)、勞拉西泮 (lorazepam)、氣硝西泮（cl〇nazepam)、氯氮卓⑷〇razepate)、 噻加賓、加巴喷丁（gabapentin)、磷苯妥英（fosphenyt〇in)、苯 妥英（phenytoin)、卡馬西平（carbamazepine)、baipr〇ate、 非爾氛酉曰（felbamate)、左乙拉西坦（iebetiracetam)、奥卡西 平（oxcarbazepine)、拉莫三嗪（lam〇trigine)、甲琥胺 (methsuximide)及愛蘇米德（eth〇suxmide)。 唑尼沙胺係一種指定用作患有部分性癲癇發作之成人的 辅助治療的市售抗痙攣劑。不受限於任一特定理論，吾人 認為抗癲癇劑活性之作用機制似為·· 〇)鈉通道阻斷；及 (2)減少内向τ型鈣出現。另外，唑尼沙胺與GABA/苯并二 虱呼党體複合體結合而不會改變氯離子流。而且，唑尼沙 胺有利於羥色胺及多巴胺神經傳遞並對碳酸酐酶具有較弱 抑制作用。 唑尼沙胺已經顯示可造成具有原發性肥胖症之患者的明 顯重量減少(與市售減肥用藥物相比)。已經假定：唑尼沙 胺對經色胺、多巴胺及碳酐酶之CNs濃度的影響對此效 果負〜責。、有證據表明唑尼沙胺在本文中可增加羥色胺及多 a 口成速率。有證據進一步表明唑尼沙胺可刺激多巴 D2受體。 嗤尼沙胺可以即刻釋放、控制釋放及/或持續釋放錠劑 126482.doc -25· 200829235 或凝膠形式調配。此使得剛剛接受唆尼沙胺處方之患者可 經右干天時間升高劑量水平 羊此a斜*水、 刎1&夕有利於患者避免 ^二在對心者子刀始投予唑尼 牧4間呈現的不良副作用。 某些此專初始副作用包括對身 、 < j的衡擊。儘管以全劑量唑 尼ά月女開始之患者會在一於拉門 “ 曰在&時間内適應劑量’但使用其中 w里在右干天時間内辦力古 -之方法可避免伴隨對身體初始衝 擊之不良副作用。 λ在具有諸如安非它_等藥物之醫藥調配物中，藉由在一 段時間内增加劑量來投予持續釋放唑尼沙胺之方‘可減少 對身體的衝擊同時仍可雜彳異舌旦 手」t w』獲侍重里增加預防及/或肥胖症治 療之最大效果。 ^某些實施例中，該抗抑鬱劑與該抗痙攣劑係在大約同 、予在其他μ施例中，該抗抑鬱劑係在該抗痙攣劑之 才又予在X些實施例中，該抗抑冑劑係在該抗癌擎劑 之後投予。 在某些實轭例中，該抗抑鬱劑及該抗痙攣劑係分別投 予。在其他實施例中，該第一化合物與該抗痙攣劑可彼此 /、扣鏈接以使其形成單一化學實體。然後對該單一化學實 _力以/肖化且代謝成兩個單獨的生理活性化學實體，其中 之一係抗抑鬱劑而另一個為抗痙攣劑。 I現於本揭示内容之單位劑量包裝中之各類別醫藥製劑 包括適用於包裝於包含凝膠膠囊及錠劑之泡罩内的形式。 k笞精確劑夏需基於逐個藥物（drug-by-drug)來確定，但 在大部分情形中，可對劑量進行某些概括。關於適當單位 126482.doc -26- 200829235 劑量之安非它酮、唑尼沙胺及其組合之某些說明揭示於美 國臨時專利申請案第60/740,034號（在2005年11月28曰提出 申請）；第60/832,110號（在2006年7月19日提出申請）；第 60/83 5,5 64號（在2006年8月4曰提出申請）；及標題為 COMBINATION OF BUPROPION AND A SECOND COMPOUND FOR AFFECTING WEIGHT LOSS之美國專利申請案第 11/194,201號（在2005年8月1曰提出申請）-該等案件之全文 以引用方式併入本文中-及上述美國專利第2005/0215552號 及第 2006/0079501 號。 在某些實施例中，該抗痙攣劑係γ-胺基丁酸（GABA)抑制 劑、GABA受體拮抗劑或GABA通道調節劑。”GABA抑制 劑”意指可藉由防止GABA與GABA受體結合或藉由最小化 此結合之效果來減少細胞中GABA之產生、減少GABA自 細胞之釋放、或降低GABA對其受體之活性的化合物。該 GABA抑制劑可為5-HTlb激動劑或可抑制NPY/AgRP/GABA 神經元之活性的另一藥劑。此外，該GABA抑制劑可抑制 AgRP基因之表現，或該GABA抑制劑可抑制AgRP之產生 或釋放。然而，應瞭解，5-HTlb激動劑可抑制 NPY/AgRP/GABA神經元（且從而激活阿片黑皮質素前體 (POMC)神經元），而不作為GABA途徑之抑制劑起作用。 在某些其他實施例中，該GABA抑制劑可增加POMC基 因之表現。在某些此等實施例中，該GABA抑制劑可增加 POMC蛋白之產生或釋放。在某些其他此等實施例中，該 GABA抑制劑可增力u POMC表現神經元之活性。 126482.doc -27- 200829235 在某些實施财，該GABA抑制劑係托d比醋。托吼醋（盆 化學名稱為2,3:4,5-雙-0仆甲基亞乙基）_β如比喃果糖胺 基磺酸s旨）經常用於治療癲癇、Lenn〇x_Gastaut症候群（一 種造成癲癇發作及發育延緩之病症）、神經性疼痛、雙相 性精神障礙、涉及暴飲暴食減少之肥胖症、酒精中毒、創 傷後應激性精神障礙、嬰兒痙攣、神㈣貪食症或強迫症 或者幫助戒煙或預防偏頭痛。一般而言，托吡醋之初始劑 量較低且會逐步地緩慢增加。常用初始 至5。毫克/日，分成2個單一劑量。推薦增量可有所;克同日 但母1周或2周之增量通常介於25毫克與5〇毫克之間。維持 治療之常用劑量為100毫克/日至2〇〇毫克/曰。 類骑片受艘枯抗劑 在某些實施例中，類鴉片拮抗劑在哺乳動物中可對抗… 類鴉片受體（MOP-R)。該哺乳動物可選自由下列組成之 群：小鼠、大鼠、兔、豚鼠、狗、貓、綿羊、山羊、牛、 靈長類動物（例如，猴子、黑猩猩及猿）、及人類。 在某些實施例中，該類鴆片拮抗劑係選自由愛維莫潘 (alvimopan)、腦比托非明（n〇rbinait〇i^himi^)、納美芬 (nalmefene)、納洛酮（nal〇x〇ne)、納曲酮⑽勻、甲 基納曲酮（methylnaitrex〇ne)、及烯丙嗎啡（nal〇rphin匀、及 其醫藥上可接受之鹽或前藥組成之群。 在其他實施例中，該類鴉片拮抗劑係部分類鴉片激動 劑。此類化合物對類鴆片受體具有某種程度之激動劑活 f生；、、;、而由於其為弱激動劑，故該等化合物可作為事實 126482.doc -28- 200829235 上的括抗劑起作用。部分類鴻片激動劑之實例包括喷他考 噪（pentaC〇Zine)、丁 丙諾啡（bupren〇rphine)、稀丙嗎啡、 丙吡蘭（Pr〇piram)、及洛非西定（lofexidine)。 納曲酮（1 7-(環丙基甲基）_4,5α_環氧基_3，14_二經基嗎啡 喃-6·酮)係一種主要用於管控酒精依賴及類鴉片依賴之類 鴉片受體拮抗劑。諸如納曲酮•亞型選擇性類鴉片拮抗 劑目前亦可視為可作為用於治療肥胖症（G〗ass，m. j.;

Billington, C. J.； Levine, A. S. Neuropeptides 1999, 33^ 350)及 CNS病症（Reneric，j p ; B〇uvard，M p cns 細以 1 998，1 0，365)之藥劑。 納曲酮係以商品名稱REVIAT%為其氫氯酸鹽（氯氣酸納 曲酮）出售。REVIA™係一種具有5〇毫克納曲酮含量之即刻 釋放調配物。可非常迅速地達成即刻釋放納曲_之最大i 清濃度，Tmax通常為約！小時。即刻釋放納曲酮可能導致 諸如㈣副作用，此係由最大血漿濃度水平(c 一引起 的。 持續釋放納曲_之調配物已揭示於美國臨時專利申請案 第_11，251號（在2006年6月5曰提出申請）及第6〇/84=4 號（在2006年8月29日提出申請）中，該等案件之全文以引用 方式併入本文中。在某些實施例中，口服劑型納曲晒可有 效地提供介於約75%至125%間之5〇毫克即刻釋放納曲峡 劑的AUC。在某些實施例中，口服劑型納曲納可提供可有 效地提供小於或等於5 〇毫克即刻釋放納曲_錠劑C m a X之約 80°/。的緩釋賦形劑量。 、 126482.doc -29- 200829235

彼等热習此項技術者根據本文所提供指導所述可調配本 文所述口服劑型。舉例而言，一熟習此項技術者可調配一 種包含下列之口服劑型：可有效地提供介於5〇毫克即刻釋 放納曲酮鈦劑之約75至125%間之Auc的納曲酮數量及有 效地提供小於或等於50毫克即刻釋放納曲酮錠劑Cmax之約 80%的適當緩釋賦形劑數量。而且，藉助本文所提供指 導，熟習此項技術者可調配一種如下口服劑型：其具有以 在下丘腦中涵蓋大於或等於約8()%之_片受體為特徵之 藥物效應動力學特性曲線。 持續釋放唑尼沙胺及持續釋放安非它酮 、可以夕種方式（例如，藉由使持續釋放唑尼沙胺之顆粒 或珠粒與安非它酮或持續釋放安非它酮混合，隨後以常用 方式自該⑧合物形成㈣）製備含有持、續釋放峻尼沙胺及 安非它酮之醫藥調配物。 唑尼沙胺與安非它_之組合的s藥調配物可用於治療各 種病況。舉例而言，實施例提供—種用於影響體重減輕、 增加能量消耗、增加個體之飽滿感及/或抑制個體之食欲 的方法，纟包括鐘定有其需要之個體並投予有效量之持續 釋放峻尼沙胺及安非它_。在某些實施财，該持續釋放 唑尼沙胺及安非它酮可在大約同時投予。在其他實施例 中，該持續釋放唑尼沙胺係在安非它酮之前投予。在又一 些實施例中’該持續釋放唾尼沙胺係在投予安非它嗣之後 投予。在其他實施例中，投予一種該等化合物同時投予另 一種化合物。 126482.doc -30- 200829235 持續釋放唾尼沙胺及持續釋放納曲_ 在某些實施例中，納曲酮舍 放納曲酮之…⑼ α p到釋放納曲酮或持續釋 々又旧萌明之凋配物。可 放 種方式(例如，藉由使持續釋 ^…之顆粒或珠粒與納曲嗣或持續釋放納曲綱，隨 用方式自該混合物形成錠劑）製備-種包含持續釋 放唑尼沙胺及納曲酮之醫藥調配物。 持續釋放唑尼沙胺醫荦詗两輪 妝西梁凋配物可與納曲酮組合使用以治 療各種病況。舉例而言，實施例楹

、 員％例徒供一種用於影響體重減 幸工 增加能®消耗、增加個許夕、立ΤΪ 们體之飽滿感及/或抑制個體之 食欲的方法，其包括鑑定有苴需要 而要之個體並投予有效量之 持續釋放唾尼沙胺及納曲酮。在某些實施例中，該持續釋 放。坐尼沙胺與納曲酮可在大約同時投予。在其他實施例 中°亥持續釋放。坐尼沙胺係在納曲剩之前投予。在又一些 實施例t，該持續釋放^沙胺係在納曲社後投予。^ 其他實施例中，投予-種該等化合物同時投予另一種化合 物0

持續釋放安非它酮及持續釋放納曲酮 在某些實施例中，納曲酮包括即刻釋放納曲酮或持續釋 放納曲酮之調配物。在某些實施例中，安非它酮包括即刻 釋放或持續釋放安非它酮之調配物。包含安非它酮及納曲 酉同之醫藥調配物可用於各揭示實施例。 了在納曲酮之醫藥調配物中使用持續釋放安非它酮來治 療各種病況。舉例而言，實施例提供一種用於影響體重減 輕、增加能量消耗、增加個體之飽滿感及/或抑制個體之 126482.doc -31 - 200829235 I /、的方法。该方法包括鑑定一需要其之個體並投予有效 :之持續釋放安非它酮及納曲酮的醫藥調配物。在某些實 =例中，該安非它酉同及納曲酉同可在大約同時投予。在其他 貝知例中，該安非它酮係在納㈣之前投^。在又-些實 施例中，該安非它酮係在納曲，之後投予。在其他實施例 中’投予-種該等化合物同時投予另—種化合物。 實施例 、在-個實施例中’一種影響體重減輕、抑制食欲及/或 治療料症相關性病況之方法包括對患者投予包含第一藥 物及弟二藥物之第一劑量及投予包含第一藥物及第二藥物 之第二劑量中該第二劑量與該第一劑量包含不同量之 在某些實施例中，該第二劑量包含較第一劑量中第二藥 物之數量為大之數量的第二藥物。在其他實施例中，盥第 -劑量相&，該第二劑量包含更低量之第二藥物。在某此 實施例中’該第二劑量與該第1量包含不同量之第一藥 ，。在，些實施例中，該第一藥物在該第二劑量中較在該 2 中之量更大。在其他實施例中，該第一藥物在該 弟-劑量中較在該第-劑量中所佔之量更小。在某也實施 例：’該第-藥物在該第二劑量中較在該第一劑量中所佔 之量更大且該第二藥物在該第二劑量中較在該第一劑量中 戶=量更大。在某些實施例中，該第-藥物在該第二劑 里車=的_劑量中所佔之量更大㈣第二藥物在該第 -心中較在該第一劑量中所佔之量更小。在某些實施例 126482.doc -32- 200829235 中’忒第-藥物在該第二劑量中較在該第一劑量中所佔之 s更小且該第二藥物在該第二劑量中較在該第一劑量中所 佔之量更小。在任-實施例中，可能會在第三、第四、第 五、第六、第七及更多劑量中改變該第一及/或第二藥物 之量直至獲得期望量，在此時，保持後續劑量之量。具有 遞料或遞減量的-種藥物之藥劑數目與具有遞增量或遞 減ΐ之另-種藥物的藥劑數目可能相同或不同。一熟習此 項，術者應理解本文所述實施例並不限於兩種藥物組合， 而是可包括3種、4種、5種、6種或更多種藥物，各自在藥 劑中獨立地增加、減少或維持藥物數量。 在某些實施例中，該肥胖症相關性病況係至少一種選自 下列之病Λ ·肥胖症、高血壓、糖尿病、血脂異常、高血 糖症、，戒煙相關之重量增加、及與精神病治療劑使用相 :之重里增加。在某些實施例中，該第二劑量較該第一劑 里包a更大1之第二藥物。纟某些實施例中，該第一藥物 包括抗抑鬱劑。在某些實施例中，該抗抑f劑包括安非它 -同在某些實施例中’該安非它酮包括控制釋放安非它 二=某些實&例中’該控制釋放安非它酮包括持續釋放 文非匕酮。在某些實施例中，該第二藥物包括抗痙攣劑。 在某些實施例I該抗痙攣劑包括唾尼沙胺。在某些實施 • 亥坐尼从胺包括控制釋放唑尼沙胺。在某些實施例 中：該控制釋放唑尼沙胺包括持續釋放唑尼沙胺。在某些 2例中，該第二藥物包括類鴇片拮抗劑。在某些實施例 /類鴉片拮抗劑包括納曲酮。在某些實施例中，該納 126482.doc -33 - 200829235 曲酮包括控制釋放納曲酮。右宜 /、二霄施例中， ，納曲酮包括持續釋放納曲顯）。 邊^制釋放 在某些實施例中，該第—藥物包括 物包括抗痙攣劑。在某些實施例中， 44且该第二藥 它酮且該抗痙攣劑包括哇尼沙胺。在某二抑·劑包括安非 -藥物包括抗抑營劑且該第二藥物包括：f:::該第 某些實施例中，該抗抑繫劑包括安非它綱且=劑。在 劑包括納曲酮。 μ頰鴉片拮抗 在某些實施例中，該方法進一齐 V匕括鐘定處於* 抗痙攣劑引起之不良副作用 r由板予 例中，該方法進-步包括梦定在某些實施 皿疋處於患由投予_ 引起之不良副作用的風險下之患者。 ”、、片拮抗劑 在某些實施例中’該方法進一步包括打開一 裝，該單位劑量包裝包括第—劑量及第二劑量 施例中，該單位劑量包裝包 呆二π 匕栝泡罩包裝。在某些實施例 中，该方法進一步包括投予包 L 3遑弟一樂物及 之第三劑量，其中該第三劑量 4梁物 里季乂 VT亥弟一劑$包合爭女吾夕 第二藥物。在某些實施例 w Β 忒方法進一步包括自該單位 劑買包裝取出該第一劑量及 里夂5亥弟一劑置。在某些實施例 中，投予該第一劑量包括投 — 于匕3孩第一樂物及該第二藥 物之錠劑。在某些實施例中， 忒叙刎包含複數個層。在某 些實施例中，該錠劑係三層錠劑。 在某些實施例中，實旛兮结 M u 〜弟一樂物及該第二藥物之後繼 組合的後續投藥。在某此竇 二實鼽例中，增加每一後繼組合中 126482.doc -34- 200829235 $:藥物之劑量’例如，增加該第二藥物在該第一藥物及 .亥第一藥物之每一後繼組合中的劑量直至獲得全劑量之第 二藥物 ° 以，屮古4、 , 卜 万式’個體可藉由上述方法習慣於全劑量之 第藥物及第二藥物之組合並可避免在開始就投予全劑量 σ此έ出現的許多不良副作用。而且，避免該等不良副 乍用可減^肥胖症藥物之過早廢棄並增強影響個體減肥之 可能性。 _ 實知例中，用於醫藥調配物之單位劑量包裝包括包 …某物及第一藥物之第一單位劑量；包括該第一藥物 添第某物之第二單位劑量，其中該第二劑量與該第一 匕6不同里之第二藥物；及經構造以容納該第一單位 劑π及該第二單位劑量之單位劑量包裝。 在：些實施例中’與該第一劑量相比，該第二劑量包含 =量之第二藥物。在某些實施例中’該第一藥物包括抗 ::劑。纟某些實施例中，該抗抑鬱劑包括安非它酮。在 =實施例中’該安非它酮包括持續釋放安非它酮。在某 ，例中，该第二藥物包括抗痙攣劑。在某些實施例 該抗痙攣劑包括唑尼沙胺。在某些實施 =括持續釋放嗤尼沙胺。在某些實施例中，該第二藥 勺二广鴇片拮抗劑。在某些實施例中，該類鸦片拮抗劑 纟某些實施例中，該納曲剩包括持續釋放納 在某些實施例中，該第一筚 条物匕括抗抑鬱劑且該第二藥 抗痙擎劑。在某些實施例中’該抗抑繫劑包括安非 126482.doc -35- 200829235 它酮且該抗痙攣劑包括唑 -Μ ^ ^ ^ ^ 胺在某些實施例中，該第 柰物括抗抑鬱劑且該第_ 箪此洁丨士 弟一梁物包括類鴉片拮抗劑。在 某二灵％例中，該抗抑鬱劑 劑包括納曲酉同。 k括文非匕啊且該類鵠片拮抗 在某些實施例中，該單位 該至少—個泡罩可容㈣第 裝包括至少一個泡罩且 4々丨由 内5亥弟-樂物及該第二藥物。在某些 Π:，該單位劑量包裝包括泡罩包裝。在某些實施例 率物及：：個第—單位劑量及第二單位劑量係包含該第- =该弟二藥物之多層鍵劑。在某些實施例中層 紅劑係三層錠劑。 纟某二&佳實施例中，該多層㈣彳用於治療肥胖 症及/或影響體重減_。 抗痙擎劑中的至„、一： 實施例包括抗抑㈣及 ☆ ^種。其他較佳實施例包括抗抑鬱劑及 類鴆片党體拮抗劑中卜 .^ 的至少一種。其他較佳實施例包括抗 2劑及類鹤片受體抬抗劑中的至少一種。其他較佳實施 匕括抗痙攣劑及抗糖尿病劑中的至少-種。 在某些實施例中，一種或多種藥物包括納曲酮且-個或 多個醫藥層包合盡 斤3鼠西叮。在另一實施例中，一種或多種藥 :包括奥氮平且一個或多個醫藥層包含唑尼沙胺。在另一 ^ 種或多種藥物包括二甲雙脈且一個或、多個醫 藥L包含唾尼沙胺。在另一實施例中，一個或多個醫藥層 G 3刀特明且一個或多個醫藥層包含托吡酯。 在某些實施例中，一種存於醫藥調配物中之藥物可增強 種或多種存於該醫藥調配物中之其他藥物的期望生理效 126482.doc -36 - 200829235 果及/或降低該等其他藥物之不期望生理效果。在某些實 施例中，與-種或多種藥物在以相當醫藥調配物形式單獨 投予時之額外生理效杲相 文果相比，该一種或多種藥物於一醫藥 調配物中之存在可增強該等藥物之期望生理效果。… 可以各種方式及各種劑型來構造任—本文所述藥物之醫 樂調㈣以改良該藥物之溶解速率。舉例而言，一種控制 釋放西藥调配物係持續釋放醫藥調配物。持續釋放醫藥調 配物可3有多種經選擇賦形劑(例如，緩釋賦形劑，亦稱 作釋放改良劑)及/或填充劑且該等係以與其他相當即刻釋 放凋配物相比可減緩該調配物在活體内條件下溶解速率 (並進而減緩嗤尼沙胺之溶解及/或釋放）之方式併入該調配 物中°因此’Π相當"即刻釋放調配物係-種實質等同於控 制釋放調配物但其構造為在實質等同條件下提供即刻釋^ 而非控制釋放之調配物。 術語”即刻釋放”在本文中用於特指一種構造為不會改變 活性成分（例如，唑尼沙胺、安非它酮、納曲酮、奥^ 平、分特明、托吡酯、二甲雙胍、氟西汀）之溶解特性曲 線的調配物。舉例而言，即刻釋放醫藥調配物可為不含有 出於改變溶解特性曲線之目的而納入的成分之醫藥調配 物。因此，即刻釋放調配物包括在標準溶解測試中實質完 全溶解該藥物需不足30分鐘之藥物調配物。本文所用術語 π標準溶解測試”係一按照美國藥典第24版（2〇〇〇)⑴卯 24)(第1941-1943頁）實施之測試，該測試使用其中所述裝 置2處於100 rpm轉軸轉速下及37它水溶解介質或實質等同 126482.doc -37- 200829235 於該等之其他測試條件。術語”控制釋放”係以其常用含義 在本文中使用，且因此包括與可改變其溶解特性曲線之成 分組合的醫藥調配物。”持續釋放”調配物係一種控制釋放 調配物，其中向醫藥調配物中加入與其他相當即刻釋放調 配物之活性成分溶解特性曲線相比可使活性成分溶解特性 曲線在更長時間内伸展之成分。因此，控制釋放調配物包 括在標準溶解測試中及代表活體内釋放特性曲線之條件下 實質完全溶解該藥物需30分鐘或更長時間之藥物調配物。 在一實施例中，一種包裝安非它酮與唑尼沙胺和納曲酮 中至少一種之組合的方法包括提供容納該安非它酮及該唑 尼沙胺和納曲酮中至少一種之單位劑量包裝；並將投予說 明書與該單位劑量包裝一起包裝於單位劑量包裝内。 在某些實施例中，該安非它酮包括持續釋放安非它酮。 在某些實施例中，該唑尼沙胺包括持續釋放唑尼沙胺。在 某些實施例中，該納曲酮包括持續釋放納曲酮。在某些實 施例中’將投予說明書包裝於單位劑量包裝内包括將說明 ，打印在該單位劑量包裝上。在某些實施例中，該單位劑 量包裝包括泡罩包裝。 在某些實施例中，該方法係由醫學專業人員（例如，内 科醫師或醫院雇員)實現。該醫學專業人員對需要 之個體投予該第一藥物及該第二藥物之每一劑量付 ::”。每-隨後的單位劑量組合含有遞增劑量之 物直至達成第一藥物與第二藥物之組合的全劑量。，、 在δ亥方法的一個實施例中， ^子專業人貝採用單位劑量 126482.doc -38- 200829235 包裝。該單位劑量包裝含有許多，，單位劑量，，，

獨投予特定醫藥調配物。在某些實施例中，該醫藥調配物 包含第-藥物及第二藥物之特定組合。每一存於單位劑量 包裝中之後繼醫藥調配物含有升高劑量之第二藥物直至獲 得全劑量。以此方式，在第一次投予時，醫學專業人員自 單位劑量包裝取出第-醫藥調配物劑量並將該第一劑量投 予個體。在第二次投予時，醫學專業人員自單位劑量包裝 取出第二醫藥調配物劑量並將該第二劑量投予個體。在後 續投予時，醫學專業人員取出並投予後繼醫藥調配物劑量 直至達成該第二藥物與該第一藥物之組合的全劑量。因 此，醫學專業人員能夠實施該方法之一個實施例。 另一實施例提供一種可在不需要醫學專業人員持續監督 下由個體實施該方法的系統。對個體提供包含單位劑量包 裝之單位劑量包裝。該單位劑量包裝包含許多劑量，每一 劑量代表一種醫藥調配物。該等醫藥調配物包含變化組合 之第一藥物及第二藥物。在較佳實施例中，將該等劑量^ 列=該單位劑量包裝内以使每一後繼醫藥調配物含有增加 數里之第二藥物以及恆定數量之第一藥物直至（例如）達成 第二藥物之全劑量。在第一天，個體自該單位劑量包裝取 =該『一醫藥調配物並攝取之。在第二天，基於該單^劑 量包裝之結構，該個體取出第二醫藥調配物並攝取之。^ 六只方也例中，该弟一醫藥調配物及存於單位劑量包妒中 =每—後繼調配物包含增加量之第二藥物直至達成全劑 曰單位劑量包裝之某些實施例亦包含用於對個體投予每 126482.doc -39- 200829235 -後繼醫藥調配物之說 物劑量。因此，今__^“增加醫藥調配 與投予第一華物盥楚衣以減少或避免 輕相關的許多初始不良副作用。 〜曰體重減 ，肖費者可方便地獲得指明投予— 間長度的單位劑量包種糸物之特定時 勺入, 表舉例而έ，特定單位劑量包裝可 單位劑量。另一蕈1,曰早位―包裝可包含—周的 早位蜊里包裝可包含兩天或更 劑量。單位劑量句梦介人 尺夕天的早位 d里匕欢亦可包含代表更短時

舉例而言，代表雨用七语夕 丁拆卸V 代表兩周或更多周之單位劑量包震可包含兩個 或更夕個可拆分以形成各單位劑量包裝之部分。 業内已知單位劑量包裝之某些實施例。參見，例如，美 :::弟3’942’641#u ’其中指明單位劑量包裝包括彼等容 西樂調配物(代表呈鄰近有序排列之曰單位劑量形式)之 單位劑量包裝’倘若按照包裝於其中之說明書正確地:)用 時，則猎助此排列可在適當的時間投予合適的調配物。舉 :而言’此一單位劑量包裝可包含儲存於每一單個單位劑 量形式中之個別泡罩英（”泡罩"）。在適當時，手動將單位 劑量形式自其中穿過易碎保持層而分配。其他單位劑量形 式之儲存不會受此分配影響。若需要，將適當標記置於單 位劑！包裝上以指導或告知其使用者正確地使用其中所含 醫藥調配物。舉例而言1若有此需要，則提供每週之日 期、各種說明書等。 在某些實施例中’單位劑量包裝包含許多泡罩。泡罩包 126482.doc -40- 200829235 含單位劑量。因此，投予來自該單位劑量包裝之包含至少 一種第一藥物及第二藥物之醫藥調配物的單位劑量。在某 些實施例中，單一泡罩含有該第一藥物及該第二藥物之單 位劑量。在其他實施例中，單一泡罩含有第一藥物之單位 劑量或第二藥物之單位劑量。（在後一種情形中，對應泡 罩可含有對應劑量之另一種藥物。） 在某些實施例中，單位劑量包裝係泡罩包裝、丸劑盒或 藥物分配器。丸劑盒之實例包括皮夾卡式丸劑運載體、宓 钥環式丸劑盒、膠囊形狀丸劑盒、中空項鍵式分配器 管理器、管理立方盒、氣密盒及中空懷錶。藥物分配考之 實例包括某些類別之單位劑量包裝，其以用 率 特定順序容納某些藥物。在某些實施例中 =之 具有若干可容納特定單 月丨里匕裝 小室，1包人、商田或醫樂調配物之組合的 :八包3適用於投予患者之所述藥物 包裝包括用於藥物投予之說明書。 早位劑π 在：些實施例中，在一段時間内以 或二次之頻率提供該劑量，該 二人、兩次 3小於、小於約、_她…’二至少、至少約、 3、4、5、6、7、8 11 内·連續1、2、 17、18、19、20、21、22、”、2、13、心15、16、 29、或30天，或者為至少、至少約25、26、27、28、 或介於任—如下範圍内連 ’、於、小於約、等於 22、23、2m27、28、29 :8、19，、 126482.doc 或30周’或者為 200829235 等於或介於任一如下範圍 7 、 8 、 9 、 10 、 11 、 12 、 至少、至少約、小於、小於約 内··連續 1、2、3、4、5、6 13、14、15、16、17 1 〇 1 〇 ^ Λ 17、18、19、20、21、22、23、24、 2 5 26 27 28、29、或30個月。藥物在任一本文所述醫 藥調配物中之量可白杯$丨、 ι』a栝至少、至少約、小於、小於約、等 於或介於任一如下銘圖由旦· 广摩巳固内之虿· 0.01、0.02、0.03、0.04、 0.05 ^ 0.06 ^ 〇.〇7、 0.5 、 0.6 、 0.7 、 〇·8 、

0.08、0·09、〇·1、〇·2、〇·3、〇·4 〇·9、1、2、3、4、5、6、7、8、9 10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65 70、75、80、85、90、95、1〇〇、125、15〇、175、2〇〇 250 、 300 、 350 、 400 、 45〇 、 5〇〇 、 55〇 、 _ 、 65〇 、 750、800、850、900、95〇、1〇〇〇、15〇〇、2〇〇〇、3_ 4000或5000毫克。 彼等熟習此項技術者應理解：在不背離本發明之範圍的 條件下，可對本發明進行多種修飾及改變。此等修飾形式 及變化形式均欲屬於本發明之範圍，如隨附申請專利範圍 所界定。 【圖式簡單說明】 根據上述說明及附圖可容易地理解該等實施例之此等及 其他態樣，其中類似參照編號在通篇中指示類似部件，該 等參照編號意欲闡明而非限制該等實施例，且其中： 圖1Α係一單位劑量包裝實施例之單位單元的正面透視 圖0 圖1B係一單位劑量包裝實施例之單位單元的背面透視 126482.doc -42- 200829235 圖 圖ic係一單位劑量包裴實施例之單位單元的背面透視 圖。 圖2 A係一具有2列單位單元之單位劑量包裝實施例的正 面透視圖。 圖2B係圖2A之單位劑量包裝的背面透視圖。 圖3A係一具有2列單位單元之單位劑量包裝實施例的正 面透視圖。 圖3B係圖3A之單位劑量包裝的背面透視圖。 圖4A係-顯示4列單位單元之單位劑量包裝實施例的正 面透視圖。 圖4B係圖4A之單位劑量包裝的背面透視圖。 圖5A係在2列單位單元内含有4列單位單元之單位劑量包 裝實施例的正面透視圖。 圖5B係圖5 A之單位劑量包裝的背面透視圖。 圖6A係連結有弟^位劑量句梦之s a今丨曰 4里包展之早位劑量包裝實施例 的正面透視圖。 圖6B係圖6A之單位劑量包裝的背面透視圖。 圖7A係-含有6列單位單元及2行單位單元之單位劑量包 裝實施例的正面透視圖。 Θ 圖7B係圖7A之單位劑量包裝的背面透視圖。 圖8 A係一連結有第二單位劑量包裝 早位劑置包裝實施 例的正面透視圖。 圖8B係圖8A之單位劑量包裝的背面透視圖。 126482.doc -43 - 200829235 實施 圖9 A係含有8列泡罩及2行單位單元之單位劑量勺參 例的正面透視圖。 圖9B係圖9A之單位劑量包裝的背面透視圖。 應理解：對於本文所述及/或所繪示單位劑旦—* …里包裝而 言，可顛倒列（水平方向）及行（垂直方向）以使列變為行及 行變為列。此顛倒屬於本揭示内容之範圍，但出於方便目 的，本申請案通常將水平方向排列稱為列且將垂直方向排 列稱為行。

L 【主要元件符號說明】 100 單位單元之前側 102 單位單元之背側 104 單位單元 106 泡罩 108 標籤 110 閉合推啟式突舌 112 未打開單位單元 114 打開推啟式突舌 116 脫殼推啟式突舌 118 醫藥級合物 202 推啟式突舌 204 折痕 206 蓋 208 歹丨J 210 單位劑量包裝夕 126482.doc -44- 200829235 212 背概 214 單位劑量包裝之背 216 列 302 曰期標蕺 304 時間標籤 306 行 308 列 310 列 402 推啟式突舌 404 列 406 列 408 列 410 列 412 行 414 突舌 416 背襯 418 推啟式突舌 502 列 504 列 506 列 508 行 601 第一單位劑量包裝 602 第二單位劑量包裝 604 列 126482.doc -45- 200829235 606 推啟式突舌 608 列 610 折痕 612 推啟式突舌 804 列 126482.doc -46-

Claims (1)

1. 200829235 十、申請專利範圍： 1 · 一種第一劑量及第二劑量之用途，其用於製造用以在串 者中影響體重減輕、抑制食欲及/或治療肥胖症相關性: 況之樂物，其中 < 該第一劑量包含第一藥物及第二藥物；及 •該第二劑量包含該第一藥物及該第二藥物，該第二咧 _ 夏與該第一劑量包含不同量之該第二藥物。 2·如請求項1之用途，其中該肥胖症相關性病況係至少一 ^ 種選自下列之病況：肥胖症、高血壓、糖尿病、血脂異 常、與戒煙相關之重量增加、及與使用精神病治療藥物 相關之重量增加。 3.如請求項1之用途，其中與該第一劑量相比，該第二劑 量包含較大量之該第二藥物。 4·如請求項1之用途，其中該第一藥物包括抗抑鬱劑。 5·如請求項4之用途，其中該抗抑鬱劑包括安非它酮 (bupr0pi〇n) 0 6·如請求項5之用途，其中該安非它_包括控制釋放安非 它酮。 ' 7 ’ 士 ,求項6之用途，其中該控制釋放安非它酮包括持續 釋放安非它|同。 如月求項1之用途，其中该第二藥物包括抗痙攣劑。 9 ·如#求項8之用途，其中該抗痙攣劑包括唑尼沙胺 (zonisamide) 〇 10 ·如明求項9之用途，其中該唑尼沙胺包括控制釋放唑尼 126482.doc 200829235 沙胺。 11.12. 13. 14. 15.16. 17. 18. 19.20. 21. 22. 如請求項1 0之用途 釋放唑尼沙胺。 其中該控制釋放嗤尼沙胺包括持續 如請求項1之用途，其中該第 劑0 二藥物包括類鴉片拮抗 如請求項12之用途 (naltrex〇ne) 〇 如請求項13之用途 酉同。 如請求項14之用途 放納曲g同。 其中該類鴉片拮抗劑包括納曲酮 其中該、納曲_包括控制釋放納曲 其中忒控制釋放納曲酮包括持續釋 如：求項1之用途’其中該第一藥物包括抗抑鬱劑，且 該第二藥物包括抗痙攣劑。 如請求項16之用途，其中該抗抑鬱劑包括安非它鋼，且 該抗痙攣劑包括唑尼沙胺。 如：求項1之用途’其中該第一藥物包括抗抑鬱劑，且 該第二藥物包括類鴆片拮抗劑。 如明求項18之it，其中該抗抑繫劑包括安非它酮，且 該類鴉片拮抗劑包括納曲酮。 =明求項1之用途，其中該患者經鑑定為具有身受投與 抗瘦擎劑會引起不良副作用的風險。 如叫求項1之用途，其中該患者經鑑定為具有身受投與 類鶴片拮抗劑會引起不良副作用的風險。 如明求項1之用途’其中單位劑量包裝係經開啟，且該 126482.doc 200829235 單位劑量包裝包含該第一劑量及該第二劑量。 23 ·如請求項22之用途，其中該單位劑量包裝包括泡罩包 裝。 24.如請求項1之用途，其中第三劑量包含該第一藥物及該 第二藥物，其中與該第二劑量相比，該第三劑量包含較 大量之該第二藥物。 ' 25·如請求項1之用途，其中該第一劑量及該第二劑量係自 單位劑量包裝取出。 ί 26·如請求項1之用途，其中該第一劑量包括包含該第一藥 物及該第二藥物之錠劑。 27·如請求項26之用途，其中該錠劑包含複數個層。 28·如請求項27之用途，其中該錠劑係三層錠劑。 29.如請求項1之用途，其中該第一藥物包括氟西、汀 (fluoxetine) 〇 3 0·如請求項28之用途，其中該第二藥物包括納曲酮。 I 31·如請求項丨之用途，其中該第一藥物包括奥氮平 (olanzapine) ° 32·如請求項30之用途，其中該第二藥物包括唑尼沙胺。 - 33·如請求項！之用途，其中該第一藥物包括抗糖尿病劑。 34.如請求項33之用途，其中該抗糖尿病劑包括二甲雙胍 (metformin) 〇 35·如明求項34之用途，其中該二甲雙胍包括控制釋放二 雙胍。 36·如明求項34之用途，其中該控制釋放二甲雙胍包括持續 126482.doc 200829235 釋放二甲雙胍。 藥物包括 3 7.如請求項34至36中任一項之用途，其中該 唑尼沙胺。 σ比醋 吡 38·如請求項1之用途，其中該第一藥物包括托 (topiramate) 〇 制釋放托 39·如請求項38之用途，其中該第二藥物包括控 0 釋 40·如請求項39之用途，其中該控制釋放托吡酯包括持續 放托σ比i旨。 ' 41.如請求項38至40中任一項之用途，其中該第二藥物包括 芬特明（phentermine)。 控制釋放芬特 42·如請求項4 1之用途，其中該芬特明包括 明 43·如請求項42之用途，其中該控制釋放芬 放芬特明。 力特明包括持續釋 44. 一種用於醫藥調配物之單位劑量包裝，其勹括 包含第一藥物及第二藥物之第一單位劑量· 包含該第一藥物及該第二藥物之第二 平位劑量，甘十 該第二單位劑量與該第—單位劑量包 ，、甲 藥物；及 不问…第二 位劑量及 單位劑量包裝係經組構，以便容納該第— 該第二單位劑量 45.如請求項44之單位劑量包裝，其中鱼兮 /、 ”〜弟一單位劑量相 藥物 比，該第二單位劑量包含較大量之該第 126482.doc 200829235 藥物包括抗抑 46.如請求項44之單位劑量包裝，其中該第一 鬱劑。 47·如請求項45之單位劑量包裝，其中該抗抑鬱劑包括安非 它酮。 48·如請求項46之單位劑量包裝，其中該安非它_包括持續 釋放安非它酮。 49·如請求項44之單位劑量包裝，其中該第二藥物包括抗瘦 擎' 齊丨J 〇 50·如請求項49之單位劑量包裝，其中該抗痙攣劑包括嗤尼 沙胺。 5 1 ·如請求項50之單位劑量包裝，其中該唑尼沙胺包括持續 釋放唑尼沙胺。 52·如請求項44之單位劑量包裝，其中該第二藥物包括類鴻 片拮抗劑。 5 3 ·如請求項5 2之單位劑量包裝，其中該類鳩片拮抗劑包括 納曲酮。 5 4 ·如請求項5 3之單位劑量包裝，其中該納曲_包括持續釋 放納曲嗣。 55.如請求項44之單位劑量包裝，其中該第一藥物包括抗抑 鬱劑，且該第二藥物包括抗痙攣劑。 56·如請求項55之單位劑量包裝，其中該抗抑鬱劑包括安非 它嗣’且該抗痙攣劑包括σ坐尼沙胺。 5 7.如請求項44之單位劑量包裝 營劑，

   其中該第一藥物包括抗抑 片拮抗劑。 126482.doc 200829235 58. 如請求項57之單位劑量包褒，其中該抗抑_包括安# 它酮，且該類鴉片拮抗劑包括納曲酮。 59. 如請求項44之單位劑量包裝，其中該單位劑量包裝包括 至少-個泡罩’且該至少_個泡罩可同時容納該第一藥 物及該第二藥物。 60. 如請求項44之單位劑量包裝，其中該單位劑量包裝包栝 泡罩包裝。 61. 如請求項44之單位劑量包裝，其中該第一單位劑量及該 第二單位劑量中至少一個為包含該第一藥物及該第二藥 物之多層錠劑。 62. 如請求項61之單位劑量包裝，其中該多層錠劑係三層錠 劑。 63. 如請求項44之單位劑量包裝，其中該第一藥物及該第二 藥物係選自由下列組成之群：唑尼沙胺、安非它酮、納 曲酮、芬特明、托吡酯、二甲雙胍、奥氮平、氟西汀、 及其任一組合、前藥或鹽。 64·種包裝文非它_及嗤尼沙胺與納曲嗣其中至少一種之 組合的方法，其包括： ^ i、單位W里包裝’該包裝可容納該安非它酮及該攻 尼沙胺和該納曲酮其中至少一種；及 將技某說明書與該單位劑量包裝一起包裝於單位劑量 包裝中。 65 ·如叫求項μ之方法，其中該安非它酮包括持續釋放安非 它酮。 126482.doc 200829235 6 6 ·如請求jg & 1 士 、ί>4之方法，其中該唑尼沙胺包括持續釋放唑尼 沙胺。 、 67·如請求項64 酮。 之方法’其中該納曲酮包括持續釋放約曲 68·如請求項料 旦勺姑a 万法，其中將投藥說明書包裝於哕昼/ 中包括將說明書打印在該單位劑量包誓上劑 了求〜法，其中該單位劑量1:;^ 裝。 匕展包括泡罩包 126482.doc